CN114689739B - 99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供的一种99mTc‑TRODAT‑1非对映异构体的分离方法，包括如下步骤：取供试品溶液，备用；色谱条件与系统适用性试验：照高效液相色谱法，检测器为放射性检测器，色谱柱为反相色谱柱，流动相为甲醇、水和三氟乙酸的混合液，甲醇、水和三氟乙酸的体积比为40～50：60～50：0.1～0.2的甲醇‑水‑三氟乙酸为流动相；洗脱方式为等度洗脱；取所述供试品溶液，注入高效液相色谱仪，进行分离；上述分离方法，可以将99mTc‑TRODAT‑1的两种非对映异构体99mTc‑TRODAT‑1A和99mTc‑TRODAT‑1B有效分离，分离效果好，分离运行时间适中，操作简单，且分离的成本低。

Description

99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法
技术领域
本发明涉及放射性药物分析领域，具体涉及一种99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法。
背景技术
锝[99mTc]巯胺托品(99mTc-TRODAT-1，中文名：锝[99mTc]-2β-[N,N’-双(2-巯乙基)乙撑二胺基]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷)是99mTc标记的可卡因衍生物，它作为多巴胺转运蛋白(DAT)显像药物已成功应用于中枢神经系统退行性疾病的研究，可提供正常人及患者脑内DAT信息，适用于帕金森病(PD)的早期诊断、鉴别诊断以及其他与多巴胺有关的神经系统病变。
临床上，99mTc-TRODAT-1注射液的制备过程大致如下：用无菌注射器将高锝酸钠(Na99mTcO4)溶液加入至TRODAT-1冻干药盒，轻轻转动，使冻干粉末充分溶解，沸水浴加热30min冷却后即得。TRODAT-1冻干药盒是由巯胺托品原料与氯化亚锡、葡庚糖酸钠、枸橼酸钠等辅料组成。99mTc-TRODAT-1注射液的制备原理是[99mTc]TcO4 -被氯化亚锡还原生成低价锝[99mTc]，低价锝[99mTc]与TRODAT-1中的N2S2基团络合，从而实现对TRODAT-1的放射性锝[99mTc]标记。研究表明99mTc-TRODAT-1具有两种非对映异构体(J.Med.Chem.1998,41:428-436)，两种异构体的形成过程如下所示：
美国Hank F.Kung研究团队证实，在99mTc-TRODAT-1的两种非对映异构体中，99mTc-TRODAT-1A的脂溶性好，进脑量较高，2min时为0.50％ID/g，但与DAT的亲和力相对较弱,Ki＝13.87nM；异构体99mTc-TRODAT-1B的脂溶性相对较差，进脑量较低，2min时为0.28％ID/g，但与DAT的亲和力相对较高，Ki＝8.42nM。进一步的狒狒脑DAT显像表明，就影像质量而言单纯异构体99mTc-TRODAT-1A或者异构体99mTc-TRODAT-1B都不如99mTc-TRODAT-1两种异构体混合物好(J.Med.Chem.1998,41:428-436)。因此，为了进一步研究99mTc-TRODAT-1两种异构体药物代谢动力学之间的差异，很有必要对这两种非对映异构体进行有效完全分离。目前，已报道的99mTc-TRODAT-1的两种非对映异构体分离方法主要有两种。(1)手性HPLC分离法，色谱柱：Chiralpak AD柱，流动相：正己烷/乙醇＝3:1(V/V)，流速：1mL/min，运行时间：20min(J.Med.Chem.1998,41:428-436)。(2)反相HPLC分离法，色谱柱：XTerra RP18柱，流动相：乙醇/(0.02M KH2PO4 pH 2.5)＝25:75(V/V)，流速：1mL/min，运行时间：50min(J.Pharm.Biomed.Anal.2003,32:663-668)。然而，上述第一种方法由于使用手性高效液相色谱体系，使得分离成本较高，不利于临床大规模推广应用。第二种反相HPLC色谱法由于采用缓冲盐体系，色谱柱的预处理与后处理都相对较为繁琐，长时间使用缓冲盐流动相可能对色谱柱造成柱压升高、柱效下降以及使化合物的保留时间发生变化等影响；此外，第二种色谱方法的单次样品的分离运行时间为50min，不利于快速分离99mTc-TRODAT-1的两种非对映异构体。
