CN114796601B - 一种用于诱导骨再生的复合压电薄膜及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于诱导骨再生的复合压电薄膜及其制备方法和应用，包括以下步骤：(1)取GO‑PDA分散液加入到压电聚合物溶液中，搅拌均匀得到混合液；其中，GO‑PDA分散液是将GO‑PDA粒子加入到有机溶剂Ⅰ中得到的；GO‑PDA粒子和压电聚合物的质量比为(2～12.5)mg：(1～3)g；(2)将混合液通过溶剂流延法成膜，烘干后依次进行退火处理和电晕极化处理，得到用于诱导骨再生的复合压电薄膜。本发明复合压电薄膜采用溶剂流延法，便于大规模生产；而且制备的膜均匀且有韧性，力学性能优越，满足植入体内后的力学强度，恢复细胞的电学微环境，从而使骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞。

Description

一种用于诱导骨再生的复合压电薄膜及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医用材料领域，具体涉及一种用于诱导骨再生的复合压电薄膜及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病(DM)是一种慢性代谢性疾病，2020年影响全球3.87亿人，预计到2035年糖尿病患者人数将超过5.9亿。DM将骨折的威胁从20％增加到300％，此外高糖条件下骨修复能力明显下降。所以，糖尿病患者骨折不愈合和延迟愈合的发生概率比正常患者病例多很多。因此，迫切需要建立有效的方法来促进糖尿病患者的骨修复。然而，目前所用的骨修复材料不能满足临床需求，其主要原因是目前的骨修复材料只能模拟骨组织的物理结构，不能随着生理环境的变化而改变，不利于由于高糖引起的慢性炎症环境下骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提供一种用于诱导骨再生的复合压电薄膜及其制备方法和应用，解决现有技术中骨修复材料无法随着生理环境的变化而改变的技术问题。
为达到上述技术目的，本发明制备方法的技术方案是：
包括以下步骤：
(1)取GO-PDA分散液加入到压电聚合物溶液中，搅拌均匀得到混合液；其中，GO-PDA分散液是将GO-PDA粒子加入到有机溶剂Ⅰ中得到的；GO-PDA粒子和压电聚合物的质量比为(2～12.5)mg：(1～3)g；
(2)将混合液通过溶剂流延法成膜，烘干后依次进行退火处理和电晕极化处理，得到用于诱导骨再生的复合压电薄膜。
进一步地，GO-PDA粒子是将氧化石墨烯和盐酸多巴胺按质量比为1：(1～5)加入到缓冲液中，分散均匀后反应得到的。
进一步地，缓冲液采用pH值在8～9的tris溶液；反应是在40～80℃搅拌反应2～8h。
进一步地，有机溶剂Ⅰ为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；GO-PDA分散液的浓度为0.1～10mg/mL。
进一步地，压电聚合物溶液是将压电聚合物的粉末加入到有机溶剂Ⅱ中得到的；其中压电聚合物为PVDF、P(VDF-TrFE)和PVDF-HFP中的一种或多种；有机溶剂Ⅱ为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
进一步地，压电聚合物溶液的浓度为0.02～0.3g/mL。
进一步地，退火处理的温度为80～150℃，时间为0.5～5h。
进一步地，电晕极化处理的电压为5kV～30kV，时间为0.5～5h。
如上制备方法制得的用于诱导骨再生的复合压电薄膜。
