CN114555654A - 抗微生物纳米蠕虫 - Google Patents

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Abstract

至少一种纳米蠕虫包含多个烯烃单元和多个macroCTA聚合物单元。macroCTA聚合物单元包括来自可逆加成‑断裂链转移剂的R1基团。在某些方面，macroCTA聚合物单元的R1基团是如羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、聚合物、其他官能团及它们的组合等官能团。在某些方面，macroCTA聚合物单元包含季铵化胺。在某些方面，macroCTA聚合物单元包含官能化季铵化胺，如烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、聚合物、其他官能团及它们的组合。在某些方面，涂层包含所述至少一种纳米蠕虫。

Description

抗微生物纳米蠕虫
相关申请的交叉引用
本申请是要求于2019年9月13日提交的美国临时专利申请62/899,983号和2020年7月9日提交的美国临时专利申请63/049,813号的优先权的PCT申请，两个临时专利申请均整体通过引用并入本文。
技术领域
本公开提供了一种抗微生物纳米蠕虫，如在车辆、建筑物、可穿戴设备、过滤器或任何物体的表面上的抗微生物纳米蠕虫的涂层。
背景技术
病毒(例如SARS、SARS-CoV-2、猪流感和埃博拉病毒)引起的流行病由于减少了航空客运量而对全球经济产生重大影响。季节性流感和机舱无菌问题也是航空乘客持续关注的问题。同样，航天运输和居住产业也关注防止微生物的传播。太空旅行者可能更容易受到免疫抑制，更容易受到微生物传播疾病的影响。此外，在零重力环境或辐射屏蔽环境中，微生物可能会复制更多并变得更具毒性。
预防飞机和航天器上的疾病传播通常集中在空气过滤系统的改进上，如HEPA空气过滤系统。更换和维护HEPA过滤器可能成本高昂或不切实际，如在太空中更换和维护HEPA过滤器。此外，此类系统可能无法有效减少或阻止微生物从表面传播。细菌和病毒可以在表面上停留数天甚至长达一周。
因此，需要能有效减少微生物传播的抗微生物表面涂层。
发明内容
本公开提供了一种纳米蠕虫，如在车辆、建筑物、可穿戴设备、过滤器或任何物体的表面上的抗微生物纳米蠕虫的涂层。
至少一种纳米蠕虫包含多个烯烃单元和多个macroCTA聚合物单元。macroCTA聚合物单元包括来自可逆加成-断裂链转移剂的R1基团。在某些方面，macroCTA聚合物单元的R1基团是官能团，如羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、聚合物、其他官能团和/或它们的组合。在某些方面，macroCTA聚合物单元包含季铵化胺。在某些方面，macroCTA聚合物单元包含官能化的季铵化胺，如烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、聚合物、其他官能团和/或它们的组合。在某些方面，所述涂层包含所述至少一种纳米蠕虫。
至少一种纳米蠕虫包含多个烯烃单元、第一组的多个macroCTA聚合物单元和第二组的多个macroCTA聚合物单元。第一组和第二组的macroCTA聚合物单元包括来自可逆加成-断裂链转移剂的R1基团。第一组的所述多个macroCTA聚合物单元不同于第二组的所述多个macroCTA聚合物单元。在某些方面，macroCTA聚合物单元的R1基团是官能团，如羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、聚合物、其他官能团和/或它们的组合。在某些方面，macroCTA聚合物单元包含季铵化胺。在某些方面，macroCTA聚合物单元包含官能化的季铵化胺，如烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、聚合物、其他官能团和/或它们的组合。在某些方面，所述涂层包含至少一种纳米蠕虫。
至少一种纳米蠕虫包含多个烯烃单元、多个macroCTA聚合物单元和多个接枝聚合物。第一组的macroCTA聚合物单元包括来自可逆加成-断裂链转移剂的R1基团。所述多个接枝聚合物接枝到第一组的所述多个macroCTA聚合物单元的至少一部分。在某些方面，macroCTA聚合物单元的R1基团是官能团，如羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、聚合物、接枝聚合物、其他官能团和/或它们的组合。在某些方面，macroCTA聚合物单元和/或接枝聚合物单元包含季铵化胺。在某些方面，macroCTA聚合物单元和/或接枝聚合物包含官能化的季铵化胺，如烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、聚合物、其他官能团和/或它们的组合。在某些方面，macroCTA聚合物单元包含包括接枝聚合物的官能化季铵化胺。在某些方面，所述涂层包含所述至少一种纳米蠕虫。
附图说明
以上简要概括的本公开的更具体的描述可以通过参考多个方面(其中某些在附图中示出)来获得，从而可以详细理解本公开的上述特征。然而，要注意的是，附图仅示出了本公开的典型方面，因此不应被认为是对其范围的限制，因为本公开可以允许其他同样有效的方面。
图1是说明根据某些方面的纳米蠕虫的示意图。
图2A-2B是说明根据某些方面的具有进一步官能化以包括大分子的R1基团的纳米蠕虫的示意图。
图3是说明根据某些方面的具有季铵化胺基团的纳米蠕虫的示意图。
图4A-4B是说明根据某些方面的具有进一步官能化以包括大分子的季铵化胺基团的纳米蠕虫的示意图。
图5是根据某些方面的在基材上包含多个纳米蠕虫的涂层的截面示意图。
图6是根据某些方面的基材上包含具有不同LCST的第一组的macroCTA聚合物单元和第二组的macroCTA聚合物单元的多个纳米蠕虫的涂层的截面示意图。
图7是显示根据某些方面在不同重量分数和不同pH下测定水中macroCTA的LCST的实例的图。
图8是显示根据某些方面将阳离子和疏水部分引入macroCTA的实例的图。
图9显示了根据某些方面在不同pH下用碘代甲烷和碘代辛烷季铵化后macroCTA的LCST曲线的实例。
图10显示了根据某些方面的纳米蠕虫涂覆的玻璃表面对大肠杆菌的抗菌活性的实例。
图11显示了根据某些方面的纳米蠕虫涂覆的表面对H3N2流感病毒的抗病毒活性的实例。
图12显示了根据某些方面的纳米蠕虫涂覆的表面对AAV-HA病毒的抗病毒活性的实例。
图13显示了根据某些方面的纳米蠕虫涂覆的表面对AAV-HA病毒的抗病毒活性的实例。
图14是说明根据某些方面的具有两种不同R1基团的纳米蠕虫的示意图。
图15A显示了用10％当量的碘代辛烷季铵化的合成炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫的示意图。
图15B显示了用10％当量的碘代辛烷和90％当量的碘代甲烷季铵化的合成炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫的示意图。
图15C显示了用当量炔丙基溴季铵化的合成炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫的示意图。
图16A显示了合成的胍叠氮化物缀合至约10％的叔胺基团被辛基季铵化的季铵化炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫的示意图。