因此，建立一种新的分离时间短、分离成本低、操作较简便的99mTc-TRODAT-1两种非对映异构体色谱分离方法具有重要的意义。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于现有技术存在分离时间较长、分离成本较高和操作复杂的问题，进而提供一种分离时间短、分离成本低、操作较简便的99mTc-TRODAT-1非对映异构体分离方法。
为此，本发明提供了如下的技术方案：
一种99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法，包括如下步骤：
以含99mTc-TRODAT-1的溶液作为供试品溶液；
色谱条件与系统适用性试验：照高效液相色谱法，检测器为放射性检测器，色谱柱为反相色谱柱，流动相为甲醇、水和三氟乙酸的混合液，甲醇、水和三氟乙酸的体积比为40～50：60～50：0.1～0.2的甲醇-水-三氟乙酸为流动相；洗脱方式为等度洗脱；
取所述供试品溶液，注入高效液相色谱仪，进行分离。
可选的，甲醇、水和三氟乙酸的体积比为40：60：0.1；或
甲醇、水和三氟乙酸的体积比为45：55：0.1；或
甲醇、水和三氟乙酸的体积比为50：50：0.1。
可选的，所述反相色谱柱的填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶。
可选的，所述反相色谱柱为5μm、4.6×250mm的Waters Xbridge C18反相色谱柱。
可选的，色谱条件中，流速为0.5～1.5mL/min；
可选的，所述的流速为1mL/min。
可选的，色谱条件中，柱温为20～35℃；
可选的，所述柱温为35℃。
可选的，取所述供试品溶液5-20μL，注入高效液相色谱仪；
可选的，取所述供试品溶液20μL，注入高效液相色谱仪。
可选的，所述放射性检测器为Gabi Nova放射性检测器。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的一种99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法，包括如下步骤：取供试品溶液，备用；色谱条件与系统适用性试验：照高效液相色谱法，检测器为放射性检测器，色谱柱为反相色谱柱，流动相为甲醇、水和三氟乙酸的混合液，甲醇、水和三氟乙酸的体积比为40～50：60～50：0.1～0.2的甲醇-水-三氟乙酸为流动相；洗脱方式为等度洗脱；取所述供试品溶液，注入高效液相色谱仪，进行分离；上述分离方法，通过优化流动相体系，可以将99mTc-TRODAT-1的两种非对映异构体99mTc-TRODAT-1A和99mTc-TRODAT-1B有效分离，分离效果好，分离运行时间适中，操作简单，且分离的成本低，而且可以实现两种异构体与99mTc-TRODAT-1注射液制备过程中可能存在的少量放射性杂质99mTc-葡庚糖酸钠(99mTc-GH)、Na99mTcO4之间的有效分离。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1中供试品溶液的放射性HPLC色谱图；
图2为实施例2中供试品溶液的放射性HPLC色谱图；
图3为实施例3中供试品溶液的放射性HPLC色谱图；
图4为实施例6中供试品溶液的放射性HPLC色谱图；
图5为实施例7中供试品溶液的放射性HPLC色谱图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
下述的实施例和实验例中，(1)99mTc-TRODAT-1注射液的制备方法为：取高锝酸钠(Na99mTcO4)溶液适量(222MBq)，加入至巯胺托品冻干药盒中，补加生理盐水至溶液总体积为3.0mL，轻轻摇匀，室温下静置约5分钟，再于100℃沸水浴上加热30分钟，冷却，即得99mTc-TRODAT-1供试品溶液；具体细节可参考文献：中华核医学杂志,2006,26(8):235-237；(2)99mTc-TRODAT-1两种非对映异构体之间的分离度(Rs)计算方法为：Rs＝2.0(RtB-RtA)/(WB+WA)，其中Rt＝保留时间，RtA和RtB分别表示99mTc-TRODAT-1A和99mTc-TRODAT-1B的保留时间，W＝50％峰高处的峰宽，WA和WB分别表示99mTc-TRODAT-1A和99mTc-TRODAT-1B的50％峰高处的峰宽。
实施例1
本实施例99mTc-TRODAT-1非对映异构体的色谱分离方法，包括以下步骤：
以99mTc-TRODAT-1注射液作为供试品溶液；