如上复合压电薄膜在慢性炎症环境下骨缺损诱导骨再生的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1、本发明复合压电薄膜主要由压电聚合物、聚多巴胺修饰的氧化石墨烯粒子组成，提高生物相容性；通过流延方法制备得到，通过退火和极化增强其压电性能，该复合压电薄膜利用仿生的概念构建骨组织修复，通过恢复细胞的电学微环境，从而使骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞，可广泛用于慢性炎症中骨缺损的修复和重建治疗。
2、该复合压电薄膜采用溶剂流延法，便于大规模生产；而且制备的膜均匀且有韧性，力学性能优越，抗拉伸强度均超过10MPa，应变程度也小于15％，满足植入体内后的力学强度要求。
3、该复合压电薄膜材料通过在压电薄膜中掺杂氧化石墨烯-聚多巴胺(GO-PDA)粒子，克服纯压电薄膜电学性能不够和生物相容性差等问题。氧化石墨烯-聚多巴胺粒子还可以提升膜的抗炎效果以应对较为复杂的骨缺损，从而加速患者的骨再生。
附图说明
图1是本发明复合压电薄膜骨修复材料的实物图。
图2是本发明复合压电薄膜骨修复材料的力学性能图。
图3是本发明复合压电薄膜骨修复材料的电学性能图。
图4是本发明复合压电薄膜骨修复材料与骨髓间充质干细胞共培养48h后的细胞粘附情况示意图。
图5是本发明复合压电薄膜骨修复材料在高糖环境下与骨髓间充质干细胞共培养24h后的ROS表达量。
图6是本发明复合压电薄膜骨修复材料载高糖环境下与骨髓间充质干细胞共培养7d后ALP染色图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供一种简单、高效、稳定的诱导骨再生的复合压电薄膜的制备方法，克服其他骨修复材料生物相容性差、不能仿生天然骨组织周围电化学微环境等问题。
本发明制备方法包括以下步骤：
1、准备100mL的10mM tris溶液，加入适量的稀盐酸，调节PH至8～9；
2、称量一定量的氧化石墨烯和盐酸多巴胺，并将其添加到上述制备的tris溶液中，超声分散均匀。将超声分散好的溶液，在恒温下均匀搅拌一段时间后，真空干燥过夜，得到制备好的GO-PDA粒子；
3、称取一定质量的上述制备好的GO-PDA粒子，加入到有机溶剂中，制备出的GO-PDA分散液；
4、称取一定量的PVDF或其衍生物粉末加入到有机溶剂中，并加入一定量的上述制备好的GO-PDA分散液，均匀搅拌若干个小时。其中GO-PDA和PVDF或其衍生物的质量比为(2～12.5)mg：(1～3)g。
5、将上述搅拌好的溶液采用溶剂流延法，在洁净的玻璃板上浇铸成膜，然后置于烘箱过夜。第二天，对烘干的膜进行一定温度下退火。
6.将退火的膜取出，进行电晕极化处理。
优选地，步骤2中的氧化石墨烯与盐酸多巴胺质量比优选1：(1～5)；氧化石墨烯与盐酸多巴胺的总质量与tris溶液的体积之比为(20～150)mg：100mL；搅拌温度为40～80℃；搅拌时间为2～8h。
优选地，步骤3中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺其中的一种或多种；GO-PDA粒子与有机溶剂质量比优选0.1～10mg/mL。
优选地，步骤4中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺其中的一种或多种；PVDF及其衍生物为PVDF、P(VDF-TrFE)、PVDF-HFP其中的一种或多种；粉末与溶剂质量比优选：0.02～0.3g/mL。
优选地，步骤5中退火温度优选为80～150℃，退火时间优选0.5～5h。
优选地，步骤6中电晕极化电压优选5kV～30kV，极化时间优选0.5～5h。
本发明复合压电薄膜材料可放置于骨缺损处，受到肌肉等外力挤压后产生的电刺激起到诱导骨持续再生的作用；能够解决现有骨修复材料只针对修复材料结构而缺少骨缺损所需的电学微环境等问题，本发明复合压电薄膜适用于慢性炎症下骨缺损中的骨诱导再生，特别适用于糖尿病患者慢性炎症引起的骨缺损。
本发明采用的原料具有如下优势：
