CN114560865A - 一种(3aS,6aR)-内酯的连续流合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(3aS,6aR)‑内酯的连续流制备方法。本发明方法将环酸酐底物液和手性辅助剂丙二醇溶液分别同时泵入第一微混合器内，进行混合后进入第一微通道反应器进行连续去对称化反应；反应物流出后与硼氢化物溶液在第二微混合器内混合后进入第二微通道反应器进行连续还原反应，流出的混合反应物料与无机矿酸溶液在第三微混合器内混合后进入第三微通道反应器进行连续关环反应，制得目标产物(3aS,6aR)‑内酯，产品总收率>90%，对映体过量百分数（ee）>99%。与现有技术相比，本发明方法反应时间短，产品收率及光学纯度高，自动化程度高，工艺过程连续效率高，能耗低，易于工业放大。

Description

一种(3aS,6aR)-内酯的连续流合成方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及(3aS,6aR)-内酯的合成方法。
背景技术
(3aS,6aR)-内酯是合成(+)-生物素((+)-Biotin，维生素H，辅酶R)的关键中间体，其结构式为下式(I)所示：
Figure BDA0003521560640000011
式中，R1为氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或对氯苯基等，Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基等。
Gerecke等(Helv.Chim.Acta.,1970,53,991-999)将顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4]咪唑-2,4,6三酮(环酸酐II)与环己醇单酯化制成外消旋环酸单环己醇酯，再用伪麻黄碱对其进行非对映结晶得到(4S,5R)-半酯，进而经硼氢化锂还原、关环得到(3aS,6aR)-内酯(I)。德国专利2058243、欧洲专利92194、中国专利106365和陈芬儿等(《高等学校化学学报》，2001,22,1141-1146)分别叙述了用脱氢松香胺、取代手性二苯基乙胺和(1S,2S)-苏式-1-(对硝基苯基)-1,3-丙二醇拆分外消旋环酸单酯制得(4S,5R)-半酯，继而经硼氢化物还原、关环制备(3aS,6aR)-内酯(I)的方法。拆分法存在单次拆分收率低、操作繁琐、效率低和成本高等问题。
Gerecke等(Helv.Chim.Acta.,1970,53,991-999)、欧洲专利92194、欧洲专利44158、世界专利2004094367和中国专利109748924分别描述了采用胆甾醇、取代手性仲醇/叔丁醇、(S)-N-甲基-α-苯乙胺、(S)-1,1,-二苯基-1,2-丙二醇和1,1,-二萘基-1,2-丙二醇为手性辅助剂与环酸酐进行非对映异构选择性酯化制得(4S,5R)-半酯，再经还原、关环得到目标化合物(I)的方法。美国专利US6884893公布了一种采用麻黄碱类氨基醇衍生物对环酸酐进行非对映选择性开环反应制得(4S,5R)-环酸半酯，进而经还原、关环得到内酯(I)的方法，此法总收率86％，对映体过量百分数(ee)可达99％。这些方法所使用的手性辅助剂存在价格昂贵、制备困难、不便回收和成本高等缺陷。
中国专利1473832、101157655和101284832分别公开了采用手性胺(1S,2S)-1-(对硝基苯基)-2-N,N-二甲氨基-3-三苯甲氧基-1-丙醇、9-炔丙基奎宁以及硫脲奎宁为催化剂对环酸酐进行不对称醇解制备(4S,5R)-半酯的方法。欧洲专利84892和陈芬儿等(Adv.Synth.Catal.,2005,347,549-554)分别叙述了利用猪肝酯酶和负载型猪肝酯酶为催化剂对内消旋二酯进行不对称水解制备(4S,5R)-半酯，续而经还原、环合制得(3aS,6aR)-内酯(I)的方法。这些方法均存在操作复杂、对映异构选择性偏低、成本高和难以工业放大等缺陷。
此外，上述方法均在传统间歇式反应釜中进行，都存在目标产物(3aS,6aR)-内酯(I)收率偏低、操作繁复、反应时间长、效率低和能耗高等突出问题。因此，基于现有制备方法存在的问题，开发一种反应时间短、产物(3aS,6aR)-内酯(I)收率高、纯度高、能耗低、工艺过程效率高及制备成本低的连续化制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供了一种连续制备(3aS,6aR)-内酯(I)的方法，该方法的反应时间极大缩短，工艺过程效率和产物(3aS,6aR)-内酯(I)的收率显著提高，操作简便，自动化程度高，能耗低，成本大幅降低，易于工业化应用。