色谱条件与系统适用性试验：照高效液相色谱法，色谱条件为：以Gabi Nova放射性检测器为检测器，以5μm、4.6×250mm的Waters Xbridge C18反相色谱柱为色谱柱，流动相为甲醇、水和三氟乙酸的混合液，甲醇、水和三氟乙酸的体积比为40：60：0.1，流速为1.0mL/min，柱温为35℃。
取99mTc-TRODAT-1供试品溶液20μL，注入高效液相色谱仪，进行实验。
本实施例中供试品溶液的放射性HPLC色谱图如图1所示。
由图1可知，实施例1中，99mTc-TRODAT-1的两种非对映异构体的保留时间分别为23.3min、32.5min，分离效果良好，但是分离运行时间较长(40min)；两种非对映异构体之间的分离度为7.1。
实施例2
本实施例99mTc-TRODAT-1非对映异构体的色谱分离方法，包括以下步骤：
以99mTc-TRODAT-1注射液作为供试品溶液；
色谱条件与系统适用性试验：照高效液相色谱法，色谱条件为：以Gabi Nova放射性检测器为检测器，以5μm、4.6×250mm的Waters Xbridge C18反相色谱柱为色谱柱，流动相为甲醇、水和三氟乙酸的混合液，甲醇、水和三氟乙酸的体积比为50：50：0.1，流速为1.0mL/min，柱温为35℃。
取99mTc-TRODAT-1供试品溶液20μL，注入高效液相色谱仪，进行实验。
本实施例中供试品溶液的放射性HPLC色谱图如图2所示。
由图2可知，实施例2中，99mTc-TRODAT-1的两种非对映异构体的保留时间分别为9.0min、10.4min，分离效果一般；两种非对映异构体之间的分离度为2.8。
实施例3
本实施例99mTc-TRODAT-1非对映异构体的色谱分离方法，包括以下步骤：
以99mTc-TRODAT-1注射液作为供试品溶液；
色谱条件与系统适用性试验：照高效液相色谱法，色谱条件为：以Gabi Nova放射性检测器为检测器，以5μm、4.6×250mm的Waters Xbridge C18反相色谱柱为色谱柱，流动相为甲醇、水和三氟乙酸的混合液，甲醇、水和三氟乙酸的体积比为45：55：0.1，流速为1.0mL/min，柱温为35℃；
取99mTc-TRODAT-1供试品溶液20μL，注入高效液相色谱仪，进行实验。
本实施例中供试品溶液的放射性HPLC色谱图如图3所示。
由图3可知，实施例3中，99mTc-TRODAT-1的两种非对映异构体的保留时间分别为14.0min、17.4min，分离效果良好，且分离运行时间适中(20min)；两种非对映异构体之间的分离度为4.0。
实施例4
本实施例99mTc-TRODAT-1非对映异构体的色谱分离方法，包括以下步骤：
以99mTc-TRODAT-1注射液作为供试品溶液；
色谱条件与系统适用性试验：照高效液相色谱法，色谱条件为：以Gabi Nova放射性检测器为检测器，以5μm、4.6×250mm的Waters Xbridge C18反相色谱柱为色谱柱，流动相为甲醇、水和三氟乙酸的混合液，甲醇、水和三氟乙酸的体积比为40：60：0.2，流速为1.5mL/min，柱温为20℃；
取99mTc-TRODAT-1供试品溶液5μL，注入高效液相色谱仪，进行实验。
实施例5
本实施例99mTc-TRODAT-1非对映异构体的色谱分离方法，包括以下步骤：
以99mTc-TRODAT-1注射液作为供试品溶液；
色谱条件与系统适用性试验：照高效液相色谱法，色谱条件为：以Gabi Nova放射性检测器为检测器，以5μm、4.6×250mm的Waters Xbridge C18反相色谱柱为色谱柱，流动相为甲醇、水和三氟乙酸的混合液，甲醇、水和三氟乙酸的体积比为50：50：0.1，流速为0.5mL/min，柱温为30℃；
取99mTc-TRODAT-1供试品溶液15μL，注入高效液相色谱仪，进行实验。
实施例6
本实施例与实施例3的区别仅在于：供试品溶液：为所用的巯胺托品冻干药盒为不含巯胺托品原料药的空白药盒，按照前述“(1)99mTc-TRODAT-1注射液的制备方法”中的条件，实验所得的供试品为99mTc-GH溶液；色谱条件与系统适用性试验的实验条件和实验操作步骤均与实施例3相同，。
本实施例中供试品溶液的放射性HPLC色谱图如图4所示。
由图4可知，99mTc-GH的保留时间为2.6min，与实施例3中的99mTc-TRODAT-1的两种非对映异构体的保留时间(14.0min、17.4min)相比，相差极大。因此，实施例3所采用的色谱条件可以实现99mTc-TRODAT-1两种非对映异构体与99mTc-GH的有效分离，说明采用本发明的方法分离99mTc-TRODAT-1注射液，可以将99mTc-TRODAT-1两种非对映异构体与杂质99mTc-GH分离，不受杂质99mTc-GH的干扰。
