CN114751870A - 一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯及其衍生物及合成方法和应用 - Google Patents

一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯及其衍生物及合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种2‑(异噁唑‑5‑基)苯基‑3,4‑二羟基苯甲酸酯及其衍生物及合成方法和应用；本发明设计并合成了2‑(异噁唑‑5‑基)苯基‑3,4‑二羟基苯甲酸酯，研究显示：SD‑0在不影响胞内总β‑catenin含量的同时，通过影响β‑catenin/BCL9PPI，从而减少β‑catenin的核转移，进而抑制Wnt/β‑catenin异常表达导致的结直肠癌细胞增殖；并且合成了一系列2‑(异噁唑‑5‑基)苯基‑3,4‑二羟基苯甲酸酯衍生物，同时本发明制备化合物的合成路线简单，反应条件温和，后处理方便。

Description

一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯及其衍生物 及合成方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯及其衍生物及合成方法和应用。
背景技术
结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是人类高发恶性肿瘤之一，每年新发病例约占确诊肿瘤患者的11％，在所有癌症中其发病率和病死率分别位于第3位和第2 位。结直肠肿瘤的发生发展是多因素、多基因、多阶段渐进性累积的演变过程，其中Wnt经典信号转导途径的异常激活在调控其发生、发展、侵袭、转移等方面具有重要作用。
Wnt通路是指Wnt族基因及其产物与许多其他相关基因的蛋白质产物构成的复杂细胞信号通路，对于细胞存活、生物胚胎发育及组织器官形态具有重要作用。该转导途径主要有3条，经典Wnt通路，Planer细胞极性通路和Wnt/Ca2+通路。经典Wnt通路通过稳定核内β-catenin激活靶基因，对细胞增殖，分化及存活起到重要调节作用。在Wnt信号缺失时，细胞内β-catenin水平极低。在有Wnt信号时，大量游离β-catenin聚集细胞质中，非磷酸化的β-catenin随后进入细胞核，以BCL9 作为骨架结构，被带到特定Wnt靶基因，与转录因子Tcf/Lef-1结合，使Tcf/Lef-1 的转录抑制作用变为激活作用，同时还招募转录所需要的辅酶激活因子，促进 Wnt基因的异常转录激活，进而导致癌症的发生。
相关研究表明BCL9(B-Cell Lymphoma 9)的HD2(Homology Domain 2)位置有α-螺旋结构与β-catenin基因中第一个犰狳重复域相互作用。β-catenin与BCL9 的蛋白-蛋白相互作用(protein-protein introaction，PPI)在肿瘤组织中显著上调，而小鼠肠道BCL9/BCL9L消除不会导致明显的表型改变或影响正常肠道内稳态，表明以这种PPI为靶点可能没有毒性或毒性很低。所以，影响β-catenin/BCL9 PPI 的抑制剂研发不仅提供新的化学探针来了解β-catenin信号调节的生物学特性，也为抗癌药物的研发提供新的思路与方法。目前作用于β-catenin与BCL9界面的PPI 抑制剂还未应用于临床，处于临床试验阶段。
有研究发现从迷迭香(Rosmarinus officinalis L.)中提取出来的鼠尾草酸(Carnosic Acid，CA，结构如图1所示)在体外可以抑制β-catenin与BCL9的结合，并在体内减少β-catenin的转录输出，进而降低癌症发生的机率。机制研究发现 BCL9蛋白中α-螺旋结构处于亚稳态时，可使β-catenin在体内发生聚集，而CA与α- 螺旋结构的结合可使这种聚变加剧，进而导致过量可致癌变的β-catenin降解，但 CA活性较弱且全合成困难。现有对CA进行结构修饰主要针对邻二酚羟基和羧基，以降低分子极性，增加脂溶性为主要目的。对其进行结构简化确认基本药效团，并在此基础上的衍生化未见报道。
本申请人前期以CA为先导化合物，对其结构进行分析，将B环打开，同时去除A环中手性中心，得到目标设计化合物S0(结构如图2所示)，并进行体外细胞增殖抑制活性研究。研究发现：S0对结直肠癌特异表达细胞株(SW480和 HCT116)有特异抑制活性而对肺癌细胞A549活性较弱，初步说明CA影响β-catenin/BCL9蛋白-蛋白相互作用的基本药效团为二环结构，其中一个环为邻二酚羟基取代的苯环，且环间距为两个原子长度。随后为了增加抑制剂与β-catenin 的结合能力，引入杂环或者取代杂环，合成得到一系列衍生物，选用SW480，HCT116和A549研究其增殖抑制活性，初步筛选得到最优化合物2-(异噁唑-5-基) 苯基3,4-二羟基苯甲酸酯(SD-0，结构如图2所示)。和CA相比，SD-0具有更好的增殖抑制和更好的选择性对抗Wnt过度活跃的结直肠癌细胞。
和现有相关异噁唑类结构相比，SD-0是结构新颖的小分子抑制剂，且作用机制明确。其相关衍生物也未见文献报道。
发明内容
本发明为解决上述问题，本发明提出一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯及其衍生物及合成方法和应用。
具体是通过以下技术方案来实现的：
1、一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000031
2、上述2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成路线为：
Figure RE-GDA0003696227280000032
3、上述2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的具体应用为基于β-catenin/BCL9 PPI的抗结肠癌药物。
进一步，对SD-0进行细胞试验及进一步机制研究：
(1)细胞存活率检测(CCK-8)