本发明提供的连续制备(3aS,6aR)-内酯的方法，采用一种微反应系统，该微反应系统包括依次连通的微混合器和微通道反应器，合成的具体步骤为：
(1)将环酸酐(II)底物液和手性辅助剂丙二醇(III)溶液分别同时泵入第一个微混合器内进行混合，得到混合反应物料；
(2)步骤(1)中从第一个微混合器流出的混合反应物料紧接着直接进入第一个微通道反应器内进行连续去对称化反应；
(3)步骤(2)中从第一个微通道反应器流出的混合反应物料紧接着与硼氢化物溶液在第二个微混合器内混合后进入第二个微通道反应器内进行连续还原反应；
(4)步骤(3)中从第二个微通道反应器流出的混合反应物料紧接着与无机矿酸溶液在第三个微混合器内混合后进入第三个微通道反应器内进行连续关环反应；
(5)收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理，得到目标产物(3aS,6aR)-内酯(I)；
所述环酸酐(II)的结构式为：
Figure BDA0003521560640000031
式中，R1为氢、C1～C6烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或对氯苯基，Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基等；
所述丙二醇(III)为(S)-1，2丙二醇类，其结构式为：
Figure BDA0003521560640000032
式中，R2是氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基；R3是氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基；
目标产物(3aS,6aR)-内酯(I)的结构式为：
Figure BDA0003521560640000033
式中，R1和Ar同上。
所述的第一个微混合器、第二个微混合器和第三个微混合器为发明专利ZL202010975520.X所公开的多层次结构微通道混合器，本发明方法采用其它微混合器(如常见的T微混合器、Y型微混合器、同轴流动微混合器、流动聚焦微混合器和静态混合器等)无法达到采用专利ZL202010975520.X所公开的多层次结构微通道混合器的反应效果；采用其它混合器不但易造成底物反应不完全，还会导致多个副反应发生，显著降低目标产物收率。
步骤(1)中，所述环酸酐(II)底物液为环酸酐(II)溶于有机溶剂制成的溶液；所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、氟苯、氯苯、溴苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醚、正己烷、环己烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、N-烷基吡啶鎓盐、1,3-二烷基咪唑鎓盐中的一种，或其中多种的混合溶剂。
步骤(1)中，所述手性辅助剂丙二醇(III)为(S)-1，2丙二醇类，其结构式为：
Figure BDA0003521560640000041
式中，R2是氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基；R3是氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基。
步骤(1)中，所述手性辅助剂丙二醇(III)为(S)-1，2丙二醇类之任一种，均有很高的非对映选择性反应效果，反应条件温和，操作简便，化学收率和光学纯度高，且该手性丙二醇合成方便，原料来源广泛，便于回收。
步骤(1)中，所述手性辅助剂丙二醇(III)溶液为丙二醇(III)溶于有机溶剂制成的溶液；所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、氟苯、氯苯、溴苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醚、正己烷、环己烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、N-烷基吡啶鎓盐、1,3-二烷基咪唑鎓盐中的一种，或其中多种的混合溶剂。