图16B显示了合成的胍叠氮化物缀合至约10％的叔胺基团被辛基季铵化并且约90％的叔胺基团被甲基季铵化的季铵化炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫的示意图。
图17A显示了说明接枝到炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫的季铵化P(NIPAM55-co-DMAEMA48)的示意图。
图17B显示了说明接枝到炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫的所得P(NIPAM55-co-DMAEMA48)的示意图。
图17C显示了说明所得的胍叠氮化物与季铵化接枝炔烃PDMAEMA纳米蠕虫的缀合的示意图。
图17D显示了说明所得的胍叠氮化物和聚半乳糖叠氮化物与季铵化接枝炔烃PDMAEMA纳米蠕虫的缀合的示意图。
图18-21显示了在各种表面上施用时的病毒活性的降低。
为了便于理解，在可能的情况下，使用相同的附图标记来表示附图共有的相同要素。这些图不是按比例绘制的，并且可能为了清楚起见而简化。据设想，一个方面的要素和特征可以有益地结合到其他方面而无需进一步陈述。
具体实施方式
在发明内容或具体实施方式中使用的术语“包含”应表示包含、基本上由……组成和/或由……组成。
本公开提供了一种纳米蠕虫，如在车辆、建筑物、可穿戴设备、过滤器或任何物体的表面上的抗微生物纳米蠕虫的涂层。纳米蠕虫具有抗微生物特性，可有效减少或杀灭微生物和/或减少微生物的传播。微生物可以是病毒、细菌、真菌和/或其他微生物。
在某些方面，纳米蠕虫涂覆的表面是亲水表面或可以变成亲水表面。例如，纳米蠕虫涂覆的表面是亲水的或可以变成亲水的，从而允许如粘膜液滴、血液、尿液、汗液、其他体液和其他非体液等液滴在纳米蠕虫涂覆的表面上润湿。在某些方面，液滴表面上或悬浮在液滴内的微生物可以被纳米蠕虫涂覆的表面捕获和/或杀灭。
在某些方面，纳米蠕虫涂覆的表面响应液滴的环境条件和周围的外部条件。例如，纳米蠕虫涂覆的表面可以响应一种或多种环境触发因素，如温度、pH、盐分浓度和/或光，以帮助捕获和杀灭微生物。例如，当液滴蒸发时，纳米蠕虫涂覆的表面可以将状态从亲水变为不溶于水。从亲水到不溶于水的状态变化可以增强液滴内微生物的捕获和杀灭。例如，纳米蠕虫涂覆的表面的一个或多个纳米蠕虫可以具有与微生物的多个粘附或接触点，其中从亲水性到水不溶性的变化可以对微生物施加机械应变以解离或分解微生物。
在某些方面，可以选择多个纳米蠕虫的化学组成和官能以增强微生物的捕获和杀灭。例如，可以用羧酸基团、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列(包含一种或多种氨基酸和/或它们的组合)、核酸序列(包括一种或多种核酸和/或它们的组合)、糖序列(包括一种或多种单糖、多糖和/或它们的组合)、蛋白酶、聚糖酶、接枝聚合物、季铵化胺基团、其衍生物和/或它们的组合对纳米蠕虫涂覆的表面进行化学修饰以捕获/杀灭大范围的微生物或捕获/杀灭某种微生物，如响应病毒的某种爆发。
纳米蠕虫涂层可以是无毒的。例如，纳米蠕虫涂覆的表面是抗微生物的，对人类、动物和/或植物没有毒性。例如，纳米蠕虫涂覆的表面的抗微生物化合物与纳米蠕虫共价键合。由于纳米蠕虫牢固地粘附在表面上，因此可以防止纳米蠕虫涂覆的表面的抗微生物化合物被皮肤摄入或吸收到人体中。
在某些方面，纳米蠕虫涂层通过能够被清洗并再使用而可以是可清洗的。例如，可以用水(例如，漂洗)、清洁剂(例如，去污剂、肥皂和表面活性剂)、杀菌剂和/或消毒剂清洗纳米蠕虫涂覆的表面。通过从纳米蠕虫的抗微生物化合物中去除捕获或杀灭的微生物，可以清洗纳米蠕虫涂覆的表面以更新纳米蠕虫涂覆的表面。更新的纳米蠕虫可以捕获和杀灭落在纳米蠕虫涂覆的表面上的其他微生物。例如，可以选择抗微生物化合物以在不与微生物共价连接的情况下捕获和杀灭。因此，清洗纳米蠕虫会从抗微生物化合物中释放捕获或杀灭的微生物，并使抗微生物化合物更新以捕获和杀灭其他微生物。
在某些方面，纳米蠕虫包含大分子链转移剂(macroCTA)聚合物单元和烯烃单元的共聚物。macroCTA聚合物是通过在一种或多种烯键式不饱和单体的聚合中利用RAFT试剂的可逆加成-断裂链转移(RAFT)形成的聚合物。在某些方面，RAFT试剂被引入macroCTA聚合物中，该聚合物可以通过添加反应物而进一步聚合。
在某些方面，RAFT试剂由通式(I)表示：
Figure BDA0003594324990000061
其中，R1是x价基团，其中x是≥1的整数。R1基团可以是一价、二价或三价以上的。在某些方面，x是1至20范围内的整数，如1至10，或如1至5。因此，R1可以是可选地取代的聚合物链，RAFT试剂的其余部分表现为聚合物链上悬垂的多个基团。R1基团可以是有机基团或具有取代基的有机基团，其在所采用的聚合条件下起自由基离去基团的作用。Z基团可以独立地选自有机基团和/或具有取代基的有机基团，其作用是使RAFT试剂中的C＝S部分对自由基加成具有适当的高反应性。
式(I)的R1的实例包括可选地取代的烷基、烯基、炔基、芳基、酰基、碳环基、杂环基、杂芳基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、酰基硫基、碳环基硫基、杂环基硫基、杂芳基硫基、烷基烯基、烷基炔基、烷基芳基、烷基酰基、烷基碳环基、烷基杂环基、烷基杂芳基、烷氧基烷基、烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷基酰氧基、烷基碳环氧基、烷基杂环氧基、烷基杂芳氧基、烷硫基烷基、烯基硫基烷基、炔基硫基烷基、芳基硫基烷基、烷基酰基硫基、烷基碳环基硫基、烷基杂环基硫基、烷基杂芳基硫基、烷基烯基烷基、烷基炔基烷基、烷基芳基烷基、烷基酰基烷基、芳基烷基芳基、芳基烯基芳基、芳基炔基芳基、芳基酰基芳基、芳基酰基、芳基碳环基、芳基杂环基、芳基杂芳基、烯氧基芳基、炔氧基芳基、芳氧基芳基、烷基硫基芳基、烯基硫基芳基、炔基硫基芳基、芳基硫基芳基、芳基酰基硫基、芳基碳环基硫基、芳基杂环基硫基、芳基杂芳基硫基和聚合物链。
式(I)的R1的实例包括：可选地取代的烷基；饱和、不饱和或芳族碳环或杂环；烷基硫基；二烷基氨基；有机金属物种；和聚合物链。
式(I)的R1的具体实例包括可选地取代的C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C6-C18芳基、C1-C18酰基、C3-C18碳环基、C2-C18杂环基、C3-C18杂芳基、C1-C18烷基硫基、C2-C18烯基硫基、C2-C18炔基硫基、C6-C18芳基硫基、C1-C18酰基硫基、C3-C18碳环基硫基、C2-C18杂环基硫基、C3-C18杂芳基硫基、C3-C18烷基烯基、C3-C18烷基炔基、C7-C24烷基芳基、C2-C18烷基酰基、C4-C18烷基碳环基、C3-C18烷基杂环基、C4-C18烷基杂芳基、C2-C18烷氧基烷基、C3-C18烯氧基烷基、C2-C18炔氧基烷基、C7-C24芳氧基烷基、C2-C18烷基酰氧基、C2-C18烷基硫基烷基、C3-C18烯基硫基烷基、C3-C18炔基硫基烷基、C7-C24芳基硫基烷基、C2-C18烷基酰基硫基、C4-C18烷基碳环基硫基、C3-C18烷基杂环基硫基、C4-C18烷基杂芳基硫基、C4-C18烷基烯基烷基、C4-C18烷基炔基烷基、C8-C24烷基芳基烷基、C3-C18烷基酰基烷基、C13-C24芳基烷基芳基、C14-C24芳基烯基芳基、C14-C24芳基炔基芳基、C13-C24芳基酰基芳基、C7-C18芳酰基、C9-C18芳基碳环基、C8-C18芳基杂环基、C9-C18芳基杂芳基、C8-C18烯氧基芳基、C8-C18炔氧基芳基、C12-C24芳氧基芳基、C7-C18烷基硫基芳基、C8-C18烯基硫基芳基、C8-C18炔基硫基芳基、C12-C24芳基硫基芳基、C7-C18芳基酰基硫基、C9-C18芳基碳环基硫基、C8-C18芳基杂环基硫基、C9-C18芳基杂芳基硫基和数均分子量在约500至约80,000范围内、例如在约500至约30,000的范围内的聚合物链。
