CN114746145A - 用于提供肿瘤治疗场的可植入阵列 - Google Patents

Abstract

一种可植入设备可以定位在患者体内接近靶位点。利用可植入设备可以以从约50kHz至约500kHz的频率生成通过靶位点的电场。靶位点可以是肿瘤或瘤周区域。可植入设备可以包括薄基板和耦合到薄基板的至少一个电极，或者伸长主体和耦合到伸长主体的多个电极。

Description

用于提供肿瘤治疗场的可植入阵列

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年11月21日提交的美国临时申请号62/938,586和2020年9月30日提交的美国临时申请号63/085,658的优先权和权益。上面标识的申请中的每一个通过引用以其整体并入本文中。

技术领域

本申请一般涉及用于提供肿瘤治疗场的装置和方法，并且特别涉及用于在患者体内植入电极以用于提供肿瘤治疗场的装置和方法。

背景技术

肿瘤治疗场或TTFields是中频范围（100-300kHz）内的低强度（例如，1-3V/cm）交变电场。这种非侵入式治疗以实体肿瘤为目标，并且在美国专利号7,565,205中进行了描述，该美国专利通过引用以其整体并入本文中。TTFields通过在有丝分裂期间与关键分子的物理相互作用来破坏细胞分裂。TTFields疗法是经批准的复发性胶质母细胞瘤的单一治疗，并且是经批准的针对新诊断患者的化疗联合疗法。传统上，这些电场是由直接放置在患者的头皮上的换能器阵列（即电极阵列）非侵入式感应的。TTFields似乎也有利于治疗身体其它部位中的肿瘤。

发明内容

在一个方面中，本文中描述了一种方法，所述方法可以包括将可植入设备定位在患者体内接近靶位点。利用可植入设备可以以从约50kHz至约500kHz的频率生成通过靶位点的电场。靶位点可以是肿瘤或瘤周区域。可植入设备可以包括薄基板和耦合到薄基板的至少一个电极。

在其它方面中，一种方法可以包括将可植入设备定位在患者的皮肤下方接近靶位点。靶位点可以是肿瘤或瘤周区域。可植入设备可以包括伸长主体和耦合到伸长主体的多个电极。利用可植入设备可以以从50-500kHz的频率生成通过靶位点的电场。

在进一步的方面中，一种方法可以包括将第一可植入设备和第二可植入设备定位在患者体内接近靶位点。靶位点可以是肿瘤或瘤周区域。第一可植入设备和第二可植入设备中的每一个可以包括至少一个电极。利用可植入设备可以以从50-500kHz的频率生成通过靶位点的电场。

本发明的附加优点将在以下描述中部分阐述，并且部分地将从描述中明显，或者可以通过实践本发明来学习。本发明的优点将借助于所附权利要求中特别指出的元素和组合来实现和获得。应当理解，如所要求保护的，前述一般描述和以下详细描述二者都仅是示例性和解释性的，而非对本发明的限制。

附图说明

本发明的优选实施例的这些和其它特征将在其中对附图进行参考的详细描述中变得更显而易见，其中：

图1是使用如本文中所公开的可植入设备和系统递送肿瘤治疗场的系统的框图。

图2是设置在患者的颅骨中切除腔室内的可植入设备和设置在颅骨外部的附加电极的示意图。

图3是设置在切除腔室内的可植入设备和设置在瘤周区域外部的附加电极的示意图。

图4是设置在肿瘤的相对侧的一对可植入设备的示意图。

图5是多个可植入设备的透视图，每个设备包括薄基板和设置在其上的多个电极。

图6A是包括伸长主体的示例性可植入设备的侧视图。图6B是图6A的可植入设备的多个横截面视图，图示了在可植入设备内可以采用的不同电极布置。

图7A是包括伸长主体的示例性可植入设备的侧视图。图7B是图7A的可植入设备的横截面视图，图示了示例性电极布置。

具体实施方式

通过参考以下对特定实施例的详细描述和包括在其中的示例，以及参考附图及其先前和随后的描述，可以更容易地理解本公开的系统和方法。

应当理解，本文中使用的术语仅是出于描述特定实施例的目的，而非意图限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权利要求限制。

必须注意的是，除非上下文另有明确规定，否则如本文中和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数引用。因此，例如，对“电极”的引用包括一个或多个这样的电极，等等。

“可选的”或“可选地”意指随后描述的事件、情况或材料可能会或可能不会发生或存在，并且描述包括其中事件、情况或材料发生或存在的实例，以及其中事件、情况或材料未发生或不存在的实例。

本文中的范围可以表达为从“约”一个特定值，和/或到“约”另一个特定值。当表达这样的范围时，除非上下文另有具体指示，否则还具体考虑并认为公开了从一个特定值和/或到另一个特定值的范围。类似地，当通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，将理解，除非上下文另有具体指示，否则该特定值形成应当被视为公开的另一具体考虑的实施例。将进一步理解，除非上下文另有具体指示，否则每个范围的端点关于另一个端点是显著的，并且独立于另一个端点。最后，应当理解，在明确公开的范围内所包含的所有单独值和值的子范围也被具体考虑并且应当被视为公开，除非上下文另有具体指示。不管是否在特定情况下明确公开了这些实施例中的一些或全部，前述内容都适用。

可选地，在一些方面中，当通过使用先行词“约”、“大体上”、“近似”或“一般”来近似值时，考虑到，在特别陈述的值或特性的多达15%、多达10%、多达5%、或多达1%（高于或低于）内的值可以包括在那些方面的范围内。

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开装置、系统和方法所属领域的技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文中描述的那些类似或等同的任何装置、系统、方法和材料都可以用于本装置、系统和方法的实践或测试，但是特别有用的方法、设备、系统和材料如所描述的那样。

