CN114615983A - 儿科曲唑酮组合物及其治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗儿科群体的失眠的曲唑酮，其中所述儿科群体受智力障碍或神经发育障碍的影响。本发明还涉及浓度为0.1％至4％的曲唑酮和儿科合适的赋形剂的儿科制剂。

Description

儿科曲唑酮组合物及其治疗方法
技术领域
本发明涉及用于治疗儿科群体失眠的方法，并且涉及适于施用于儿科群体的稳定的药物组合物的开发。
背景技术
曲唑酮是一种抗抑郁药，其作为5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂发挥其活性。它主要用于治疗对抗抑郁剂(如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)无反应的患者的抑郁症。由于组合的5-羟色胺能受体拮抗作用和5-羟色胺再摄取抑制作用，曲唑酮已显示出独特的治疗灵活性，这已使其在重度抑郁症的各种合并症以及标签外适应症(包括失眠)中具有潜在用途。曲唑酮的催眠作用迅速实现，可能对抑郁症患者的睡眠结构和质量具有有益作用。
曲唑酮还显示出镇静活性，综述表明失眠是其在成人和儿科群体中的标签外处方和使用的最常见原因(Blackmer A.B,and Feinstein J.A.,“Management of SleepDisorders in Children With Neurodevelopmental Disorders:A Review”,Pharmacotherapy 2016,36(1):84–98 2016)。
事实上，失眠代表了患有神经发育障碍的儿童的常见问题，影响儿童和家庭的生活质量并导致行为紊乱恶化。
Owens J.A.等在“Use of pharmacotherapy for insomnia in childpsychiatry practice:A national survey”,Sleep Medicine 2010,11:692–700中公开了曲唑酮是最常用处方的用于患有情绪和焦虑障碍(MD和AD)的儿童的标签外失眠药物，并且是用于患有注意力缺陷多动障碍(ADHD)和智力迟钝/发育迟缓(MR/DD)的儿童的第二最常处方的药物。
然而，尽管关于在儿科失眠中使用曲唑酮的有利传闻报道，但仍缺乏对照临床试验来评估其功效和安全性以及接下来在儿童中的适当剂量。事实上，尽管曲唑酮的临床药代动力学(PK)已经在成人中进行了广泛的研究，但与曲唑酮代谢相关的细节仍不清楚。体外研究表明，它主要由CYP3A4和CYP3A5代谢为活性代谢物m-氯苯基哌嗪(mCPP)，其中CYP2C19和CYP2D6也有助于曲唑酮代谢成其他(无活性)代谢物。因此需要在代谢途径可能与成人有很大不同的儿童中进行研究。
已经描述了液体曲唑酮组合物并且可商购获得。例如，WO2009/016069公开了液体药物组合物，其中盐酸曲唑酮的浓度为6％w/V或1％w/V。此外，印度专利申请1242/MUM/2005公开了液体药物组合物，其中曲唑酮至少理论上的浓度为0.5-5％w/V。
在市场上，可获得6％w/w的曲唑酮溶液，其在5至6的pH范围内是稳定的，并且对于成人施用稳定长达三年。
在本领域中高度感觉到需要开发低曲唑酮浓度、稳定、适口的儿科药物组合物，其包含允许儿科使用并允许在这种高度异质群体中微调剂量的赋形剂。
发明内容
发明详述
根据第一个实施方案，本发明涉及用低剂量曲唑酮治疗儿科群体失眠的方法，所述失眠优选由神经发育障碍引起。
这个实施方案提供了用于儿科群体的曲唑酮。根据这个实施方案，曲唑酮以0.2至0.6mg/kg的剂量用于患有继发于智力障碍(ID)或神经发育障碍(NDD)，特别是如自闭症谱系障碍(ASD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)的NDD的失眠的儿科患者中。