式(I)的Z的实例包括F、Cl、Br、I、烷基、芳基、酰基、氨基、碳环基、杂环基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、酰氨基、碳环氧基、杂环氧基、杂芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、酰基硫基、碳环基硫基、杂环基硫基、杂芳基硫基、烷基芳基、烷基酰基、烷基碳环基、烷基杂环基、烷基杂芳基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷基酰氧基、烷基碳环氧基、烷基杂环氧基、烷基杂芳氧基、烷基硫基烷基、芳基硫基烷基、烷基酰基硫基、烷基碳环基硫基、烷基杂环基硫基、烷基杂芳基硫基、烷基芳基烷基、烷基酰基烷基、芳基烷基芳基、芳基酰基芳基、芳酰基、芳基碳环基、芳基杂环基、芳基杂芳基、芳氧基芳基、芳基酰氧基、芳基碳环氧基、芳基杂环氧基、芳基杂芳氧基、烷基硫基芳基、芳基硫基芳基、芳基酰基硫基、芳基碳环基硫基、芳基杂环基硫基、芳基杂芳基硫基、二烷氧基-、二杂环氧基-或二芳氧基-膦基、二烷基-、二杂环基-或二芳基-膦基、氰基(即-CN)和-S-R，其中R如相对于式(I)所定义。
式(I)的Z的具体实例包括F、Cl和可选地取代的C1-C18烷基、C6-C18芳基、C1-C18酰基、氨基、C3-C18碳环基、C2-C18杂环基、C3-C18杂芳基、C1-C18烷氧基、C6-C18芳氧基、C1-C18酰氧基、C3-C18碳环氧基、C2-C18杂环氧基、C3-C18杂芳氧基、C1-C18烷基硫基、C6-C18芳基硫基、C1-C18酰基硫基、C3-C18碳环基硫基、C2-C18杂环基硫基、C3-C18杂芳基硫基、C7-C24烷基芳基、C2-C18烷基酰基、C4-C18烷基碳环基、C3-C18烷基杂环基、C4-C18烷基杂芳基、C2-C18烷氧基烷基、C7-C24芳氧基烷基、C2-C18烷基酰氧基、C4-C18烷基碳环氧基、C3-C18烷基杂环氧基、C4-C18烷基杂芳氧基、C2-C18烷基硫基烷基、C7-C24芳基硫基烷基、C2-C18烷基酰基硫基、C4-C18烷基碳环基硫基、C3-C18烷基杂环基硫基、C4-C18烷基杂芳基硫基、C8-C24烷基芳基烷基、C3-C18烷基酰基烷基、C13-C24芳基烷基芳基、C13-C24芳基酰基芳基、C7-C18芳酰基、C9-C18芳基碳环基、C8-C18芳基杂环基、C9-C18芳基杂芳基、C12-C24芳氧基芳基、C7-C18芳基酰氧基、C9-C18芳基碳环氧基、C8-C18芳基杂环氧基、C9-C18芳基杂芳氧基、C7-C18烷基硫基芳基、C12-C24芳基硫基芳基、C7-C18芳基酰基硫基、C9-C18芳基碳环基硫基、C8-C18芳基杂环基硫基、C9-C18芳基杂芳基硫基、二烷氧基-、二杂环氧基-或二芳氧基-膦基(即-P(＝O)ORk 2)、二烷基-、二杂环基-或二芳基-膦基(即-P(＝O)Rk 2，其中Rk选自可选地取代的C1-C18烷基、可选地取代的C6-C18芳基、可选地取代的C2-C18杂环基和可选地取代的C7-C24烷基芳基)、氰基(即-CN)和-SR，其中R如对于式(I)所定义。
在R1和Z的实例中，应当理解多成分基团包括任何顺序的子基团。例如，多成分烷基芳基包括芳基烷基。R1或Z可以是支化的和/或可选地取代的。当R1或Z包含可选地取代的烷基部分时，可选的取代基包括烷基链中的-CH2-基团被选自-O-、-S-、-NRa-、-C(O)-(即羰基)、-C(O)O-(即酯)和-C(O)NRa-(即酰胺)的基团取代的情况，其中Ra可以选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、芳基烷基和酰基。
本文提及x价、多价或二价的“……的形式”旨在表示指定的基团分别是x价、多价或二价基团。例如，当x为2时，指定的基团旨在为二价基团。在这种情况下，二价烷基实际上是亚烷基(例如-CH2-)。类似地，烷基芳基的二价形式可以例如由-(C6H4)-CH2-表示，二价烷基芳基烷基可以例如由-CH2-(C6H4)-CH2-表示，二价烷氧基可以例如由-CH2-O-表示，二价烷氧基烷基可以例如由-CH2-O-CH2-表示。当术语“可选地取代的”与这样的x价、多价或二价基团组合使用时，该基团可以如本文所述被取代或稠合。当x价、多价、二价基团包含两个以上子基团时，例如[基团A][基团B][基团C](例如烷基芳基烷基)，如果可行，一个或多个这样的子基团可以是可选地取代的。
在某些方面，部分或全部RAFT试剂被引入macroCTA聚合物中。在某些方面，R1和-S-(S＝O)-Z被引入macroCTA聚合物。RAFT聚合的macroCTA的实例包括但不限于聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚(甲基丙烯酸N,N-(二甲基氨基)乙酯)(F)、聚(N-乙酰氧基乙基丙烯酰胺)(PNAEAA)、聚(丙烯酰基甘氨酸乙酯)(PNAGEE)、聚(乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯)(PEGMEMA)、聚(丙二醇甲基丙烯酸酯)(PPGMA)、聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)(PDMA)、聚(N-癸基丙烯酰胺)(PDcA)、聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)(PDEA)、聚(N-丙烯酰基甘氨酸)(PNAG)、聚(N-丙烯酰基甘氨酸甲酯)(PNAGME)、聚(N-丙烯酰基甘氨酸乙酯)(PNAGEE)和聚(N-丙烯酰基甘氨酸丙酯)(PNAGPE)、其他聚丙烯酰胺、其他聚丙烯酸酯及其共聚物。
例如，包含聚(NIPAM)的macroCTA具有通式(II)：
Figure BDA0003594324990000091
Z-(C＝S)-S-(NIPAM)x-R1 (II)
其中，Z和R1(包括未官能化或官能化的R1基团)是RAFT试剂的成分。在某些方面，x是任何正整数。在某些方面，x是10至100的整数。
例如，包含聚(NIPAM-co-DMAEMA)的macroCTA具有通式(III)：
Figure BDA0003594324990000101
Z-(C＝S)-S-[(NIPAM)x-(DMAEMA)y]-R1 (III)
其中，Z和R1(包括未官能化或官能化的R1基团)是RAFT试剂的成分。在某些方面，x和y是任何独立选择的正整数。在某些方面，x是10至100的整数，y是10至100的整数。如式(III)的macroCTA共聚物的NIPAM和DMAEMA单体等macroCTA共聚物的单体的顺序可以是任何顺序，如无规、交替、统计、周期或嵌段顺序。
