CN114634405A - 一种三甲基间苯三酚的纯化方法 - Google Patents

一种三甲基间苯三酚的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种三甲基间苯三酚的纯化方法。本发明提供了一种三甲基间苯三酚的纯化方法，其包括以下步骤：将三甲基间苯三酚粗品与有机溶剂形成的溶液，加热条件下缓慢滴加纯化水，滴加过程中有产品析出，降温析晶，得到三甲基间苯三酚即可；所述的有机溶剂为C1～C3烷基醇溶剂；所述的三甲基间苯三酚粗品的纯度为90％～100％，包括90％但是不包括100％；所述的三甲基间苯三酚的纯度高于所述的三甲基间苯三酚粗品的纯度。本发明的纯化方法操作简单安全、后处理简单、制得的产品纯度高、能够达到原料药标准、生产成本低而且适合于工业化生产。

Description

一种三甲基间苯三酚的纯化方法
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种三甲基间苯三酚的纯化方法。
背景技术
间苯三酚是一种非阿托品、非罂粟碱类的纯平滑肌解痉药，能直接作用于痉挛的平滑肌发挥作用，对正常平滑肌影响较小。间苯三酚注射液是一种由法国LaboratoiresL.Lafon公司开发并于20世纪90年代上市，含有间苯三酚和三甲基间苯三酚的复方注射剂，商品名为Spasfon，其中间苯三酚和三甲基间苯三酚均为药物活性成分。三甲基间苯三酚，化学名称为1,3,5-三甲氧基苯，可由间苯三酚的三个酚羟基被甲基化得到，其具有和间苯三酚类似的药理学和毒理学特征，但作用持续时间约为间苯三酚的六倍。三甲基间苯三酚作为间苯三酚注射液中的有效活性成分，有一定的协同作用。间苯三酚的合成文献专利报道较多，其对应的合成工序及产业化生产已较为完善，而关于三甲基间苯三酚的合成及纯化工艺相关研究很少有相关报道。
三甲基间苯三酚制备方法通常为以间苯三酚为原料，在甲基化试剂的作用下发生甲基化反应得到三甲基间苯三酚，其中甲基化试剂有硫酸二甲酯、碘甲烷以及碳酸二甲酯等。以碘甲烷为甲基化试剂的文献Synthetic Communications,2020,vol.50,#14,p2226～2235，报道收率为90％，收率较高，但考虑到碘甲烷价格昂贵且极易挥发，毒性较大，不利于低成本安全生产三甲基间苯三酚。碳酸二甲酯活性较低，所得三甲基间苯三酚收率很低，也不适合三甲基间苯三酚的工业化生产。
硫酸二甲酯作为价格低廉的甲基化试剂，被化工行业广泛应用于烷基化反应。以硫酸二甲酯为试剂甲基化间苯三酚，现有技术条件下的已经公开报道的合成方法有文献Journal of the Chemical Society.Chemical communications,1988,#23,p1549～1550、文献Synthesis,2010,#16,p2776～2786和文献Heterocycles,2007,vol.71,#7,p1589～1600等报道。
Figure BDA0003546821310000021
得到三甲基间苯三酚粗品后，文献Journal of the Chemical Society.Chemicalcommunications,1988,#23,p1549～1550报导采用柱层析进行纯化后，得到三甲基间苯三酚成品。经过尝试相关试验发现，所得三甲基间苯三酚性状不佳，其有关物质也只能得到98％纯度，最大杂质为0.41％，达不到原料药的要求(>99.5％，以及最大杂质小于等于0.10％)；
根据对反应机理及反应过程的分析推断，结合对反应液及反应粗品进行相关液质检测，可分析出三甲基间苯三酚反应液及粗品中可能含有以下杂质：
Figure BDA0003546821310000022
三甲基间苯三酚杂质主要为甲基化反应过程中的中间态杂质以及反应副产物杂质，其杂质极性差异较大，考虑到三甲基间苯三酚熔点约52℃，且其酯溶性很好，能够溶解于大多数常见的有机溶剂中，如采用常规的热溶冷析操作，析出产品发粘且性状较差，其杂质含量也较高，无法满足原料药级别的使用。因此，迫切需要更改现有纯化的技术条件，需要寻找一个操作简单、方便的方法来进行三甲基间苯三酚的纯化和制备，使得其符合原料药标准并且适应工业化生产的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中三甲基间苯三酚的纯化方法繁琐，制得的产品纯度不高、达不到原料药要求，生产成本高，不适合工业化生产等缺陷。
本发明提供了一种三甲基间苯三酚的纯化方法。本发明的纯化方法操作简单安全、后处理简单、制得的产品纯度高、能够达到原料药标准、生产成本低而且适合于工业化生产。