可能受益于失眠治疗的其他ID是：抽动(Tic)障碍、脆性X综合征、脑瘫、天使人综合征、学习障碍、行为障碍、唐氏综合征、雷特综合征(Thapar A,Cooper M,RutterM.Neurodevelopmental disorders.Lancet Psychiatry.2017Apr；4(4):339-346；Angriman M,Caravale B,Novelli L,Ferri R,Bruni O.Sleep in children withneurodevelopmental disabilities.Neuropediatrics.2015年6月；46(3):199-210)。
在本发明的方法中，儿科群体的年龄为2至17岁，并且包含两个亚群：第一个亚群的年龄为6至17岁(最多至18岁生日)和第二个亚群年龄为2至5岁(最多至6岁生日)。
可以受益于这种治疗性处理并解决失眠发作以及ID和NDD的其他症状的患者是患有如上所述的智力障碍(ID)或神经发育障碍(NDD)的儿科受试者，特别是神经发育缺陷，例如：自闭症谱系障碍(ASD)、智力障碍和注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。
初步发现在患有NDD的儿科群体中增加睡眠时间的剂量特别是0.4和0.5mg/kg/天(滴剂)或等效剂量(糖浆)。
本发明还包括所有中间剂量，如：每天0.4、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、至多0.6mg/kg。例如，儿科治疗方案可包括根据年龄组、患者体重、疾病严重程度等，每天施用5-30滴1.5％或3％w/V液体制剂的滴剂组合物，优选持续至少一周，或甚至更优选长期施用。
对于治疗继发于上述ID和NDD病理的失眠，在儿科群体中的这些剂量和相关治疗方案可适用于低曲唑酮剂量组合物的其它施用途径。
曲唑酮优选在就寝前以儿科合适的药物制剂施用，如适口的糖浆或滴剂，将其稀释在儿童通常喜欢的饮料、奶油或半固体食品组合物中。
曲唑酮可以与通常用于ID或NDD的其他药物共同施用。根据该另一个实施方案，曲唑酮与至少一种选自以下的药物一起使用：第一代抗精神病药(如氟哌啶醇)、第二代抗精神病药(如奥氮平)、抗抑郁药(如阿米替林)、苯二氮卓类(如劳拉西泮)、抗癫痫药(如加巴喷丁)、情绪稳定剂(如锂)、精神兴奋剂(如哌醋甲酯)、抗痉挛药(如比哌立登和托莫西汀)。
为了提供儿科使用曲唑酮的方式，已经开发了低曲唑酮浓度的药物组合物，其稳定、适口，避免了特定的赋形剂或共溶剂，如乙醇，其中仅存在允许儿科使用的赋形剂，并且其允许根据年龄、体重、疾病及其严重程度对儿童的剂量进行微调。
众所周知，这是一项关键任务，因为成人制剂中可接受的某些赋形剂可能不适合儿科使用，例如口服液体中的乙醇或静脉内制剂中的苯甲醇，特别是对于新生儿。事实上，儿科患者可能无法以与成人相同的方式代谢或消除成分，并且因此在一些情况下，这可能导致有害的副作用(CHMP，2006)。赋形剂的毒性在成人和儿科患者之间以及儿科亚组之间可能不同，例如，新生儿已被证明代谢丙二醇的效率低于其他儿科群体，从而导致积累和潜在的不良事件(FDA，2011)。此外，在服用多种药物的儿童中应考虑更高的不良反应风险，因为他们可能在接受常规多次治疗的同时暴露于几种潜在毒性剂量的赋形剂。例如，苯甲醇、丙二醇和聚山梨醇酯80共同施用导致儿科群体尤其是新生儿中的各种毒理学综合征。
根据这个实施方案，已经开发了滴剂或作为糖浆的儿科液体溶液。它们包含儿科可接受的赋形剂并提供远低于日容许摄入量(ADI)的最大日摄入量(MDI)，不包含乙醇并优选包含以下共溶剂组合：用于滴剂组合物的PEG400和丙二醇或用于糖浆的甘油、蔗糖和PEG400，其中丙二醇的量减少。
初步数据表明具有0.1％w/V至4％w/V曲唑酮浓度的儿科药物曲唑酮组合物可用于治疗由神经发育障碍引起的失眠，如自闭症谱系障碍(ASD)、智力障碍和注意力缺陷/多动障碍(ADHD)，并且由于甜味而被儿童很好地接受。
受益于这种治疗的儿童群体年龄为2至17岁，最多至18岁生日。已经鉴定了两个亚群：第一个亚群年龄为6至17岁，而第二个亚群年龄为2至5岁。第一个亚群可用3％w/w治疗，而第二个亚群用1.5％w/V曲唑酮溶液治疗。