取对数生长期，生长状态良好的细胞，以4×103个/孔，接入96孔板，同时设空白组，37℃培养过夜(在细胞孔周围孔内加入100μL无菌PBS)，加入不同浓度的SD-0，作用72h后，每孔加入20μL CCK-8，37℃培养4h，酶标仪测定各孔吸光值OD 450。
SD-0对HCT116、SW480、HT29、A549四种细胞系的抑制活性，分别为： 6.46±2.09μM、9.56±0.91μM、15.29±1.71μM、28.3±1.85μM。
(2)细胞转染与荧光素酶分析(Topflash/Fopflash)实验
取对数生长期，生长状态良好的SW480细胞，以5×103个/孔，接入细胞板，同时设空白组，37℃培养过夜(在细胞孔周围孔内加入100μL无菌PBS)。转染24h后以SD-0作用72h。取裂解上清，加入Renilla荧光素酶检测缓冲液和萤火虫荧光素酶检测试剂，测定RLU，结果如图3所示。
(3)免疫共沉淀实验
取对数生长期，生长状态良好的SW480细胞以5×103个/孔密度接种至细胞板中，孵育24h后，用不同浓度SD-0处理24h。从裂解液中提取总蛋白，将Agarose Protein A+G珠子混匀，用预冷的PBS洗两遍，3000rpm，5min，然后用预冷的 PBS配制成50％浓度。将Agarose proteinA+G分成两份，一份用于去除非特异性结合；一份用于结合抗体。加Co-IP抗体β-catenin 8μg到1000μL总蛋白中，与目标蛋白反应，(加入等量的相同来源IGg)，抗体抗原偶联过夜后，加入60μL 50％Agarose protein A+G，收集样品，western检测。结果如图4A所示。
(4)免疫印迹实验
取对数生长期，生长状态良好的SW480细胞以5×103个/孔密度接种至细胞板中，孵育24h后，用不同浓度SD-0处理24h。电泳分离，膜转录，封闭后，加入不同抗体，4℃孵育过夜。HRP标记羊抗兔抗体作为二抗，曝光。实验重复三次。结果如图4B所示。
(5)免疫荧光实验
取对数生长期，生长状态良好的SW480细胞以1×104个/孔密度接种至细胞板中，孵育24h后，用不同浓度SD-0处理72h。细胞用4％聚甲醛固定，通过 Triton X-100透化，加入1mL 1％BSA封闭1小时，PBS洗三次。加入一抗β-catenin在4℃下过夜孵育。加入DAPI(蓝色)避光条件下染色。用抗总β-catenin的抗体检测β-catenin，用FITC(绿色)标记的绵羊抗兔IgG抗体可视化。使用共聚焦激光显微镜获取和分析细胞图像，结果如图5所示。
(6)细胞凋亡
取对数生长期，生长状态良好的SW480细胞以1×104个/孔密度接种至细胞板中，孵育24h后，用不同浓度SD-0处理72h。细胞以FITC和PI染色后用流式细胞仪检测，结果如图6所示。其中，A为用不同浓度的SD-0(72小时孵育) 处理，用流式细胞仪看对SW480细胞凋亡的影响。B为细胞凋亡率的定量分析，每组定量数据表示为平均值±标准偏差(n＝3)，*P<0.001VS.control(0μM)。
以上实验表明，所选化合物SD-0(2-(异噁唑-5-基)苯基3,4-二羟基苯甲酸酯) 作为一种新型结构的先导物，可以有效影响β-catenin/BCL9 PPI，进而降低 Wnt/β-catenin通路激活诱导的结直肠癌的发生。同时，SD-0可以增加有利于肿瘤进展和侵袭的E-cadherin总量，但对β-catenin/E-cadherin的PPI没有影响。在接下来的研究中，我们将对SD-0的作用机制和相关的成药性修饰进行更深入的研究。
4、一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯衍生物，其结构通式为：
Figure RE-GDA0003696227280000051
式中R1为：H、F、Br、Cl、CH3；
R2为：H、F、Br、Cl、OCH3；
R3为：H、F、Br、Cl、CH3；
R4为：H、F、Cl；
R5为：H、CH3、C2H5；
R6为：H、CH3、C6H5。
5、上述2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯衍生物部分合成的化合物为：
化合物1：2-溴-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000052
化合物2：2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000053
化合物3：2-氯-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000061
化合物4：2-(4-乙基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000062
化合物5：2-氟-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000063
化合物6：2,4-二氟-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000064
化合物7：2,4-二溴-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000065
化合物8：2,4-二氯-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000066
化合物9：2-溴-4-氯-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000071
化合物10：2-(异噁唑-5-基)-6-甲基苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000072
化合物11：5-氟-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000073
化合物12：5-溴-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000074
化合物13：5-氯2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000075
