CN114748612A - β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3的药物新用途 - Google Patents

β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3的药物新用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了β半乳糖苷α‑2,3‑唾液酸转移酶3的新的药物用途。本发明研究发现β半乳糖苷α‑2,3‑唾液酸转移酶3可以在细胞中显著降低tau蛋白的诱导聚集，在AD模型小鼠脑中高表达可显著降低小鼠焦虑和学习记忆障碍，显著降低tau磷酸化水平，可作为阿尔茨海默病治疗的候选药物。

Description

β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3的药物新用途
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3在制备阿尔茨海默病药物中的应用，为阿尔茨海默病的治疗提供了新的药物选择。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，简称AD)，俗称老年痴呆，是老年人中常见的一种神经退行性疾病，表现为学习记忆障碍，失语、失用、失认，人格行为改变等全面性痴呆。现有药物仅能缓解部分症状，无法有效治疗或延缓病程。AD有两大神经病理学特征：细胞外的由β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)形成的淀粉样斑块(amyloid plaques)和细胞内的主要由异常过度磷酸化tau蛋白聚集而成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)。NFT的数量(而非淀粉样斑块的数量)与AD患者的痴呆程度呈明显正相关(Chu andLiu 2019)。现有药物对AD病程的逆转作用有限；大量研究转向靶向抑制tau病理的治疗策略(Chang,Shao et al.2021；Chu and Liu 2021)。
唾液酸是一种具有9-碳骨架结构的单糖，通常附着在带负电荷和强亲水性的多糖末端。唾液酸主要以三种形式存在：N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)、N-甘氨酰神经氨酸和酮脱氧鸟苷酸。在人类中，唾液酸仅以Neu5Ac的形式存在。唾液酸转移酶(sialyltransferase,ST)催化Neu5Ac由糖基供体转移并通过糖苷键连接到糖蛋白或糖脂的非还原性糖末端。唾液酸转移酶分为四类：第一类，催化Neu5Ac通过a-2,3-糖苷键连接到半乳糖(Gal)，包括ST3Gal1～ST3Gal6。第二类，催化Neu5Ac通过a-2,6-糖苷键连接到半乳糖，包括ST6Gal1，ST6Gal2。第三类，催化Neu5Ac通过a-2,6-糖苷键连接到N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)，包括ST6GalNac1～ST6GalNac6。第四类，催化Neu5Ac通过a-2,8-糖苷键连接到其他唾液酸部分，包括ST8Sia1～ST8Sia6。唾液酸转移酶催化糖蛋白和糖脂的唾液酸化对细胞增殖、迁移、凋亡，肿瘤发生发展，神经系统发育，突触结构和功能，以及大脑学习记忆功能有至关重要的作用(Yang,Yang et al.2021)。
在小鼠中，敲除ST3Gal5或ST8Sia1可增强AD模型小鼠的认知和记忆(Bernardo,Harrison et al.2009；Dukhinova,Veremeyko et al.2019)，机制可能与上述酶敲除后，抑制了脑内毒性β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)的聚集和分泌有关(Nakagawa,Kitazume etal.2006)。
发明内容
本发明通过获取并分析正常人脑与AD患者脑海马区和颞叶皮层ST3相关基因的转录水平，对AD患者脑中显著降低的ST3中进行研究分析，首次发现ST3GAL3(ST3 beta-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase，β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3)在细胞中可显著减低tau蛋白的诱导聚集，在AD模型小鼠脑中高表达可显著降低小鼠焦虑和学习记忆障碍，显著降低tau磷酸化水平，可作为AD治疗的候选药物。
本发明具体技术方案如下：
β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用，所述β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3的氨基酸序列如SEQ ID No：1所示。
所述β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3能够抑制tau蛋白的诱导聚集，显著降低tau磷酸化水平。
本发明所述的应用，β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3或其表达载体作为唯一药物活性成分或者与治疗阿尔茨海默病的药物进行组合。
进一步的，所述药物还包括药学上可接受的载体。
进一步的，所述药物为注射剂。
本发明优点：
本发明首次发现ST3GAL3(ST3 beta-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase，β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3)在细胞中可显著减低tau蛋白的诱导聚集，在AD模型小鼠脑中高表达可显著降低小鼠焦虑和学习记忆障碍，显著降低tau磷酸化水平，可作为AD治疗的候选药物。
附图说明
图1为正常人脑和AD患者脑中6种β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶(简称ST3)的mRNA水平比较。(纵坐标表示mRNA的相对表达量)。