通过糖浆组合物的替代施用也适合施用于儿童，儿童享受这种药物形式的甜味。
事实上，在儿科药物和儿科治疗性处理，特别是失眠领域中，人们高度感觉到需要开发稳定的组合物，其包含大多数儿科批准的赋形剂，其允许容易地低剂量用于年幼儿童，并且其中曲唑酮的苦味被方便地掩盖。这些组合物优选为如上所述的滴剂或糖浆。
通常在液体中稀释的滴剂需要克服在液体(或半固体食物组合物)和儿童通常喜欢的饮料(如果汁、酸奶、奶油或软饮料)中稳定的技术问题，即在包含极其多种添加剂(如乳化剂、防腐剂等)的食物组合物中稳定的技术问题。
这些是儿科组合物开发过程中遇到的问题，除了已知的液体曲唑酮溶液的缺点之外，其物理外观可能由于氧化现象而变黄，并且其具有非常苦的味道，目前为止，这些因素强烈限制了它们在儿童中使用的可能性。
此外，pKa为6.61的曲唑酮仅在酸性pH下完全可溶，并且在接近中性的pH值下沉淀。
因此，根据一个实施方案，本发明涉及包含浓度为0.1％w/V至4％w/V的曲唑酮盐的儿科滴剂组合物。优选，曲唑酮是盐酸曲唑酮，并且具有1％w/V或更高、更优选地包含1％w/V至3％w/V的浓度。用于儿科使用的滴剂组合物不包含醇作为溶剂或共溶剂，在更浓缩的形式下是稳定的，不随时间变黄，并且稀释于用于施用于儿童的合适液体(例如果汁或糖水、酸奶或奶油)中时也是稳定的。
在申请人开发的曲唑酮组合物中，赋形剂被批准用于儿科使用，并且在儿科群体中没有已知的禁忌症。在施用以提供合适的曲唑酮剂量时，根据主管当局，赋形剂以远低于日容许摄入量(ADI)的最大每日摄入量(MDI)存在。本发明的药物组合物中使用的大多数赋形剂的ADI和MDI示于表1中。
表1.一些赋形剂的日容许摄入量(ADI)
Figure BDA0003559710480000061
Figure BDA0003559710480000071
GRAS：公认安全的。
值得注意的是，适于儿科给药的曲唑酮滴剂溶液与儿童通常喜欢的液体饮料(如果汁、糖水、酸奶和奶油)相容。
表2.优选的滴剂制剂：
Figure BDA0003559710480000081
作为替代共溶剂，组合物可包含：甘油-PEG200、PEG6000、其他PEG。
作为替代抗氧化剂：抗坏血酸-维生素E-抗坏血酸棕榈酸酯。
作为替代甜味剂：蔗糖-阿斯巴甜-糖精-纽甜-甜叶菊-甜蜜素钠-安赛蜜K。
作为替代螯合剂：柠檬酸-酒石酸。
作为替代缓冲剂：柠檬酸钠-磷酸钾。
因此，根据优选方面，滴剂制剂包含：
-活性成分，
-甘醇，优选丙二醇(propilen glycol)，其％为5％至45％(w/V)，优选20-40％，任选与糖(如蔗糖或三氯蔗糖)组合。简单的多元醇(如甘油)也可以与糖醇(如，例如蔗糖一起)用作共溶剂。
滴剂制剂的pH值为4.5至5.5，更优选为4.5至5.2，更优选为4.5至5，并且包含总量为50-60％w/V的至少两种共溶剂，优选选自以下的混合物：丙二醇+PEG200、丙二醇+PEG400、丙二醇+PEG6000、丙二醇+PEG200+PEG6000、丙二醇+PEG400+PEG6000、PEG200+PEG6000和PEG400+PEG6000。优选的组合是丙二醇+PEG400。寡糖，优选三氯蔗糖，可以作为甜味剂存在。
值得注意的是，根据本发明的滴剂组合物不包含防腐剂。
作为另一个实施方案，申请人已经开发了曲唑酮糖浆制剂，其曲唑酮浓度低于滴剂制剂中的，用于儿科群体的直接施用。在糖浆组合物中，曲唑酮或其盐的浓度为0.1％至0.9％w/V，优选0.2％至0.4％w/V，更优选0.24-0.3％w/V，甚至更优选0.26％w/V。
或者，糖浆组合物中的曲唑酮浓度为0.1-0.9mg％(w/V)，优选0.18％-0.3％。从化学和物理的角度来看(在70℃和4℃下进行一周的压力测试)，这些低浓度溶液已经显示出与上文公开和下文总结的滴剂制剂具有相当的稳定性。
糖浆组合物还优选包含选自适合儿科使用的赋形剂。如上所述，对于滴剂组合物，许多参考文献为儿科使用提供了指导，并定义了儿科群体中赋形剂的日容许摄入量(ADI)，如上表1中所总结的。为了避免赋形剂之间任何可能的干扰，组合物保持尽可能的简单。
