CN114652904A - 一种抗凝血用两性离子水凝胶涂层及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗凝血用两性离子水凝胶涂层及其制备方法；涂层组分及百分含量为聚羧酸甜菜碱微凝胶含量为0.1～5％，磺酸甜菜碱聚合物含量为10～60％，2‑羟基‑2‑甲基‑1‑苯基‑1‑丙酮含量为0.001～0.06％，N,N'‑亚甲基双丙烯酰胺含量为0.01～0.3％，余量为水。将聚羧酸甜菜碱微凝胶分散在磺酸甜菜碱单体预溶液中；将溶液转移至引发剂预处理的基材表面，通过紫外光引发聚合得到微凝胶增强两性离子水凝胶涂层；制备涂层的机械性能、界面结合力提高，克服传统两性离子水凝胶涂层容易脱落等问题。两性离子水凝胶涂层具有优异的抗凝血性能，可以广泛应用于血液接触医疗设备。

Description

一种抗凝血用两性离子水凝胶涂层及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗凝血用两性离子水凝胶涂层及其制备方法；属于医用高分子材料领域。
背景技术
血液接触生物医学装置(例如介入导管、血管支架和机械心脏瓣膜)已广泛用于临床治疗中。然而，血栓的形成仍然是其临床应用中的主要挑战。研究表明蛋白质在生物医疗器械上的粘附是导致血栓形成的主要原因。两性离子聚合物是分子中同时含有等量的正负电荷的聚合物，通过静电相互作用形成紧密的水合层，是目前防止蛋白质非特异性粘附的理想候选者。近年来，专利文献CN109563199A、CN108822326A、CN110204650A等通过接枝策略在基材表面制备了两性离子聚合物涂层以防止蛋白质非特异性粘附。然而，该方法制备工艺繁琐，不利于工业化生产，同时两性离子聚合物接枝率低，缺乏稳定性。与之相比，水凝胶涂层制备技术可以通过共价或非共价键等相互作用与基材牢固结合。此外，水凝胶涂层具有高的含水量和润滑性，同时还表现出可调的涂层厚度和机械性能。因此开发抗凝血用两性离子水凝胶涂层在医疗器械等方面具有十分广阔的应用前景。
良好的机械性能是两性离子水凝胶涂层的关键性能要求。事实上，由于其聚电解质性质和高的玻璃化转变温度，两性离子水凝胶的机械性能较弱，这通常导致两性离子水凝胶涂层从基材上脱落。为了提高其机械性能，专利文献CN104497208A及CN103951800A报道了一种纳米材料增强两性离子水凝胶，然而疏水性纳米材料引入降低了两性离子水凝胶的防污性能。另一方面，强附着力是两性离子水凝胶涂层成功应用的重要因素。通常，大多数生物医疗器械表面是疏水的，并且不含反应性基团。因此，物理附着水凝胶涂层与基材间结合力相对较弱。此外，专利文献US20190070826及CN110643277A报道使用桥接分子(如硅烷偶联剂和多巴胺)通过共价键以提高涂层与基材的粘附性。然而，这些桥连分子易受pH等因素影响，长期使用导致涂层脱落。因此，通过简单的工艺制备具有良好机械性能、强附着力、长期耐久性的抗凝血用两性离子水凝胶涂层仍是一个亟待解决的难题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于克服现有两性离子水凝胶涂层固化工艺繁琐、机械性能弱、界面结合强度低和长期稳定性不足等缺点，提供一种制备工艺简单、具有良好的机械性能强附着力、长期耐久性的抗凝血用两性离子水凝胶涂层及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种抗凝血用两性离子水凝胶涂层及其制备方法：将聚羧酸甜菜碱微凝胶与磺酸甜菜碱聚合物相互渗透形成水凝胶网络，聚羧酸甜菜碱微凝胶通过产生形变或者断裂破碎以耗散能量，增强涂层的机械性能；磺酸甜菜碱聚合物在紫外光照作用下与基材形成链缠绕结构，提供了强大界面结合力，以得到一种良好机械性能、强附着力的两性离子水凝胶涂层。
一种抗凝血用两性离子水凝胶涂层，该水凝胶涂层主要由聚羧酸甜菜碱微凝胶和磺酸甜菜碱聚合物组成，聚羧酸甜菜碱微凝胶作为分散相，磺酸甜菜碱聚合物作为连续相，水作为介质，组分和质量百分含量为：聚羧酸甜菜碱微凝胶含量为0.1～5％，磺酸甜菜碱聚合物含量为10～60％，2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮含量为0.001～0.06％，N,N'-亚甲基双丙烯酰胺含量为0.01～0.3％，余量为水。
本发明的一种抗凝血用两性离子水凝胶涂层制备方法，包括如下步骤：
(1)通过反向细乳液聚合制备聚羧酸甜菜碱微凝胶：将质量分数为10～20％羧酸甜菜碱单体、引发剂过硫酸铵和交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺溶于水中，制备成水相；将质量分数为1～10％乳化剂Tween-80和Span-80以质量比为1:1～1:10加入到正己烷中，制备成油相；将油相和水相以10:1～50:1质量比搅拌混合，并通过超声处理得到淡蓝色乳液，在无氧条件下加热至40～80℃反应2～24小时得到微凝胶悬浮液，随后经过高速离心得到下层沉淀物，最后通过透析和冻干得到纯化的聚羧酸甜菜碱微凝胶。
(2)将质量分数为0.1～5％步骤(1)中纯化的聚羧酸甜菜碱微凝胶、10～60％2-[(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵(SBMA)、0.001～0.06％2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮及0.01～0.3％N,N'-亚甲基双丙烯酰胺溶于水以得到预凝胶溶液；