化合物14：5-甲氧基2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000076
化合物15：4-氟-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000081
化合物16：4-氯-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000082
化合物17：4-溴-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000083
化合物18：2-(异噁唑-5-基)-4-甲基苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000084
化合物19：3-氟-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000085
化合物20：3-氯-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000091
化合物21：2-(4-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000092
化合物22：2-(3-苯基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其结构式为：
Figure RE-GDA0003696227280000093
6、上述2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯衍生物的合成方法为：
化合物1的合成方法为：
(1)采用1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮为原料合成2-溴-6-(5-异噁唑基)苯酚；
(2)以步骤(1)得到的2-溴-6-(5-异噁唑基)苯酚为原料合成2-溴-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二甲氧基苯甲酸酯；
(3)以步骤(2)得到的2-溴-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二甲氧基苯甲酸酯为原料合成2-溴-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯。
化合物2的合成方法为：
(1)采用2'-羟基苯乙酮为原料合成2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯酚；
(2)以步骤(1)得到的2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯酚为原料合成2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二甲氧基苯甲酸酯；
(3)以步骤(2)得到的2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二甲氧基苯甲酸酯为原料合成2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯。
化合物3的合成方法是按照化合物1的合成方法，用1-(3-氯-2-羟苯基)乙基 -1-酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物4的合成方法是按照化合物1的合成方法，用2'-羟基苯丁酮替换1-(3- 溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物5的合成方法是按照化合物1的制备方法，用1-(3-氟-2-羟基苯基)乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物6的合成方法是按照化合物1的制备方法，用3,5-二氟-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物7的合成方法是按照化合物1的制备方法，用3',5'-二溴-2'-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物8的合成方法是按照化合物1的制备方法，用3',5'-二氯-2'-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物9的合成方法是按照化合物1的制备方法，用3'-溴-5'-氯-2'-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物10的合成方法是按照化合物1的制备方法，用2-羟基-3-甲基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物11的合成方法是按照化合物1的制备方法，用4-氟-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物12的合成方法是按照化合物1的制备方法，用4-溴-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物13的合成方法是按照化合物1的制备方法，用4-氯-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物14的合成方法是按照化合物1的制备方法，用4-甲氧基-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物15的合成方法是按照化合物1的制备方法，用5-氟-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物16的合成方法是按照化合物1的制备方法，用5-氯-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物17的合成方法是按照化合物1的制备方法，用5-溴-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物18的合成方法是按照化合物1的制备方法，用2-羟基-5-甲基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物19的合成方法是按照化合物1的制备方法，用2'-氟-6'-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物20的合成方法是按照化合物1的制备方法，用2-氯-6-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物21的合成方法是按照化合物1的制备方法，用2'-羟基苯丙酮替换 1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物22的合成方法是按照化合物2的制备方法，用黄酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到。