步骤(1)中，所述手性辅助剂丙二醇(III)溶液中含有有机碱；所述有机碱为有机叔胺，选自三乙胺、三丙胺、三异丁胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、4-二甲基氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种，或其中多种的混合物；优选地，所述有机叔胺为三正丁胺，来源广泛，成本低。
步骤(1)中，控制所述环酸酐(II)底物液和手性辅助剂丙二醇(III)溶液的流量比，使得环酸酐(II)、手性辅助剂丙二醇(III)与有机碱的摩尔比在1:(0.8～1.5):(0.1～2.0)范围内，反应可顺利完成；优选地，控制所述环酸酐(II)、手性辅助剂丙二醇(III)与有机碱的摩尔比为1:(1.05～1.3):(0.11～1.5)是最好的物料比，不但反应可以顺利完成，而且节省物料。
步骤(1)中，控制所述第一个微混合器内的温度在-20～80℃范围内。
步骤(2)中，控制所述第一个微通道反应器内的温度在-20～80℃范围内，反应可顺利完成；优选地，将第一个微通道反应器内的温度控制在-15～60℃范围内，反应效果好，能耗更低。
步骤(2)中，所述的第一个微通道反应器是管式微通道反应器或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～10毫米；优选地，所述管式微通道反应器的内径为120微米～5.35毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道；所述反应流体通道的水力直径为100微米～10毫米；优选地，所述反应流体通道的水力直径为120微米～5.35毫米。
步骤(1)中，控制所述环酸酐(II)底物液和手性辅助剂丙二醇(III)溶液的总流量，使得从第一个微混合器流出的混合反应物料在步骤(2)中的第一个微通道反应器内的停留时间在1～30分钟范围内，反应可顺利完成。
步骤(3)中，所述硼氢化物选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙中的任一种；优选地，所述硼氢化物最好为硼氢化锂，其化学性质稳定，价廉易得。
步骤(3)中，所述硼氢化物溶液为硼氢化物溶于有机溶剂制成的溶液；所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇中的一种，或其中多种的混合溶剂；优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃更好，来源广泛，成本更低。
步骤(3)中，控制硼氢化物溶液与从第一微通道反应器流出的反应混合液的流量比，使得硼氢化物与环酸酐(II)的摩尔比在(1～4):1范围内，反应可顺利完成；优选地，所述硼氢化物与环酸酐(II)的摩尔比为(1.02～2.5):1更好，不但反应可顺利完成，而且节省物料。
步骤(3)中，控制所述第二个微混合器内的温度在0～100℃范围内。
步骤(3)中，控制所述第二个微通道反应器内的温度在0～100℃范围内，反应可顺利完成；优选地，将所述第二个微通道反应器内的温度控制在0～80℃范围内，反应效果更好，能耗更低。
步骤(3)中，所述的第二个微通道反应器是管式微通道反应器或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～10毫米；优选地，所述管式微通道反应器的内径为120微米～5.35毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道；所述反应流体通道的水力直径为100微米～10毫米；优选地，所述反应流体通道的水力直径为120微米～5.35毫米。
步骤(4)中，所述无机矿酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的任一种；优选地，所述无机矿酸为盐酸，反应效果更佳。
步骤(4)中，所述无机矿酸溶液为无机矿酸溶于水配制成的溶液。
步骤(4)中，控制无机矿酸溶液与从第二微通道反应器流出的反应混合液的流量比，使得无机矿酸与环酸酐(II)的摩尔比在(1～5):1范围内，反应可顺利完成；优选地，所述无机矿酸与环酸酐(II)的摩尔比为(1.1～3):1更好，不但反应可顺利完成，而且节省物料。
步骤(4)中，控制所述第三个微混合器内的温度在-10～120℃范围内。
步骤(4)中，控制所述第三个微通道反应器内的温度在20～150℃范围内，反应可顺利完成；优选地，将所述第三个微通道反应器内的温度控制在30～120℃范围内，反应效果更好，能耗更低。