在某些方面，macroCTA聚合物用于通过进一步聚合macroCTA聚合物单元和烯烃单体来形成纳米蠕虫。例如，可以通过首先用RAFT试剂生产macroCTA聚合物单元来生产纳米蠕虫，其中RAFT试剂被引入每个macroCTA聚合物单元中。macroCTA聚合物单元和烯烃单体聚合在一起形成纳米蠕虫。引入macroCTA中的RAFT试剂使烯烃单元和macroCTA单元聚合形成通式(IV)的纳米蠕虫：
(烯烃单元)m(macroCTA单元)n (IV)
其中，每个macroCTA包括未官能化或官能化的R1基团作为RAFT试剂的成分。纳米蠕虫包括macroCTA单元、烯烃单元和RAFT试剂的成分。烯烃单元和macroCTA单元可以任何顺序形成纳米蠕虫，如以无规、交替、统计、周期或嵌段顺序。
聚烯烃通过聚合任何合适的烯烃单体和/或其组合形成。合适的烯烃单体的实例包括乙烯、丙烯、1-丁烯、1-戊烯、4-甲基-1-戊烯、1-己烯、1-庚烯、1-辛烯、1-癸烯、降冰片烯、苯乙烯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、其他乙烯基化合物、它们的具有取代基的化合物及它们的衍生物。在某些方面，纳米蠕虫的聚烯烃单元包含20至400个烯烃单体单元的m个单体单元，如25至35个烯烃单体单元。在某些方面，聚烯烃包括聚苯乙烯。在某些方面，m和n是任何独立选择的正整数。在某些方面，纳米蠕虫的macroCTA单元包含1至200个、如2至100个的n个macroCTA单元。
例如，包含聚苯乙烯和聚(NIPAM-co-DMEA)的macroCTA的纳米蠕虫具有通式(V)：
Figure BDA0003594324990000111
(苯乙烯)m[(NIPAM)x-(DMAEMA)y-R1]n (V)
其中，R1是作为RAFT试剂的成分的未官能化或官能化的R1基团。在某些方面，x、y、m和n是任何独立选择的正整数。在某些方面，x是10至100的整数，y是10至100的整数，m是20至400的整数，n是1至200的整数。
可选择macroCTA聚合物单元以向纳米蠕虫提供某些特性。macroCTA聚合物单元可以被配置为响应温度、pH、盐分浓度、光和/或它们的组合。例如，macroCTA聚合物单元可基于仅仅温度或基于温度、pH、盐分浓度、光和/或其他外部环境条件改变与液滴的混溶性。
在某些方面，macroCTA聚合物单元可以包含任何合适量的温度响应性单体和/或官能团。温度响应性macroCTA聚合物单元可以具有LCST和/或上临界溶解温度(UCST)。温度响应性单体或官能团的实例包括具有胺官能团、羰基官能团和/或它们的组合的那些。在某些方面，macroCTA聚合物单元在水中的LCST为约-20℃至约+100℃。
在某些方面，macroCTA单元可以包含任何合适量的pH响应性单体和/或官能团。pH响应性单体的实例包括乙烯基单体，如丙烯酸、甲基丙烯酸和其他烷基取代的丙烯酸、马来酸酐、马来酸、2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、甲基丙烯酸氨基乙酯、丙烯酸磷酰基乙酯或甲基丙烯酸磷酰基乙酯。pH响应性单体的其他实例包括源自氨基酸(例如聚赖氨酸和聚谷氨酸)、多糖(例如海藻酸、透明质酸、角叉菜胶、壳聚糖、羧甲基和纤维素)或核酸(例如脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、信使RNA(mRNA)及其片段)的多肽。pH敏感官能团的实例包括但不限于-OPO(OH)2、-COOH或-NH2。
在某些方面，macroCTA聚合物单元可以包含任何合适量的盐水响应性单体和/或官能团。盐水响应性单体和/或官能团的实例包括脲基酰胺、胺、羧酸侧基和其他官能团。盐水响应性macroCTA聚合物单元的实例包括LCST聚合物和/或UCST聚合物。
在某些方面，macroCTA聚合物单元可以包含任何合适量的光响应性单体和/或官能团。光响应性单体和/或官能团的实例包括具有发色官能团的那些。发色官能团是对电磁辐射(即可见光或不可见光)敏感的任何官能团。如本文所用，术语“可见光”定义为具有380nm至750nm波长的电磁辐射。如本文所用，术语“不可见光”定义为波长小于380nm(如伽马射线、X射线、紫外线)或大于750nm(如红外线、微波、无线电波)的电磁辐射。发色官能团的实例包括可以是或引起反式和顺式之间的异构化的基团；可以是或导致从相对非极性疏水、非离子化状态到亲水离子状态的转变的基团；和/或响应电磁辐射与其他单体或共聚单体单元聚合的基团。发色官能团的实例包括能够通过CUAAC反应被官能化成macroCTA聚合物单元的含叠氮化物荧光染料，如3-叠氮基-7-羟基香豆素、叠氮基-BDP-FL、5-FAM-叠氮化物、6-FAM-叠氮化物、甲基吡啶基-叠氮基-5/6-FAM、AF488-叠氮化物、AF488-甲基吡啶基-叠氮化物、110-PEG3-叠氮化物、5-SIMA-叠氮化物、5-TAMRA-叠氮化物、5/6-TAMRA-PEG3-叠氮化物、甲基吡啶基-叠氮基-5/6-TAMRA、Cy3-叠氮化物、磺基-Cy3-叠氮化物、甲基吡啶基-叠氮基-磺基-Cy3、AF546-叠氮化物、AF546-甲基吡啶基-叠氮化物、AF555-叠氮化物、AF555-甲基吡啶基-叠氮化物、5/6-德克萨斯红-PEG3-叠氮化物、AF594-叠氮化物、AF594-甲基吡啶基-叠氮化物、Cy5-叠氮化物、磺基-Cy5-叠氮化物、甲基吡啶基-叠氮基-磺基-Cy5、AF647-叠氮化物、AF647-甲基吡啶基-叠氮化物、Cy5.5-叠氮化物、甲基吡啶基-叠氮基-Cy5.5、Cy7-叠氮化物、甲基吡啶基-叠氮基-Cy7。
RAFT试剂的R1基团、macroCTA聚合物的R1基团或纳米蠕虫的R1基团可以被预官能化或后官能化。例如，纳米蠕虫的R1基团可以在纳米蠕虫形成之后进行后官能化，或者可以在纳米蠕虫形成之前通过对RAFT试剂的R1基团进行官能化或对macroCTA聚合物的R1基团进行官能化而进行预官能化。例如，macroCTA聚合物的R1基团可以在macroCTA聚合物形成之后进行后官能化，或者可以在macroCTA聚合物形成之前通过对RAFT试剂的R1基团进行官能化来进行预官能化。
RAFT试剂、macroCTA聚合物和/或纳米蠕虫的R1基团包含或可以被官能化以包含羧酸基团、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、核酸序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、聚合物、发色官能团、其他官能团、其衍生物和/或它们的组合。RAFT试剂、macroCTA聚合物和/或纳米蠕虫的R1基团的具体实例包括但不限于以下基团：
羧酸
Figure BDA0003594324990000131
炔烃
Figure BDA0003594324990000132
吡啶
Figure BDA0003594324990000133
多巴胺
Figure BDA0003594324990000134
硫内酯
Figure BDA0003594324990000141
生物素
Figure BDA0003594324990000142
叠氮化物
Figure BDA0003594324990000143
官能团可以是不具有取代基的或具有取代基的，未卤代的或卤代的，以及其衍生物。