聚偏氟乙烯(PVDF)及其衍生物是一类压电高分子聚合物材料，由于其出色的柔性和无生物毒性等特点，能够被广泛应用，来源广。在高分子压电材料中，PVDF具有优秀的压电性能，具备密度小，声阻抗低，可操作性强等特点；P(VDF-TrFE)是一种PVDF和三氟乙烯(TrFE)的共聚物，但与PVDF不同的是，P(VDF-TrFE)不需要牵伸等处理就可以获得较高的压电常数，保持恒定的压电特性。
氧化石墨烯(GO)是一种二维sp2杂化的碳基材料，是石墨烯基材料一类中重要的衍生物。含氧基团(-COOH和-OH基团)的引入不仅使得氧化石墨烯具有化学稳定性，而且为合成氧化石墨烯基材料提供了大量的表面修饰的活性位点。然而，单纯GO存在一定的细胞毒性，因此，本发明将毒性低、生物相容性更好的材料用来修饰GO，从而制备出性质稳定、结构明确、安全无毒的GO衍生物用于生物医用材料。多巴胺是一种内源性的生物分子，是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质，具有很好的生物相容性和生物活性。它作用于多巴胺受体，通过一系列反应，改变细胞膜对离子的通透性，从而产生生理作用。
因此，本发明含有聚多巴胺修饰的氧化石墨烯的PVDF类压电薄膜，不仅使材料仿生生物组织结构，还能提供组织修复所需的各种电化学环境，这类材料也将成为人体硬组织修复材料的主要发展趋势。
下面通过具体的实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1：
制备100mL的10mM tris溶液，用稀盐酸调制PH为8.5，加入10mgGO和20mg的盐酸多巴胺，超声分散1h，之后在60℃的温度下均匀搅拌48h，最后混合均匀后的溶液放入80℃的真空干燥箱烘干过夜。制备好的GO-PDA粉末将其分散在二氯甲烷里，制备2mg/mL的GO-PDA分散液。称取1g的PVDF将其溶于10mL的二氯甲烷中，再取1.5mL的GO-PDA分散液加入到PVDF溶液中，搅拌5个小时。搅拌完全后，溶液呈透明，将溶液平铺于玻璃板上，置于70℃下的真空干燥箱烘干过夜。第二天，对烘干后的膜在90℃下进行退火2h。退火完全后，将膜揭下，厚度为60μm。最后在10kv下电晕极化30min。等待极化后，就可制备得到复合压电薄膜。
实施例2：
制备100mL的10mM tris溶液，用稀盐酸调制PH为8.5，加入10mgGO和50mg的盐酸多巴胺，超声分散1h，之后在60℃的温度下均匀搅拌48h，最后混合均匀后的溶液放入80℃的真空干燥箱烘干过夜。制备好的GO-PDA粉末将其分散在二甲亚砜里，制备3mg/mL的GO-PDA分散液。称取1g的P(VDF-TrFE)将其溶于15mL的二甲亚砜中，再取2.5mL的GO-PDA分散液加入到P(VDF-TrFE)溶液中，搅拌6个小时。搅拌完全后，将溶液平铺于玻璃板上，置于60℃下的真空干燥箱烘干过夜。第二天，对烘干后的膜在100℃下进行退火2h。退火完全后，将膜揭下，厚度为60μm。最后在15kv下电晕极化60min。等待极化后，就可制备得到复合压电薄膜。
实施例3：
制备100mL的10mM tris溶液，用稀盐酸调制PH为8.5，加入50mgGO和100mg的盐酸多巴胺，超声分散1h，之后在60℃的温度下均匀搅拌48h，最后混合均匀后的溶液放入80℃的真空干燥箱烘干过夜。制备好的GO-PDA粉末将其分散在丙酮里，制备2.5mg/mL的GO-PDA分散液。称取1g的PVDF将其溶于5mL的丙酮中，再取5mL的GO-PDA分散液加入到PVDF溶液中，搅拌6个小时。搅拌完全后，将溶液平铺于玻璃板上，置于50℃下的真空干燥箱烘干过夜。第二天，对烘干后的膜在110℃下进行退火2h。退火完全后，将膜揭下，厚度为60μm。最后在20kv下电晕极化90min。等待极化后，就可制备得到复合压电薄膜。
实施例4：