步骤(4)中，所述的第三个微通道反应器是管式微通道反应器或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～10毫米；优选地，所述管式微通道反应器的内径为120微米～5.35毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道；所述反应流体通道的水力直径为100微米～10毫米；优选地，所述反应流体通道的水力直径为120微米～5.35毫米。
本发明使用微反应系统连续制备(3aS,6aR)-内酯(I)的方法，可以方便地通过多通道并行放大的策略实现(3aS,6aR)-内酯(I)的工业大规模生产。
有益效果
本发明提出的采用包括依次连通的微混合器和微通道反应器的微反应系统进行多步连续流制备(3aS,6aR)-内酯(I)的方法，相比采用传统间歇式反应釜的合成方法具有以下优势：
1.本发明方法的步骤(1)中采用结构如式(III)所示的(S)-1，2丙二醇作为手性辅助剂，具有很高的非对映选择性反应效果，使得步骤(2)中的去对称反应产物收率高(大于98％)和光学纯度高(100％de)，且该手性丙二醇合成方便，原料来源广泛，便于回收，使得本发明方法的工艺成本大大降低。
2.多层次结构微通道混合器和微通道反应器具有优异的传质、传热和物料分子混合性能，使得从原料环酸酐(II)到目标产物(3aS,6aR)-内酯(I)的总反应时间大大缩短，从传统间歇釜式合成方法的超过18个小时缩短到15分钟左右即可完成，同时副反应得到最大程度抑制，产物(3aS,6aR)-内酯(I)的总收率从传统间歇釜式合成方法的约88～90％提高到95％以上。
3.实现从原料到产物的连续合成，工艺过程连续不间断进行，自动化程度高，中间无需外部干预，时空效率高，大幅减少操作工人数量和劳动强度，显著降低生产成本。
4.采用微反应系统多步连续流制备(3aS,6aR)-内酯(I)，可以省去对称化反应制得的二羧酸单酯化合物和碱金属氢氧化物水溶液进行复分解反应的步骤，以及其后的过滤和干燥等后处理步骤，实现去对称化反应与还原和关环反应的连续进行，大大提高了过程效率和节省了成本。
5.去对称化反应、还原和关环反应在微通道反应器的反应流体通道内完成，总反应容积小，使得在线持液量小，反应过程本质安全。
6.反应过程的多相混合、传质与反应过程在微混合器和微通道反应器内完成，操作简便，无需搅拌装置，大幅减小工艺过程能耗。
7.采用微通道反应器能方便的通过多通道并行放大的策略实现本发明合成方法的工业放大，能快速实现工业生产。
附图说明
图1为本发明实施例所用的微反应系统示意图。
图2为本发明实施例所用的板式微通道反应器示意图。
图中标号：1为环酸酐(II)底物液储罐，2为进料泵，3为手性辅助剂丙二醇(III)溶液储罐，4为进料泵，5为第一个微混合器，6为第一个微通道反应器，7为硼氢化物溶液储罐，8为进料泵，9为第二个微混合器，10为第二个微通道反应器，11为无机矿酸溶液储罐，12为进料泵，13为第三个微混合器，14为第三个微通道反应器，15为背压阀，16为产物收集储罐。
具体实施方式
为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例详予说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
在本发明中，术语“C1～C6烷基”表示具有1至6个碳原子数的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
在本发明中，术语“C3-C6环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本发明中，术语“C1～C6烷氧基”表示具有1至6个碳原子数的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
实施例所用微反应系统的结构如附图1所示，包括环酸酐(II)底物液储罐1，进料泵2，手性辅助剂丙二醇(III)溶液储罐3，进料泵4，第一个微混合器5，第一个微通道反应器6，硼氢化物溶液储罐7，进料泵8，第二个微混合器9，第二个微通道反应器10，无机矿酸溶液储罐11，进料泵12，第三个微混合器13，第三个微通道反应器14，背压阀15和产物收集储罐16。
其工作过程为：
(A)配制环酸酐(II)底物液，并将其置于底物液储罐1内；配制手性辅助剂丙二醇(III)溶液，并将其置于手性辅助剂丙二醇溶液储罐3内；配制硼氢化物溶液并将其置于硼氢化物溶液储罐7内；配制无机矿酸溶液并将其置于无机矿酸溶液储罐11内；