(3)将基材放入二苯甲酮溶液中浸泡5～30分钟，然后将步骤(2)的预凝胶溶液转移至二苯甲酮预处理的基材表面，在无氧条件下通过紫外光引发聚合形成微凝胶增强两性离子水凝胶涂层。
优选条件如下：
步骤(1)中所述羧酸甜菜碱单体为以下任意组合中的一种，其中M表示酯或酰胺单元，R表示为H或CH3，x个数为0～3，y的个数为2～3。
Figure BDA0003551393360000021
步骤(1)中所述引发剂过硫酸铵是羧酸甜菜碱单体质量的0.1～1％。
步骤(1)中所述交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺是羧酸甜菜碱单体质量的1～5％。
步骤(2)中所述所述2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮是SBMA质量的0.01～0.1％。
步骤(2)中所述N,N'-亚甲基双丙烯酰胺是SBMA质量的0.1～0.5％。
步骤(3)中所述基材为聚氯乙烯、聚氨酯、聚丙烯、聚乙烯、硅橡胶、聚乳酸、乙交酯-丙交酯共聚物、聚三亚甲基碳酸酯、聚甲醛或聚己内酯中的一种。
步骤(3)中所述二苯甲酮溶液的质量分数为1～20wt％。
步骤(3)中所述溶液为丙酮、乙醇、四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷中的一种。
步骤(3)中所述聚合时间为1～12小时。
本发明涉及一种抗凝血用两性离子水凝胶涂层及其制备方法；通过反相细乳液聚合制备聚羧酸甜菜碱微凝胶；将聚羧酸甜菜碱微凝胶分散在磺酸甜菜碱单体预溶液中；将溶液转移至引发剂预处理的基材表面，通过紫外光引发聚合得到微凝胶增强两性离子水凝胶涂层；微凝胶相通过产生形变或者断裂破碎,提高涂层的机械性能；而磺酸甜菜碱聚合物与基材形成链缠绕结构，提高涂层的界面结合力，克服传统两性离子水凝胶涂层容易脱落等问题。本发明所设计的两性离子水凝胶涂层具有优异的抗凝血性能，可以广泛应用于血液接触医疗设备。
聚羧酸甜菜碱微凝胶的表征测试：
配置1mg/mL的聚羧酸甜菜碱微凝胶的PBS溶液，使用动态光散射仪(Malvern NanoZS)测定聚羧酸甜菜碱微凝胶的平均粒径。测试过程中使用了90°的散射角和He-Ne(4mW，λ＝632.8nm)激光源，并使用内置的Contin反演算法来分析获得的值。测得聚羧酸甜菜碱微凝胶的平均粒径大小为615nm且粒径分布较窄。使用场发射扫描电子显微镜(FESEM)对制备的干聚羧酸甜菜碱微凝胶表面形态进行表征。在测试之前，将冷冻干燥的聚羧酸甜菜碱微凝胶分散在去离子水中并超声处理30分钟以使其均匀分布，随后取100μL悬液旋涂在硅晶片上，在室温下进行干燥进行喷金，进行SEM拍照，从SEM图像中可知所制备的聚羧酸甜菜碱微凝胶呈单分散性且大小均一。
水接触角测试：
采用上海中晨光学接触角测量仪JC2000FM测量涂层表面的静态接触角。首先将样品放置在样品台上，调节样品和摄像机焦距，然后将3μL的去离子水滴在样品表面，当液滴与材料表面的夹角恒定不变时，通过读数可知所制备的微凝胶增强两性离子水凝胶涂层的接触角低于5°，表现出超亲水特性。
抗蛋白质吸附测试：
在测试前，将涂覆/未涂覆微凝胶增强两性离子水凝胶涂层的样品浸入PBS溶液中进行充分的水合。将所有的样品分别浸入到5mg/mL纤维蛋白原溶液中，在37℃下孵育2小时。将样品取出后用PBS缓慢冲洗3次，以除去物理吸附的蛋白。然后将样品置于含有2wt％SDS溶液中，通过超声处理30分钟以脱除样品表面吸附的蛋白。吸取100μL蛋白溶液和50μL的BCA试剂加入到96孔板中，在37℃孵育2小时，通过多功能酶标仪检测其在562nm处吸光度值。将未涂覆微凝胶增强两性离子水凝胶涂层的样品的吸光度值归一化为100％，通过计算可知，微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层吸附的纤维蛋白原低于15％。
抗细胞粘附测试：
在测试前，将涂覆/未涂覆微凝胶增强两性离子水凝胶涂层的样品浸入PBS溶液中进行充分的水合。所有样品通过紫外光照2小时灭菌，并转移到48孔板中，随后加入500μLRPMI-1640完全培养基悬浮液，其中悬浮液中L929细胞密度为2×105/mL。待细胞贴壁4小时后，每孔依次加入500μL RPMI-1640完全培养基。培养24小时后，吸取出完培养基溶液，用PBS洗涤以除去未粘附的L929细胞。为了定量测试表面粘附的L929细胞，每孔中加入100μL的MTS试剂，在37℃下孵育4小时，通过多功能酶标仪检测其在450nm处吸光度值，将未涂覆水凝胶涂层的样品的吸光度值归一化为100％，通过计算可知，微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层粘附的细胞低于18％。
抗血小板粘附测试：
在测试前，将涂覆/未涂覆微凝胶增强两性离子水凝胶涂层的样品浸入PBS溶液中进行充分的水合。将所有样品表面加入200μL富含血小板的血浆(PRP)，并在在37℃下孵育2小时。使用PBS缓慢冲洗3次，以除去表面物理吸附的血小板，然后加入LDH试剂，通过测定在450nm处的吸光度值，未涂覆微凝胶增强两性离子水凝胶涂层的样品的吸光度值归一化为100％，通过计算可知，微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层粘附的血小板低于20％。