如本文中所使用的，术语“患者”指的是需要使用所公开的系统和设备进行治疗的人类或动物受试者。

如本文中所使用的，术语“电极”指的是准许生成如本文中进一步公开的电势、电流或电场的任何结构。可选地，电极可以包括换能器。可选地，电极可以包括导电元件的非绝缘部分。

贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包括”及该词语的变体，诸如“包括（comprising）”和“包括（comprises）”，意指“包括但不限于”，并且不意图排除例如其它附加物（additive）、组件、整数（integer）或步骤。特别地，在陈述为包括一个或多个步骤或操作的方法中，具体考虑每个步骤包括所列出的内容（除非该步骤包括限制性术语，诸如“由……组成”）意指每个步骤不意图排除例如未在步骤中列出的其它附加物、组件、整数或步骤。

图1示出了用于电疗治疗的示例装置10。一般地，装置10可以是便携式、电池或电源操作的设备，其借助于换能器阵列或其它电极在身体内产生交变电场。装置10可以包括电场生成器12和一个或多个电极（例如，换能器）阵列104，每个电极阵列104包括多个电极106。装置10可以被配置为经由电场生成器12（例如，在150kHz下）生成肿瘤治疗场（TTFields），并且通过一个或多个电极阵列104将TTFields递送到身体的区域。电场生成器12可以是电池和/或电源操作的设备。

电场生成器12可以包括与信号生成器18通信的处理器16。电场生成器12可以包括被配置用于控制处理器16和信号生成器18的性能的控制软件20。尽管描绘为在电场生成器12内，但是考虑，处理器16和/或控制软件20可以与电场生成器分开提供，只要处理器通信地耦合到信号生成器并且被配置为执行控制软件。

信号生成器18可以生成呈波形或脉冲串形状的一个或多个电信号。信号生成器18可以被配置为以从约50KHz至约500KHz（优选地从约100KHz至约300KHz）的范围内的频率生成交流电压波形（例如，TTFields）。电压是这样的，使得待治疗组织中的电场强度通常在约0.1V/cm至约10V/cm的范围内。

电场生成器12的一个或多个输出24可以被耦合到一个或多个导电引线22，该导电引线22在其一端被附接到信号生成器18。导电引线22的相对端连接到由电信号（例如，波形）激活的一个或多个电极阵列104。导电引线22可以包括带有柔性金属屏蔽的标准隔离导体并且可以接地，以防止导电引线22生成的电场扩散。可以按顺序操作一个或多个输出24。信号生成器18的输出参数可以包括例如场的强度、波的频率（例如，治疗频率）、一个或多个电极阵列104的最大允许温度、和/或它们的组合。在一些方面中，温度传感器107可以与每个电极阵列104相关联。一旦温度传感器测量到温度高于阈值，就可以停止流向与所述温度传感器相关联的电极阵列的电流，直到感测到第二较低的阈值温度为止。输出参数可以由控制软件20与处理器16结合进行设置和/或确定。在确定期望的（例如，最佳的）治疗频率之后，控制软件20可以使处理器16向信号生成器18发送控制信号，从而使信号生成器18向一个或多个电极阵列104输出期望的治疗频率。

可以以各种各样的形状和位置配置一个或多个电极阵列104，以便在靶位点（在本文中也被称为“靶体积”或“靶区域”）生成期望配置、方向和强度的电场，以便集中治疗。可选地，一个或多个电极阵列104可以被配置为递送两个垂直的场方向通过感兴趣的体积。

2019年12月2日提交的美国临时专利申请号62/942,595中提供了针对使用这样的电疗系统的进一步公开内容，其全部公开内容由此通过引用并入本文中。

尽管换能器照惯例定位在患者外部，但是本公开内容认识到，将电极定位在患者身体内以在肿瘤位点处提供局部电场存在益处。

可选地，考虑如本文中公开的TTFields的施用可以有益地与替莫唑胺化学疗法相组合。当被怀疑会干扰肿瘤毒性场效应的地塞米松被塞来昔布替换以控制与肿瘤相关联的炎症时，一些患者的总生存期现在延长至超过60个月。鉴于深部脑刺激（DBS）和经颅电刺激（TES）的不断进步，递送肿瘤毒性场的经颅方法尚未改变。颅骨的电阻率是将治疗电场强度（例如，至少2 V/cm、至少3 V/cm或至少4 V/cm）放置于靶肿瘤位点中的障碍，并且颅骨厚度的变化可以引起跨个体TES效率的差异。人类头部有限元建模（FEM）预测，在提供肿瘤毒性场的电极下方进行外科颅骨切除术可以增强靶肿瘤位点的场强度。例如，使用本文中公开的方法，可以使用微创条状或带状电极阵列结合切除前后的远端经颅电极将2-4 V/cm可靠地递送到肿瘤位点。考虑使用比离子通道时间常数高1-3个数量级的约200kHz（例如，100-300kHz）频率可能过高而无法原位刺激轴突，由此避免不合期望的神经系统副作用。另外，根据本文中公开的实施例，可以将场强度维持在引起细胞损伤的水平以下。

通常，癌症患者的身体具有由相邻癌细胞组成的解剖学上明确定义的团块，或围绕“坏死”区域的癌细胞壳，在所述“坏死”区域中，细胞已经由于缺乏营养而死亡。这样的肿瘤可以通过手术移除（“切除”）。切除的体积可以充满大脑中的脑脊液或其它身体区域中的其它体液，这是导电的并且显著影响施加于该区域的电场。通常，肿瘤或切除腔被解剖学上未定义或松散定义的包含杂散癌细胞的区域所包围，因为肿瘤附近杂散癌细胞的程度取决于每个患者的肿瘤细胞类型，以及高度个性化的病史、解剖结构、免疫系统等。包含杂散的、不相邻的癌细胞的区域在本文中被称为“瘤周区域”。