(B)用进料泵2和进料泵4分别将环酸酐(II)底物液与手性辅助剂丙二醇(III)溶液分别同时输送到第一个微混合器5内，环酸酐(II)底物液与手性辅助剂丙二醇(III)溶液经微混合器5混合后形成混合反应物料，流出微混合器5的混合反应物料紧接着直接进入所述第一个微通道反应器6进行连续去对称化反应，流出微通道反应器6的混合反应物料接着在第二个微混合器9内与由进料泵8输送的硼氢化物溶液混合，混合反应物料接着进入第二个微通道反应器10进行连续还原反应，流出微通道反应器10的混合反应物料接着在第三个微混合器13内与由进料泵12输送的无机矿酸溶液混合，混合反应物料接着进入第三个微通道反应器14进行连续关环反应，流出微通道反应器14的混合反应物料经背压阀进入产物液储罐被收集，经分离纯化处理，得到目标产物(3aS,6aR)-内酯(I)。
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
将底物环酸酐(II)(式II中R1为氢,Ar为苯基，其全称为顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮)(33.6g，0.10mol)溶于200ml无水甲苯置于底物液储罐1内，将手性辅助剂(S)-1,1-二([1,1'-联苯]-4-基)-1,2-丙二醇(III)(式III中R2为氢,R3为氢)(39.9g，0.105mol)以及新蒸馏的正丁胺(23.90ml,0.10mol)溶于200ml无水甲苯并置于手性辅助剂溶液储罐3内，配制硼氢化锂的四氢呋喃溶液(1mol/L)将其置于硼氢化物溶液储罐7内，配制盐酸水溶液(2mol/L)并将其置于无机矿酸溶液储罐11内。
用进料泵2和进料泵4分别将底物液与手性辅助剂溶液分别同时输送到多层次结构微通道混合器5内(控制两股液体的流量比，使得底物环酸酐(II)、手性辅助剂丙二醇(III)与有机碱正丁胺的摩尔比为1:1.05:1)，多层次结构微通道混合器5内的温度控制为0℃，底物液和手性辅助剂溶液经多层次结构微通道混合器5混合后紧接着直接进入管式微通道反应器6(聚四氟乙烯材质，内径为0.6mm，体积1ml)，管式微通道反应器6内的温度控制为25℃，反应5分钟后(即混合反应物料在微通道反应器6内的停留时间为5分钟)，混合反应物料从微通道反应器6的出口流出；从微通道反应器6出口流出的混合反应物料接着与由进料泵8输送的硼氢化锂的四氢呋喃溶液在多层次结构微通道混合器9内混合(控制硼氢化锂的四氢呋喃溶液的流量，使得硼氢化锂与底物环酸酐(II)的摩尔比为3:1)，多层次结构微通道混合器9内的温度控制为0℃，经多层次结构微通道混合器9混合后的混合反应物料紧接着直接进入管式微通道反应器10(聚四氟乙烯材质，内径为0.6mm，体积1ml)，管式微通道反应器10内的温度控制为25℃，反应2.5分钟后(即混合反应物料在微通道反应器10内的停留时间为2.5分钟)，混合反应物料从微通道反应器10的出口流出；从微通道反应器10出口流出的混合反应物料接着与由进料泵12输送的盐酸溶液在多层次结构微通道混合器13内混合(控制盐酸溶液的流量，使得氯化氢与底物环酸酐(II)的摩尔比为3:1)，多层次结构微通道混合器13内的温度控制为90℃，经多层次结构微通道混合器13混合后的混合反应物料紧接着直接进入管式微通道反应器14(聚四氟乙烯材质，内径为0.6mm，体积3ml)，管式微通道反应器14内的反应温度为90℃，反应4分钟后(即混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为4分钟)，混合反应物料从微通道反应器14的出口流出，经背压阀15(背压阀15的背压值设为7bar)流出微反应系统，收集混合反应液。经分析，底物环酸酐(II)完全转化，目标产物(I)收率为96.8％，对映选择性为100％。
所得目标产物(I)为白色结晶状粉末，其表征结果：m.p.195-196℃；[α]25 D＝+60.5(c 2.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.23(m,10H),5.05(d,J＝14.8Hz,1H),4.64(d,J＝15.2Hz,1H),4.38(dd,J＝15.2,10.4Hz,2H),4.24–4.08(m,3H),3.94(d,J＝8.6Hz,1H)；HRMS[M+Na]+calcd for C19H18N2NaO3 345.1210,found 345.1211.