在某些方面，R1基团被官能化以包含肽序列。肽序列包含一种或多种氨基酸和/或一种或多种氨基酸的成分。氨基酸的肽序列的实例包括但不限于GRGD(Gly-Arg-Gly-Asp)、RGD(Arg-Gly-Asp)和其他肽序列。氨基酸肽序列的实例包括糖蛋白，如玻连蛋白、纤连蛋白和其他糖蛋白。氨基酸的成分的实例包括胍、丁基铵、咪唑鎓和其他基团。在一个实例中，使用肽叠氮化物的肽序列可以通过与包含炔烃官能团的R1基团的Cu(I)催化的炔烃叠氮化物(CuAAC)点击反应与RAFT试剂、macroCTA聚合物或纳米蠕虫偶联。在另一个实例中，使用肽炔烃的肽序列可以通过与包含叠氮化物官能团的R1基团的CuAAC点击反应与RAFT试剂、macroCTA聚合物或纳米蠕虫偶联。
在某些方面，R1基团被官能化以包含糖序列，如通过CuAAC点击反应。糖序列包含单糖、多糖和/或其组合中的一种或多种。糖的实例包括岩藻糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、GalNac、GlcNAc、唾液酸、其他聚糖、其他氨基糖、其他酸性糖、其衍生物、其异构体、其多糖和/或其组合。在某些方面，尽管除非在权利要求书中明确记载否则不受任何特定理论的束缚，但据信官能化糖序列R1基团与包膜病毒的糖蛋白偶联，干扰包膜病毒的糖基化，干扰包膜病毒对宿主细胞的附着，和/或干扰包膜病毒进入宿主细胞。
在某些方面，R1基团被官能化以包含蛋白酶(指的是分解肽或氨基酸的任何化合物)，如通过CuAAC点击反应。蛋白酶的实例包括一般肽变性剂和靶向天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸或其键的特定肽变性剂。在某些方面，尽管除非在权利要求书中明确记载否则不受任何特定理论的束缚，但是据信官能化蛋白酶R1基团与包膜病毒的糖蛋白偶联，干扰包膜病毒的糖基化，与无包膜病毒的衣壳偶联，干扰病毒(包膜或无包膜)对宿主细胞的附着，和/或干扰病毒(包膜或无包膜)进入宿主细胞。
在某些方面，R1基团被官能化以包含聚糖酶(指的是任何分解聚糖的化合物)，如通过CuAAC点击反应。聚糖酶的实例包括一般聚糖变性剂和靶向岩藻糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、GalNac、GlcNAc、唾液酸或其键的特定聚糖变性剂。在某些方面，尽管除非在权利要求书中明确记载否则不受任何特定理论的束缚，但是据信官能化聚糖酶R1基团与包膜病毒的糖蛋白偶联，干扰包膜病毒的糖基化，干扰包膜病毒对宿主细胞的附着，和/或干扰包膜病毒进入宿主细胞。
图1是说明根据某些方面的纳米蠕虫100的示意图。纳米蠕虫100的骨架或核110包含烯烃单元和macroCTA聚合物单元。纳米蠕虫100包括来自macroCTA聚合物单元的R1基团130。R1基团130是来自RAFT试剂的成分，其可以被预官能化或后官能化。R1基团130包括任何合适的R1基团。可以选择R1基团以改变纳米蠕虫100的捕获和杀灭效率和/或改变纳米蠕虫100的响应性(例如，温度、pH、盐分浓度、光和/或它们的组合)。
在某些方面，通过进一步聚合两组以上的macroCTA聚合物和烯烃单体，使用两组以上的macroCTA聚合物单元形成纳米蠕虫。例如，可以通过首先产生具有R1基团的macroCTA-A单元和产生具有R1基团的macroCTA-B单元来产生纳米蠕虫。macroCTA-A单元的R1基团和macroCTA-B单元的R1基团可以相同或不同。macroCTA-A单元、macroCTA-B单元和烯烃单体聚合在一起形成纳米蠕虫。引入macroCTA的RAFT试剂将烯烃单元和macroCTA聚合物单元聚合，形成通式(VI)的纳米蠕虫：
(烯烃单元)m(macroCTA-A单元)n(macroCTA-B单元)o (VI)
其中，每个macroCTA-A包括未官能化或官能化的R1基团作为RAFT试剂的成分，并且每个macroCTA-B包括未官能化或官能化的R1基团作为RAFT试剂的成分。纳米蠕虫包括macroCTA-A单元、macroCTA-B单元、烯烃单元和RAFT试剂的成分。在某些方面，m、n和o是任何独立选择的正整数。在某些方面，m是20至400的整数，n是1至200的整数，并且o是1至200的整数。烯烃单元、macroCTA-A单元和macroCTA-B单元可以以任何顺序形成纳米蠕虫，如以无规、交替、统计、周期或嵌段顺序。
图14是说明根据某些方面的具有两种不同R1基团的纳米蠕虫1400的示意图。纳米蠕虫100的核1410包括烯烃单元以及macroCTA-A单元和macroCTA-B单元。纳米蠕虫1400包括来自macroCTA-A单元的R1基团1430-A并且包括来自macroCTA-B单元的R1基团1430-B。R1基团1430A-B各自是来自RAFT试剂的成分，其可以是未官能化的或官能化的(即，预官能化的或后官能化的)。R1基团1430A-B包括任何合适的R1基团，如R1基团1430A的炔烃和R1基团1430B的这种B-硫内酯基团(如图14所示)。可以选择macroCTA-A和macroCTA-B的相同或不同的R1基团来改变纳米蠕虫100的捕获和杀灭效率和/或改变纳米蠕虫1400的响应性(例如，温度、pH、盐分浓度、光和/或它们的组合)。
图2A-2B是说明根据某些方面的具有进一步官能化以包括大分子150(如图2B所示)的R1基团130的纳米蠕虫100、如图1的纳米蠕虫100的示意图。为了便于描述，图2A-B使用与图1相同的标记。如图2A所示，纳米蠕虫100包括包含炔基的R1基团130。如图2B所示，大分子叠氮化物可以通过Cu(I)催化的炔叠氮化物(CuAAC)点击反应与图2A的炔基反应以在macroCTA聚合物单元的末端形成包含大分子150的官能化R1基团130。例如，大分子叠氮化物包括肽叠氮化物、核酸叠氮化物、糖叠氮化物、蛋白酶叠氮化物、聚糖酶叠氮化物、聚合物叠氮化物或其他大分子叠氮化物以分别形成包含肽序列、核酸序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、接枝聚合物或其他大分子的大分子150。在其他方面，任何大分子包含或通过任何反应方案(如通过用与大分子炔烃反应的叠氮基团季铵化的macroCTA聚合物单元的反应)偶联至macroCTA聚合物单元的R1基团。
图3是说明根据某些方面的具有季铵化胺基团140的纳米蠕虫100、如图1的纳米蠕虫100的示意图。为了便于描述，图3使用与图1相同的标记。macroCTA聚合物单元中的一个或多个具有一个或多个叔胺基。叔胺基可以用任何合适的R2基团季铵化。季铵化胺基团的R2基团包含或可被官能化以包含烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、核酸序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、接枝聚合物、发色官能团、其他官能团、其衍生物和/或它们的组合。例如，macroCTA聚合物单元可以包含两种以上R2基团，其包含或官能化以包含烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、核酸序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、接枝聚合物、发色官能团和其他官能团中的两种以上，以改变纳米蠕虫的捕获和杀灭效率和/或靶向一般或特定微生物。叔胺基团可以通过与R2卤化物的反应或通过其他R2化合物进行季铵化。R2基团的具体实例包括烷基部分、炔烃部分和/或它们的组合。
在某些方面，R2是任何合适碳长度的烷基。卤代烷可以使叔胺季铵化以形成烷基部分。具有带多个叔胺基团的macroCTA聚合物单元的纳米蠕虫可以用一定比例的不同烷基R2进行季铵化。可以选择1至4个碳的季铵化短链烷基与5个碳以上的长链烷基的比率来调节纳米蠕虫100的性质。例如，纳米蠕虫100的macroCTA聚合物单元的单体的单个烷基氨基可以用季铵化甲基或用季铵化辛基官能化。例如，包含聚(NIPAM-co-DMAEMA)的macroCTA聚合物单元的纳米蠕虫可以被季铵化以具有z％长链烷基和(1-z％)短链烷基，其具有通式结构(VII)：