图2为3种ST3在细胞中抑制tau聚集的作用。(图2A为未加AD O-tau诱导的对照组。图2B为加入AD O-tau诱导的对照组。图2C为不同ST3组中含tau聚集体的细胞比例)。
图3为ST3GAL3降低小鼠焦虑、提升学习记忆水平。图3A为各实验组小鼠体重；图3B为各实验组小鼠在旷场实验中在中心区域的时间；图3C为各实验组小鼠在水迷宫中寻找平台的学习记忆曲线。*,P<0.05；**,P<0.01。
图4为ST3GAL3降低AD小鼠脑tau蛋白磷酸化水平。图4A为海马区蛋白以tau磷酸化位点特异性抗体AT8(pS202/S205)、pT217、pT231、pS262和总tau抗体TAU-5进行Westernblot，图4B为对图4A中的条带灰度进行计算，将磷酸化tau水平与总tau水平进行比较。*，与Wt+EGFP比较；#，与3xTg+EGFP比较。*,#，P<0.05；**,P<0.01；***,###，P<0.001。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例的限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详尽描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
利用在线数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GDSbrowser？acc＝GDS4758)获取并分析正常人脑与AD患者脑海马区6种ST3的基因转录水平。以RNeasy MiniKit(Qiagen)提取海马区总RNA，Nano Drop(Thermo Scientific)仪器测量RNA浓度。每个样本各取100ng总RNA，以Ambion WT Expression Kit(ABI)扩增互补DNA(cDNA)，以GeneChipWT Terminal Labeling and Controls Kit(Affymetrix)将cDNA标记生物素。Nano Drop测量cDNA浓度；5.5mg cDNA与Human Gene 1.0ST Array(Affymetrix)芯片45℃孵育17小时，在GeneChip Fluidics Station 450(Affymetrix)工作站中进行染色后，以
Figure BDA0003590514770000031
Scanner 3000 7G(Affymetrix)扫描芯片，得到mRNA相对表达量数据。Student’s t检验比较正常组和AD患者组各基因mRNA的表达水平。
初步筛选结果如图1所示。结果显示在6种ST3中，ST3GAL2、ST3GAL3、ST3GAL6表达在AD患者脑中显著降低。选取这三种ST3进行后续分析。
实施例2
文献报道tau截断体tau151-391是一种容易被诱导聚集的蛋白亚型(Gu,Xu etal.2020)。将带有血凝素(hemagglutinin，HA)标签蛋白的人tau151-391截断体(HA-tau151-391)，转染至Hela细胞；同时分别共转染ST3GAL2、ST3GAL3或ST3GAL6质粒(北京义翘神州)。转染后6小时，加入AD患者脑中提取的毒性寡聚体tau(AD O-tau)诱导HA-tau151-391聚集。转染后48小时，以HA抗体进行免疫荧光染色，统计不同细胞中tau聚集体的数量(Wu,Li et al.2021)。利用该tau病理的细胞模型，鉴定3种ST3对tau聚集的作用。
如图2所示。图2A显示，HeLa细胞转染HA-tau151-391后，以HA抗体进行免疫荧光呈弥散态。加入AD O-tau后，明显诱导了HA-tau151-391的聚集(图2B箭头)。图2C统计不同实验组中含有tau聚集体的细胞比例，结果表明共表达ST3GAL3使含有tau聚集体细胞的比例显著下降(降至约20％)，而共表达ST3GAL2或共表达ST3GAL6没有类似作用。选择ST3GAL3进行体内实验。
实施例3
3xTg-AD小鼠是最常用AD模型小鼠之一，其基因型为B6；129-Tg(APPSwe,tauP301L)1Lfa Psen1tm1Mpm/Mmjax。6月龄3xTg-AD小鼠大脑海马区注射腺相关病毒AAV(adeno-associated virus)-syn-ST3Gal3(上海吉凯基因)，对照组注射AAV-syn-EGFP各1μl(病毒滴度4×1012v.g./mL)。上述病毒中的基因载体均使用神经元特异性的synapsin(syn)启动子。同年龄段的野生型小鼠海马区注射1μl AAV-syn-EGFP，作为野生型对照。注射后6个月，即小鼠12月龄时，称体重，进行旷场和Morris水迷宫实验，分别检测小鼠焦虑和学习记忆能力。
旷场实验：将小鼠置于48×48cm的白色塑料旷场中，高度40cm进行10分钟的测试。仪器中心的15×15cm正方形被定义为中心区。记录小鼠在中心区探索的时间，作为焦虑的衡量指标。小鼠在中心区域时间越少，说明其越焦虑。每换一只小鼠，用酒精棉球清理一下设备，晾干后进行下一只实验。
Morris水迷宫实验：在一个黑色圆形水池(直径180cm，高60cm)中进行(环境温度23℃±2)，水池中添加无毒白色食用色素使其不透明。迷宫被人为分成四个相等的象限。一个直径cm的平台，浸没在水下1cm处，放置于第一象限中心，并在所有试验过程中保持相同位置。每次测试将小鼠随机从一个象限放入，软件开始记录小鼠找到平台的时间。每次实验持续90s。若90s结束时小鼠尚未找到平台，则用细棍诱导小鼠游向平台。实验者退到遮光帘后，让小鼠熟悉平台位置15s，以训练其学习记忆。所有小鼠进行完一轮检测后，随机选择另一个象限进行下一轮检测，直至四个象限均训练完毕。连续5天进行上述训练。每次试验间隙，用毛巾擦干小鼠，放回笼子保证其充分休息。记录每次测试中小鼠到达平台的时间，未到达的记为90s。
图3A为实验小鼠12月龄进行行为学实验之前的体重。结果显示与对照组相比，没有显著差异，说明后续的行为表现未受到其体重的影响。
旷场实验中，小鼠在中心区域的时间越少越焦虑；反之，在中心区域的时间长则指示较低的焦虑。图3B为实验小鼠在中心区域的时间。结果显示海马区注射AAV-ST3Gal3的3xTg-AD小鼠在中心区域的时间显著高于野生型对照(Wt+EGFP)和AD模型组对照(3xTg+EGFP),显示降低焦虑的作用。