实施例2
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微混合器5、微混合器9和微混合器13都为T型微混合器。本实施例中底物环酸酐(II)完全转化，目标产物(I)收率为92.1％，对映选择性为98％。
实施例3
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微混合器5、微混合器9和微混合器13都为Y型微混合器。本实施例中底物环酸酐(II)完全转化，目标产物(I)收率为87.6％，对映选择性为97.6％。
实施例4
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微混合器5、微混合器9和微混合器13都为流动聚焦微混合器。本实施例中底物环酸酐(II)完全转化，目标产物(I)收率为89.7％，对映选择性为98.6％。
实施例5
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微混合器5、微混合器9和微混合器13都为静态混合器。本实施例中底物环酸酐(II)完全转化，目标产物(I)收率为85.6％，对映选择性为97.3％。
实施例6
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中第一个微通道反应器6是316L不锈钢板式微通道反应器。所述板式微通道反应器是长为12厘米、宽为10厘米、高为3厘米的长方体(图2)，包括从上至下依次设置的第一温控介质层、反应层和第二温控介质层；第一温控介质层和第二温控介质层用于调节和控制反应层的温度，所述反应流体通道设于所述反应层。反应流体通道横截面的尺寸为400微米(宽)×600微米(深)，水力直径为480微米，反应流体通道总长100毫米。本实施例中底物环酸酐(II)完全转化，目标产物(I)收率为97.0％，对映选择性为100％。
实施例7
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中第一个微通道反应器6和第二个微通道反应器10都是316L不锈钢板式微通道反应器。所述板式微通道反应器是长为12厘米、宽为10厘米、高为3厘米的长方体(图2)，包括从上至下依次设置的第一温控介质层、反应层和第二温控介质层；第一温控介质层和第二温控介质层用于调节和控制反应层的温度，所述反应流体通道设于所述反应层。反应流体通道横截面的尺寸为400微米(宽)×600微米(深)，水力直径为480微米，反应流体通道总长100毫米。本实施例中底物环酸酐(II)完全转化，目标产物(I)收率为97.0％，对映选择性为100％。
实施例8
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中第一个微通道反应器6、第二个微通道反应器10和第三个微通道反应器14都是316L不锈钢板式微通道反应器。所述板式微通道反应器是长为12厘米、宽为10厘米、高为3厘米的长方体(图2)，包括从上至下依次设置的第一温控介质层、反应层和第二温控介质层；第一温控介质层和第二温控介质层用于调节和控制反应层的温度，所述反应流体通道设于所述反应层。反应流体通道横截面的尺寸为400微米(宽)×600微米(深)，水力直径为480微米，反应流体通道总长100毫米。本实施例中底物环酸酐(II)完全转化，目标产物(I)收率为97.2％，对映选择性为100％。
实施例9