实施例7
本实施例与实施例3的区别仅在于：实验所采用的供试品为Na99mTcO4溶液(由钼锝发生器淋洗得到，可以按照如下方法制备：取生理盐水按无菌操作原则安置于钼锝发生器上，然后取负压瓶放置于铅罐内按无菌操作原则安置于钼锝发生器上，负压瓶内即得Na99mTcO4溶液)，其余实验条件和实验操作步骤均与实施例3相同。
本实施例中供试品溶液的放射性HPLC色谱图如图5所示。
由图5可知，Na99mTcO4的保留时间为2.7min，与实施例3中的99mTc-TRODAT-1的两种非对映异构体的保留时间(14.0min、17.4min)，相差极大。因此，实施例3所采用的色谱条件可以实现99mTc-TRODAT-1两种非对映异构体与Na99mTcO4的有效分离，说明采用本发明的方法分离99mTc-TRODAT-1注射液，可以将99mTc-TRODAT-1两种非对映异构体与杂质Na99mTcO4分离，不受杂质Na99mTcO4的干扰。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (11)

1.一种99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法，其特征在于，包括如下步骤：
取供试品溶液，备用；
色谱条件与系统适用性试验：照高效液相色谱法，检测器为放射性检测器，色谱柱为反相色谱柱，流动相为甲醇、水和三氟乙酸的混合液，甲醇、水和三氟乙酸的体积比为40~50：60~50：0.1~0.2；洗脱方式为等度洗脱；
取所述供试品溶液，注入高效液相色谱仪，进行分离。
2.根据权利要求1所述的99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法，其特征在于，
甲醇、水和三氟乙酸的体积比为40：60：0.1；或
甲醇、水和三氟乙酸的体积比为45：55：0.1；或
甲醇、水和三氟乙酸的体积比为50：50：0.1。
3.根据权利要求2所述的99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法，其特征在于，所述反相色谱柱的填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶。
4.根据权利要求3所述的99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法，其特征在于，所述反相色谱柱为5μm、4.6×250mm 的 Waters Xbridge C18反相色谱柱。
5.根据权利要求1-4任一项所述的99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法，其特征在于，色谱条件中，流速为0.5~1.5 mL/min。
6.根据权利要求5所述的99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法，其特征在于，
所述的流速为1 mL/min。
7.根据权利要求1-4或6任一项所述的99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法，其特征在于，色谱条件中，柱温为20~35℃。
8.根据权利要求7所述的99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法，其特征在于，
所述柱温为35℃。
9.根据权利要求1-4或6或8任一项所述的99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法，其特征在于，取所述供试品溶液5-20μL，注入高效液相色谱仪。
10.根据权利要求9所述的99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法，其特征在于，
取所述供试品溶液20μL，注入高效液相色谱仪。
11.根据权利要求1-4或6或8或10任一项所述的99mTc-TRODAT-1非对映异构体的分离方法，其特征在于，所述放射性检测器为Gabi Nova放射性检测器。
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