参考图2-3，在一些方面中，用于治疗肿瘤细胞的方法可以包括将可植入设备100定位在患者体内接近于靶位点（例如，距靶位点小于1cm、距靶位点小于3cm、或距靶位点在1-10cm（或约1cm至约10cm）内）。接近于靶位点可以可选地尽可能接近（不对关键组织造成损伤）并且不远于场强度不足以杀死靶位点内肿瘤细胞的间距（即最大有效距离）。最大有效距离可以受多个因素控制。第一，场强度可以是提供给电极的功率的函数，并且最大功率阈值可以受温度阈值限制。因此，可植入设备100可以接近于靶位点定位，以在不超过温度阈值的情况下提供足够的场强度。例如，考虑温度阈值可以维持在患者感到疼痛的温度阈值（例如，41摄氏度）以下或组织损伤之前的温度阈值（可以高于后者温度阈值）处。考虑达到的温度可以取决于周围组织的热属性。在进一步的方面中，可植入设备100可以期望地生成足够的热量（超过组织受到损伤的温度阈值）以损伤周围细胞（例如，消融周围细胞）。第二，（在本文中进一步公开的）电极阵列的配置可以确定从可植入设备100发出的场的形状，由此影响最大有效距离。第三，TTFields施加于靶位点的频率可以影响最大有效距离。第四，周围组织的几何形状和所述周围组织的属性可以影响最大距离。因此，可以使用计算建模来确定可植入设备相对于靶位点的理想位置。

在一些方面中，可植入设备100可以定位在肿瘤切除腔302中、瘤周区域304内、或邻近肿瘤或切除腔、可选地在瘤周区域304内或邻近瘤周区域304。参考图4，在仍进一步的方面中，考虑至少两个可植入设备100（可选地，三个、四个或多个可植入设备100）可以定位在靶位点周围（例如，在切除腔周围、或在肿瘤310周围）。例如，可选地，两个可植入设备100可以定位在靶位点的相对侧上或大致相对侧上。在又进一步的方面中，考虑可以将一个或多个可植入设备100直接插入到肿瘤310中或瘤周区域304内。例如，可选地，第一可植入设备和第二可植入设备可以定位在瘤周区域204内，并且第一和第二可植入设备可以可选地在彼此之间生成TTFields。根据各个方面，考虑到，通过使用TTField治疗，可以避免肿瘤切除。可选地，对于一般球形肿瘤或癌细胞，可以使用单个可植入设备100，而对于异质和非球形癌细胞，可以使用两个（或可选地，多个）可植入设备100来生成与肿瘤重叠的电场。

在一些方面中，参考图3，一个或多个电极200可以定位在瘤周区域之外，使得可植入设备和定位在瘤周区域之外的（一个或多个）电极200可以在它们之间生成TTFields。例如，可植入设备100和电极200可以定位成使得肿瘤或瘤周区域的至少一部分位于它们之间（即，使得在可植入设备100和电极200之间延伸的线延伸通过肿瘤或瘤周区域）。可选地，一个或多个电极200可以定位在颅骨306之外（例如，患者的皮肤之外）或以其它方式定位在患者的身体之外（可选地，皮肤之外），使得瘤周区域的至少一部分设置在可植入设备和瘤周区域之外的一个或多个电极200之间。例如，如本领域技术人员已知的，OPTUNE设备（NOVOCURE Gmbh）可以用于将电极200倚靠患者的头部定位。可选地，所有瘤周区域都可以设置在可植入设备和一个或多个电极200之间。在进一步的方面中，在尚未移除肿瘤的情形下，一个或多个电极200可以定位成使得肿瘤在可植入设备和一个或多个电极200之间。考虑到，基于电极的布置，可以在电极之间生成不同的场模式。如本文中所公开的，可以使用计算建模来预测组合的内部和外部电极阵列将有效场强度最有效地递送到靶区域的激活模式。一般地，靶区域可以位于内部激活电极和外部激活电极之间。然而，改变施加场的方向可以是合期望的。因此，在一些方面中，至少一个电极200可以定位成使得可植入设备和至少一个电极200之间的假想线延伸通过靶位点，以及与内部电极之间的通过靶区域到至少一个电极200的假想线斜交或正交的第二对电极对于从不同方向施加电场来说可以是合期望的。因此，可以例如在组织的不同象限中对一般肿瘤位置施行建模。在进一步的方面中，可以使用针对给定患者的图像扫描来通过各种电极定制个性化的最佳场成形（例如，通过靶位点的TTFields的不同方向路径）。

可选地，在示例性方面中，瘤周区域之外的一个或多个电极200可以包括一个或多个换能器阵列，其被配置为通过患者大脑的一部分施加TTFields。例如，这样的换能器阵列可以作为OPTUNE系统（NOVOCURE Gmbh）的组件提供，用于施加TTFields。在示例性方面中，考虑这样的换能器阵列当定位在患者外部（例如，在患者的头部上）时，可以与包括如在本文中进一步公开的DBS电极的可植入设备组合使用。