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例所用底物环酸酐(II)的结构式中R1为甲基，Ar为对甲苯基。本实施例中底物环酸酐(II)完全转化，目标产物(I)收率为95.6％，对映选择性为100％。
实施例10
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例所用底物环酸酐(II)的结构式中R1为对甲氧基苯基，Ar为对3，4，5-三甲基苯基。本实施例中底物环酸酐(II)完全转化，目标产物(I)收率为95.3％，对映选择性为100％。
实施例11
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例所用底物环酸酐(II)的结构式中R1为正丁基，Ar为对氯苯基。本实施例中底物环酸酐(II)完全转化，目标产物(I)收率为96.1％，对映选择性为100％。
实施例12
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例所用底物环酸酐(II)的结构式中R1为对甲苯基，Ar为2-噻吩基。本实施例中底物环酸酐(II)完全转化，目标产物(I)收率为95.7％，对映选择性为100％。
对比例1
将底物环酸酐(II)(式II中R1为氢,Ar为苯基，其全称为顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮)(33.6g，0.10mol)、手性辅助剂(S)-1,1-二([1,1'-联苯]-4-基)-1,2-丙二醇(III)(式III中R2为氢,R3为氢)(39.9g，0.105mol)和无水甲苯(200ml)置于干燥的反应瓶中，在0℃下将新蒸馏的正丁胺(23.90ml,0.10mol)滴入反应瓶中(滴加时间至少30分钟)，滴毕，将反应瓶移至25℃条件下搅拌8小时，反应完毕后，向反应瓶中加入115ml的1moL/L氢氧化锂水溶液(5.04g，0.12mol)，继续在25℃条件下搅拌2.5h，然后将反应液过滤并将滤渣用100ml水洗涤，真空干燥，得到白色粉末，其为中间体羧酸锂化合物(即(4S，5R)-1,3-二苄基-5-(((((S)-1,1-二([1,1'-二苯基]-4-基)-1-羟丙烷-2-基))氧)羰基)-2-氧代咪唑烷-4-羧酸锂)；
将新制备的硼氢化锂的四氢呋喃溶液(42mmol，42ml)置于干燥的反应瓶中，于0℃搅拌下滴加上述刚制备的羧酸锂化合物(20g，28mmol)溶于60ml无水四氢呋喃的溶液，滴加完毕后(滴加时间至少30分钟)，移至25℃条件下反应6小时，反应完毕，加100mL水和100ml甲苯，室温搅拌30分钟，分相后水相用甲苯萃取三次(50ml×3)，合并有机相，合并后的有机相用水洗涤二次(50ml×2)，合并水相，合并后的水相减压浓缩后加入60ml的2mol/L盐酸，在90℃下搅拌1小时，抽滤，用50ml水洗涤，滤饼真空干燥，得到白色结晶状粉末即为目标产物(I)，总收率为89％，对映选择性为100％。
本对比例中目标产物(I)的表征结果：m.p.195-196℃；[α]25 D＝+60.5(c 2.0,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.23(m,10H),5.05(d,J＝14.8Hz,1H),4.64(d,J＝15.2Hz,1H),4.38(dd,J＝15.2,10.4Hz,2H),4.24–4.08(m,3H),3.94(d,J＝8.6Hz,1H)；HRMS[M+Na]+calcd for C19H18N2NaO3 345.1210,found 345.1211.