本发明所述的三甲基间苯三酚的纯化方法，其包括以下步骤：将三甲基间苯三酚粗品与有机溶剂形成的溶液，在加热条件下缓慢滴加纯化水，滴加过程中有产品析出，滴毕后降温析晶，得到三甲基间苯三酚即可。
所述的有机溶剂为C1～C3烷基醇溶剂；所述的三甲基间苯三酚粗品的纯度为90％～100％(包括90％但是不包括100％)；所述的三甲基间苯三酚的纯度高于三甲基间苯三酚粗品的纯度；
所述的纯化方法并非采用常规的热溶冷析操作进行重结晶操作，其纯化方法采用将三甲基间苯三酚粗品在加热状态下溶解后，控温滴加纯化水，缓慢将产品从体系中析出，从而达到去除杂质的效果。由于三甲基间苯三酚熔点较低，如果采用加热溶解后降温冷析的操作步骤，容易在析晶过程中三甲基间苯三酚析出在反应瓶壁上，导致产品发粘，所得产品性状及质量情况均不理想，尤其是当三甲基间苯三酚粗品的纯度较低时，此现象尤为显著。采用本发明中热溶解后，控温使结晶体系不超过三甲基间苯三酚熔点的情况下，缓慢滴加纯化水，使得产品在较高的温度下析出，所得产品的质量较为理想，去除三甲基间苯三酚粗品中的杂质能力较为明显。
在所述的三甲基间苯三酚的纯化方法中，所述的三甲基间苯三酚粗品的纯度优选90.00％～99.50％，进一步优选90.00％～98.00％；例如94.22％、95.29％、97.69％或91.95％。
在所述的三甲基间苯三酚的纯化方法中，所述的有机溶剂C1～C3烷基醇溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
在所述的三甲基间苯三酚的纯化方法中，所述的有机溶剂与三甲基间苯三酚粗品的体积质量比值优选3mL/g～6mL/g；例如3mL/g、4mL/g或6mL/g。
在所述的三甲基间苯三酚的纯化方法中，所述的纯化水与三甲基间苯三酚粗品的体积质量比值优选3mL/g～6mL/g；例如3mL/g、4mL/g或6mL/g。
在所述的三甲基间苯三酚的纯化方法中，所述加热条件下缓慢滴加纯化水，控制滴加温度在35℃～45℃；例如35℃～40℃或40℃～45℃。
在所述的三甲基间苯三酚的纯化方法中，所述的滴加纯化水的时间优选0.5小时～3小时，进一步优选0.5小时～1.5小时，例如1小时。
在所述的三甲基间苯三酚的纯化方法中，所述的析晶的温度优选0℃～25℃；例如0℃～5℃、5℃～10℃或15℃～20℃。
在所述的三甲基间苯三酚的纯化方法中，所述的析晶的时间优选1小时～5小时，进一步优选2小时～4小时，例如2小时。
本发明所述的三甲基间苯三酚的纯化方法中，优选采用以下步骤：三甲基间苯三酚粗品与有机溶剂C1～C3烷基醇形成的溶液中，加热升温后，缓慢滴加纯化水，冷却析晶，得到三甲基间苯三酚即可。
在所述的三甲基间苯三酚的纯化方法优选采用的步骤中，所述的“三甲基间苯三酚粗品与有机溶剂C1～C3烷基醇形成的溶液”的温度优选35℃～45℃，例如35℃～40℃或40℃～45℃。
在所述的三甲基间苯三酚的纯化方法优选采用的步骤中，所述的冷却析晶的温度优选0℃～25℃；例如0℃～5℃、5℃～10℃或15℃～20℃。
在所述的三甲基间苯三酚的纯化方法优选采用的步骤中，所述的冷却析晶的时间优选1小时～5小时，进一步优选2小时～4小时，例如2小时。
在所述的三甲基间苯三酚的纯化方法中，所述的三甲基间苯三酚粗品的纯度优选90.0％～98.0％，例如96.29％、94.79％、97.10％或91.69％。
本发明所述的三甲基间苯三酚的纯化方法优选采用的步骤，优选包括以下后处理步骤：析晶结束后，过滤、洗涤、干燥得到三甲基间苯三酚即可。
所述的过滤、洗涤、干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选采用C1～C3烷基醇溶剂与纯化水的混合溶液；所述的C1～C3烷基醇溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇的一种或多种。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的温度优选30℃～40℃；所述的真空干燥的时间优选8小时～12小时；所述的真空干燥的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa。
本发明所述的纯化方法制得的三甲基间苯三酚的HPLC纯度大于99.50％，最大单杂小于0.10％，达到原料药要求。例如HPLC纯度99.98％，最大单杂0.02％；HPLC纯度99.97％，最大单杂0.02％；HPLC纯度99.95％，最大单杂0.02％；