制备100mL的10mM tris溶液，用稀盐酸调制PH为8.5，加入20mgGO和70mg的盐酸多巴胺，超声分散1h，之后在60℃的温度下均匀搅拌48h，最后混合均匀后的溶液放入80℃的真空干燥箱烘干过夜。制备好的GO-PDA粉末将其分散在N,N-二甲基甲酰胺里，制备2mg/mL的GO-PDA分散液。称取1g的PVDF-HFP将其溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，再取3mL的GO-PDA分散液加入到PVDF-HFP溶液中，搅拌6个小时。搅拌完全后，将溶液平铺于玻璃板上，置于40℃下的真空干燥箱烘干过夜。第二天，对烘干后的膜在120℃下进行退火5h。退火完全后，将膜揭下，厚度为60μm。最后在10kv下电晕极化120min。等待极化后，就可制备得到复合压电薄膜。
参见图1，本发明所制备的诱导骨再生的复合压电薄膜通过观察，GO-PDA在表面分布均匀，薄膜整体柔软且有韧性。
实施例5：
制备100mL的10mM tris溶液，用稀盐酸调制PH为8.5，加入25mgGO和30mg的盐酸多巴胺，超声分散1h，之后在60℃的温度下均匀搅拌48h，最后混合均匀后的溶液放入80℃的真空干燥箱烘干过夜。制备好的GO-PDA粉末将其分散在N,N-二甲基乙酰胺里，制备2mg/mL的GO-PDA分散液。称取1g的P(VDF-TrFE)将其溶于10mL的N,N-二甲基乙酰胺中，再取1mL的GO-PDA分散液加入到P(VDF-TrFE)溶液中，搅拌6个小时。搅拌完全后，将溶液平铺于玻璃板上，置于70℃下的真空干燥箱烘干过夜。第二天，对烘干后的膜在130℃下进行退火5h。退火完全后，将膜揭下，厚度为60μm。最后在30kv下电晕极化30min。等待极化后，就可制备得到复合压电薄膜。
对上述实施例1-5中不同退火温度、极化电压、极化时间下所制备的压电薄膜和纯PVDF薄膜、PVDF/GO膜进行压电系数性能测试，根据压电系数测试标准《GB/T 3389.2-1999》，测试了其电学性能即压电系数(PVDF有正负电荷面，一般来说，负电荷的面有利于细胞的生长，以负电位面为准进行评判)，经武汉理工大学材料测试中心测试，其测试性能结果如表1、图2和图3所示。
表1：复合压电薄膜性能测试表
Figure BDA0003655250790000071
由表1可知，相比于纯PVDF薄膜、PVDF/GO膜，本发明实施例中退火温度、极化电压和极化时间等参数对膜的压电性能影响很大，相对而言，较高的退火温度、较长的退火时间、合适范围内的极化电压和极化时间可以提升膜的压电性能；同时由实施例4和纯PVDF薄膜、PVDF/GO膜进行比较，本发明通过复合GO-PDA，也能够有效提升所得薄膜的压电性能，β相含量能够达到85.6～88.1％，压电系数能够达到-21.3～-22.4pC·N-1。
参见图2，本发明所制备的诱导骨再生的复合压电薄膜的力学性能测试结果表明，所得薄膜整体柔软且有韧性，所制备的压电薄膜其抗拉伸强度均超过10MPa，最大的实施例1超过了40MPa，抗拉伸性能优秀。同时应变程度也小于15％，在植入体内后也不易受到周围组织拉伸挤压而断裂。综合来说，所制备的力学性能优越，满足植入体内后的力学强度。
参见图3，通过对上述实施例1-5进行准静态d33测试仪测试后，发现实施例4和实施例5的d33系数较高，电学性能良好，满足植入体内后稳定的电输出。
对上述实施例1-5中制备的复合压电薄膜和纯PVDF薄膜、PVDF/GO膜进行体外细胞实验评估，根据体外细胞毒性测试标准《GB/T 16886.5-2017》和体外干细胞成骨分化测试标准《ASTM F3106-2014》，培养7天，经武汉协和口腔医学院测试，其测试结果如表2所示。
表2：复合压电薄膜生物活性测试表
Figure BDA0003655250790000081