附着力测试：
通过90°剥离试验测试了微凝胶增强两性离子水凝胶涂层和传统两性离子水凝胶涂层与基材间的结合力。首先在基材上制备约3cm长和2cm宽的水凝胶涂层，使用商用氰基丙烯酸酯胶黏剂涂覆在柔软且不可拉伸的聚酯薄膜(2cm×15cm)上，然后将薄膜覆盖在微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层和传统两性离子水凝胶涂层表面，按压2分钟后，将夹具夹紧薄膜的另一端，使用50N称重传感器的万能拉力机，以10mm/min的速率向上进行剥离，并记录相应的位移-力曲线，通过读数图中的数据可知，相比于传统两性离子水凝胶涂层，微凝胶增强两性离子水凝胶涂层的剥离力增加了近8倍。
稳定性测试：
将涂覆传统两性离子水凝胶涂层及微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层的样品固定在直径为7cm的烧杯的内壁上，向其中加入100mL PBS溶液和约2cm长的磁子，将转速设置成300rpm/min，进行连续剪切，并且每隔两天补加10mL的PBS溶液，分别在7、14和21天取出样品，进行水接触角测试，通过计算可知微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层的水接触角始终低于10°，而传统两性离子水凝胶涂层在剪切7天后，接触角高于60°。
抗凝血测试：
通过兔离体血液循环实验评估了微凝胶增强两性离子水凝胶涂层的抗凝血性能，具体实验操作如下：选取2.5～3.5kg的雄性新西兰大白兔作为实验对象，将戊巴比妥(15-20mg/kg)注射到兔子体内对其进行麻醉，然后通过电动剃刀对兔子的颈部周围进行剃毛以方便实验操作。将涂覆及未涂覆微凝胶增强两性离子水凝胶涂层的PVC导管两端与24号留置针相连接，通过灌入PBS溶液，轻摇振动以除去连接处的空气。用小镊子轻轻的分离开颈部动脉血管和静脉血管，留置针以斜30°角的方向插入到颈部动脉血管，待血液从另一端的留置针流出，用止血钳夹紧动脉血管，将另一端的留置针以同样的方式插入颈部静脉血管，然后松开止血钳，保持血液流通，以形成新西兰大白兔颈部动静脉半体血液循环回路，血液循环2个小时后，用止血钳夹紧动静脉血管，取出留置针，将导管用PBS缓慢冲洗，随后对导管垂直面和横截面进行拍照和称量，通过计算可知，未涂覆微凝胶增强两性离子水凝胶涂层的PVC导管的阻塞率高于80％，血栓质量超过1g，而涂覆微凝胶增强两性离子水凝胶涂层的PVC导管的阻塞率低于15％，血栓质量小于0.25g。将导管用2.5wt％的戊二醛溶液固定4小时，然后通过50wt％，60wt％，80wt％，90wt％和100wt％乙醇/水溶液进行梯度脱水，通过SEM拍照可知，未涂覆微凝胶增强两性离子水凝胶涂层的PVC导管表面形成了明显的血栓，其血栓主要由密集交联的纤维蛋白、血小板及红细胞组成。而涂覆微凝胶增强两性离子水凝胶涂层的PVC导管表面仅观察到少量的红细胞和血小板附着。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明的两性离子水凝胶涂层，通过原位自由基聚合方法制备，工艺简单可控，经济效益高，有望在血液接触医疗设备领域得到广泛应用。
(2)本发明的两性离子水凝胶涂层主要由两性离子聚合物和水组成，不仅生物相容性好，而且具有优异的超亲水性，有效减少纤维蛋白原、细胞和血小板的粘附。
(3)本发明的两性离子水凝胶涂层中微凝胶相通过产生形变或者断裂破碎以耗散能量，增强涂层的机械性能，即使在水中剪切21d，涂层依然能够保持良好的稳定性。
(4)本发明的两性离子水凝胶涂层中磺酸甜菜碱聚合物与基材形成链缠绕结构，提供了强大界面结合能，与传统两性离子水凝胶涂层相比，涂层的附着力提高了8倍多，有效克服了传统两性离子水凝胶涂层容易脱落等问题，使得涂层具有持久的抗凝血效果。
附图说明
图1是实施例1所制备的聚羧酸甜菜碱微凝胶的(A)粒径分布图及(B)SEM图。
图2是实施例1所制备的微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层的过程及结构示意图。
图3是实施例1所制备的微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层水接触角。
图4是1和2所制备的微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层和传统两性离子水凝胶涂层的抗纤维蛋白原、L929细胞和血小板粘附测试的结果。
图5是实施例1和2所制备的微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层和传统两性离子水凝胶涂层与基材间的结合力。
图6是实施例1和2所制备的微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层和传统两性离子水凝胶涂层在水中剪切7、14、21天后的接触角。
图7(A)兔子离体血液循环示意图；血液循环2小时后实施例3所制备的微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层表面的(B)血栓照片、(C)横截面、(D)SEM图、(E)阻塞率、(F)血栓质量。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
