CN114685596A - A-失碳-5α雄甾烷化合物的多晶型物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了A‑失碳‑5α雄甾烷化合物(ACP‑1)的多晶型物、其应用和制备方法，具体地，本发明涉及A‑失碳‑5α雄甾烷化合物(ACP‑1)的多晶型物、制备方法和用途。

Description

A-失碳-5α雄甾烷化合物的多晶型物
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及A-失碳-5α雄甾烷化合物(ACP-1)的多晶型物、其应用和制备方法。
背景技术
A-失碳-5α雄甾烷化合物(ACP)是2000年李瑞麟等人自主研发合成的全新化合物，动物药效试验表明有较好的治疗前列腺增生作用。在进一步研究中发现A-失碳-5α雄甾烷化合物具有显著的体内和体外抗恶性肿瘤活性，抑制肿瘤增殖的同时具有改善动物体重降低的优势。在不影响正常细胞的前提下选择性阻止肿瘤细胞的分裂，从而抑制肿瘤细胞的扩散。
众所周知，多数化合物存在多晶型。多晶型现象不仅受分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺和制粒方法、以及储存条件等因素的影响。不同晶型的熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等性能可能不同，这些理化性质或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
ACP-1作为潜在的抗肿瘤、抗前列腺增生药物，目前未见有其多晶型数据报道。本发明通过对ACP-1结晶成核方式和结晶条件的研究，报道3种ACP-1的新晶型：晶型A、晶型B和晶型C。研究发现，新晶型结晶度高、稳定性好、吸湿性小，制备方法简单，因而有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能，并且利于规模化生产。因此，本领域亟需研发A-失碳-5α雄甾烷化合物(ACP-1)的多晶型物，要求制备方法简单、稳定性好、吸湿性低、可规模化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供A-失碳-5α雄甾烷化合物(ACP-1)的多晶型物、其应用和制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物的晶体，
Figure BDA0002875759700000021
在另一优选例中，所述晶体选自下组：晶型A、晶型B和晶型C。
在另一优选例中，所述晶体为晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.1±0.2°、13.3±0.2°、13.4±0.2°、14.1±0.2°、15.3±0.2°、16.1±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.3±0.2°和20.9±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.1±0.2°、13.3±0.2°、13.4±0.2°、14.1±0.2°、15.3±0.2°、16.1±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.3±0.2°和20.9±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.1±0.2°、13.4±0.2°、14.1±0.2°、16.1±0.2°、17.1±0.2°和20.9±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括选自下组的2θ值：7.1±0.2°、16.1±0.2°和17.1±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱可进一步包括1个或1个以上选自下组的2θ值：13.7±0.2°、15.1±0.2°、26.7±0.2°、28.8±0.2°、30.9±0.2°、32.9±0.2°和38.3±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱可进一步包括1个或1个以上选自下组的2θ值：5.1±0.2°、5.8±0.2°、8.0±0.2°、11.7±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、21.4±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.1±0.2°、24.3±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、30.7±0.2°、32.2±0.2°、33.9±0.2°、34.6±0.2°、37.0±0.2°和37.6±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A具有选自表1所示的2θ(°)值。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
在另一优选例中，所述晶体为晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.0±0.2°、11.6±0.2°、15.1±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°、23.3±0.2°、30.9±0.2°和33.7±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.0±0.2°、11.6±0.2°、15.1±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°、23.3±0.2°、30.9±0.2°和33.7±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.0±0.2°、15.1±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°和30.9±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括选自下组的2θ值：7.0±0.2°、17.0±0.2°和30.9±