Figure BDA0003594324990000171
其中，R1(包括未官能化或官能化的R1基团)是RAFT试剂的成分。在某些方面，a、b、x、y、m和n是任何独立选择的正整数并且z独立地是0％至100％之间的任何数。在某些方面，x是10至100的整数，y是10至100的整数，z是0％至100％之间的数，m是20至400的整数，n是1至200的整数，a是4以上的整数，b是1至4的整数，其中macroCTA聚合物单元的单体为任意顺序，苯乙烯与macroCTA聚合物单元为任意顺序。
macroCTA聚合物单元可以用烷基季铵化以改变macroCTA聚合物单元的捕获和杀灭效率和/或改变macroCTA聚合物单元的响应性(例如，温度、pH、盐分浓度、光和/或它们的组合)。在某些方面，增加的1至4个碳的短烷基季铵化基团与5个以上碳(例如5至20个碳)的长烷基季铵化基团之比提高macroCTA聚合物单元在水中的下临界溶解温度(LCST)。尽管除非在权利要求书中明确记载否则不受任何特定理论的束缚，但是据信具有5个以上碳(例如5至20个碳)的烷基R2可以提供烷基部分进入细胞膜的疏水部分(如病毒细胞包膜、无包膜病毒细胞衣壳、细菌细胞膜或真菌细胞膜)的细胞膜穿透。尽管除非在权利要求书中明确记载否则不受任何特定理论的束缚，但是据信季铵阳离子可以提供与细胞膜表面的相互作用(如细胞膜表面的磷脂双层的磷酸根部分的相互作用)。尽管除非在权利要求书中明确记载否则不受任何特定理论的束缚，但是据信季铵阳离子为macroCTA聚合物单元提供亲水性，使得烷基氨基的烷基部分不会变得被埋入聚烯烃中。
在某些方面，R2基团被官能化以包含肽序列。肽序列包含一种或多种氨基酸和/或一种或多种氨基酸的成分。氨基酸的肽序列的实例包括但不限于GRGD(Gly-Arg-Gly-Asp)、RGD(Arg-Gly-Asp)和其他肽序列。氨基酸肽序列的实例包括糖蛋白，如玻连蛋白、纤连蛋白和其他糖蛋白。氨基酸的成分的实例包括胍、丁基铵、咪唑鎓和其他基团。在一个实例中，使用肽叠氮化物的肽序列可以通过与包含炔官能团的季铵化胺基团的Cu(I)催化的炔叠氮化物(CuAAC)点击反应而偶联至季铵化胺基团。在另一个实例中，使用肽炔烃的肽序列可以通过与包含叠氮化物官能团的季铵化胺基团的CuAAC点击反应偶联至季铵化胺基团。
在某些方面，R2基团被官能化以包含糖序列，如通过CuAAC点击反应。糖序列包含单糖、多糖和/或其组合中的一种或多种。糖的实例包括岩藻糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、GalNac、GlcNAc、唾液酸、其他聚糖、其他氨基糖、其他酸性糖、其衍生物、其异构体、其多糖和/或其组合。在某些方面，尽管除非在权利要求书中明确记载否则不受任何特定理论的束缚，但是据信官能化糖序列R2基团与包膜病毒的糖蛋白偶联，干扰包膜病毒的糖基化，干扰包膜病毒对宿主细胞的附着，和/或干扰包膜病毒进入宿主细胞。
在某些方面，R2基团被官能化以包含蛋白酶(指的是任何分解肽或氨基酸的化合物)，如通过CuAAC点击反应。蛋白酶的实例包括一般肽变性剂和靶向天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸或其键的特定肽变性剂。在某些方面，尽管除非在权利要求书中明确记载否则不受任何特定理论的束缚，但是据信官能化蛋白酶R2基团与包膜病毒的糖蛋白偶联，干扰包膜病毒的糖基化，与无包膜病毒的衣壳偶联，干扰病毒(包膜或无包膜)对宿主细胞的附着，和/或干扰病毒(包膜或无包膜)进入宿主细胞。
在某些方面，R2基团被官能化以包含聚糖酶(指的是任何分解聚糖的化合物)，如通过CuAAC点击反应。聚糖酶的实例包括一般聚糖变性剂和靶向岩藻糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、GalNac、GlcNAc、唾液酸或其键的特定聚糖变性剂。在某些方面，尽管除非在权利要求书中明确记载否则不受任何特定理论的束缚，但是据信官能化聚糖酶R2基团与包膜病毒的糖蛋白偶联，干扰包膜病毒的糖基化，干扰包膜病毒对宿主细胞的附着，和/或干扰包膜病毒进入宿主细胞。
图4A显示了根据某些方面的具有带包括炔烃部分的季铵化胺基团140的macroCTA聚合物的纳米蠕虫100。如图4B所示，大分子叠氮化物可以通过CuAAC点击反应与图4A的炔烃部分反应以形成与核110的macroCTA聚合物偶联的大分子170。例如，大分子叠氮化物包括肽叠氮化物、核酸叠氮化物、糖叠氮化物、蛋白酶叠氮化物、聚糖酶叠氮化物、聚合物叠氮化物或其他大分子叠氮化物以分别形成包含肽序列、核酸序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、接枝聚合物或其他大分子的大分子170。在其他方面，任何大分子可以通过任何反应方案(如通过用与大分子炔烃反应的叠氮基团季铵化的macroCTA聚合物单元的反应)偶联至macroCTA聚合物单元的季铵化胺基团140。
大分子150(如图2B所示)和/或大分子170(如图4B所示)可以独立地包含具有一种或多种特性的接枝聚合物，所述特性包括但不限于温度响应性(LCST和/或UCST)聚合物、pH响应性聚合物、光响应性聚合物、盐分响应性聚合物和/或它们的组合。接枝聚合物包括通过任何合适的聚合方法得到的聚合物，如加成聚合(包括阴离子和阳离子聚合)、链聚合、自由基或活性自由基聚合(包括原子转移自由基聚合或ATRP)、金属催化聚合、氮氧自由基聚合、退化链转移聚合、RAFT、单电子转移活性自由基聚合或SET-LRP、缩聚和/或它们的组合。
大分子150(如图2B所示)和/或大分子170(如图4B所示)的接枝聚合物可以被进一步官能化。接枝聚合物可以包含或被官能化以包含烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、核酸序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、发色官能团、其他官能团、其衍生物和/或它们的组合。例如，接枝聚合物可以包括季铵化以官能化的叔胺基团。接枝聚合物的季铵化胺基团可以进一步官能化以包括肽序列、核酸序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶和/或它们的组合。接枝聚合物可以包含烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、核酸序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、发色官能团和其他官能团中的两种以上，以改变纳米蠕虫的捕获和杀灭效率和/或靶向一般或特定微生物。
接枝聚合物的叔胺基可以用烷基季铵化以改变接枝聚合物的捕获和杀灭效率和/或改变接枝聚合物的响应性(例如温度、pH、盐分浓度、光和/或其组合)。在某些方面，增加的1至4个碳的短烷基季铵化基团与5个以上碳(如5至20个碳)的长烷基季铵化基团之比提高了接枝聚合物在水中的下临界溶解温度(LCST)。尽管除非在权利要求书中明确陈述否则不受任何特定理论的束缚，但是据信具有5个以上碳(如5至20个碳)的烷基R2可提供烷基部分进入细胞膜疏水部分(如病毒细胞包膜、无包膜病毒细胞衣壳、细菌细胞膜或真菌细胞膜)的细胞膜穿透。尽管除非在权利要求书中明确记载否则不受任何特定理论的束缚，但是据信季铵阳离子可以提供与细胞膜表面的相互作用(如细胞膜表面的磷脂双层的磷酸根部分的相互作用)。尽管除非在权利要求书中明确记载否则不受任何特定理论的束缚，但是据信季铵阳离子为接枝聚合物提供亲水性，使得烷基氨基的烷基部分不会变得被埋在纳米蠕虫核内。