由表2可知，相比于纯PVDF薄膜、PVDF/GO膜，本发明所有压电薄膜的细胞存活率均大于95％，无明显细胞毒性，成骨细胞ALP活性则随压电系数提升而提升，说明压电刺激会诱导成骨细胞增殖分化。
参见图4，通过骨髓间充质干细胞与实施例4所得复合压电薄膜材料体外细胞试验，证明本发明制备的复合压电薄膜生物相容性好，对细胞无不良刺激，材料没有细胞毒性，能显著促进骨髓间充质干细胞的增殖、分化。
参见图5，通过骨髓间充质干细胞与实施例4所得复合压电薄膜材料体外细胞试验于4.5g/L高糖培养基中培养24h后，ROS的表达量明显减低，正确的电刺激强度将会促进线粒体的功能和完整性，减少骨髓间充质干细胞内ROS含量，进而促进干细胞成骨分化。
参见图6，通过骨髓间充质干细胞与实施例4所得复合压电薄膜材料体外细胞试验于4.5g/L高糖培养基中培养7d后，成骨分化指标明显增多。因此本发明研制的复合压电薄膜可作为糖尿病患者骨缺损修复材料。
本发明复合压电薄主要用于慢性炎症下骨缺损的修复，尤其适用于糖尿病患者的骨缺损的修复和重建治疗。
本发明复合压电薄膜主要由压电聚合物PVDF及其衍生物、聚多巴胺修饰的氧化石墨烯粒子组成，通过流延方法制备得到，通过退火和极化增强其压电性能。聚多巴胺修饰氧化石墨烯粒子复合压电聚合物后提升了压电薄膜的生物相容性，提高了压电薄膜的电学性能，解决了传统的骨修复材料/压电薄膜在植入体内时，不能随着生理环境的变化而变化，生物相容性差、细胞不易粘附等问题，还有利于高糖环境下骨缺损处炎症的调控。本发明提供的复合压电薄膜可广泛用于糖尿病引起的慢性炎症中关于骨缺损问题。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.一种用于诱导骨再生的复合压电薄膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）取GO-PDA分散液加入到压电聚合物溶液中，搅拌均匀得到混合液；其中，GO-PDA分散液是将GO-PDA粒子加入到有机溶剂Ⅰ中得到的；GO-PDA粒子和压电聚合物的质量比为（2～12.5）mg：（1～3）g；
（2）将混合液通过溶剂流延法成膜，烘干后依次进行退火处理和电晕极化处理，得到用于诱导骨再生的复合压电薄膜；
退火处理的温度为80～150℃，时间为0.5～5h。
2.根据权利要求1所述的用于诱导骨再生的复合压电薄膜的制备方法，其特征在于，GO-PDA粒子是将氧化石墨烯和盐酸多巴胺按质量比为1：（1～5）加入到缓冲液中，分散均匀后反应得到的。
3.根据权利要求2所述的用于诱导骨再生的复合压电薄膜的制备方法，其特征在于，缓冲液采用pH值在8～9的tris溶液；反应是在40～80℃搅拌反应2～8h。
4.根据权利要求2所述的用于诱导骨再生的复合压电薄膜的制备方法，其特征在于，有机溶剂Ⅰ为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；GO-PDA分散液的浓度为0.1～10mg/mL。
5.根据权利要求1所述的用于诱导骨再生的复合压电薄膜的制备方法，其特征在于，压电聚合物溶液是将压电聚合物的粉末加入到有机溶剂Ⅱ中得到的；其中压电聚合物为PVDF、P（VDF-TrFE）和PVDF-HFP中的一种或多种；有机溶剂Ⅱ为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的用于诱导骨再生的复合压电薄膜的制备方法，其特征在于，压电聚合物溶液的浓度为0.02～0.3 g/mL。
7.根据权利要求1所述的用于诱导骨再生的复合压电薄膜的制备方法，其特征在于，电晕极化处理的电压为5kV～30kV，时间为0.5～5h。
8.如权利要求1-7任一项所述制备方法制得的用于诱导骨再生的复合压电薄膜。
9.如权利要求8所述的复合压电薄膜在慢性炎症环境下骨缺损诱导骨再生的应用。
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