(1)称取1.5g 3-[3-(丙烯酰胺丙基)二甲基氨基]-丙酸酯(CBAA)、75mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺和10.5mg过硫酸铵溶解在10mL的去离子水中以配置水相。然后，将0.87gTween-80和5.28g Span-80溶解在615mL正己烷中以配置油相。将水相缓慢的加到油相中并在冰浴中通过超声波细胞粉碎机处理得到淡蓝色乳液。将得到的乳液转移至三口瓶中，随后加热至80℃并在氮气气氛中进行聚合反应。反应2小时后，将反应溶液冷却至室温，将微凝胶悬浮液通过高速离心得到下层沉淀物，最后，通过透析和冷冻干燥获得纯化的聚羧酸甜菜碱微凝胶。如图1所示，所制备的聚羧酸甜菜碱微凝胶的粒径和形貌进行的表征。图1(A)结果表明聚羧酸甜菜碱微凝胶平均粒径为615nm且粒径分布较窄，图1(B)结果表明聚羧酸甜菜碱微凝胶呈规则的球形结构，这些结果说明制备的聚羧酸甜菜碱微凝胶具有良好的可控性。
(2)称取0.5g步骤(1)中制备的聚羧酸甜菜碱微凝胶、10g SBMA单体、4.8mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和24mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺加入到20mL水溶液中。随后在避光条件通过磁力搅拌溶解，以制备水凝胶预溶液。
(3)以聚氯乙烯作为改性基材，将聚氯乙烯板通过氧等离子体处理3分钟，然后浸入含有10wt％二苯甲酮的100mL四氢呋喃溶液中浸泡10分钟。将处理后的聚氯乙烯板用乙醇和水依次洗涤并在真空下干燥。将步骤(2)中制备的预凝胶溶液转移至聚氯乙烯板上，然后在氮气气氛下通过紫外光照下12小时，然后用去离子水冲洗以去除未反应的试剂，得到微凝胶增强两性离子水凝胶涂层。
如图2所示，微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层的制备过程及涂层结构的示意图，从图中可以看出，将预凝胶溶液转移至基材表面上，下通过紫外光照聚合，形成微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层，该制备工艺简单，可操作性强；所制备的水凝胶涂层具有独特的两相结构，其中聚羧酸甜菜碱微凝胶作为分散相，磺酸甜菜碱聚合物作为连续相，聚羧酸甜菜碱微凝胶与磺酸甜菜碱聚合物相互渗透形成水凝胶网络，而磺酸甜菜碱聚合物在紫外光照作用下与基材形成链缠绕结构。
图3是实施例1所制备的微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层水接触角测试结果，从图中可以看出其水接触角为4.58°，这是由于两性离子水凝胶涂层表面含有丰富的两性离子基团，其通过静电相互作用快速形成水合层，因而表现出超亲水特性。
实施例2
(1)称取任意质量的SBMA单体、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和N,N-亚甲基双丙烯酰胺加入到20mL水溶液中。随后在避光条件通过磁力搅拌溶解，以制备水凝胶预溶液。
(2)以聚氯乙烯作为改性基材，聚氯乙烯板通过氧等离子体处理3分钟，然后浸入含有10wt％二苯甲酮的100mL丙酮溶液中浸泡10分钟。将处理后的聚氯乙烯板用乙醇和水依次洗涤并在真空下干燥。将步骤(1)中制备的预凝胶溶液转移至聚氯乙烯板上，然后在氮气气氛下通过紫外光照下12小时，然后用去离子水冲洗以去除未反应的试剂，得到不含微凝胶的传统两性离子水凝胶涂层。
图4是实施例1和实施例2所制备的微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层和传统两性离子水凝胶涂层的抗纤维蛋白原、L929细胞和血小板粘附测试的结果，以未改性的PVC作为对照，将其上的蛋白质、L929细胞和血小板粘附量归一化为100％。与未改性的PVC表面相比，微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层分别减少了约86.4％的纤维蛋白原、87.7％的L929细胞和83.7％血小板的粘附，表现与传统两性离子水凝胶涂层相当的抗粘附效果。因此，所制备的微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层具有优异的抗抗纤维蛋白原、L929细胞和血小板粘附性能。
图5是实施例1和实施例2所制备的微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层和传统两性离子水凝胶涂层的与基材的结合力。结果表明实施例19制备的传统两性离子水凝胶涂层的结合力仅为1.5N，相比之下，实施例18中制备的微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层的结合力提高了8倍多，这说明微凝胶的加入，通过共价键的断裂，有效耗散能量，显著提高水凝胶涂层与基材的界面结合力。