7、化合物1-22CCK-8法测定三种肿瘤细胞系增殖抑制活性
结直肠癌细胞株SW480，HCT116和肺癌细胞株A549以5×103个每孔接种于在96孔板，加入不同浓度的待测化合物(1-22)，37℃孵育，72小时后加入 10μL新鲜制备CCK-8溶液。37℃孵育3小时，450nm处测量吸光度，计算IC50，结果见表1。
8、上述2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯衍生物的具体应用是作为β -catenin/BCL9 PPI的抑制剂，可用于制备抗结肠癌药物。
表1
Figure RE-GDA0003696227280000121
综上所述，本发明的有益效果在于：本发明设计并合成了2-(异噁唑-5-基) 苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，研究显示：SD-0属于良好的β-catenin/BCL9 PPI抑制剂；研究显示：SD-0在不影响胞内总β-catenin含量的同时，通过影响β-catenin/BCL9 PPI，从而减少β-catenin的核转移，进而抑制Wnt/β-catenin异常表达导致的结直肠癌细胞增殖；并且合成了一系列2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯衍生物，同时本发明制备化合物的合成路线简单，反应条件温和，后处理方便。
附图说明
图1是鼠尾草酸的结构。
图2是SD-0的合成路线。
图3是细胞转染与荧光素酶分析(Topflash/Fopflash)实验结果；其中，A为孵育72小时后SD-0的TOP Flash和FOP Flash荧光素酶报告基因检测结果；B为TOP Flash/FOPFlash荧光素酶的结果。
图4是免疫共沉淀及免疫印迹实验结果；其中，A为基于细胞的co-IP检测，用于评估SD-0对β-catenin/BCL9 PPI和β-catenin/E-cadherin PPI的影响结果；B为蛋白质印迹监测蛋白细胞周期蛋白D1、c-myc、cleaved-β-catenin和总β-catenin在不同浓度的SD-0(72小时孵育)下的表达变化，其中GADPH用作内参。
图5是免疫荧光实验结果；使用CLSM检测SW480中的β-catenin；Scale bar:50μm。
图6是细胞凋亡实验结果；其中，A为用不同浓度的SD-0(72小时孵育) 处理，用流式细胞仪看对SW480细胞凋亡的影响；B为细胞凋亡率的定量分析，每组定量数据表示为平均值±标准偏差(n＝3)，*p<0.001VS，对照(0μM)。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，但本发明并不局限于这些实施方式，任何在本实施例基本精神上的改进或代替，仍属于本发明权利要求所要求保护的范围。
实施例1
化合物1：2-溴-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的制备：
(1)2-溴-6-(5-异噁唑基)苯酚的合成：
向50mL烧瓶中添加1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮(5mmol)和 DMF-DMA(7.5mmol)，加入适量Toluene溶解，将反应混合物加热到90℃，在 90℃搅拌2h，后冷却至室温，往反应混合物中加入Ethanol(5mL)和 NH2OH.HCl(7.6mmol)，然后将溶液加热至78℃并搅拌1h，提取分离得到化合物 2-溴-6-(5-异噁唑基)苯酚。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.44(d,J＝1.9Hz,1H),7.84 (dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.59(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.96(d,J＝1.9Hz,1H),6.92 (t,J＝7.9Hz,1H).
(2)2-溴-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二甲氧基苯甲酸酯的合成：
向50mL烧瓶中添加3,4-二甲氧基苯甲酸(5.2mmol)，用适量DCM溶解，依次加入DMAP(6mmol)，2-溴-6-(5-异噁唑基)苯酚(5mmol)，最后缓慢加入适量DCM溶解的EDCI(7.5mmol)，将反应混合物于室温搅拌6h，分离纯化得到化合物2-溴-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二甲氧基苯甲酸酯。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.98 (ddd,J＝10.5,8.2,1.8Hz,2H),7.75(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.70(d,J＝2.0Hz, 1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝1.9Hz,1H),4.00 (s,3H),3.97(s,3H).