还参考图5，在一些方面中，可植入设备可以包括条状或带状电极组装件，该电极组装件包括薄基板102，其具有耦合到其（可选地，布置在阵列104中）的一个或多个电极106。可选地，薄基板102可以具有小于2mm的厚度，诸如例如从0.1mm到1mm的厚度。如本文中所公开的适于使用的示例性带状电极组装件包括由AD-TECH医疗器械公司制造的硬膜下栅格或条状电极。考虑薄基板102可以是柔性的，以用于选择将电极106定位在切除腔302内。例如，可选地，肿瘤切除腔可以衬有抗菌网格或其它外科材料308。在一些方面中，抗菌网格或其它外科材料308可以是常规神经外科中使用的材料。在一些方面中，抗菌网格或其它外科材料308可以具有可忽略的电阻或被设计成最低限度地干扰或增强所施加的电场。可植入设备100可以定位在网格内。可选地，可植入设备10的形状或轮廓可以弯曲或以其它方式修改，以匹配网格的外形。例如，可植入设备100可以被倚靠网格308的内表面按压。

在一些方面中，可植入设备100可以包括单个电极106。在进一步的方面中，可植入设备100可以包括多个电极106，这些电极106可以以各种配置布置。例如，在一些方面中，多个电极106可以包括沿轴线布置的单行电极。在进一步的方面中，多个电极106可以布置在矩形栅格上并且可以以相等或不相等的间距彼此隔开。在进一步的方面中，多个电极106可以包括多个或多行电极，其中每行内的电极沿相应的轴线布置。

参考图6A-7B，在进一步的方面中，可植入设备100可以包括伸长主体150和耦合到其的多个电极106。伸长主体150可以可选地是刚性的。如图6A-6B中所示出的，伸长主体150可以可选地限定至少一个圆柱形表面。在进一步的方面中，如图7A-7B中所示出的，伸长主体可以在垂直于纵向轴线的平面中的横截面中限定十字形状。可选地，在这些方面中，伸长主体150可以包括第一主体部分160、第二主体部分162、第三主体部分164和第四主体部分166，它们在纵向轴线170处会聚，其中第一和第二主体部分160、162相对于垂直于纵向轴线170的第一横向轴线172对齐，并且其中第三和第四主体部分164、166相对于垂直于纵向轴线和第一横向轴线的第二横向轴线174对齐。可选地，第一和第二主体部分可以具有相对于第一横向轴线相等或大体上相等的尺寸，并且第三和第四主体部分可以具有相对于第二横向轴线相等或大体上相等的尺寸。可选地，第一和第二主体部分相对于第一横向轴线的尺寸可以等于或大体上等于第三和第四主体部分相对于第二横向轴线的尺寸。

用于示例性可植入设备100的电极可以可选地具有均匀的尺寸或不均匀的尺寸，并且可以可选地具有相对于纵向轴线的均匀或不均匀的间距。可选地，电极可以具有范围从0.1 mm x 0.1 mm到1.5 mm x 1.15 mm的表面积尺寸。在进一步的方面中，取决于应用，电极可以较大或较小。可选地，电极可以间隔达0.1mm或更小、达0.1和0.5mm之间、达至少0.5mm、达0.5mm至1mm或大于1mm。电极106可以可选地是圆形、投影到圆柱形表面上的圆形轮廓、矩形、投影到圆柱形表面上的矩形轮廓、圆柱形或任何其它合适的形状。

在一些可选方面中，考虑可植入设备100可以是如本领域已知的深部脑刺激（DBS）探针。根据本文中所公开实施例的示例性DBS探针可以包括MEDTRONIC 3387 DBS探针、MEDTRONIC 3389 DBS探针、ABBOT INFINITY探针、BOSTON SCIENTIFIC探针、DIRECTSTNACUTE探针、MEDTRONIC-SAPIENS探针、微型DBS探针、AD-TEC深度、条状、或带状（“栅格”）电极、AD-TEC硬膜下电极、WISE皮质条或DBS探针，如在《神经工程期刊》15.2（2018）：026005，Anderson，Daria Nesterovich等人，“Optimized programming algorithm forcylindrical and directional deep brain stimulation electrodes”中所描述的，其由此通过引用以其整体并入本文中。考虑可植入设备100可以具有能够以本文中公开的方式提供电刺激的任何选定尺寸或任何电极布置或分布。

可选地，考虑电极106可以包括铂铱。在进一步的方面中，考虑电极可以包括陶瓷。例如，陶瓷在某些有益频率（例如，50-500kHz或100-300kHz）下可以具有优选的阻抗。

考虑可以以可选择的振幅激活电极106。有利地，本文中公开的电极可以用于以各种组合生成TTFields，使得通过靶位点的场的方向可以变化。TTFields可以可选地是电流或电压控制的。考虑当在（一个或多个）电极周围形成电阻性纤维材料（例如，疤痕组织）时，电流控制的TTFields可以在期望波形（例如，矩形形状）方面达到更高的保真度，以及随着时间的推移更均匀的场串。电流驱动的波形可以在电阻改变时保持电流和场恒定。

在一些方面中，在可植入设备100的不同电极106之间可以生成TTFields。在进一步的方面中，在可植入设备100的电极106和一个或多个电极200之间可以生成TTFields。在进一步的方面中，在两个不同的可植入设备100的电极106之间可以生成TTFields。

在一些可选方面中，可以以从50-500kHz、可选地从100-300kHz的一个或多个频率生成TTFields。通过靶区域（例如，肿瘤和/或瘤周区域）的场强度可以是至少2 V/cm、至少3V/cm、至少4 V/cm或在2 V/cm和4 V/cm之间。

考虑到，某些结构（诸如微管和细胞器）可以基于穿过其中的场的取向而作出不同地反应。因此，考虑TTFields的方向可以周期性地改变。例如，阵列中激活的阴极和阳极电极可以周期性地改变，以达到向给定肿瘤/瘤周靶递送最有效场（可选地，最高场强度）的目标。以这种方式，阵列中激活的阴极和阳极电极的模式可以周期性地变化，以改变场的方向，从而将最高场强度最佳地递送到靶结构（诸如微管和细胞器），由于靶组织中的随机细胞轴线取向，这些靶结构具有相对于所施加的场的不同取向。例如，可选地，TTFields的方向可以以0.03秒到0.5秒之间的频率改变。