图6是实施例1和实施例2所制备的微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层和传统两性离子水凝胶涂层在水中剪切7、14、21天后的接触角。结果表明传统的两性离子水凝胶涂层在水中剪切7天后其表面的超亲水性失效，而微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层即使在水中剪切21天后仍能保持超亲水性能，这是由于水凝胶涂层具有良好的机械性能和对基材强附着力，表现出长期耐久性和稳定性。
实施例3
(1)称取1.5g 3-[3-(丙烯酰胺丙基)二甲基氨基]-丙酸酯(CBAA)、75mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺和10.5mg过硫酸铵溶解在10mL的去离子水中以配置水相。然后，将0.87gTween-80和5.28g Span-80溶解在615mL正己烷中以配置油相。将水相缓慢的加到油相中并在冰浴中通过超声波细胞粉碎机处理得到淡蓝色乳液。将得到的乳液转移至三口瓶中，随后加热至80℃并在氮气气氛中进行聚合反应。反应2小时后，将反应溶液冷却至室温，将微凝胶悬浮液通过高速离心得到下层沉淀物，最后，通过透析和冷冻干燥获得纯化的聚羧酸甜菜碱微凝胶。
(2)称取0.5g步骤(1)中制备的聚羧酸甜菜碱微凝胶、10g SBMA单体和24mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺加入到20mL水溶液中。随后在避光条件通过磁力搅拌溶解，以制备水凝胶预溶液。
(3)以商业聚氯乙烯导管作为改性基材，商业聚氯乙烯导管通过氧等离子体处理3分钟，然后浸入含有10wt％二苯甲酮的100mL丙酮溶液中浸泡5分钟。将处理后的聚氯乙烯板用乙醇和水依次洗涤并在真空下干燥。将步骤(2)中制备预凝胶溶液转移至商业聚氯乙烯导管内部，然后在氮气气氛下通过紫外光照下1小时，然后用去离子水冲洗以去除未反应的试剂，得到微凝胶增强两性离子水凝胶涂层。
图7是实施例3在商业聚氯乙烯导管内部制备微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层，并对其抗凝血性能进行了评估。将改性和未改性的商用PVC管(长度为50厘米，直径为3毫米)组装到新西兰白兔动静脉分流模型中，血液循环2小时后，收集所有样本并评估导管的阻塞率和表面血栓重量(图7(A))。图7(B)和(C)结果表明未改性的PVC管中形成大量血栓，并导致明显的管路闭塞，而改性后的聚氯乙烯管没有观察到明显的血栓和闭塞。图7(D)进一步表明未改性的聚氯乙烯管表面的血栓由包含纤维蛋白、活化的血小板和红细胞的交联致密纤维网络，相反改性后的聚氯乙烯管表面上仅观察到少量血小板和红细胞。图7(E)和(F)结果表明，与未改性聚氯乙烯管相比，改性PVC管的阻塞率降低为4.3±1.3％，此外，其表面的血栓重量减少了8倍。总之这些结果表明所制备的微凝胶增强的两性离子水凝胶涂层具有优异的抗凝血性能，在长期的血液接触器械领域具有广阔应用前景。
实施例4
(1)称取1.5g 3-[3-(丙烯酰胺丙基)二甲基氨基]-丙酸酯(CBAA)、75mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺和10.5mg过硫酸铵溶解在10mL的去离子水中以配置水相。然后，将0.87gTween-80和5.28g Span-80溶解在615mL正己烷中以配置油相。将水相缓慢的加到油相中并在冰浴中通过超声波细胞粉碎机处理得到淡蓝色乳液。将得到的乳液转移至三口瓶中，随后加热至80℃并在氮气气氛中进行聚合反应。反应2小时后，将反应溶液冷却至室温，将微凝胶悬浮液通过高速离心得到下层沉淀物，最后，通过透析和冷冻干燥获得纯化的聚羧酸甜菜碱微凝胶。
(2)称取0.2g步骤(1)中制备的聚羧酸甜菜碱微凝胶、2g SBMA单体、0.2mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和2mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺加入到20mL水溶液中。随后在避光条件通过磁力搅拌溶解，以制备水凝胶预溶液。
(3)以聚乳酸作为改性基材，将聚乳酸板通过氧等离子体处理3分钟，然后浸入含有5wt％二苯甲酮的100mL四氢呋喃溶液中浸泡10分钟。将处理后的聚乳酸板用乙醇和水依次洗涤并在真空下干燥。将步骤(2)中制备的预凝胶溶液转移至聚乳酸板上，然后在氮气气氛下通过紫外光照下8小时，然后用去离子水冲洗以去除未反应的试剂，得到微凝胶增强两性离子水凝胶涂层。
实施例5
(1)称取1g 3-[3-(丙烯酰胺丙基)二甲基氨基]-丙酸酯(CBAA)、30mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺和1mg过硫酸铵溶解在10mL的去离子水中以配置水相。然后，将5g Tween-80和5g Span-80溶解在100mL正己烷中以配置油相。将水相缓慢的加到油相中并在冰浴中通过超声波细胞粉碎机处理得到淡蓝色乳液。将得到的乳液转移至三口瓶中，随后加热至40℃并在氮气气氛中进行聚合反应。反应24小时后，将反应溶液冷却至室温，将微凝胶悬浮液通过高速离心得到下层沉淀物，最后，通过透析和冷冻干燥获得纯化的聚羧酸甜菜碱微凝胶。