(3)2-溴-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
2-溴-6-(异噁唑-5-基)苯基3,4-二甲氧基苯甲酸酯(5mmol)加入适量DCM 溶解于有氮气保护的三颈瓶中，于-78℃的低温反应器中搅拌，缓慢往三颈瓶中滴入(20mmol)BBr3，进行脱甲基化反应，得到目标化合物2-溴-6-(异噁唑-5- 基)苯基3,4-二羟基苯甲酸酯。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.96 (dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.82(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H), 7.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.62(d,J＝ 1.9Hz,1H).13C NMR(151MHz,MeOD):δ165.6,164.9,153.2,152.2,146.9, 146.7,136.1,129.0,128.6,124.9,124.2,120.7,119.8,118.0,116.4,103.6
实施例2
化合物2：2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的制备：
(1)2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯酚的合成：
向50mL烧瓶中添加2'-羟基苯乙酮(5mmol)，吡啶7.5mmol)，乙酐(7.5mmol)，加入适量DCM溶解，将反应混合物于室温搅拌6h，将反应体系中二氯甲烷旋干，加入吡啶(3mL)，DBU(10mmol)，反应体系在100℃回流7h，后冷却至室温，往反应混合中加入NH2OH.HCl(7.6mmol)，然后将溶液加热至 78℃并搅拌1h，提取分离得到化合物2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯酚。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ7.78(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H), 7.26(ddd,J＝8.3,7.3,1.7Hz,1H),6.97–6.91(m,2H),6.77(s,1H),2.32(s,3H).
(2)2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二甲氧基苯甲酸酯的合成：
向50mL烧瓶中添加3,4-二甲氧基苯甲酸(5.2mmol)，用适量DCM溶解，依次加入DMAP(6mmol)，2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯酚(5mmol)，最后缓慢加入适量DCM溶解的EDCI(7.5mmol)，将反应混合物于室温搅拌6h，分离纯化得到化合物2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二甲氧基苯甲酸酯。
(3)2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二甲氧基苯甲酸酯(5mmol)加入适量DCM 溶解于有氮气保护的三颈瓶中，于-78℃的低温反应器中搅拌，缓慢往三颈瓶中滴入(20mmol)BBr3，进行脱甲基化反应，得到目标化合物2-(3-甲基异噁唑-5- 基)苯基3,4-二羟基苯甲酸酯。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ7.92(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H), 7.64(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.56–7.52(m,1H),7.43(td, J＝7.8,1.1Hz,1H),7.30(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.46(s, 1H),2.22(s,3H).13C NMR(151MHz,MeOD):δ167.0,166.2,161.9,152.9,149.3, 146.7,132.4,129.2,127.6,125.2,124.7,122.3,121.3,117.9,116.3,104.5,11.2.
实施例3
化合物3：2-氯-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用1-(3-氯-2-羟苯基)乙基-1-酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.92 (dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.1,4.3,1.8Hz,2H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H), 7.44(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(d,J＝1.9Hz,1H).13C NMR (151MHz,MeOD):δ165.5,164.9,153.2,152.2,146.7,145.7,132.9,130.3,128.7, 127.8,124.9,124.5,120.5,118.0,116.4,103.7
实施例4
化合物4：2-(4-乙基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯合成：
按照化合物1的制备方法，用2'-羟基苯丁酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.32(s,1H),7.60–7.56(m, 1H),7.53(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝7.2,1.9Hz,2H),7.42(td,J＝7.6, 1.1Hz,1H),7.35(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),6.85–6.80(m,1H),2.47(q,J＝7.6Hz, 2H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(151MHz,MeOD)δ166.2,162.9,152.6, 152.3,150.4,146.4,132.5,131.5,127.2,124.8,124.5,123.0,121.2,120.1,117.8, 116.0,17.0,14.6.
实施例5
化合物5：2-氟-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用1-(3-氟-2-羟基苯基)乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.39(d,J＝1.9Hz,1H),7.82 –7.76(m,1H),7.66(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(td,J＝ 8.1,5.2Hz,1H),7.40(ddd,J＝9.8,8.4,1.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(d, J＝1.9Hz,1H).13C NMR(151MHz,MeOD):δ163.9,163.9,163.4,156.1,154.4, 151.8,150.9,145.4,135.9,135.8,127.3,127.3,123.52,122.97,122.95,122.90,118.8, 117.8,117.7,116.6,115.0,102.4.
19F NMR(565MHz,MeOD):δ-129.04.
实施例6
化合物6：2,4-二氟-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用1-(3,5-二氟-2-羟基苯)乙-1-酮替换1-(3-溴-2- 羟基苯基)乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.41(d,J＝1.9Hz,1H),7.65 (dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.9,2.7,1.9Hz,1H), 7.32(ddd,J＝10.0,8.3,3.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.71(d,J＝1.9Hz, 1H).