糖浆是水性组合物，其中曲唑酮盐的w/V浓度为0.1-0.9％w/V，并且pH值为4至5.5。蔗糖以25-38％的浓度存在。优选，其以30-36％的浓度存在。有利地，这些组合物是稳定和适口的，并且不需要添加任何调味剂，然而调味剂可以任选地存在而不改变组合物的稳定性，如实验部分中更好地详述的。
共溶剂或共溶剂混合物的浓度为10-60％w/V，优选为10-40％w/V。优选的组合是甘油20-30％w/V，丙二醇低于9％w/V，优选5至8％w/V，和1-5％PEG-400，优选2-3％w/V。
事实上，已经开发了非稀释施用的糖浆组合物以包含降低浓度的丙二醇，其有利地低于9％w/V。在这些组合物中，蔗糖可以以高于30％的％w/V使用，并提供所需的适口性和曲唑酮稳定性。
糖浆组合物确实优选包含抗氧化剂、缓冲剂和防腐剂，所述防腐剂优选选自对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾及其混合物。优选山梨酸钾或苯甲酸钠。抗氧化剂选自：没食子酸丙酯和EDTA及其混合物。优选，缓冲剂是柠檬酸盐。
优选，这些溶液包含盐酸曲唑酮作为曲唑酮盐。
上述糖浆组合物非常适口，并且可以通过口服或通过经粘膜途径用于儿科群体。
根据上述优选的实施方案，本发明还涉及滴剂或糖浆形式的药物组合物，其用于治疗失眠及其症状，如焦虑、如上所定义的患有智力障碍或神经发育障碍的儿科儿童中的躁动或意识障碍状态、运动躁动，其中儿童年龄为2至17岁(最多到18岁生日)，所述治疗性处理包括口服或经粘膜施用优选的组合物，该组合物适于在睡眠前以优选的形式(即在儿童最喜欢的液体中稀释的滴剂，或不经稀释施用的糖浆)提供0.2至0.6mg/kg的剂量。
示例性糖浆组合物公开于下表3中。
表3.示例性糖浆组合物
Figure BDA0003559710480000111
总之，糖浆组合物优选包含以下赋形剂：
-PEG w/V 0-5％，优选PEG 400 2-4％w/V
-甘油20-30％w/V，优选23-28％w/V，
-丙二醇5-10％w/V，优选6-8％w/V
-蔗糖30-40％w/V，优选33-38％w/V
值得注意的是，糖浆组合物包含非常低浓度的PEG，优选PEG-400、丙二醇和防腐剂(即苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯或山梨酸钾)，其中MDI远低于ADI。
可受益于在用于改善失眠的治疗中使用这些组合物的患者是患有智力障碍和神经发育缺陷的儿科受试者，如：自闭症谱系障碍(ASD)、智力障碍和注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。特别地，可以使用三种不同的剂量：采用滴剂的0.25/0.4和0.5mg/kg或采用糖浆的等效剂量。例如，儿科治疗方案可包括施用5至30滴1.5％或3％w/V液体制剂的滴剂组合物，这取决于年龄组、患者体重和疾病严重程度。
对于继发于上述智力障碍和神经发育障碍的失眠，在儿科群体中的这些剂量和相关治疗方案可以适用于其他施用途径和低曲唑酮剂量组合物，并且可以长期施用或持续至少1周。
本发明的药物糖浆组合物可以以合适的单预稀释剂型和预包装剂型制备。
然而，本领域技术人员可以制备其他低剂量形式，提供每个儿科患者每天0.2至0.6mg/kg的剂量。例如，可以提供低剂量片剂、胶囊、锭剂、糖滴剂、棒棒糖、包衣片剂、颗粒剂或上述溶液和糖浆用于口服施用；可以提供含药贴剂用于透皮施用；用于直肠施用的栓剂和可注射无菌溶液。
其他合适的剂型是具有改进的释放的剂型和基于脂质体的剂型，用于口服、注射或透皮或透粘膜给药。特别优选的替代给药途径和组合物是透粘膜途径和透皮贴剂。
剂型还可以含有适合儿科使用的其他传统成分，如：防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、用于调节渗透压的盐、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂等。