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～30℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的纯化方法，操作简单安全，制得的产品纯度高达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。
本发明的有益效果在于：本发明的三甲基间苯三酚的制备纯化方法，条件温和，操作简便，工艺稳定，产物收率高，三废易处理，环境污染小，制备成本低，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应当理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1：三甲基间苯三酚粗品的制备
将100.0g(0.793mol)间苯三酚无水物和2L丙酮倒入5L三口反应瓶中，搅拌条件下加入438.4g(3.172mmol)无水碳酸钾，冰浴下降温至0℃～10℃，称取400.0g(3.172mol)硫酸二甲酯至恒压滴液漏斗中，缓慢滴加至反应体系中，体系有发热现象，控制反应体系温度在0℃～10℃，大约30分钟滴加完毕，保温搅拌1小时。撤去冰浴，回温至20℃～25℃，搅拌反应12小时，液相监控原料剩余小于1.0％。停止反应，过滤去除不溶物，过滤，滤液40℃下减压浓缩至干，浓缩物中加入1L乙酸乙酯和1L碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分液萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥1小时，过滤去除硫酸钠，滤液40℃下减压浓缩至干，浓缩物中加入丙酮200mL、纯化水200mL，开启搅拌并加热到45℃～50℃搅拌溶清。冷却到5℃～15℃，搅拌2小时，过滤，用冷的丙酮洗涤，30℃～40℃真空(-0.08～-0.1MPa)烘干8小时～10小时得到类白色三甲基间苯三酚粗品115.7g，产率86.8％，HPLC纯度95.96％，最大单杂0.58％。该最大单杂继续按照此方法精制，其含量不再降低。
实施例2：三甲基间苯三酚的纯化方法
将三甲基间苯三酚粗品10.0g(HPLC纯度95.96％)加入100mL乙酸乙酯，搅拌至全部溶解，加入60g 200～300目硅胶粉，搅拌均匀，减压蒸馏去除溶剂，装硅胶柱干法上样后过柱，洗脱剂先采用石油醚进行洗脱，随后逐步加大乙酸乙酯比例进行杂质洗脱，最终采用石油醚/乙酸乙酯(3:1)进行产品洗脱。洗脱液50℃下减压蒸馏去除溶剂，所得浓缩物在油泵拉干真空(-0.08～-0.1MPa)1小时，得块状类白色固体三甲基间苯三酚8.01g，产率80.10％，HPLC纯度98.84％，最大单杂0.41％。
实施例3：三甲基间苯三酚的纯化方法
将三甲基间苯三酚粗品20.0g(HPLC纯度95.96％)加入40mL无水乙醇和120mL的纯化水溶液，开启搅拌并加热到50℃～55℃搅拌溶清。冷却到5℃～10℃，搅拌5小时析晶，有大量产品吸附在反应瓶壁上不易倒出。过滤，用25％乙醇水溶液洗涤，30℃～40℃真空(-0.08～-0.1MPa)烘干10小时～12小时得到白色固体三甲基间苯三酚13.82g，产率69.10％，HPLC纯度98.15％，最大单杂0.51％。
实施例4：三甲基间苯三酚的纯化方法
将三甲基间苯三酚粗品20.0g(HPLC纯度95.96％)加入60mL无水甲醇，开启搅拌并加热到35℃～40℃搅拌溶清。在此温度下缓慢滴加入60mL纯化水，约0.5小时滴加完毕。冷却到5℃～10℃，搅拌2小时析晶，过滤，用50％甲醇水溶液洗涤，30℃～40℃真空(-0.08～-0.1MPa)烘干8小时～10小时得到白色固体三甲基间苯三酚18.1g，产率90.7％，HPLC纯度99.94％，最大单杂0.02％。
实施例5：三甲基间苯三酚粗品的制备
将450.0g(3.568mol)间苯三酚无水物和9L丙酮倒入20L三口反应瓶中，搅拌条件下加入1972.7g(14.273mol)无水碳酸钾，冰浴下降温至0℃～10℃，称取1800.2g(14.273mol)硫酸二甲酯至恒压滴液漏斗中，缓慢滴加至反应体系中，体系有发热现象，控制反应体系温度在0℃～10℃，大约2小时滴加完毕，保温搅拌1.5小时。撤去冰浴，回温至20℃～25℃，搅拌反应12小时，液相监控原料剩余小于1.0％。停止反应，过滤去除不溶物，过滤，滤液40℃下减压浓缩至干，浓缩物中加入4.5L乙酸乙酯和4.5L碳酸钠水溶液，搅拌1小时，分液萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥1小时，过滤去除硫酸钠，滤液40℃下减压浓缩至干，浓缩物中加入丙酮900mL、纯化水900mL，开启搅拌并加热到45℃～50℃搅拌溶清。冷却到5℃～15℃，搅拌2小时，过滤，用冷的丙酮洗涤，30℃～40℃真空(-0.08～-0.1MPa)烘干8小时～12小时得到类白色三甲基间苯三酚粗品538.3g，产率89.7％，HPLC纯度94.67％，最大单杂0.61％。
