CN114748626B - Akt抑制剂iv在制备抑制细菌代谢和生长的试剂中的应用 - Google Patents

Akt抑制剂iv在制备抑制细菌代谢和生长的试剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了AKT抑制剂IV在制备抑制细菌代谢和生长的试剂中的应用，涉及生物医药技术领域，本发明发现AKT抑制剂IV可以作为一种新的抗生素效果的试剂，其能够有效抑制革兰氏阴性菌和阳性菌的呼吸，从而达到抑制革兰氏阴性菌和阳性菌的生长和代谢的效果，此外，还可以抑制革兰氏阴性菌的存活，与其他抗生素协同作用，能够达到更好的抗菌效果。

Description

AKT抑制剂IV在制备抑制细菌代谢和生长的试剂中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体而言，涉及AKT抑制剂IV在制备抑制细菌代谢和生长的试剂中的应用。
背景技术
抗生素，是指由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。临床常用的抗生素有微生物培养液中的提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。
自20世纪40年代首次引入青霉素以来，不断出现的抗生素耐药性已变成公共卫生的巨大问题。新的抗生素开发变得十分重要，但是细菌常通过特定生物机制发展出新的抗性。特别是格兰仕阴性细菌由于其特有的脂质外膜，对很多药物产生广谱抗性。新抗生素开发和联合用药方式的探索对于抗生素方向研究至关重要。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供AKT抑制剂IV在制备抑制细菌代谢和生长的试剂中的应用。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供了AKT抑制剂IV在制备抑制细菌代谢和/或生长的试剂中的应用。
第二方面，本发明实施例提供了AKT抑制剂IV在制备降低细菌存活率的试剂中的应用。
第三方面，本发明实施例提供了组合物在制备抑制细菌代谢和/或生长的试剂中的应用，所述组合物包括AKT抑制剂IV和抗生素。
第四方面，本发明实施例提供了AKT抑制剂IV或含有AKT抑制剂IV的组合物在制备用于预防或治疗由细菌感染导致的相关疾病的药物中的应用。
本发明具有以下有益效果：
本发明发现AKT抑制剂IV可以作为一种新的抗生素效果的试剂，其能够有效抑制革兰氏阴性菌和阳性菌的呼吸，从而达到抑制革兰氏阴性菌和阳性菌的生长和代谢的效果，此外，还可以抑制革兰氏阴性菌的存活，与其他抗生素协同作用，能够达到更好的抗菌效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1中AKTi IV影响细菌呼吸的结果；
图2为实施例2中不同浓度AKTi IV对革兰氏阴性菌存活的影响；
图3为实施例3中10μM AKTi IV对革兰氏阴性菌存活的影响；
图4为实施例4中AKTi IV与其它抗生素组合对革兰氏阴性菌存活的影响；
图5为实施例5中AKTi VIII不影响革兰氏阴性菌和革兰氏阴性菌的存活。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供了AKT抑制剂IV在制备抑制细菌代谢和/或生长的试剂中的应用。
AKT抑制剂IV属于众多AKT抑制剂中的其中一种，AKT，又称蛋白激酶B(PKB)，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，分子量约为60kD。经一系列创造性劳动，发明人发现AKTIV抑制剂具有抗生素的功能，能够对革兰氏阴性菌和阳性菌的代谢、生长和/或存活具有抑制作用，其可以作为新的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的新型抗生素进行应用。
优选地，所述细菌包括革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌。
革兰氏阴性菌泛指革兰氏染色反应呈红色的细菌。在革兰氏染色实验中，首先添加了龙胆紫(crystal violet)，进行初染，然后添加碘液复染。第一步染色完成后，革兰氏阳性菌和阴性菌均被染为紫色。这时进行洗色(洗色的时间至关重要，是染色的关键，大约20～30秒)，只有革兰氏阴性菌会被洗去颜色变为无色，而阳性菌仍为紫色。再添入另一种复染染料(通常使用番红(safranin)或品红(fuchsine))，从而将所有的革兰氏阴性菌染成红色或粉色，而阳性菌仍为紫色。通过这种测试可以区分这两种细胞壁结构不同的细菌。
革兰氏阴性菌可以包括大肠杆菌外，绿脓杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌、类志贺吡邻单胞菌等细菌。在没有限定的情况下，所述细菌可以选自现有的革兰氏阴性菌中的至少一种。
优选地，所述革兰氏阴性菌包括大肠杆菌和鲍曼不动杆菌中的至少一种。
革兰氏阳性菌，是能够用革兰氏染色染成深蓝或紫色的细菌，它们细胞壁中含有较革兰氏阳性细菌大量的肽聚糖，但经常缺乏革兰氏阴性菌所拥有的第二层膜和脂多糖层。大多数化脓性球菌都属于革兰氏阳性菌，它们能产生外毒素使人致病，而大多数肠道菌多属于革兰氏阴性菌，它们产生内毒素，靠内毒素使人致病。