(2)称取20mg步骤(1)中制备的聚羧酸甜菜碱微凝胶、8g SBMA单体、0.8mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和32mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺加入到20mL水溶液中。随后在避光条件通过磁力搅拌溶解，以制备水凝胶预溶液。
(3)以聚氨酯作为改性基材，将聚氨酯板通过氧等离子体处理3分钟，然后浸入含有1wt％二苯甲酮的100mL乙醇溶液中浸泡30分钟。将处理后的聚氨酯板用乙醇和水依次洗涤并在真空下干燥。将步骤(2)中制备的预凝胶溶液转移至聚氨酯板，然后在氮气气氛下通过紫外光照下4小时，然后用去离子水冲洗以去除未反应的试剂，得到微凝胶增强两性离子水凝胶涂层。
实施例6
(1)称取1.2g 3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯(CBMA)、12mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺和5.4mg过硫酸铵(相对于CBMA)溶解在10mL的去离子水中以配置水相。然后，将0.4g Tween-80和2g Span-80溶解在120mL正己烷中以配置油相。将水相缓慢的加到油相中并在冰浴中通过超声波细胞粉碎机处理得到淡蓝色乳液。将得到的乳液转移至三口瓶中，随后加热至60℃并在氮气气氛中进行聚合反应。反应12小时后，将反应溶液冷却至室温，将微凝胶悬浮液通过高速离心得到下层沉淀物，最后，通过透析和冷冻干燥获得纯化的聚羧酸甜菜碱微凝胶。
(2)称取20mg步骤(1)中制备的聚羧酸甜菜碱微凝胶、6g SBMA单体、2.4mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和12mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺加入到20mL水溶液中。随后在避光条件通过磁力搅拌溶解，以制备水凝胶预溶液。
(3)以聚氯乙烯作为改性基材，将聚氯乙烯板通过氧等离子体处理3分钟，然后浸入含有10wt％二苯甲酮的100mL乙醚溶液中浸泡10分钟。将处理后的聚氯乙烯板用乙醇和水依次洗涤并在真空下干燥。将步骤(2)中制备的预凝胶溶液转移至聚氯乙烯板上，然后在氮气气氛下通过紫外光照下1小时，然后用去离子水冲洗以去除未反应的试剂，得到微凝胶增强两性离子水凝胶涂层。
实施例7
(1)称取2g三甲胺N-氧化物(TMAO)、20mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺和20mg过硫酸铵溶解在10mL的去离子水中以配置水相。然后，将0.5g Tween-80和5g Span-80溶解在385mL正己烷中以配置油相。将水相缓慢的加到油相中并在冰浴中通过超声波细胞粉碎机处理得到淡蓝色乳液。将得到的乳液转移至三口瓶中，随后加热至70℃并在氮气气氛中进行聚合反应。反应8小时后，将反应溶液冷却至室温，将微凝胶悬浮液通过高速离心得到下层沉淀物，最后，通过透析和冷冻干燥获得纯化的聚羧酸甜菜碱微凝胶。
(2)称取0.6g步骤(1)中制备的聚羧酸甜菜碱微凝胶、12g SBMA单体、12mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和48mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺加入到20mL水溶液中。随后在避光条件通过磁力搅拌溶解，以制备水凝胶预溶液。
(3)以聚丙烯作为改性基材，将聚丙烯板通过氧等离子体处理3分钟，然后浸入含有1wt％二苯甲酮的100mL丙酮溶液中浸泡60分钟。将处理后的聚丙烯板用乙醇和水依次洗涤并在真空下干燥。将步骤(2)中制备的预凝胶溶液转移至聚丙烯板上，然后在氮气气氛下通过紫外光照下6小时，然后用去离子水冲洗以去除未反应的试剂，得到微凝胶增强两性离子水凝胶涂层。
实施例8
(1)称取1.2g 3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯(CBMA)、12mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺和5.4mg过硫酸铵(相对于CBMA)溶解在10mL的去离子水中以配置水相。然后，将0.4g Tween-80和2g Span-80溶解在120mL正己烷中以配置油相。将水相缓慢的加到油相中并在冰浴中通过超声波细胞粉碎机处理得到淡蓝色乳液。将得到的乳液转移至三口瓶中，随后加热至60℃并在氮气气氛中进行聚合反应。反应12小时后，将反应溶液冷却至室温，将微凝胶悬浮液通过高速离心得到下层沉淀物，最后，通过透析和冷冻干燥获得纯化的聚羧酸甜菜碱微凝胶。
(2)称取20mg步骤(1)中制备的聚羧酸甜菜碱微凝胶、6g SBMA单体、2.4mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和12mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺加入到20mL水溶液中。随后在避光条件通过磁力搅拌溶解，以制备水凝胶预溶液。
(3)以聚氯乙烯作为改性基材，将聚氯乙烯板通过氧等离子体处理3分钟，然后浸入含有10wt％二苯甲酮的100mL丙酮溶液中浸泡10分钟。将处理后的聚氯乙烯板用乙醇和水依次洗涤并在真空下干燥。将步骤(2)中制备的预凝胶溶液转移至聚氯乙烯板上，然后在氮气气氛下通过紫外光照下1小时，然后用去离子水冲洗以去除未反应的试剂，得到微凝胶增强两性离子水凝胶涂层。