13C NMR(151MHz,MeOD):δ164.7,164.2,162.3,162.2,160.6,160.5,157.7,157.6,156.0,155.,153.3,152.4,146.8,133.83,133.80,133.7,133.7,125.0,124.8,124.7,120.0,118.0,116.5,110.87,110.85,110.7,110.68,107.6,107.44,107.41,107.3,104.5
19F NMR(565MHz,MeOD):δ-112.97,-123.38.
化学式：C16H9F2NO5，TOF-HRMS:m/z＝333.0131[M+Na]+(Calad.360.3230)
实施例7
化合物7：2,4-二溴-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用3',5'-二溴-2'-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.39(d,J＝1.9Hz,1H),8.11 (d,J＝2.3Hz,1H),8.02(d,J＝2.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.61(d,J ＝2.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(d,J＝1.9Hz,1H).13C NMR(151MHz, MeOD):δ164.6,164.2,153.4,152.3,146.8,146.3,138.0,131.1,125.8,125.0, 121.0,120.9,120.3,118.0,116.4,104.4.
实施例8
化合物8：2,4-二氯-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用3',5'-二氯-2'-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.39(d,J＝1.9Hz,1H),7.94 (d,J＝2.5Hz,1H),7.75(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.60(d,J ＝2.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(d,J＝1.9Hz,1H).13C NMR(151MHz, MeOD):δ164.6,164.2,153.4,152.4,146.8,144.6,133.5,132.3,131.5,127.5, 125.5,125.0,120.1,118.0,116.4,104.5
实施例9
化合物9：2-溴-4-氯-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用3'-溴-5'-氯-2'-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.97 (d,J＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.60(d,J ＝2.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(d,J＝1.9Hz,1H).13C NMR(151MHz, CDCl3):δ164.7,164.3,153.4,152.3,146.8,145.8,135.2,133.7,128.2,125.4, 125.0,120.7,120.3,118.0,116.4,104.4.
实施例10
化合物10：2-(异噁唑-5-基)-6-甲基苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用2-羟基-3-甲基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基) 乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.80 (dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.45 (dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.57(d,J ＝1.9Hz,1H),2.24(s,3H).
13C NMR(151MHz,MeOD):δ166.8,165.7,153.0,152.1,148.0,146.7,134.1,133.8,127.6,127.0,124.7,122.5,121.0,117.9,116.4,102.9,16.4
实施例11
化合物11：5-氟-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用4-氟-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基) 乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.01 (dd,J＝8.8,6.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.24 (ddd,J＝8.7,8.1,2.6Hz,1H),7.21(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H), 6.59(d,J＝1.9Hz,1H).
13C NMR(151MHz,MeOD):δ165.94,165.76,165.67,164.28,153.12,152.18,150.64,150.56,146.73,130.89,130.83,124.80,120.85,118.93,117.96,116.38,114.93,114.78,113.12,112.95,102.88.19F NMR(565MHz,MeOD):δ-109.66.
实施例12
化合物12：5-溴-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用4-溴-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基) 乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.38(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H), 7.90(dd,J＝8.5,3.3Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.59(dt,J＝3.3,2.6Hz,2H),6.92 (dd,J＝8.3,3.4Hz,1H),6.63(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H).
13C NMR(151MHz,MeOD):δ165.7,165.6,153.2,152.3,149.7,146.8,130.9,130.4,128.7,125.3,124.8,121.4,120.8,117.9,116.4,103.5.
实施例13
化合物13：5-氯2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用4-氯-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基) 乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.97 (dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.60(d,J＝1.9Hz,1H),7.49 (dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.44(d,J＝1.7Hz,1H),6.92(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),6.63 (d,J＝1.7Hz,1H).
13C NMR(151MHz,MeOD):δ165.7,165.5,153.1,152.2,149.8,146.7,137.6,130.3,127.9,125.7,124.8,121.1,120.8,118.0,116.4,103.5.
实施例14
化合物14：5-甲氧基2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用4-甲氧基-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,):δ8.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.64(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8, 2.5Hz,1H),6.91(dd,J＝9.9,5.4Hz,2H),6.47(d,J＝1.9Hz,1H),3.88(s,3H).