在没有限定的情况下，革兰氏阳性菌可以选自葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌和枯草杆菌等中的任意一种。
优选地，所述革兰氏阳性菌包括：金黄色葡萄球菌和枯草杆菌中的至少一种。
优选地，所述代谢包括细菌的呼吸。AKT抑制剂IV通过抑制细菌的呼吸达到抑制细菌代谢、生长和/或存活的效果。
本发明实施例还提供了AKT抑制剂IV在制备降低细菌存活率的试剂中的应用。
优选地，所述细菌包括革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌。可以理解地是，本实施例以及后续实施例中所述的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的定义和选择可以同前述任意对应实施例中所述的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，不再赘述。
本发明实施例还提供了组合物在制备抑制细菌代谢和/或生长的试剂中的应用，所述组合物包括AKT抑制剂IV和抗生素。
优选地，所述细菌包括革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌。
优选地，所述抗生素选自卡纳霉素和黏菌素中的至少一种。黏菌素：通过对格兰仕阴性菌外膜打孔，利于AKT i IV进入格兰仕阴性菌。卡纳霉素：通过提高格兰仕阴性菌和阳性菌膜通透性，促进AKT i IV进入并杀菌。
此外，本发明实施例还提供了AKT抑制剂IV或含有AKT抑制剂IV的组合物在制备用于预防或治疗由细菌感染导致的相关疾病的药物中的应用。
优选地，所述细菌选自革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌；
优选地，所述组合物还包括抗生素。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
AKTi IV(AKT抑制剂IV)影响细菌呼吸。
采用的细菌如下：
(1)革兰氏阳性菌：金黄色葡球菌(Staphylococcus aureus，SA)和枯草杆菌(Bacillus subtilis，BS)；
(2)革兰氏阴性菌：大肠杆菌(Escherichia Coli,EC)和鲍曼不动杆菌(Acinetobacter Baumannii，AB)。
运用AKTi IV在Seahorse平台(Seahorse是以世界首创96孔微孔盘为平台，即时同步侦测有氧呼吸以及糖酵解作用的细胞代谢呼吸动态分析仪)上验证AKTi IV对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌呼吸的影响，步骤如下：
用M9培养基把格兰仕阴性细菌培养到对数生长期，然后加入10μMAKTi IV，通过Seahorse Bioanalyzer观测到细菌呼吸，由图1可知，革兰氏阴性菌和阳性菌的呼吸在几分钟内显著下降。
实施例2
AKTi IV对革兰氏阴性菌存活的影响。
实验采用的革兰氏阴性菌为：大肠杆菌(EC)和鲍曼不动杆菌(AB)；
采用DMSO对AKTi IV进行梯度稀释，以获得浓度分别为10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM和0μM的AKTi IV；
将37度过夜扩增的细菌(EC或AB)1:100稀释到15mL M9培养基在37℃，220rmp，养至OD600～0.5，取100μl放到10-CM LB凝胶盘(10g蛋白胨Tryptone，5g酵母膏YeastExtract，10g NaCl以及15g琼脂Agar用蒸馏水补足1L)上，铺匀晾干，取1μl以DMSO梯度稀释的AKTi IV点到凝胶盘特定位置，晾干后放入37℃培养箱培养24h。24h后，观察细菌菌落死亡状况，结果见图2。当AKTi IV浓度在0.3μM到10μM之间都导致点样处无细菌(EC或AB)生长，并随着浓度上升而更为显著，揭示了AKTi IV对革兰氏阴性菌有杀菌作用。
实施例3
验证10μM AKTi IV对革兰氏阴性菌存活的影响。
实验采用的革兰氏阴性菌为：大肠杆菌(EC)和鲍曼不动杆菌(AB)；
将37℃过夜扩增的细菌1:100稀释到15mL M9培养基在37℃，220rmp，养至OD600～0.5，加入10μM AKTiIV在37℃悬浮培养，在6小时后取出1ml菌液离心并用PBS洗净，以PBS做10倍梯度稀释，然后在每个梯度取5μl点在LB凝胶盘(Na2HPO4 33.7mM,KH2PO4 22.0mM,NaCl8.55mM,NH4Cl 9.35mM,glucose 0.4％,MgSO4 1mM,CaCl2 0.3mM,biotin 1μg,thiamin 1μg,trace elements 1X)上，放入37℃培养箱培养24小时。24h后，然后观察细菌存活状况。
结果见图3，由结果可知AKTi IV对格兰仕阴性菌具有杀菌功能。通过比较细菌梯度稀释中体现的菌落数差异，可以估计AKTi IV的杀菌效果。例如，AKTi IV导致格兰仕阴性大肠杆菌(EC)出现～10倍的菌落数差异，表明～90％的细菌被AKTi IV杀死。再如，AKTi IV导致格兰仕阴性鲍曼不动杆菌(AB)出现～100倍的菌落数差异，表明～99％的细菌被AKTiIV杀死。