在一些方面中，改变TTFields的方向可以包括切换感应TTFields的电极的极性。例如，可以在可植入设备100的一个或多个电极和瘤周区域304之外（可选地在颅骨308之外或否则在患者的皮肤之外）的（一个或多个）电极200之间感应第一极性；并且，在选择时段之后，可以在可植入设备的（一个或多个）电极106和瘤周区域之外的（一个或多个）电极200之间感应与第一极性相对的第二极性。

在进一步的方面中，可以改变在其间感应场的电极。例如，在一些方面中，可以在可植入设备的至少两个电极106之间感应场，并且为了改变方向，可以在可植入设备100的不同组合的电极106之间感应场。在进一步的方面中，可以在可植入设备的至少两个电极106之间感应场，并且为了改变方向，可以切换为在可植入设备100的至少一个电极106和瘤周区域之外的（一个或多个）电极200之间感应场。在仍进一步的方面中，可以在可植入设备100的至少一个电极106的第一组合和（一个或多个）电极200的之间感应场，并且可以通过改变正在感应场的可植入设备100的电极和/或（一个或多个）电极200来引起场方向的改变。在又进一步的方面中，可以在第一可植入设备100的至少一个电极106的第一组合和第二可植入设备100的至少一个电极106之间感应场，并且可以引起第一可植入设备100的至少一个电极106的第二组合和第二可植入设备100的至少一个电极106感应的场方向的改变。

在一些方面中，每次方向改变之前和之后电场方向的改变可以在30度和90度之间、或者在45度和90度之间、或者大约90度。在仍进一步的方面中，在单次治疗过程中，可以在相对于彼此成至少30度角、相对于彼此成至少45度角或相对于彼此成至少60度角的方向上生成电场。考虑肿瘤杀伤电场（即TTFields）的作用机制是其对极化细胞膜和/或亚细胞结构的影响。另外，考虑当在有丝分裂期间，场与细胞轴线对齐时，以及其次当与细胞轴线正交时，TTFields可以提供显著的杀肿瘤（肿瘤杀伤）效果。然而，进一步考虑到，当与细胞轴线成45度（或约45度）时，TTFields的杀肿瘤（肿瘤杀伤）效果可以减弱（或甚至可忽略）。在一些方面中，所施加场的每秒一次正交方向改变可以提供20％的功效增加（与没有改变方向相比）。由于细胞在活的有机体内是随机布置的，为了达到施加与细胞轴线对齐或正交的场的益处，可以随着时间的推移施加场方向的改变。考虑场方向的每次改变均可以减小极化细胞结构所经受的场强度的变化，由此增加它们所经受的最小场强度，从而导致合期望的结果。另外，场方向的每次改变均可以减小确保向靶递送足够场强度所必需的最大场强度。

在一些方面中，（一个或多个）处理器16可以被配置为控制电极之间的极性感应。例如，（一个或多个）处理器可以使两个或更多个电极之间的感应极性交替。因此，可选地，在一些方面中，（一个或多个）处理器16可以被配置为切换两个或更多个电极之间的感应极性，使得分别作为电极和阳极以及阴极操作的电极可以在预确定时段之后逆转。在一些方面中，（一个或多个）处理器可以重复地逆转感应极性。在进一步的方面中，（一个或多个）处理器可以被配置为改变哪些电极用作（一个或多个）阳极和（一个或多个）阴极。例如，（一个或多个）处理器可以使电场生成器12（图1）在第一对电极之间感应场，并且在一定持续时间之后，处理器可以使电场生成器12在第二对电极之间感应场。可选地，（一个或多个）处理器可以执行存储在存储器中的协议，该协议使处理器根据存储的协议实现极性和/或电极组合的顺序改变。例如，存储的协议可以包括预确定持续时间内的预确定顺序的电极极性感应。这样的存储协议可以可选地针对一般肿瘤位置和电极阵列进行定制，或者倘若了解患者的肿瘤位置和物理几何形状的话，可以针对特定患者进行定制。在一些方面中，对于一般患者，随机顺序对于有效性而言可能是优选的，而对于临床医生已经了解肿瘤位置和物理几何形状的特定患者，定制的顺序和/或布置可以提供最佳的杀肿瘤结果。

示例性设备和方法

在一些方面中，单个可植入设备100可以插入或接近靶区域（例如，肿瘤或肿瘤切除腔）。单个可植入设备100可以包括伸长刚性主体150和沿主体长度纵向间隔开的多个电极106。可选地，单个可植入设备100可以是DBS探针。考虑到，在间隔最远的电极之间生成电场可以生成广泛（可选地，尽可能广泛）的场覆盖（例如，通过切除腔和瘤周区域）。

在一些方面中，两个可植入设备100可以插入或接近（例如，在靶区域的相对侧上）靶区域（例如，肿瘤或肿瘤切除腔）。在进一步的方面中，考虑两个可植入设备100可以定位在腔内（例如，在切除腔内的相对边缘上）。两个可植入设备100每个可以包括伸长刚性主体和沿主体长度纵向间隔开的多个电极106。可选地，两个可植入设备100可以是DBS探针。每个探针上的不同电极可以按顺序极化，以感应不同方向上的电场。在一些方面中，可植入设备100中的每一个可以具有内电极106a和外电极106b，其中内电极比外电极相对更接近另一可植入设备。在一些方面中，可以在两个可植入设备中的每一个的相应内电极之间生成TTFields，以递送相对高强度的电场。在进一步的方面中，可以在两个可植入设备中的每一个的相应外电极之间生成TTFields，以递送更广泛到达的TTFields（即TTFields从电极传播得更远）。