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱可进一步包括1个或1个以上选自下组的2θ值：13.3±0.2°、13.8±0.2°、14.0±0.2°、15.7±0.2°、18.1±0.2°、19.6±0.2°、20.9±0.2°、22.3±0.2°、23.7±0.2°、26.2±0.2°、28.4±0.2°、34.5±0.2°和38.3±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱可进一步包括1个或1个以上选自下组的2θ值：9.7±0.2°、17.6±0.2°、20.4±0.2°、21.1±0.2°、23.9±0.2°、24.2±0.2°、24.6±0.2°、26.7±0.2°、28.8±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°、30.3±0.2°、31.5±0.2°、31.7±0.2°、32.2±0.2°、32.8±0.2°和35.6±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B具有选自表2所示的2θ(°)值。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱基本如图2所表征。
在另一优选例中，所述晶体为晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.0±0.2°、13.3±0.2°、14.0±0.2°、15.2±0.2°、16.0±0.2°、16.6±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、20.9±0.2°、24.2±0.2°和28.8±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.0±0.2°、13.3±0.2°、14.0±0.2°、15.2±0.2°、16.0±0.2°、16.6±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、20.9±0.2°、24.2±0.2°和28.8±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：14.0±0.2°、15.2±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°和20.9±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括选自下组的2θ值：14.0±0.2°、15.2±0.2°和17.1±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱可进一步包括1个或1个以上选自下组的2θ值：11.6±0.2°、17.6±0.2°、20.3±0.2°、22.5±0.2°、23.0±0.2°、23.3±0.2°、23.7±0.2°、26.4±0.2°、26.8±0.2°、29.3±0.2°、30.6±0.2°、31.0±0.2°、32.2±0.2°、32.9±0.2°、34.4±0.2°、35.6±0.2°和37.1±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱可进一步包括1个或1个以上选自下组的2θ值：8.0±0.2°、9.9±0.2°、12.1±0.2°、19.7±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°、26.0±0.2°、27.3±0.2°、30.1±0.2°、31.8±0.2°、33.3±0.2°、37.8±0.2°、38.3±0.2°、39.0±0.2°和39.6±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C具有选自表3所示的2θ(°)值。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图3所表征。
在本发明的第二方面，提供了一种制备本发明第一方面所述晶体的方法，其中所述晶体为晶型A，并且所述方法包括步骤：
(a)提供一式I化合物在第一溶剂的第一溶液，其中，所述第一溶剂为卤代烷烃，较佳地为C1-C3氯代烷烃；和
(b)对所述的第一溶液加入反溶剂进行析晶处理，从而形成本发明第一方面所述的晶体，即晶型A，其中，所述反溶剂为烷烃、石油醚或其组合，较佳地为C5-C8烷烃。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷或其组合。
在另一优选例中，所述反溶剂选自下组：正戊烷、正己烷、正庚烷、环戊烷、环己烷、石油醚或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(a)还包括将式I化合物溶解于所述第一溶剂中。
在另一优选例中，所述溶解在加热条件下进行，且加热温度为30-100℃，较佳地为40-70℃。
在另一优选例中，对于每克式I化合物，所述第一溶剂使用体积为0.1-5mL，较佳地为0.5-2mL。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述反溶剂的用量为添加至有固体析出。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述反溶剂与第一溶剂的体积比为1：5-1:100。
在另一优选例中，所述析晶处理包括：降温、静置、挥发、或其组合。
在另一优选例中，在步骤(b)之后，所述方法还包括：(c)从上一步骤的所述溶液中分离所述的晶型A。
在另一优选例中，在步骤(b)之后，所述方法还包括：(d)对所述分离的晶型A进行干燥。
在本发明的第三方面，提供了一种制备本发明第一方面所述晶体的方法，其中所述晶体为晶型B，并且所述方法包括步骤：
(i)提供一式I化合物在第二溶剂的第二溶液，其中，所述第二溶剂为醇类，较佳地为C3-C6醇类；和
(ii)对所述的第二溶液进行析晶处理，从而形成本发明第一方面所述的晶体，即晶型B。
在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)还包括将式I化合物溶解于所述第二溶剂中。
在另一优选例中，所述溶解在加热条件下进行，且加热温度为30-120℃，较佳地为50-100℃。