施用的量和次数可以在一定范围内变化，这取决于如病理或症状的类型、疾病的严重程度、患者的体重和年龄、代谢率、合适的药物形式的剂型和施用途径等多种因素。0.2至0.6mg/kg，优选0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55mg/kg曲唑酮的剂量可用于儿科，每天给药，且优选在就寝前给药。特别优选的是0.4-0.6mg/kg的较高剂量。
本领域技术人员可以确定使本发明适应于患有神经发育障碍的儿科患者的特定病症的最佳条件。
具体实施方案
实施例1：曲唑酮组合物(滴剂)的制备
两种制剂被开发为口服滴剂溶液，其含有两种不同浓度的盐酸曲唑酮作为活性成分：
·盐酸曲唑酮15mg/ml(1.5％w/V)
·盐酸曲唑酮30mg/ml(3％w/V)
分别可用于治疗年龄在2-6岁和6-17岁之间的儿科群体。
已经根据EMA指南关于儿科用药物的药物开发的要求开发了制剂。
滴剂对于剂量的灵活性特别充分，并且可以与果汁或糖水混合以改善患者的依从性。
以下表4报告了两种滴剂制剂。
表4.儿科用滴剂组合物(无防腐剂)
Figure BDA0003559710480000131
根据这个实施方案，曲唑酮浓度为1-3％w/V的优选滴剂组合物还包含以下赋形剂：丙二醇20-40％w/V，优选25-35％w/V，PEG，优选PEG400 20-30％w/V，作为抗氧化剂的没食子酸丙酯和作为缓冲剂的柠檬酸。值得注意的是，这些组合物不含任何防腐剂。
毒理学评价
进行制剂的毒理学风险评估以评价用于儿科用的两种口服滴剂制剂中使用的赋形剂的安全性。根据EMA关于儿科用药物的药物开发指南(EMA/CHMP/QWP/805880/2012Rev.2)进行评价。
考虑到以下两个目标群体进行评价：
·自2岁儿童服用盐酸曲唑酮1.5％口服溶液，
·自6岁儿童服用盐酸曲唑酮3.0％口服溶液，
并且根据建议的最大日治疗剂量至多0.5mg/kg/天，并且考虑在睡眠前每天一次，长期使用该产品。
评价的结果是所有选择的赋形剂被认为是安全的，并且在儿科群体中的预期使用条件下没有任何潜在的毒理学风险。实际上，所选择的赋形剂安全地用于药物配方以及食品中，并且符合相关的欧洲药典专论。
最后，对于所选赋形剂，未鉴定出儿科群体的特定警报。事实上，对于每种赋形剂，MDI(最大日摄入量)低于推荐的ADI(日容许摄入量)或监管限制(当可用时)，如下表5中所报告的。
表5.所选赋形剂的MDI和ADI
Figure BDA0003559710480000151
以下表6显示了两种曲唑酮滴剂制剂的规格。
表6.曲唑酮滴剂制剂
Figure BDA0003559710480000161
值得注意的是，两种溶液都是不含防腐剂的制剂，并且被认为对目标年龄(2-5岁-最多到6岁生日，以及5-17岁，最多到18岁生日)的儿童在毒理学上是安全的。
由于高的剂量灵活性，所选择的滴管装置(对于两者都是相同的)可以被认为是用于所述范围的良好系统。所有剂量均被包括在5-30滴施用。也研究和证明了准确度和精度。
如果在ICH稳定性条件下储存2年，两种开发的产品都是稳定的。进行使用中的稳定性，显示出良好的结果。为了进一步改善产品的味道，并因此改善患者的可接受性，还证明了在施用前在许多饮料和液体(如糖水或橙汁)中稀释的滴剂的稳定性。
实施例2.曲唑酮组合物(糖浆)的制备
用相同浓度的盐酸曲唑酮(0.26％w/V)开发了许多糖浆制剂，并在以下表7中报告，编号为4、5和6。
表7.示例性糖浆制剂
Figure BDA0003559710480000171
开发并测试了其他糖浆制剂，如下表所述：
表8.可替代的示例性糖浆组合物
Figure BDA0003559710480000181
值得注意的是，所有制剂的pH为约4.5。
即使不添加调味剂，制剂F和G也被评估为适口的。然而，作为测试，还将浆果风味剂加入制剂F和G中至0.15％w/V，从而改善适口性。证实了这些调味的制剂在相同测试条件下的稳定性。
如上表中所报告的，认为均含有0.2％的API的两种不同制剂(“F”和“G”)是在溶解度和稳定性方面匹配产品的所有初始要求的最佳产品。