实施例6：三甲基间苯三酚的纯化方法
将三甲基间苯三酚粗品50.0g(HPLC纯度94.67％)加入250mL无水乙醇，开启搅拌并加热到40℃～45℃搅拌溶清。在此温度下缓慢滴加入250mL纯化水，约1.5小时滴加完毕。冷却到5℃～10℃，搅拌3小时析晶，过滤，用50％乙醇水溶液洗涤，30℃～40℃真空(-0.08～-0.1MPa)烘干8小时～10小时得到白色固体三甲基间苯三酚45.9g，产率91.8％，HPLC纯度99.96％，最大单杂0.01％。
实施例7：三甲基间苯三酚的纯化方法
将三甲基间苯三酚粗品150.0g(HPLC纯度94.67％)加入900mL异丙醇，开启搅拌并加热到40℃～45℃搅拌溶清。在此温度下缓慢滴加入900mL纯化水，约2.5小时滴加完毕。冷却到5℃～10℃，搅拌4小时析晶，过滤，用50％异丙醇水溶液洗涤，30℃～40℃真空(-0.08～-0.1MPa)烘干10小时～12小时得到白色固体三甲基间苯三酚135.1g，产率90.1％，HPLC纯度99.95％，最大单杂0.02％。
在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下课进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围，且本发明亦不受限于说明书中所举实施的实施方式。

Claims (8)

1.一种三甲基间苯三酚的纯化方法，其特征在于，其包括以下步骤：
将三甲基间苯三酚粗品与有机溶剂形成溶液，在加热条件下缓慢滴加纯化水，滴加过程中有产品析出，降温析晶，得到三甲基间苯三酚即可；
其中有机溶剂为C1～C3烷基醇溶剂；所述的三甲基间苯三酚粗品的纯度为90％～100％，包括90％但是不包括100％；所述的三甲基间苯三酚的纯度高于所述的三甲基间苯三酚粗品的纯度；所述的C1～C3烷基醇溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的三甲基间苯三酚的纯化方法，其特征在于，有机溶剂C1～C3
烷基醇溶剂与三甲基间苯三酚粗品的体积质量比值为3mL/g～6mL/g。
3.如权利要求1所述的三甲基间苯三酚的纯化方法，其特征在于，纯化水与三甲基间苯三酚粗品的体积质量比值为3mL/g～6mL/g。
4.如权利要求1所述的三甲基间苯三酚的纯化方法，其特征在于，加热条件下缓慢滴加纯化水，控制滴加温度在35℃～45℃；和/或，在所述的三甲基间苯三酚的纯化方法采用的步骤中，所述的滴加的时间0.5小时～3小时。
5.如权利要求1所述的三甲基间苯三酚的纯化方法，其特征在于，析晶的温度为0℃～25℃；和/或，在所述的三甲基间苯三酚的纯化方法采用的步骤中，所述的析晶的时间1小时～5小时。
6.如权利要求1所述的三甲基间苯三酚的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
将三甲基间苯三酚粗品20.0g加入60mL无水甲醇，开启搅拌并加热到35℃～40℃搅拌溶清，在此温度下缓慢滴加入60mL纯化水，约0.5小时滴加完毕，冷却到5℃～10℃，搅拌2小时析晶，过滤，用50％甲醇水溶液洗涤，30℃～40℃真空烘干8～10小时得到三甲基间苯三酚。
7.如权利要求1所述的三甲基间苯三酚的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
将三甲基间苯三酚粗品50.0g加入250mL无水乙醇，开启搅拌并加热到40℃～45℃搅拌溶清，在此温度下缓慢滴加入250mL纯化水，约1.5小时滴加完毕，冷却到5℃～10℃，搅拌3小时析晶，过滤，用50％乙醇水溶液洗涤，30℃～40℃真空烘干8～10小时得到三甲基间苯三酚。
8.如权利要求1所述的三甲基间苯三酚的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
将三甲基间苯三酚粗品150.0g加入900mL异丙醇，开启搅拌并加热到40℃～45℃搅拌溶清，在此温度下缓慢滴加入900mL纯化水，约2.5小时滴加完毕，冷却到5℃～10℃，搅拌4小时析晶，过滤，用50％异丙醇水溶液洗涤，30℃～40℃真空烘干10～12小时得到三甲基间苯三酚。
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