在另一优选例中，对于每克式I化合物，所述第二溶剂使用体积为0.5-10mL，较佳地为1-5mL。
在另一优选例中，所述析晶处理包括：降温、静置、挥发、或其组合。
在另一优选例中，在步骤(ii)之后，所述方法还包括：(iii)从上一步骤的所述溶液中分离所述的晶型B。
在另一优选例中，在步骤(ii)之后，所述方法还包括：(iv)对所述分离的晶型B进行干燥。
在本发明的第四方面，提供了一种制备本发明第一方面所述晶体的方法，其中所述晶体为晶型C，并且所述方法包括步骤：
(1)提供一式I化合物在第三溶剂的第三溶液，其中，所述第三溶剂为醚类，较佳地为C4-C8醚类；和
(2)对所述的第三溶液进行析晶处理，从而形成本发明第一方面所述的晶体，即晶型C。
在另一优选例中，所述第三溶剂选自下组：乙醚、正丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)还包括将式I化合物溶解于所述第三溶剂中。
在另一优选例中，所述溶解在加热条件下进行，且加热温度为20-120℃，较佳地为35-100℃。
在另一优选例中，对于每克式I化合物，所述第三溶剂使用体积为0.5-10mL，较佳地为1-5mL。
在另一优选例中，所述析晶处理包括：降温、静置、挥发、或其组合。
在另一优选例中，在步骤(2)之后，所述方法还包括：(3)从上一步骤的所述溶液中分离所述的晶型C。
在另一优选例中，在步骤(2)之后，所述方法还包括：(4)对所述分离的晶型C进行干燥。
在本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
(a)如本发明第一方面所述的晶体，以及(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型包括缓释型或非缓释型剂型。
在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型、或注射剂。
在另一优选例中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、颗粒剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物还可含有其他药物活性成分，较佳地，含有治疗癌症的活性成分，如顺铂、紫杉醇、或抗肿瘤的抗体等。
在另一优选例中，所述晶体的总含量为药物组合物的1～99wt％，更佳地为5～90wt％。
在本发明的第六方面，提供了一种本发明第一方面所述的晶体或本发明第五方面所述的药物组合物的用途，用于(I)制备预防和/或治疗肿瘤的药物；(II)制备治疗前列腺增生的药物，
在另一优选例中，所述肿瘤选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌和胶质瘤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了晶型A的XRPD图谱。
图2显示了晶型B的XRPD图谱。
图3显示了晶型C的XRPD图谱。
图4显示了干燥后的A晶型的照片。
图5显示了干燥后的B晶型的照片。
图6显示了干燥后的C晶型的照片。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现A-失碳-5α雄甾烷化合物(ACP-1)的多晶型物、其应用和制备方法。所述多晶型物结晶度高、稳定性好、吸湿性小，制备方法简单。适合用于制备预防和/或治疗肿瘤、治疗前列腺增生的药物组合物。此外，本发明的多晶型物制备方法简单，适合大规模工业化生产。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“n个或n个以上选自下组的2θ值”指包括n以及大于n的任意正整数(例如n、n+1、…)，其中上限Nup为该组中所有2θ峰值的个数。例如“1个或1个以上”不仅包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、…上限Nup各个正整数，还包括“2个或2个以上”、“3个或3个以上”、“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”、“7个或7个以上”、“8个或8个以上”、“9个或9个以上”、“10个或10个以上”、等范围。例如“3个或3个以上”不仅包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、…上限Nup各个正整数，还包括“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”、“7个或7个以上”、“8个或8个以上”、“9个或9个以上”、“10个或10个以上”、等范围。
式I化合物
本发明化合物为式I化合物，即ACP-1，结构如下所示：
Figure BDA0002875759700000071
该A-失碳-5α雄甾烷化合物(ACP-1)有较好的治疗前列腺增生作用，并且还具有显著的体内和体外抗恶性肿瘤活性，抑制肿瘤增殖的同时具有改善动物体重降低的优势。在不影响正常细胞的前提下选择性阻止肿瘤细胞的分裂，从而抑制肿瘤细胞的扩散。
多晶型物
固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
本发明的晶体，包括选自下组的晶型：晶型A、晶型B和晶型C。
结晶
可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入反溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization，第三版，J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.，1993,ISBN0750611294。
假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的反溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。
溶剂合物
化合物或药物分子与溶剂分子接触过程中，外部条件与内部条件因素造成溶剂分子与化合物分子形成共晶而残留在固体物质中的情况难以避免。药物与溶剂结晶后形成的物质称作溶剂合物(solvate)。容易的与有机化合物形成溶剂合物的溶剂种类为水、甲醇、苯、乙醇、醚、芳烃、杂环芳烃等。
水合物是一种特殊的溶剂合物。在制药工业中，无论在原料药的合成、药物制剂、药物贮存和药物活性评价中，水合物都因为其特殊性而具有单独讨论的价值。
药物组合物