在一些方面中，带状电极阵列可以放置在肿瘤或切除腔周围。在一些方面中，带状电极阵列可以提供比传统圆柱形DBS探针更小且更紧密堆积的电极阵列，以向肿瘤或切除腔或瘤周区域更精确地递送最强场。例如，可以在肿瘤切除腔周围按次顺序激活电极，以向与电极面正交的区域递送最强剂量，同时从不同方向向邻近电极的区域递送较弱但仍具有治疗性的剂量。

可选地，在示例性方面中，考虑如本文中所公开的可植入设备100可以被配置用于在患者的皮肤在其内接收可植入设备的空腔上方生长之前（例如，在约3到4周内）从患者体内移除。可选地，在这些方面中，考虑其内接收可植入设备的空腔可以通过颅骨切除术或其它类似程序形成。进一步考虑，在移除可植入设备之后，可以从可植入设备收集来自患者体内的细胞，以准许分析保留在可植入设备（例如，如本文中所公开的带状或条状电极）表面上的患者细胞，由此准许分析肿瘤细胞或瘤周区域或其它靶区域内的细胞。替代地，在其它示例性方面中，考虑如本文中所公开的可植入设备100可以被配置为由定位在患者外部的电池或其它功率源供电，由此提供长期植入物配置。

将原位TTFields与外部阵列一起使用的一个优点是通过更改外部阵列上的激活电极来跨肿瘤/瘤周区域引导电场的能力。原位肿瘤治疗场的另一个优点是精确地控制靶肿瘤/瘤周区域附近的场的能力，由此避免或最小化对附近、健康、快速分裂的细胞的附带损伤。仍进一步，另一个优点是以下能力：优化1）在给定时间点的电极静态模式，2）改变场方向以便强制与细胞轴线对齐或正交，以及3）改变场方向以获得最大治疗剂量区域，同时最小化热点，热点可以可选地由温度（例如41摄氏度）表征以避免疼痛，和/或由表面电流密度（诸如每平方厘米30或60微库仑）表征以避免电极-组织接口处不期望的生化反应。

在一些方面中，由流过电阻组织的电流的相互作用（例如，“焦耳加热”）引起的温度增加可以是对供应给设备100的最大电压、电流和功率的限制。在其它方面中，其中故意损伤接近设备的肿瘤细胞是合期望的，可植入设备100可以用于实现杀死组织细胞的温度。因此，在一些可选方面中，可植入设备100可以用于经由肿瘤杀伤电场破坏肿瘤细胞以及利用热杀死细胞（组织“消融”）的双重目的。给定供应给设备100的电压、电流或功率参数的话，在计算机模拟中，可以使用诸如Arrhenius方程之类的度量来预测肿瘤细胞消融的3维程度。可选地，可植入设备可以包括温度传感器（例如，热电偶或热敏电阻）。在进一步的方面中，温度传感器可以定位成接近可植入设备，用于测量可植入设备或接近可植入设备的组织的温度。

本文中公开的设备和方法可以可选地用于治疗大脑中的胶质母细胞瘤或其它癌症。在进一步的可选方面中，本文中公开的设备和方法可以用于治疗身体其它部位（诸如例如躯干）中的癌症或肿瘤细胞。在这些方面中，考虑本文中公开的外部阵列可以定位在患者的皮肤上，同时也接近身体内的肿瘤或瘤周区域。在示例性方面中，考虑本文中公开的可植入设备可以包括定位在患者躯干内的DBS电极（例如，DBS探针）。

尽管本文中公开的许多示例性实施例针对治疗大脑肿瘤（诸如胶质母细胞瘤），但是应当理解，这些示例并不意味着将实施例的使用限制为治疗大脑肿瘤。而是，本公开内容的应用和实施例可以用于治疗遍及患者身体的各种类型的肿瘤。例如，尽管各种实施例公开了将电极定位在颅骨之外以用于治疗大脑肿瘤，但是考虑电极可以取决于靶位点的位置而定位在身体的各个部位上。大脑之外的示例性靶位点包括肺和其它内部器官。在示例性方面中，考虑电极可以定位在躯干部分之外，以用于治疗肺或其它内部器官内的肿瘤，或躯干内标识出肿瘤的任何其它位点。

示例性方面

鉴于所描述的产品、系统和方法及其变体，下文中描述了本发明的某些更特别描述的方面。然而，这些特别列举的方面不应被解释为对包含本文中所描述的不同或更一般教导的任何不同权利要求具有任何限制作用，或者“特定”方面在某种程度上受限于除了其中按字面使用的语言的固有含义之外的某种方式。

方面1：一种方法，包括：将可植入设备定位在患者体内接近靶位点；以及利用可植入设备以从约50kHz至约500kHz的频率通过靶位点生成电场，其中所述靶位点是肿瘤或瘤周区域，并且其中所述可植入设备包括：薄基板；以及耦合到薄基板的至少一个电极。

方面2：根据方面1所述的方法，其中将可植入设备定位在患者体内接近靶位点包括将可植入设备定位在肿瘤切除腔中。

方面3：根据方面1或方面2所述的方法，其中将可植入设备定位在患者体内接近靶位点包括将可植入设备定位在肿瘤或瘤周区域内，其中所述方法进一步包括：将至少一个电极定位在瘤周区域之外，其中生成电场包括在可植入设备和瘤周区域之外的所述至少一个电极之间生成电场。