需要说明的是，尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围之内。

Claims (10)

1.一种(3aS,6aR)-内酯的连续流合成方法，其特征在于，采用微反应系统，该微反应系统包括依次连通的微混合器和微通道反应器，合成的具体步骤为：
(1)将环酸酐(II)底物液和手性辅助剂丙二醇(III)溶液分别同时泵入第一个微混合器内进行混合，得到混合反应物料；
(2)步骤(1)中从第一个微混合器流出的混合反应物料紧接着直接进入第一个微通道反应器内进行连续去对称化反应；
(3)步骤(2)中从第一个微通道反应器流出的混合反应物料紧接着与硼氢化物溶液在第二个微混合器内混合后进入第二个微通道反应器内进行连续还原反应；
(4)步骤(3)中从第二个微通道反应器流出的混合反应物料紧接着与无机矿酸溶液在第三个微混合器内混合后进入第三个微通道反应器内进行连续关环反应；
(5)收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理，即得到目标产物(3aS,6aR)-内酯(I)；
所述环酸酐(II)的结构式为：
Figure FDA0003521560630000011
式中，R1为氢、C1～C6烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或对氯苯基，Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；
所述丙二醇(III)为(S)-1，2丙二醇类，其结构式为：
Figure FDA0003521560630000012
式中，R2是氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基；R3是氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基；
目标产物(3aS,6aR)-内酯(I)的结构式为：
Figure FDA0003521560630000021
式中，R1和Ar同上。
2.根据权利要求1所述的(3aS,6aR)-内酯的连续流合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述环酸酐(II)底物液为环酸酐(II)溶于有机溶剂制成的溶液；所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、氟苯、氯苯、溴苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醚、正己烷、环己烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、N-烷基吡啶鎓盐、1,3-二烷基咪唑鎓盐中的一种，或其中多种的混合溶剂；
所述丙二醇(III)溶液为丙二醇(III)溶于有机溶剂制成的溶液；所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、氟苯、氯苯、溴苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醚、正己烷、环己烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、N-烷基吡啶鎓盐、1,3-二烷基咪唑鎓盐中的一种，或其中多种的混合溶剂；
所述手性辅助剂丙二醇溶液中含有有机碱；所述有机碱为有机叔胺，选自三乙胺、三丙胺、三异丁胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、4-二甲基氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种，或其中多种的混合物。
3.根据权利要求2所述的(3aS,6aR)-内酯的连续流合成方法，其特征在于，步骤(1)中，控制所述环酸酐(II)底物液和手性辅助剂丙二醇(III)溶液的流量比，使得环酸酐(II)、手性辅助剂丙二醇(III)与有机碱的摩尔比在1:(0.8～1.5):(0.1～2.0)范围内。
4.根据权利要求2所述的(3aS,6aR)-内酯的连续流合成方法，其特征在于，步骤(1)中，控制所述第一个微混合器内的温度在-20～80℃范围内；控制所述环酸酐(II)底物液和手性辅助剂丙二醇(III)溶液的总流量，使得从第一个微混合器流出的混合反应物料在步骤(2)中的第一个微通道反应器内的停留时间在1～30分钟范围内。
5.根据权利要求2所述的(3aS,6aR)-内酯的连续流合成方法，其特征在于，步骤(2)中，控制所述第一个微通道反应器内的温度在-20～80℃范围内。
6.根据权利要求2所述的(3aS,6aR)-内酯的连续流合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述硼氢化物选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙中的任一种；
所述硼氢化物溶液为硼氢化物溶于有机溶剂制成的溶液；所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇中的一种，或其中多种的混合溶剂。
7.根据权利要求2所述的(3aS,6aR)-内酯的连续流合成方法，其特征在于，步骤(3)中，控制硼氢化物溶液与从第一微通道反应器流出的反应混合液的流量比，使得硼氢化物与环酸酐(II)的摩尔比在(1～4):1范围内；控制所述第二个微混合器内的温度在0～100℃范围内；控制所述第二个微通道反应器内的温度在0～100℃范围内。
8.根据权利要求2所述的(3aS,6aR)-内酯的连续流合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述无机矿酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的任一种；所述无机矿酸溶液为无机矿酸溶于水配制成的溶液。
9.根据权利要求2所述的(3aS,6aR)-内酯的连续流合成方法，其特征在于，步骤(4)中，控制无机矿酸溶液与从第二微通道反应器流出的反应混合液的流量比，使得无机矿酸与环酸酐(II)的摩尔比在(1～5):1范围内；控制所述第三个微混合器内的温度在-10～120℃范围内；控制所述第三个微通道反应器内的温度在20～150℃范围内。
10.根据权利要求2所述的(3aS,6aR)-内酯的连续流合成方法，其特征在于：
所述的第一个微混合器、第二个微混合器和第三个微混合器为多层次结构微通道混合器；
所述的第一个、第二个和第三个微通道反应器为管式微通道反应器或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～10毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道；所述反应流体通道的水力直径为100微米～10毫米。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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