13C NMR(151MHz,MeOD):δ166.7,166.1,163.2,152.9,152.1,150.6,146.7,130.1,124.7 121.2,117.9,116.3,114.8,113.8,110.6,101.6,56.3.
实施例15
化合物15：4-氟-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用5-氟-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基) 乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.72 (dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.33 (tdd,J＝9.0,8.3,3.9Hz,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(d,J＝1.9Hz,1H).
13C NMR(151MHz,MeOD):δ165.97,165.08,162.36,160.74,152.89,152.17,146.58,145.17,145.15,127.13,127.07,124.56,123.40,123.34,120.85,118.97,118.81,117.75,116.22,115.27,115.10,103.68.19F NMR(565MHz,MeOD):δ -117.50.
实施例16
化合物16：4-氯-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用5-氯-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基) 乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO):δ8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.03 (d,J＝2.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.52 (d,J＝2.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝1.9 Hz,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO):δ163.9,163.3,151.7,151.7,146.2,145.4,131.3, 130.9127.6,126.5,123.1,122.0,118.7,116.8,115.7,103.2.
实施例17
化合物17：4-溴-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用5-溴-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基) 乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.39(d,J＝1.9Hz,1H),8.11 (d,J＝2.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.63(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.58 (d,J＝2.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(d,J＝1.9 Hz,1H).
13C NMR(151MHz,MeOD):δ165.8,164.9,153.1,152.3,148.4,146.7,135.2,131.7,127.4,124.8,124.0,120.9,120.4,117.9,116.4,104.0.
实施例18
化合物18：2-(异噁唑-5-基)-4-甲基苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用2-羟基-5-甲基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基) 乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.79 (s,1H),7.63(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(dd,J＝8.3,1.5 Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(d,J＝1.8Hz,1H), 2.45(s,3H).
13C NMR(151MHz,MeOD):δ166.6,166.4,152.9,152.1,147.1,146.7,137.8,133.1,129.4,125.0,124.6,121.7,121.3,117.9,116.3,103.0,20.7
实施例19
化合物19：3-氟-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用2'-氟-6'-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基) 乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.42(d,J＝1.9Hz,1H),7.60 (td,J＝8.4,6.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.31 –7.23(m,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,J＝2.0Hz, 1H).
13C NMR(151MHz,MeOD):δ166.2,162.2,162.1,160.6,152.8,151.6,150.9,150.9,146.5,133.2 133.1,124.7,121.2,121.2,121.0,118.0,116.2,114.8,114.7,106.2,106.2
19F NMR(565MHz,MeOD):δ-112.28.
实施例20
化合物20：3-氯-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用2-氯-6-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基) 乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.42(d,J＝1.8Hz,1H),7.59 (t,J＝8.2Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.40(dt,J＝5.2,2.1Hz,2H),7.33(dd,J＝ 8.1,0.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.59(d,J＝1.8Hz,1H).
13C NMR(151MHz,MeOD):δ166.0,164.3,152.9,152.1,151.5,146.5,135.6,133.2,128.7,124.6,123.6,122.9,120.7 117.8,116.1,106.7.
化学式：C16H10ClNO5，TOF-HRMS:m/z＝331.0131[M+Na]+(Calad.354.0131)
实施例21
化合物21：2-(4-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物1的制备方法，用2'-羟基苯丙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.25(s,1H),7.60(ddd,J＝8.6,7.1,1.5Hz,2H),7.48(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.47–7.43(m,2H),7.36(d,J＝ 8.1Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),2.05(s,3H).
13C NMR(151MHz,MeOD):δ166.3,163.5,153.6,152.6,150.3,146.4,132.5,131.4,127.3,124.9,124.5,122.9,121.2,117.8,116.1,113.5,8.1
实施例22
化合物22：2-(3-苯基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成：
按照化合物2的制备方法，用黄酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮，其余操作相同。产物是白色固体。
核磁共振谱数据：1H NMR(600MHz,MeOD):δ8.02(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H), 7.70(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.68–7.64(m,3H),7.60(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.48 (td,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.45–7.40(m,3H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.02(s,1H), 6.95(d,J＝8.3Hz,1H).
13C NMR(151MHz,MeOD):δ167.9,166.2,164.3,153.0,149.0,146.8,132.6,131.4,130.1,130.0,129.2,127.7,127.6,125.4,124.7,122.2,121.4,117.9,116.4,102.0.