选择正确的共溶剂及其最终浓度，还考虑了目标群体的每种赋形剂的ADI(日容许摄入量)，克服了API的溶解度问题。
减少蔗糖的量，目的是克服如果在高温下储存时最终制剂的褐变效应突出的不稳定性问题。
通过使用非常低浓度的三氯蔗糖改善了产品的甜味，三氯蔗糖是一种更安全的赋形剂并且不与活性成分相互作用。
还选择了两种不同的防腐剂体系：第一种仅使用苯甲酸钠，而第二种使用对羟基苯甲酸甲酯和山梨酸钾的组合，后者更适合于儿科群体。
实施例3.儿科剂量的设计
用于估算曲唑酮的适当起始剂量以支持在儿童中进行临床试验的方法是基于生理学的药代动力学(PBPK)建模。
Simcyp基于群体的模拟器(版本14第1版)(Simcyp Population-Based Simulator(Version 14release 1))用于所有模拟(SimcypLtd，Sheffield，UnitedKingdom)。Simcyp高加索健康志愿者群体模型(Simcyp Caucasian Healthy Volunteer population model)用于成人模拟，而Simcyp儿科群体模型用于2-6岁、>6-12岁和>12-17岁儿童的模拟。基于可用的物理化学参数、来自体外实验的数据、临床PK参数和预测参数，开发了曲唑酮的PBPK模型。下面描述关键参数的导出。模型中使用的最终参数示于表9中。
表9.用于模拟曲唑酮动力学的输入参数值
Figure BDA0003559710480000201
B/P，血液比血浆；CLint，内在清除率；CYP，细胞色素P450；E:P，红细胞与血浆比率；ER，延长释放；Fa，吸收的分数；fugut，肠中未结合的部分；fup，血浆中未结合的部分；HLM，人肝脏微粒体；IR，立即释放；ka，吸收速率常数；MW，分子量；Papp，表观渗透率；PBPK，基于生理学的药代动力学；Vss，分布体积。
曲唑酮被肝细胞色素广泛代谢，并且可用的证据表明CYP3A4主要参与其代谢途径。因此，确定CYP3A4介导的代谢的估算值(fmCyp3A4＝70％)，并将其包括在模型中以解释曲唑酮消除。
还估算了曲唑酮吸收参数，并且基于在口服溶液和速释(IR)片剂制剂之间观察到的生物等效性，将IR片剂的一级吸收模型也用于描述曲唑酮口服溶液模型的吸收动力学。
然后通过将模拟血浆浓度与观察到的临床数据进行比较来验证所开发的成人模型：
-单次口服剂量的50mg IR片剂或30、60或90mg口服溶液；
-多次口服剂量的100mg IR片剂，每天三次，共7天。
值得注意的是，所有上述模拟与相应的临床研究匹配。
通过在每天施用30、75和150mg IR(立即释放)曲唑酮后，对于每个年龄带(即2-6岁、>6-12岁和>12-17岁)匹配成人中的等效稳态暴露(根据最大血浆浓度，C(max))来改进曲唑酮模型以用于儿科剂量估算。选择这样的剂量，即30mg和75mg分别代表用于治疗成人睡眠障碍的30-90mg/天剂量范围的最低和中间剂量，而150mg代表用于治疗成人重度抑郁症的批准剂量范围的初始剂量。
此外，预测考虑了儿科群体中的胃肠生理变化(ADAM模块)，其与使用一阶吸收模型的模拟相当。
还评估了常用于患有神经发育障碍的儿童的药物(即托莫西汀)的DDI并发现其可忽略不计。
总之，与健康成人中所有测试剂量(即50mg片剂和30、60或90mg口服溶液)的两种IR制剂的可用临床数据相比时，发现PBPK模型对于PK参数(如血浆浓度时间曲线下面积(AUC)和Cmax)是可靠的和预测性的。这特别通过以下来表明：计算的预测:观察PK参数的比率，其总是在1.5倍内，因此表明通过曲唑酮PBPK模型的临床数据的可接受的恢复。
此外，将预测的浓度-时间曲线与临床研究(目视检查)中观察到的那些进行比较，显示出可接受的对应关系。然后获得儿科群体的最终预测，其对应于施用30、75和150mg(mg/kgq.d)的相关剂量后的成人暴露，如表10(Oggianu)中所公开的。
儿科剂量预测主要集中于匹配成人中的等效稳态Cmax以最小化QT/QTc变化的潜在风险。然而，还评估了相应的AUC并显示在相应的成人范围内。