在某些方面，接枝聚合物的季铵化胺基团被官能化以包含肽序列。肽序列包含一种或多种氨基酸和/或一种或多种氨基酸的成分。氨基酸的肽序列的实例包括但不限于GRGD(Gly-Arg-Gly-Asp)、RGD(Arg-Gly-Asp)和其他肽序列。氨基酸肽序列的实例包括糖蛋白，如玻连蛋白、纤连蛋白和其他糖蛋白。氨基酸的成分的实例包括胍、丁基铵、咪唑鎓和其他基团。在一个实例中，使用肽叠氮化物的肽序列可以通过与包含炔官能团的季铵化胺基团的Cu(I)催化的炔叠氮化物(CuAAC)点击反应偶联至季铵化胺基团。在另一个实例中，使用肽炔烃的肽序列可以通过与包含叠氮化物官能团的季铵化胺基团的CuAAC点击反应偶联至季铵化胺基团。
在某些方面，接枝聚合物的季铵化胺基团被官能化以包含糖序列，如通过CuAAC点击反应。糖序列包含单糖、多糖和/或它们的组合中的一种或多种。糖的实例包括岩藻糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、GalNac、GlcNAc、唾液酸、其他聚糖、其他氨基糖、其他酸性糖、其衍生物、其异构体、其多糖和/或其组合。在某些方面，尽管除非在权利要求书中明确记载否则不受任何特定理论的束缚，但是据信官能化糖序列R2基团与包膜病毒的糖蛋白偶联，干扰包膜病毒的糖基化，干扰包膜病毒对宿主细胞的附着，和/或干扰包膜病毒进入宿主细胞。
在某些方面，接枝聚合物的季铵化胺基团被官能化以包含蛋白酶(指的是分解肽或氨基酸的任何化合物)，如通过CuAAC点击反应。蛋白酶的实例包括一般肽变性剂和靶向天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸或其键的特定肽变性剂。在某些方面，尽管除非在权利要求书中明确记载否则不受任何特定理论的束缚，但是据信官能化蛋白酶基团与包膜病毒的糖蛋白偶联，干扰包膜病毒的糖基化，与无包膜病毒的衣壳偶联，干扰病毒(包膜或无包膜)对宿主细胞的附着，和/或干扰病毒(包膜或无包膜)进入宿主细胞。
在某些方面，接枝聚合物的季铵化胺基团被官能化以包含聚糖酶(指的是分解聚糖的任何化合物)，如通过CuAAC点击反应。聚糖酶的实例包括一般聚糖变性剂和靶向岩藻糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、GalNac、GlcNAc、唾液酸或其键的特定聚糖变性剂。在某些方面，尽管除非在权利要求书中明确记载否则不受任何特定理论的束缚，但是据信官能化聚糖酶基团与包膜病毒的糖蛋白偶联，干扰包膜病毒的糖基化，干扰包膜病毒对宿主细胞的附着，和/或干扰包膜病毒进入宿主细胞。
在某些方面，包含一组或多组的macroCTA聚合物单元和一种或多种接枝聚合物的纳米蠕虫具有通式(VIII)
(烯烃单元)m(MacroCTA单元)n(接枝聚合物)o (VIII)
其中，每个MacroCTA包括未官能化或官能化的R1。在一个方面，接枝聚合物可以接枝到MacroCTA的R1基团。在另一个方面，接枝聚合物接枝到macroCTA聚合物单元的季胺基团。在另一方面，接枝聚合物接枝到macroCTA的R1基团和macroCTA聚合物单元的季胺基团。在某些方面，m、n和o是任何独立选择的正整数。在某些方面，m是20至400的整数，n是1至200的整数，并且o是1至10,000的整数。
在本文所述的纳米蠕虫的某些方面，如通式(IV)-(VII)的纳米蠕虫，作为RAFT试剂的成分的macroCTA聚合物单元的Z基团可以保留或可以被切掉。在某些方面，包括作为RAFT试剂的成分的macroCTA聚合物的Z基团的纳米蠕虫可以进一步与其他纳米蠕虫聚合和/或交联。
通过选择macroCTA聚合物单元、macroCTA聚合物单元的叔胺基团的季铵化、macroCTA聚合物单元的R1基团、macroCTA聚合物的叔胺基团的季铵化的R2基团、使R1基团官能化以包括大分子、使R2基团官能化以包括大分子、引入纳米蠕虫中的接枝聚合物、引入纳米蠕虫中的接枝聚合物的官能化和/或它们的组合，图1至21的纳米蠕虫可以具有抗微生物特性，如捕获、杀灭、灭活、分解、退化、杀菌、消毒和/或去除微生物。这样，选择可以影响纳米蠕虫对温度、pH、盐分浓度和/或光的响应性。
作为macroCTA的R1基团、作为macroCTA的R2基团和/或接枝聚合物的与纳米蠕虫偶联的病毒杀灭或抑制肽或肽模拟物包括但不限于表1-3的肽。表1包括抑制病毒附着和病毒-细胞膜融合的肽。表2包括干扰病毒包膜的肽。表3包括抑制病毒复制的肽。这些肽可以靶向某些病毒或广谱病毒。其他合适的肽或肽模拟物也可以与纳米蠕虫偶联以提供抗微生物特性。
Figure BDA0003594324990000221
Figure BDA0003594324990000231
Figure BDA0003594324990000241
图5是根据某些方面的包括位于基材420上的多个纳米蠕虫100、如图1至4或图6至21的一个或多个纳米蠕虫的涂层400的截面示意图。粘合促进剂422可以可选地用于增加涂层400在基材420上的附着力。纳米蠕虫100可通过喷涂、刷涂、辊压或通过其他合适的沉积方法沉积在基材420上。涂层400为基材420提供抗微生物特性。基材420包括聚合物、金属、织物、玻璃、石头、陶瓷、纸、其他材料和/或它们的组合。纳米蠕虫100可以作为干粉沉积。纳米蠕虫100可以作为溶液沉积，如稀释在水、有机溶剂、无机溶剂及其组合中。作为干粉或作为稀释在水中的溶液储存的纳米蠕虫100具有低爆炸风险或没有爆炸风险。
涂层400包括多个相同的纳米蠕虫100或多个不同的纳米蠕虫100。纳米蠕虫的macroCTA聚合物单元120的一部分或全部可以暴露在涂层400的上表面处。暴露在涂层400的上表面的macroCTA聚合物单元120可以相同或不同，可以来自多个相同的纳米蠕虫或来自多个不同的纳米蠕虫100。暴露在涂层400的上表面的macroCTA聚合物单元120可以各自是疏水的或亲水的，或各自是与液滴混溶或不混溶的，这取决于各个macroCTA聚合物单元120的响应性质，与纳米蠕虫的聚烯烃的性质无关。例如，一个或多个macroCTA聚合物单元120可各自包含LCST聚合物，其是在macroCTA聚合物单元120的LCST之下与液滴混溶的一类水溶性热响应聚合物。在LCST之上，macroCTA聚合物单元120与液滴部分或全部不混溶。换言之，macroCTA聚合物单元120在其LCST之下是亲水的并且在其LCST之上是疏水的。
如图5所示，在涂层400表面的液滴450可以在各个macroCTA聚合物单元120的LCST之下的温度下与各个macroCTA聚合物单元120混溶。与液滴450混溶的各个macroCTA聚合物单元120可以与悬浮在液滴450内或液滴450上的微生物460结合或相互作用，从而为基材420提供抗微生物特性。涂层400可以为悬浮在液滴450内或液滴450上的微生物提供快速或即时的抗微生物特性，而不必等待液滴450蒸发。涂层400不需要较长的液滴蒸发时间来有效捕获或杀灭和防止悬浮在液滴内或液滴上的微生物的传播。相比之下，抗菌疏水涂层需要较长的液滴蒸发时间才能有效。例如，初始直径为3mm、初始温度为20℃的水滴在24.8℃的周围空气温度下需要约111分钟才能完全蒸发。