方面4：根据方面3所述的方法，其中将所述至少一个电极定位在瘤周区域之外包括将所述至少一个电极定位在患者皮肤外部，使得瘤周区域的至少一部分设置在可植入设备和瘤周区域之外的所述至少一个电极之间。

方面5：根据方面1所述的方法，其中生成电场包括周期性地改变电场的方向。

方面6：根据方面5所述的方法，其中周期性地改变电场的方向包括以0.03秒和0.5秒之间的频率改变电场的方向。

方面7：根据方面6所述的方法，其中所述可植入设备包括多个电极，所述多个电极包括至少第一电极和第二电极，其中改变电场的方向包括在第一电极处感应第一极性，并且然后在第二电极处感应第一极性。

方面8：根据方面3所述的方法，其中生成电场包括周期性地改变电场的方向，其中改变电场的方向包括：在可植入设备的所述至少一个电极和瘤周区域之外的所述至少一个电极之间感应第一极性；以及在可植入设备的所述至少一个电极和瘤周区域之外的所述至少一个电极之间感应与第一极性相对的第二极性。

方面9：根据方面4所述的方法，其中生成电场包括周期性地改变电场的方向，其中改变电场的方向包括：在可植入设备的至少一个电极和瘤周区域之外的所述至少一个电极之间感应第一极性；以及在可植入设备的所述至少一个电极和瘤周区域之外的所述至少一个电极之间感应与第一极性相对的第二极性。

方面10：根据前述方面中任一方面所述的方法，其中可植入设备的所述至少一个电极包括陶瓷。

方面11：根据前述方面中任一方面所述的方法，其中所述靶位点在患者的大脑内。

方面12：根据前述方面中任一方面所述的方法，其中利用可植入设备生成通过靶位点的电场使靶位点的至少一部分超过足以对靶位点的所述至少一部分的细胞造成损伤的阈值温度。

方面13：一种方法，包括：将可植入设备定位在患者皮肤下方接近靶位点，其中所述靶位点是肿瘤或瘤周区域，并且其中所述可植入设备包括：伸长主体；以及耦合到伸长主体的多个电极；并且利用可植入设备以从50-500kHz的频率生成通过靶位点的电场。

方面14：根据方面13所述的方法，进一步包括：将至少一个电极定位在患者皮肤之外，使得靶位点的至少一部分设置在可植入设备和所述至少一个电极之间，其中利用可植入设备生成通过靶位点的电场包括在可植入设备和患者皮肤之外的所述至少一个电极之间以从50-500kHz的频率生成电场。

方面15：根据方面13或方面14所述的方法，其中所述伸长主体是刚性的。

方面16：根据方面13-15中任一方面所述的方法，其中可植入设备的多个电极包括陶瓷。

方面17：根据方面13-16中任一方面所述的方法，其中生成电场包括周期性地改变电场的方向。

方面18：一种方法，包括：将第一可植入设备和第二可植入设备定位在患者体内接近靶位点，其中所述靶位点是肿瘤或瘤周区域，并且其中第一可植入设备和第二可植入设备中的每一个包括至少一个电极；并且在第一可植入设备的所述至少一个电极和第二可植入设备的所述至少一个电极之间以从50-500kHz的频率生成电场。

方面19：根据方面18所述的方法，其中生成电场包括周期性地改变电场的方向。

方面20：根据方面19所述的方法，其中周期性地改变电场的方向包括以0.03秒和0.5秒之间的频率改变电场的方向。

尽管出于清楚理解的目的已经通过图示和示例的方式对前述发明进行了一些详细描述，但是可以在所附权利要求的范围内实践某些改变和修改。

Claims (42)

1.一种系统，包括：

电场生成器；和

可植入设备，与所述电场生成器电通信，并且被配置用于接近于患者的靶位点或在其内定位，

其中所述电场生成器被配置为使用可植入设备以从约50kHz至约500kHz的频率生成电场。

2.根据权利要求1所述的系统，其中所述可植入设备包括：

薄基板；和

耦合到薄基板的至少一个电极。

3.根据权利要求2所述的系统，其中所述可植入设备被配置用于定位在肿瘤切除腔中。

4.根据权利要求2所述的系统，进一步包括：

至少一个外部电极，与电场生成器电通信，并且被配置为远离靶位点定位，

其中所述电场生成器被配置为在可植入设备和所述至少一个外部电极之间生成电场。

5.根据权利要求4所述的系统，其中所述至少一个外部电极被配置用于定位在患者皮肤外部，使得靶位点的至少一部分设置在可植入设备和所述至少一个外部电极之间。

6.根据权利要求2所述的系统，其中所述电场生成器被配置为周期性地改变电场的方向。

7.根据权利要求6所述的系统，其中所述电场生成器被配置为以0.03秒和0.5秒之间的频率改变电场的方向。

8.根据权利要求7所述的系统，其中可植入设备的所述至少一个电极包括多个电极，所述多个电极包括至少第一电极和第二电极，其中所述电场生成器被配置为通过在第一电极处感应第一极性，并且然后在第二电极处感应第一极性来改变电场的方向。

9.根据权利要求4所述的系统，其中所述电场生成器被配置为通过以下方式周期性地改变电场的方向：

在可植入设备的至少一个电极和所述至少一个外部电极之间感应第一极性；以及

在可植入设备的所述至少一个电极和所述至少一个外部电极之间感应与第一极性相对的第二极性。

10.根据权利要求5所述的系统，其中所述电场生成器被配置为通过以下方式周期性地改变电场的方向：

在可植入设备的至少一个电极和所述至少一个外部电极之间感应第一极性；以及

在可植入设备的所述至少一个电极和所述至少一个外部电极之间感应与第一极性相对的第二极性。

11.根据权利要求2所述的系统，其中可植入设备的所述至少一个电极包括陶瓷。

12.根据权利要求2所述的系统，其中所述可植入设备被配置为定位在患者的大脑内。

13.根据权利要求2所述的系统，其中所述电场生成器被配置为生成通过靶位点的电场，所述电场使靶位点的至少一部分超过足以对靶位点的所述至少一部分的细胞造成损伤的阈值温度。