本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含(a)本发明第一方面所述的晶型，以及(b)药学上可接受的载体。
本发明所述药物组合物中的“活性成分”或“活性化合物”是指本发明所述的式I化合物，尤其是以本发明晶型存在的式I化合物。
本发明所述的“活性成分”或“活性化合物”和药物组合物可用于预防和/或治疗肿瘤、前列腺增生。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。
通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片或一支注射针剂。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。
“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。
药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0002875759700000091
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
在另一优选例中，本发明式I化合物可与大分子化合物或高分子通过非键合作用形成复合物。
在另一优选例中，本发明式I化合物作为小分子还可通过化学键与大分子化合物或高分子相连接。所述大分子化合物可以是生物大分子如高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分一种或多种混合：
(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；
(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；
(c)保湿剂，例如，甘油；
(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；
(e)缓溶剂，例如石蜡；
(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；
(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；
(h)吸附剂，例如，高岭土；和/或
(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。
胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如降糖药)联合给药。
式I化合物也可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量保持不变，而同时或随后服用式I化合物。当式I化合物与其它一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I化合物与其它一种或几种已知药物。当式I化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。
用途
本发明提供了晶型A、晶型B和晶型C及其药物组合物的用途，可用于(I)制备预防和/或治疗肿瘤的药物；(II)制备治疗前列腺增生的药物。
当本发明的晶型被用于上述用途时，可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约0.01-99％，更佳地约为0.1％-90％(重量)的活性成分。
本发明的两种活性成分或药物组合物可以通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：眼内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、皮内、口服、瘤内或局部给药。优选的给药途径包括口服给药、肌内给药或静脉内给药。
从易于给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。
此外，本发明的两种活性成分或药物还可与其他治疗癌症的药物(如顺铂、紫杉醇、抗肿瘤的抗体等)联用。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明化合物的晶型结晶度高、稳定性好、吸湿性小。
(2)本发明化合物的晶型制备方法简单，适合大规模工业化生产。
(3)本发明化合物的晶型可以用于(I)制备预防和/或治疗肿瘤的药物；(II)制备治疗前列腺增生的药物。
(4)本发明提供了制备晶型A、晶型B和晶型C的方法，其中使用了溶析的方法，本发明的方法易于快速大量工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。常温或室温指4℃-25℃，较佳地15-25℃。
X-射线粉末衍射(XRPD)：
X-射线粉末衍射仪器：帕纳科公司，X'Pert Powder，铜靶
Figure BDA0002875759700000111
电压：40千伏特(kv)
电流：40毫安培(mA)
扫描模式：连续
扫描范围：2.0～45.0度
步长：0.020°
测试温度：25℃
实施例1晶型A的制备
将1gACP-1加入2mL二氯甲烷中，加热回流30分钟，过滤，滤液中加入30mL正己烷，自然冷却至约20℃，过滤得到的颗粒状晶体，30-60℃真空干燥，即得到ACP-1的A晶型。
干燥后的A晶型的照片如图4所示。
实施例2晶型A
所得晶型A的XRD图谱见图1，XRD数据基本如下表1所示。
表1晶型A的XRD数据
Figure BDA0002875759700000121
Figure BDA0002875759700000131
实施例3晶型B的制备
将2gACP-1加入8mL异丙醇中，加热回流30分钟，过滤，滤液自然冷却至约20℃，再冷却至约0℃，保持5小时，过滤，得到的晶体30-60℃真空干燥，即得到ACP-1的B晶型。或
将2gACP-1加入5mL异丁醇中，约70℃加热30分钟，过滤，滤液，冷却至约20℃，再冷却至约0℃，保持5小时，过滤，得到的颗粒状晶体60℃真空干燥，即得到ACP-1的B晶型。
干燥后的B晶型的照片如图5所示。
实施例4晶型B
所得晶型B的XRD图谱见图2，XRD数据基本如下表2所示。
表2晶型B的XRD数据
Figure BDA0002875759700000132
Figure BDA0002875759700000141
Figure BDA0002875759700000151
实施例5晶型C的制备