小鼠在水迷宫实验中连续训练5天，记录每天找到隐藏平台的时间，绘制学习记忆曲线(图3C)。找到平台的时间越短，指示小鼠学习记忆能力越强。3xTg+ST3Gal3小鼠在水迷宫中寻找平台的学习记忆曲线，与野生型对照Wt+EGFP无差异；且明显快于AD模型组3xTg+EGFP。因此，ST3Gal3具有提升AD模型小鼠学习记忆的功能。
实施例4
小鼠行为学检测完成后，取脑海马区，裂解组织得到蛋白质样本，以tau磷酸化特异性抗体和总tau抗体进行western blot(图4)。Tau磷酸化是tau病理的重要表现。结果显示，相比于野生型对照Wt+EGFP，AD模型组3xTg+EGFP小鼠脑内pS202/S205(AT8抗体显示)、pT217、pT231、pS262等位点磷酸化均显著上升。而ST3GAL3显著降低了3xTg小鼠脑内的磷酸化水平，表现出对tau病理的改善作用。
序列表
<110> 南通大学
<120> β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3的药物新用途
<141> 2022-04-08
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 374
<212> PRT
<213> human
<400> 1
Met Gly Leu Leu Val Phe Val Arg Asn Leu Leu Leu Ala Leu Cys Leu
1 5 10 15
Phe Leu Val Leu Gly Phe Leu Tyr Tyr Ser Ala Trp Lys Leu His Leu
20 25 30
Leu Gln Trp Glu Glu Asp Ser Asn Ser Val Val Leu Ser Phe Asp Ser
35 40 45
Ala Gly Gln Thr Leu Gly Ser Glu Tyr Asp Arg Leu Gly Phe Leu Leu
50 55 60
Asn Leu Asp Ser Lys Leu Pro Ala Glu Leu Ala Thr Lys Tyr Ala Asn
65 70 75 80
Phe Ser Glu Gly Ala Cys Lys Pro Gly Tyr Ala Ser Ala Leu Met Thr
85 90 95
Ala Ile Phe Pro Arg Phe Ser Lys Pro Ala Pro Met Phe Leu Asp Asp
100 105 110
Ser Phe Arg Lys Trp Ala Arg Ile Arg Glu Phe Val Pro Pro Phe Gly
115 120 125
Ile Lys Gly Gln Asp Asn Leu Ile Lys Ala Ile Leu Ser Val Thr Lys
130 135 140
Glu Tyr Arg Leu Thr Pro Ala Leu Asp Ser Leu Arg Cys Arg Arg Cys
145 150 155 160
Ile Ile Val Gly Asn Gly Gly Val Leu Ala Asn Lys Ser Leu Gly Ser
165 170 175
Arg Ile Asp Asp Tyr Asp Ile Val Val Arg Leu Asn Ser Ala Pro Val
180 185 190
Lys Gly Phe Glu Lys Asp Val Gly Ser Lys Thr Thr Leu Arg Ile Thr
195 200 205
Tyr Pro Glu Ala Met Gln Arg Pro Glu Gln Tyr Glu Arg Asp Ser Leu
210 215 220
Phe Val Leu Ala Gly Phe Lys Trp Gln Asp Phe Lys Trp Leu Lys Tyr
225 230 235 240
Ile Val Tyr Lys Glu Arg Val Ser Ala Ser Asp Gly Phe Trp Lys Ser
245 250 255
Val Ala Thr Arg Val Pro Lys Glu Pro Pro Glu Ile Arg Ile Leu Asn
260 265 270
Pro Tyr Phe Ile Gln Glu Ala Ala Phe Thr Leu Ile Gly Leu Pro Phe
275 280 285
Asn Asn Gly Leu Met Gly Arg Gly Asn Ile Pro Thr Leu Gly Ser Val
290 295 300
Ala Val Thr Met Ala Leu His Gly Cys Asp Glu Val Ala Val Ala Gly
305 310 315 320
Phe Gly Tyr Asp Met Ser Thr Pro Asn Ala Pro Leu His Tyr Tyr Glu
325 330 335
Thr Val Arg Met Ala Ala Ile Lys Glu Ser Trp Thr His Asn Ile Gln
340 345 350
Arg Glu Lys Glu Phe Leu Arg Lys Leu Val Lys Ala Arg Val Ile Thr
355 360 365
Asp Leu Ser Ser Gly Ile
370

Claims (5)

1.β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用，所述β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3的氨基酸序列如SEQ ID No：1所示。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3能够抑制tau蛋白的诱导聚集，显著降低tau磷酸化水平。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3或其表达载体作为唯一药物活性成分或者与治疗阿尔茨海默病的药物进行组合。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物还包括药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物为注射剂。
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