14.根据权利要求1所述的系统，其中所述可植入设备包括：

伸长主体；和

耦合到伸长主体的多个电极。

15.根据权利要求14所述的系统，进一步包括：

至少一个外部电极，与电场生成器电通信，并且被配置为远离靶位点定位，

其中所述电场生成器被配置为在可植入设备和所述至少一个外部电极之间生成电场。

16.根据权利要求14所述的系统，其中所述伸长主体是刚性的。

17.根据权利要求14所述的系统，其中可植入设备的多个电极包括陶瓷。

18.根据权利要求14所述的系统，其中所述电场生成器被配置为周期性地改变电场的方向。

19.根据权利要求1所述的系统，其中所述可植入设备是第一可植入设备，并且其中所述系统包括第二可植入设备，其中所述第二可植入设备包括至少一个电极，并且其中所述电场生成器被配置为在第一可植入设备的所述至少一个电极和第二可植入设备的所述至少一个电极之间生成电场。

20.根据权利要求19所述的系统，其中所述电场生成器被配置为周期性地改变电场的方向。

21.根据权利要求20所述的系统，其中所述电场生成器被配置为以0.03秒和0.5秒之间的频率改变电场的方向。

22.一种方法，包括：

将可植入设备定位在患者体内接近靶位点；以及

利用可植入设备以从约50kHz至约500kHz的频率生成通过靶位点的电场，

其中所述靶位点是肿瘤或瘤周区域。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述可植入设备包括：

薄基板；和

耦合到薄基板的至少一个电极。

24.根据权利要求23所述的方法，其中将可植入设备定位在患者体内接近靶位点包括将可植入设备定位在肿瘤切除腔中。

25.根据权利要求23所述的方法，其中将可植入设备定位在患者体内接近靶位点包括将可植入设备定位在肿瘤或瘤周区域内，其中所述方法进一步包括：

将至少一个电极定位在瘤周区域之外，

其中生成电场包括在可植入设备和瘤周区域之外的所述至少一个电极之间生成电场。

26.根据权利要求25所述的方法，其中将所述至少一个电极定位在瘤周区域之外包括将所述至少一个电极定位在患者皮肤外部，使得瘤周区域的至少一部分设置在可植入设备和瘤周区域之外的所述至少一个电极之间。

27.根据权利要求23所述的方法，其中生成电场包括周期性地改变电场的方向。

28.根据权利要求27所述的方法，其中周期性地改变电场的方向包括以0.03秒和0.5秒之间的频率改变电场的方向。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述可植入设备包括多个电极，所述多个电极包括至少第一电极和第二电极，其中改变电场的方向包括在第一电极处感应第一极性，并且然后在第二电极处感应第一极性。

30.根据权利要求25所述的方法，其中生成电场包括周期性地改变电场的方向，其中改变电场的方向包括：

在可植入设备的所述至少一个电极和瘤周区域之外的所述至少一个电极之间感应第一极性；以及

在可植入设备的所述至少一个电极和瘤周区域之外的所述至少一个电极之间感应与第一极性相对的第二极性。

31.根据权利要求26所述的方法，其中生成电场包括周期性地改变电场的方向，其中改变电场的方向包括：

在可植入设备的至少一个电极和瘤周区域之外的所述至少一个电极之间感应第一极性；以及

在可植入设备的所述至少一个电极和瘤周区域之外的所述至少一个电极之间感应与第一极性相对的第二极性。

32.根据权利要求23所述的方法，其中可植入设备的所述至少一个电极包括陶瓷。

33.根据权利要求23所述的方法，其中所述靶位点在患者的大脑内。

34.根据权利要求23所述的方法，其中利用可植入设备生成通过靶位点的电场使靶位点的至少一部分超过足以对靶位点的所述至少一部分的细胞造成损伤的阈值温度。

35.根据权利要求22所述的方法，其中所述可植入设备包括：

伸长主体；和

耦合到伸长主体的多个电极。

36.根据权利要求35所述的方法，进一步包括：

将至少一个电极定位在患者皮肤之外，使得靶位点的至少一部分设置在可植入设备和所述至少一个电极之间，

其中利用可植入设备生成通过靶位点的电场包括在可植入设备和患者皮肤之外的所述至少一个电极之间以从50-500KHz的频率生成电场。

37.根据权利要求35所述的方法，其中所述伸长主体是刚性的。

38.根据权利要求35所述的方法，其中可植入设备的多个电极包括陶瓷。

39.根据权利要求35所述的方法，其中生成电场包括周期性地改变电场的方向。

40.根据权利要求22所述的方法，其中所述可植入设备是第一可植入设备，所述方法进一步包括：

将第二可植入设备定位在患者体内接近靶位点，其中所述第二可植入设备包括至少一个电极，

其中利用可植入设备以从约50kHz至约500kHz的频率生成通过靶位点的电场包括在第一可植入设备的所述至少一个电极和第二可植入设备的所述至少一个电极之间生成电场。

41.根据权利要求40所述的方法，其中生成电场包括周期性地改变电场的方向。

42.根据权利要求41所述的方法，其中周期性地改变电场的方向包括以0.03秒和0.5秒之间的频率改变电场的方向。

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