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯衍生物，其特征在于，所述的异噁唑衍生物，其结构通式为：
Figure FDA0003642948050000011
式中R1为：H、F、Br、Cl、CH3；
R2为：H、F、Br、Cl、OCH3；
R3为：H、F、Br、Cl、CH3；
R4为：H、F、Cl；
R5为：H、CH3、C2H5；
R6为：H、CH3、C6H5。
2.如权利要求1所述的一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯衍生物，其特征在于，部分合成的化合物如下：
化合物1：2-溴-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物2：2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物3：2-氯-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物4：2-(4-乙基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物5：2-氟-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物6：2,4-二氟-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物7：2,4-二溴-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物8：2,4-二氯-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物9：2-溴-4-氯-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物10：2-(异噁唑-5-基)-6-甲基苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物11：5-氟-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物12：5-溴-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物13：5-氯2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物14：5-甲氧基2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物15：4-氟-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物16：4-氯-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物17：4-溴-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物18：2-(异噁唑-5-基)-4-甲基苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物19：3-氟-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物20：3-氯-2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物21：2-(4-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯；
化合物22：2-(3-苯基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯。
3.如权利要求2所述的一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述化合物1的合成方法为：
(1)采用1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮为原料合成2-溴-6-(5-异噁唑基)苯酚；
(2)以步骤(1)得到的2-溴-6-(5-异噁唑基)苯酚为原料合成2-溴-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二甲氧基苯甲酸酯；
(3)以步骤(2)得到的2-溴-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二甲氧基苯甲酸酯为原料合成2-溴-6-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯。
4.如权利要求2所述的一种2-(异噁唑-5-基)苯基3,4-二羟基苯甲酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述化合物2的合成方法为：
(1)采用2'-羟基苯乙酮为原料合成2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯酚；
(2)以步骤(1)得到的2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯酚为原料合成2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二甲氧基苯甲酸酯；
(3)以步骤(2)得到的2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二甲氧基苯甲酸酯为原料合成2-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯。
5.如权利要求2所述的一种2-(异噁唑-5-基)苯基3,4-二羟基苯甲酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述化合物3的合成方法是按照化合物1的合成方法，用1-(3-氯-2-羟苯基)乙基-1-酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物4的合成方法是按照化合物1的合成方法，用2'-羟基苯丁酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物5的合成方法是按照化合物1的制备方法，用1-(3-氟-2-羟基苯基)乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物6的合成方法是按照化合物1的制备方法，用3,5-二氟-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物7的合成方法是按照化合物1的制备方法，用3',5'-二溴-2'-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物8的合成方法是按照化合物1的制备方法，用3',5'-二氯-2'-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物9的合成方法是按照化合物1的制备方法，用3′-溴-5′-氯-2′-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物10的合成方法是按照化合物1的制备方法，用2-羟基-3-甲基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物11的合成方法是按照化合物1的制备方法，用4-氟-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物12的合成方法是按照化合物1的制备方法，用4-溴-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物13的合成方法是按照化合物1的制备方法，用4-氯-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物14的合成方法是按照化合物1的制备方法，用4-甲氧基-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物15的合成方法是按照化合物1的制备方法，用5-氟-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物16的合成方法是按照化合物1的制备方法，用5-氯-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物17的合成方法是按照化合物1的制备方法，用5-溴-2-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物18的合成方法是按照化合物1的制备方法，用2-羟基-5-甲基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物19的合成方法是按照化合物1的制备方法，用2'-氟-6'-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物20的合成方法是按照化合物1的制备方法，用2-氯-6-羟基苯乙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物21的合成方法是按照化合物1的制备方法，用2'-羟基苯丙酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到；
化合物22的合成方法是按照化合物2的制备方法，用黄酮替换1-(3-溴-2-羟基苯基)乙酮合成得到。
6.如权利要求1或2所述的一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯衍生物的应用，其特征在于，所述应用是作为β-catenin/BCL9蛋白-蛋白相互作用的抑制剂。
7.如权利要求1或2所述的一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯衍生物在制备抗结肠癌药物中的应用。
8.一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯，其特征在于，其结构式为：
Figure FDA0003642948050000041
9.如权利要求8所述的一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯的合成方法，其特征在于，所述的合成路线为：
Figure FDA0003642948050000042
10.如权利要求8所述的2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯在制备抗结肠癌药物中的应用。
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