实施例4
AKTi IV与抗生素协同作用于细菌的影响。
将10μM AKTi IV，与较低剂量的卡纳霉素(英语：Kanamycin)和黏菌素(Colistin)施用在格兰仕阴性大肠杆菌(EC)和鲍曼不动杆菌(AB)以及格兰仕阳性金黄色葡球菌(SA)接种在M9培养基里，在6小时后将菌液浓度稀释接种到LB凝胶盘上，培养24h后，观察细菌存活状况。结果见图4。
结果见图4，由结果可知AKTi IV与其它抗生素对格兰仕阴性菌和格兰仕阳性菌具有协同杀菌功能。通过比较细菌梯度稀释中体现的菌落数差异，可以估计协同杀菌效果。具体分析如下。
格兰仕阴性大肠杆菌(EC)，10μM AKTi IV导致出现～10倍的菌落数差异，表明～90％的细菌被AKTiIV杀死；10μM卡纳霉素或5μM黏菌素不导致菌落差异，即它们在此剂量不致死。AKTiIV和卡纳霉素一起导致～100倍的菌落数差异，表明～99％的细菌被两者协同杀死。AKTiIV和黏菌素一起导致至少～10000倍的菌落数差异，表明>99.99％的细菌被两者协同杀死。
格兰仕阴性鲍曼不动杆菌(AB)，10μM AKTiIV导致出现～10倍的菌落数差异，表明～90％的细菌被AKTiIV杀死；10μM卡纳霉素导致出现～10倍的菌落数差异，表明～90％的细菌被卡纳霉素杀死；5μM黏菌素导致出现～100倍的菌落数差异，表明～99％的细菌被卡纳霉素杀死。AKTiIV和卡纳霉素一起导致至少1000000倍的菌落数差异，表明～99.9999％的细菌被两者协同杀死。AKTiIV和黏菌素一起导致至少1000000倍的菌落数差异，表明>99.9999％的细菌被两者协同杀死。
格兰仕阳性金黄色葡球菌(SA)，10μM AKTiIV导致出现～100倍的菌落数差异，表明～99％的细菌被AKTiIV杀死；10μM卡纳霉素或5μM黏菌素不导致菌落差异，即它们在此剂量不致死。AKTiIV和卡纳霉素一起导致至少1000倍的菌落数差异，表明～99.9％的细菌被两者协同杀死。AKTiIV和黏菌素一起导致至少100倍的菌落数差异，表明>99％的细菌被两者杀死，没有协同作用，这与黏菌素不作用于格兰仕阳性菌的现象一致。
实施例5
AKTi VIII对革兰氏阴性菌和格兰仕阳性菌存活没有影响。
实验采用的革兰氏阴性菌为金黄色葡球菌(SA)；革兰氏阳性菌为鲍曼不动杆菌(AB)；
采用DMSO对AKTi IV和AKTi VIII进行梯度稀释，以获得浓度分别为10μM、3μM、和1μM的AKTi IV和AKTi VIII。
将37℃过夜扩增的细菌(SA或AB)1:100稀释到15mL M9培养基在37℃，220rmp，养至OD600～0.5，取100μl放到10-CM LB凝胶盘(10g蛋白胨Tryptone，5g酵母膏YeastExtract，10g NaCl以及15g琼脂Agar用蒸馏水补足1L)上，铺匀晾干，取1μl以DMSO梯度稀释的AKTi IV或AKTi VIII点到凝胶盘特定位置，晾干后放入37℃培养箱培养24h。24h后，观察细菌菌落死亡状况，结果见图5。当AKTi IV或AKTi VIII浓度在0.3μM到10μM之间都导致点样处无细菌(EC或AB)生长，并随着浓度上升而更为显著，揭示了AKTi IV对革兰氏阴性和阳性菌有杀菌作用，但是AKTi VIII对革兰氏阴性和阳性菌没有杀菌作用。这个发现揭示AKTiIV的杀菌作用不是通过AKT激酶的抑制作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.AKT抑制剂IV在制备抑制细菌代谢和/或生长的试剂中的应用，其特征在于，所述细菌为革兰氏阴性菌。
2.根据权利要求1所述的AKT抑制剂IV在制备抑制细菌代谢和/或生长的试剂中的应用，其特征在于，所述革兰氏阴性菌为大肠杆菌和鲍曼不动杆菌中的至少一种。
3. AKT抑制剂IV在制备降低细菌存活率的试剂中的应用，其特征在于，所述细菌为革兰氏阴性菌。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述革兰氏阴性菌为大肠杆菌和鲍曼不动杆菌中的至少一种。
5.组合物在制备抑制细菌代谢和/或生长的试剂中的应用，其特征在于，所述组合物包括AKT抑制剂IV和抗生素，所述细菌为革兰氏阴性菌。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述革兰氏阴性菌为大肠杆菌和鲍曼不动杆菌中的至少一种。
7.根据权利要求5或6所述的组合物在制备抑制细菌代谢和/或生长的试剂中的应用，其特征在于，所述抗生素选自卡纳霉素和黏菌素中的至少一种。
8.AKT抑制剂IV或含有AKT抑制剂IV的组合物在制备用于预防或治疗细菌感染的药物中的应用，其特征在于，所述细菌为革兰氏阴性菌。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述革兰氏阴性菌为大肠杆菌和鲍曼不动杆菌中的至少一种。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述组合物还包括抗生素。
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