实施例9
(1)称取1.5g三甲胺N-氧化物(TMAO)、10mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺和20mg过硫酸铵溶解在10mL的去离子水中以配置水相。然后，将0.5g Tween-80和5g Span-80溶解在385mL正己烷中以配置油相。将水相缓慢的加到油相中并在冰浴中通过超声波细胞粉碎机处理得到淡蓝色乳液。将得到的乳液转移至三口瓶中，随后加热至70℃并在氮气气氛中进行聚合反应。反应12小时后，将反应溶液冷却至室温，将微凝胶悬浮液通过高速离心得到下层沉淀物，最后，通过透析和冷冻干燥获得纯化的聚羧酸甜菜碱微凝胶。
(2)称取0.2g步骤(1)中制备的聚羧酸甜菜碱微凝胶、12g SBMA单体、12mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和60mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺加入到20mL水溶液中。随后在避光条件通过磁力搅拌溶解，以制备水凝胶预溶液。
(3)以聚丙烯作为改性基材，将聚氯乙烯板通过氧等离子体处理3分钟，然后浸入含有5wt％二苯甲酮的100mL乙醇溶液中浸泡60分钟。将处理后的聚氯乙烯板用乙醇和水依次洗涤并在真空下干燥。将步骤(2)中制备的预凝胶溶液转移至聚氯乙烯板上，然后在氮气气氛下通过紫外光照下6小时，然后用去离子水冲洗以去除未反应的试剂，得到微凝胶增强两性离子水凝胶涂层。
实施例10
(1)称取1.5g 3-[3-(丙烯酰胺丙基)二甲基氨基]-丙酸酯(CBAA)、75mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺和10.5mg过硫酸铵溶解在10mL的去离子水中以配置水相。然后，将0.87gTween-80和5.28g Span-80溶解在615mL正己烷中以配置油相。将水相缓慢的加到油相中并在冰浴中通过超声波细胞粉碎机处理得到淡蓝色乳液。将得到的乳液转移至三口瓶中，随后加热至80℃并在氮气气氛中进行聚合反应。反应2小时后，将反应溶液冷却至室温，将微凝胶悬浮液通过高速离心得到下层沉淀物，最后，通过透析和冷冻干燥获得纯化的聚羧酸甜菜碱微凝胶。
(2)称取0.2g步骤(1)中制备的聚羧酸甜菜碱微凝胶、2g SBMA单体、0.2mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和2mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺加入到20mL水溶液中。随后在避光条件通过磁力搅拌溶解，以制备水凝胶预溶液。
(3)以聚己内酯作为改性基材，聚己内酯板通过氧等离子体处理3分钟，然后浸入含有10wt％二苯甲酮的100mL四氢呋喃溶液中浸泡45分钟。将处理后的聚己内酯板用乙醇和水依次洗涤并在真空下干燥。将步骤(2)中制备的预凝胶溶液转移至聚己内酯板上，然后在氮气气氛下通过紫外光照下12小时，然后用去离子水冲洗以去除未反应的试剂，得到微凝胶增强两性离子水凝胶涂层。
实施例11
(1)称取1.5g 3-[3-(丙烯酰胺丙基)二甲基氨基]-丙酸酯(CBAA)、75mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺和15mg过硫酸铵溶解在10mL的去离子水中以配置水相。然后，将0.87gTween-80和5.28g Span-80溶解在615mL正己烷中以配置油相。将水相缓慢的加到油相中并在冰浴中通过超声波细胞粉碎机处理得到淡蓝色乳液。将得到的乳液转移至三口瓶中，随后加热至80℃并在氮气气氛中进行聚合反应。反应2小时后，将反应溶液冷却至室温，将微凝胶悬浮液通过高速离心得到下层沉淀物，最后，通过透析和冷冻干燥获得纯化的聚羧酸甜菜碱微凝胶。
(2)称取1g步骤(1)中制备的聚羧酸甜菜碱微凝胶、12g SBMA单体、4.8mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和24mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺加入到20mL水溶液中。随后在避光条件通过磁力搅拌溶解，以制备水凝胶预溶液。
(3)以聚乳酸作为改性基材，聚乳酸板通过氧等离子体处理3分钟，然后浸入含有20wt％二苯甲酮的100mL四氢呋喃溶液中浸泡40分钟。将处理后的聚乳酸板用乙醇和水依次洗涤并在真空下干燥。将步骤(2)中制备的预凝胶溶液转移至聚氯乙烯板上，然后在氮气气氛下通过紫外光照下12小时，然后用去离子水冲洗以去除未反应的试剂，得到微凝胶增强两性离子水凝胶涂层。
实施例12
(1)称取1.5g 3-[3-(丙烯酰胺丙基)二甲基氨基]-丙酸酯(CBAA)、75mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺和10.5mg过硫酸铵溶解在10mL的去离子水中以配置水相。然后，将0.87gTween-80和5.28g Span-80溶解在615mL正己烷中以配置油相。将水相缓慢的加到油相中并在冰浴中通过超声波细胞粉碎机处理得到淡蓝色乳液。将得到的乳液转移至三口瓶中，随后加热至80℃并在氮气气氛中进行聚合反应。反应2小时后，将反应溶液冷却至室温，将微凝胶悬浮液通过高速离心得到下层沉淀物，最后，通过透析和冷冻干燥获得纯化的聚羧酸甜菜碱微凝胶。