表4显示了对应于每天一次30、75和150mg的成人剂量的暴露在以下年龄组中的剂量预测如下：
-2-6岁组，剂量分别为0.35、0.8和1.6mg/kg QD；
->6-12岁组，剂量分别为0.4、1.0和1.9mg/kg QD；
->12-17岁组，剂量分别为0.4、1.1和2.1mg/kg QD。
QD：每天一次
表10.对应于相关剂量后的成人暴露的最终预测的儿科剂量。
Figure BDA0003559710480000231
QD：一天一次
在没有关于曲唑酮在儿童中的PK和功效的临床数据的情况下，PBPK模型可用于初始剂量预测，这使得能够对临床试验进行伦理和监管批准。
事实上，儿童中剂量预测的传统异速生长方法通常是不准确的，因为它们基于体重(BW)变化，而没有考虑儿童早期成熟对身体组成、器官成熟和消除酶的个体发育的影响，这通常与年龄非线性。
实施例4.儿童群体中低剂量曲唑酮治疗的临床评价
在2至17岁的儿科群体中，在就寝时间在果汁(体积为约200mL)施用三种不同的剂量，0.25/0.4和0.5mg/kg/天。
基于前面实施例3中描述的预测，设计了多中心、随机、平行组、单盲II期试验，以评估单次和重复口服剂量后曲唑酮在2至≤17岁、患有失眠、受神经发育障碍(NDD：自闭症谱系障碍、智力残疾或注意力缺陷多动障碍)影响的儿童中的药代动力学和PKPD关系。单盲II期试验仍在进行。
这个研究的主要目的是评估在2至&≤17岁的患者中单次和重复剂量后曲唑酮的药代动力学(PK)。
在这个研究的次要目的中，如通过体动记录测量评估的，建立曲唑酮的药代动力学-药效学(PKPD)关系，并且考虑到成人中的治疗暴露范围，在2岁至≤17岁的儿童和青少年中定义剂量原理。
父母的日记也将用于评估结果。
这个II期临床试验旨在评估3个剂量水平的曲唑酮在患有受NDD影响的失眠的儿童中的PK和PD。将随机分配至少36名患者(至少30名可评估患者，每个治疗组10名；至少10名年龄2至≤5岁的可评估患者；10名年龄为6至≤11岁的可评估患者，10名年龄为12至≤17岁的可评估患者；每个年龄和治疗组至少有3名患者)。
患者最初被分配到3个治疗组之一。治疗组2和3中的患者将接受0.25mg/kg/天持续3天，然后接受更高的维持剂量持续7天：
-治疗组1：0.25mg/kg/天(在第1天至第10天)
-治疗组2：0.4mg/kg/天(第1至3天0.25mg/kg/天以及第4至10天0.4mg/kg/天)
-治疗组3：0.5mg/kg/天(第1至3天0.25mg/kg/天以及第4至10天0.5mg/kg/天)。
根据患者特异性PK取样方案，在第1次访视(第1天，随机化-第一剂量)时有资格参与研究的患者在3次访视中的2次被接受进入诊所。由于稀疏采样的要求，每个患者将贡献总共5个PK样品。
从第1次访视前连续3天开始直至治疗结束，通过体动记录仪记录睡眠潜伏期和总睡眠时间。
在完成18名患者后进行中期分析，以评估收集的数据是否允许以适当的精度确定相关的PK参数。18名患者根据治疗组如此分配：3名患者在治疗组1中，5名患者在治疗组2中，10名患者在治疗组3中。
药代动力学的初步结论：
曲唑酮的药代动力学可以使用基于成人数据的群体药代动力学模型来描述。发现清除率估算值的个体间变异性显著高于先前在成人受试者中观察到的差异。总之，曲唑酮的药代动力学与剂量成比例，并且没有观察到偏差，这将提示在儿科群体中药物处置中的变异性的其他来源。
初步结论：PKPD相关性
体动记录仪数据显示了尽管诊断出失眠，但许多患者在基线时的睡眠潜伏期时间为零。数据的探索性分析显示了纳入研究的显著比例的患者在基线时具有高的总睡眠时间(>7小时)。在这个亚组患者中，治疗效果的检测可能更困难。
尽管有所有这些考虑，但在次级PK参数与总睡眠时间从基线的相对变化之间观察到相关性。在单次和重复口服给药曲唑酮后，曲唑酮的主要PK参数包括表观口服清除率(CL/F)、表观分布体积(Vd/F)和吸收速率常数(Ka)。次要参数源自模型预测曲线：外推至无限时间的血浆浓度曲线下面积(AUC)、最大血浆浓度(Cmax)、最小血浆浓度(Cmin)、稳态下的最大血浆浓度(Css)、谷血浆浓度(Ctrough)、达到Cmax的时间(Tmax)。