将5gACP-1加入20mL异丙醚中，加热回流30分钟，过滤，滤液自然冷却至约20℃，再冷却至约0℃，保持5小时，过滤，得到的粉末状晶体30-60℃真空干燥，即得到ACP-1的C晶型。
实施例6晶型C
所得晶型C的XRD图谱见图3，衍射角数据基本如下表3所示。
表3晶型C的XRD数据
Figure BDA0002875759700000152
Figure BDA0002875759700000161
实施例7晶型C的制备及鉴定
将3gACP-1加入10mL甲基叔丁基醚中，加热回流30分钟，过滤，滤液自然冷却至约20℃，保持10小时，过滤，得到的粉末状晶体40℃真空干燥，即得到ACP-1的晶型。
对该晶型进行鉴定，表明该晶型为C晶型，其XRD图谱与图3基本一致，衍射角数据基本与表3一致，其中峰相对强度(％)≥30％的峰的2θ值相同(误差为±0.2或更小)。
干燥后的C晶型的照片如图6所示。
实施例8晶型A的稳定性
在经过6个月的加速试验(试验条件40±2℃、75％±5％RH)后，结果表明：实施例1制备的晶型A的晶型十分稳定，且相比较新制备的(0月)晶型A而言，晶型A的纯度基本没有变化，始终在99％以上，未见明显降解杂质。
实施例9晶型B的稳定性
在经过6个月的加速试验(试验条件40±2℃、75％±5％RH)后，结果表明：实施例3晶型B的晶型十分稳定，且相比较新制备的(0月)晶型B而言，晶型B的纯度基本没有变化，始终在99％以上，未见明显降解杂质。
实施例10晶型C的稳定性
在经过6个月的加速试验(试验条件40±2℃、75％±5％RH)后，结果表明：实施例5制备的晶型C的晶型十分稳定，且相比较新制备的(0月)晶型C而言，晶型C的纯度基本没有变化，始终在99％以上，未见明显降解杂质。
实施例11多晶型物的引湿性实验
按照药物引湿性试验指导原则(中国药典2010年版二部附录XIX J)进行。
1.取4只干燥的带盖的玻璃称量瓶(外径为60mm，高为30mm)，于试验前一天置于25℃±1℃的恒温恒湿箱内的下部放置硫酸铵饱和溶液的玻璃干燥器(“恒温恒湿干燥器”)中。
2.各空的称量瓶连同盖在“恒温恒湿干燥器”内放置24小时后，以套(称量瓶+盖)为单位精密稳定各自重量，计为m1。
3.取实施例1制备的晶型A样品适量，平铺置于已称重的玻璃称量瓶内(样品厚度约1mm)，盖好盖，精密称定此时各称量瓶(称量瓶+盖+样品)重量，计为m2。
4.各样品在“恒温恒湿干燥器”内放置24小时后精密称定此时的各称量瓶的(称量瓶+盖+样品)重量，计为m3。
5.计算各样品的引湿增重百分率(计算公式如下)，当引湿增重百分率小于0.2％，界定为无或几乎无引湿性。引湿增重百分率大于等于0.2％，但小于2.0％时，界定为略有引湿性。
增重百分率＝[(m3-m2)/(m2-m1)]×100％
按上述步骤，测定本发明的晶型A的引湿性，结果表明：晶型A的增重百分率[(37.8009-37.7995)/(37.7995-36.7534)]×100％＝0.13％。可见，晶型A几乎无吸湿性。
重复上述引湿性试验的操作，区别在于采用实施例3制备的晶型B和实施例5制备的晶型C作为试验样品，结果发现，本发明的晶型B和晶型C均非常稳定，基本上无引湿性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物的晶体，其特征在于，所述的式I化合物如下：
Figure FDA0002875759690000011
2.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体选自下组：晶型A、晶型B和晶型C。
3.如权利要求2所述的晶体，其特征在于，所述晶体为晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.1±0.2°、13.3±0.2°、13.4±0.2°、14.1±0.2°、15.3±0.2°、16.1±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.3±0.2°和20.9±0.2°。
4.如权利要求2所述的晶体，其特征在于，所述晶体为晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.0±0.2°、11.6±0.2°、15.1±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°、23.3±0.2°、30.9±0.2°和33.7±0.2°。
5.如权利要求2所述的晶体，其特征在于，所述晶体为晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.0±0.2°、13.3±0.2°、14.0±0.2°、15.2±0.2°、16.0±0.2°、16.6±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、20.9±0.2°、24.2±0.2°和28.8±0.2°。
6.一种制备权利要求3所述晶体的方法，其中所述晶体为晶型A，并且所述方法包括步骤：
(a)提供一式I化合物在第一溶剂的第一溶液，其中，所述第一溶剂为卤代烷烃，较佳地为C1-C3氯代烷烃；和
(b)对所述的第一溶液加入反溶剂进行析晶处理，从而形成权利要求3所述的晶体，即晶型A，其中，所述反溶剂为烷烃、石油醚或其组合，较佳地为C5-C8烷烃。
7.一种制备权利要求4所述晶体的方法，其中所述晶体为晶型B，并且所述方法包括步骤：
(i)提供一式I化合物在第二溶剂的第二溶液，其中，所述第二溶剂为醇类，较佳地为C3-C6醇类；和
(ii)对所述的第二溶液进行析晶处理，从而形成权利要求4所述的晶体，即晶型B。
8.一种制备权利要求5所述晶体的方法，其中所述晶体为晶型C，并且所述方法包括步骤：
(1)提供一式I化合物在第三溶剂的第三溶液，其中，所述第三溶剂为醚类，较佳地为C4-C8醚类；和
(2)对所述的第三溶液进行析晶处理，从而形成权利要求5所述的晶体，即晶型C。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
(a)如权利要求1-5中任一所述的晶体，以及(b)药学上可接受的载体。
10.一种权利要求1-5中任一所述的晶体或权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于(I)制备预防和/或治疗肿瘤的药物；(II)制备治疗前列腺增生的药物。
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