(2)称取0.5g步骤(1)中制备的聚羧酸甜菜碱微凝胶、10g SBMA单体和24mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺加入到20mL水溶液中。随后在避光条件通过磁力搅拌溶解，以制备水凝胶预溶液。
(3)以商业聚氨酯导尿管作为改性基材，商业聚氨酯导尿管通过氧等离子体处理3分钟，然后浸入含有10wt％二苯甲酮的100mL乙醇溶液中浸泡10分钟。将处理后的商业聚氨酯导尿管用乙醇和水依次洗涤并在真空下干燥。将步骤(2)中的预凝胶溶液转移至商业聚氨酯导尿管表面，然后在氮气气氛下通过紫外光照下2小时，然后用去离子水冲洗以去除未反应的试剂，得到微凝胶增强两性离子水凝胶涂层。
本发明公开和提出的技术方案，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变条件路线等环节实现，尽管本发明的方法和制备技术已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和技术路线进行改动或重新组合，来实现最终的制备技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (10)

1.一种抗凝血用两性离子水凝胶涂层，其特征在于，组分和质量百分含量为：聚羧酸甜菜碱微凝胶含量为0.1～5％，磺酸甜菜碱聚合物含量为10～60％，2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮含量为0.001～0.06wt％，N,N'-亚甲基双丙烯酰胺含量为0.01～0.3wt％，余量为水。
2.一种抗凝血用两性离子水凝胶涂层的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
(1)将质量分数为10～20％羧酸甜菜碱单体、引发剂过硫酸铵和交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺溶于水中，制备成水相；将质量分数为1～10％乳化剂Tween-80和Span-80以质量比为1:1～1:10加入到正己烷中，制备成油相；将油相和水相以10:1～50:1质量比搅拌混合，并通过超声处理得到淡蓝色乳液，在无氧条件下加热至40～80℃反应2～24小时得到微凝胶悬浮液，随后经过高速离心得到下层沉淀物，最后通过透析和冻干得到纯化的聚羧酸甜菜碱微凝胶；
(2)将质量分数为0.1～5％步骤(1)中纯化的聚羧酸甜菜碱微凝胶、10～60％2-[(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵(SBMA)、0.001～0.06％的2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮及0.01～0.3％N,N'-亚甲基双丙烯酰胺溶于水以得到预凝胶溶液；
(3)将基材放入二苯甲酮溶液中浸泡5～30分钟，然后将步骤(2)的预凝胶溶液转移至二苯甲酮预处理的基材表面，在无氧条件下通过紫外光引发聚合形成微凝胶增强两性离子水凝胶涂层。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述羧酸甜菜碱单体为以下任意组合中的一种，其中其中M表示酯或酰胺单元，R表示为H或CH3，x个数为0～3，y的个数为2～3；
Figure FDA0003551393350000011
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中引发剂过硫酸铵是羧酸甜菜碱单体质量的0.1～1％；交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺是羧酸甜菜碱单体质量的1～5％。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮是SBMA质量的0.01～0.1％。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述N,N'-亚甲基双丙烯酰胺是SBMA质量的0.1～0.5％。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述基材为聚氯乙烯、聚氨酯、聚丙烯、聚乙烯、硅橡胶、聚乳酸、乙交酯-丙交酯共聚物、聚三亚甲基碳酸酯、聚甲醛或聚己内酯中的一种。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述二苯甲酮的质量分数为1～20wt％。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶液为丙酮、乙醇、四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷中的一种。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述聚合时间为1～12小时。
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