累积总睡眠时间的评估表明了显示出较高的曲唑酮暴露的患者的睡眠时间略长。总睡眠时间的增加通过第3次访视时总睡眠时间分布的变化是明显的，在此期间分配给0.4和0.5mg/kg剂量的一小部分患者达到总睡眠时间>9小时。
实施例5.治疗方案(预示性实施例)
根据目标NDD群体，将针对急性和慢性失眠的治疗定义不同治疗方案和剂量，如下：
根据目标NDD群体，将针对急性和慢性失眠的治疗定义不同治疗方案和剂量，如下：对于2至17岁(最多到18岁生日)的患者，0.2-0.6mg/kg/天，优选0.4-0.6mg/kg/天。
然而，考虑到NDD中失眠的慢性性质，并且由于曲唑酮已经在使用的最初几天被证明是有效的(Jaffer KY，Chang T，Vanle B等，Trazodone for insomnia：A SystematicReview.Innov Clin Neurosci.2017；14(7-8):24-34)，曲唑酮在长期治疗方案中的使用可以获得更大的结果，并基于患者需要定期重新评估。

Claims (15)

1.用于治疗受智力障碍或神经发育障碍(NDD)影响的儿科群体的失眠的方法中的曲唑酮或其盐，剂量为0.2至0.6mg/kg患者。
2.根据权利要求1的用于所述方法中的曲唑酮，其中NDD选自：自闭症谱系障碍(ASD)、智力障碍和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
3.根据权利要求1-2任一项的用于所述方法中的曲唑酮，其中所述方法包括每天施用一次。
4.根据权利要求1-3任一项的用于所述方法中的曲唑酮，其中所述施用在就寝之前。
5.根据权利要求1-4任一项的用于所述方法中的曲唑酮，其中所述方法包括共同施用至少一种选自以下的药物：第一代抗精神病药，优选氟哌啶醇，第二代抗精神病药，优选奥氮平，抗抑郁药，优选阿米替林，苯二氮卓类，优选劳拉西泮，抗癫痫药，优选加巴喷丁，情绪稳定剂；优选锂，精神兴奋剂，优选哌醋甲酯，抗痉挛药，优选比哌立登和托莫西汀。
6.一种液体儿科药物组合物，其包含0.1至4％w/V含量的曲唑酮、水和儿科可接受的赋形剂，其中所述儿科可接受的赋形剂提供低于ADI(日容许摄入量)的最大日摄入量(MDI)。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中曲唑酮的浓度为1％w/V至3％w/V，用于治疗受智力障碍或神经发育障碍影响的儿科群体的失眠的方法中，并且通过在合适的液体中的滴剂稀释提供0.2至0.6mg/kg的剂量。
8.根据权利要求7的药物组合物，其包含以下赋形剂：丙二醇20-40％w/V，优选25-35％w/V，PEG，优选PEG-400 20-30％w/V，作为抗氧化剂的没食子酸丙酯和作为缓冲剂的柠檬酸。
9.根据权利要求6-8任一项使用的药物组合物，其中剂量由包含5至30滴的1.5％或3％w/V曲唑酮制剂的多滴提供。
10.根据权利要求6的药物组合物，其为糖浆形式，其包含浓度为0.1-0.9％w/V的曲唑酮或其盐。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中曲唑酮浓度为0.18至0.3％w/V。
12.根据权利要求10-11任一项的药物组合物，其还包含以下赋形剂：PEG 0-5％w/V，优选PEG 400 2-4％w/V，甘油20-30％w/V，优选23-28％w/V，丙二醇5-10％w/V，优选6-8％w/V，和蔗糖30-40％w/V，优选33-38％w/V。
13.根据权利要求10-12任一项的糖浆，其用于治疗受智力障碍或神经发育障碍(NDD)影响的儿科群体的失眠的方法中并提供0.2至0.6mg/kg的剂量。
14.一种用于治疗受神经发育障碍(NDD)影响的的儿科患者的失眠的方法，包括给有需要的所述儿科患者施用0.2至0.6mg/kg患者的曲唑酮剂量。
15.根据权利要求14的方法，其中治疗是长期的。
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