在某些方面，macroCTA聚合物单元120可以在与粘膜液滴部分或全部混溶和部分或全部不混溶之间转变。例如，macroCTA聚合物单元120可以在从其LCST之下到其LCST之上或从其LCST之上到其LCST之下发生转变。这种转变可以来自温度变化、pH变化、盐分浓度变化、其他参数和/或它们的组合。macroCTA聚合物单元120在LCST条件之间的转变可以对微生物施加压缩、张力或其他机械力以提供抗微生物特性。
涂层400可以是透明的、半透明的或可以是不透明的。涂层的透明度可以通过构成涂层400的纳米蠕虫100的堆积密度和纳米蠕虫100的核110的聚烯烃的选择来确定。例如，透明涂层允许在380nm至740nm的一种或多种波长处的至少约80％的光透射率，如至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的透光率。透光率由ASTM D 1003-00(总透光率)确定，其中T1读数是透明载玻片的读数，T2读数是透明载玻片上的纳米蠕虫涂层的读数。例如，半透明涂层允许在380nm至740nm的一种或多种波长处的约30％至约80％的透光率。例如，不透明涂层允许在380nm至740nm的一种或多种波长处的低于30％的透光率。涂层400的不透明度可以通过构成涂层400的纳米蠕虫100的堆积密度、纳米蠕虫100的核110的聚烯烃的选择以及染料和其他添加剂的添加来确定。
通过控制构成涂层的纳米蠕虫100的堆积密度，涂层400可以是透气的。涂层400可通过穿孔、压印、拉伸和/或压延涂层400以形成微孔而是透气的。例如，微孔的尺寸可以为约0.1微米至约10微米。
图6是根据某些方面的包括位于基材420上的具有第一组的macroCTA聚合物单元120A和第二组的macroCTA聚合物单元120B的多个纳米蠕虫100的涂层400的截面示意图，其中，第一组的macroCTA聚合物单元120A和第二组的macroCTA聚合物单元120B具有不同的LCST。例如，来自第一组的macroCTA聚合物单元120A和来自第二组的macroCTA聚合物单元120B在macroCTA聚合物单元120A、120B都在它们的LCST之下并且与粘膜液滴450混溶的情况下都可以与微生物结合。然后，如图6所示，macroCTA聚合物单元120B转变为与液滴450部分或全部不混溶。微生物460可通过偶联至与粘膜液滴450混溶的macroCTA聚合物单元120A和偶联至与液滴部分或全部不混溶的macroCTA聚合物单元120B而分解。
如在图1至21中描述的包含多个纳米蠕虫的涂层400可以应用于任何对象。例如，可以将包含多个纳米蠕虫100的涂层400施用在飞行器(例如，飞机和直升机)中的基材420上，以向飞行器的表面提供抗微生物特性。基材420可以是小桌板、头枕、座椅靠背袋、座椅靠背顶部、座椅扶手、座椅、卫生间门锁、水槽、马桶、机上杂志、安全卡、头顶通风口、安全带扣、窗帘、窗户、娱乐屏幕、内墙、地板、枕头、毯子和飞行器的其他表面。可以将包含多个纳米蠕虫100的涂层400施用在医院中的基材420上，以向医院的表面提供抗微生物特性。基材420可以是床、椅子、桌子、柜台、内墙、地板、门把手、卫生间表面和医院的其他表面。可以将包含多个纳米蠕虫100的涂层400施用在运输载具(如飞行器、航天器、公共汽车、火车、地铁车厢、出租车、汽车、渡轮、轮船、游轮、游乐设施和其他交通工具)中的基材420上，如实施到如本文所述的相关示例性基材，为公共运输载具的表面提供抗微生物特性。基材420可以是座椅、扶手、门、本文所述的其他类似物体以及运输车辆的其他表面。可以将包含多个纳米蠕虫100的涂层400施用在建筑物(如办公楼、学校建筑、商店建筑、餐厅建筑、大学建筑、日托建筑、其他建筑)的表面中的基材420上，为建筑物的表面提供抗微生物特性。基材420可以是书桌、椅子、桌子、卫生间、地板、内墙以及建筑物的其他表面。可以将包含多个纳米蠕虫100的涂层400施用在人行道或行人运输系统中的基材420上，以向人行道或行人运输系统提供抗微生物特性。基材420可以是楼梯、自动扶梯、电梯、自动人行道、人行道的扶手、电梯的控制按钮以及其他人行道或行人运输系统表面。可以将包含多个纳米蠕虫100的涂层400施用到用于食品包装的基材420上，从而为食品包装提供抗微生物特性。食品包装的涂层400可以是至少部分透明的，以便消费者可以看到食品包装的内容物。部分透明的涂层允许380nm至740nm的一种或多种波长处的至少30％的透光率。透光率由ASTM D 1003-00(总透光率)确定，其中T1读数是透明载玻片的读数，T2读数是透明载玻片上的纳米蠕虫涂层的读数。食品包装的涂层400可以是透气的以保持包装食品的品质。可以将包含多个纳米蠕虫100的涂层400施用到电子设备的基材420上。例如，电子设备可以是移动设备、耳机、键盘、鼠标、触摸屏、计算机或其他电子设备。可以将包含多个纳米蠕虫100的涂层400施用到用于可穿戴设备的基材420上，如包含天然、合成、复合纤维和织物的基材，以向可穿戴设备提供抗微生物特性。这种可穿戴设备可以是面罩、护面罩、手套、手术服、病号服、婴儿服装、幼儿服装或任何需要抗微生物特性的可穿戴设备。可以将包含多个纳米蠕虫100的涂层400施用到医疗器械的基材420上。例如，医疗器械包括眼晶状体、支架(例如，冠状动脉支架)、人工关节(例如，膝盖)、螺钉、销、板、棒、子宫内装置、人工椎间盘、植入物(例如，乳房)、假体、心脏起搏器、人工髋关节、心脏复律除颤器和其他医疗器械。可以将包含多个纳米蠕虫100的涂层400施用到用于任何流体的过滤器的基材420上。例如，过滤器可以过滤空气、血液、水或其他流体以去除或杀灭微生物。
纳米蠕虫涂覆的表面可以为任何量的水溶液提供抗微生物活性。例如，纳米蠕虫涂覆的表面可以在体内和/或体外从血液中去除或杀灭微生物。例如，纳米蠕虫涂覆的表面可用于在体外过滤捐献的血液，以去除疾病，如冠状病毒、艾滋病毒、肝炎、梅毒和其他感染。例如，纳米蠕虫涂覆的表面可用于治疗人类患者，其通过经由包括纳米蠕虫涂覆的表面的血液过滤器在体内将来自人类患者的血液再循环以通过去除或杀灭病毒或细菌来治疗病毒或细菌感染而进行。例如，纳米蠕虫涂覆的表面可用于治疗人类患者，其通过经由包括纳米蠕虫涂覆的表面的血液过滤器在体内将来自人类患者的血液再循环以治疗血癌而进行，如通过去除或杀灭癌性白血病、淋巴瘤或骨髓瘤细胞。
在某些方面，纳米蠕虫组合物可以作为溶液或乳膏施用于人体皮肤作为消毒剂以去除或杀灭微生物。在某些方面，纳米蠕虫组合物可用作局部、静脉内或口服施用于人体的药物，作为靶向一般微生物的药物(如一般抗病毒剂)，或靶向特定微生物，如特定病毒。
条款
条款1.一种纳米蠕虫，其包括：多个烯烃单元；和第一组的多个macroCTA聚合物单元，其中，第一组的macroCTA聚合物单元包括来自可逆加成-断裂链转移剂的R1基团。
条款2.如条款1所述的纳米蠕虫，其中，第一组的所述多个macroCTA聚合物单元在水中的下临界溶解温度(LCST)为-20℃至+100℃。
条款3.如条款1或2所述的纳米蠕虫，其中，第一组的所述多个macroCTA聚合物单元被配置为响应温度并且被配置为响应选自由pH、盐分浓度和光组成的组中的环境条件。
条款4.如条款1至3中任一项所述的纳米蠕虫，其中，第一组的macroCTA聚合物单元的R1基团是选自由羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、聚合物及它们的组合组成的组中的官能团。
条款5.如条款1至4中任一项所述的纳米蠕虫，其中，第一组的macroCTA聚合物单元包含季铵化胺。
条款6.如条款1至5中任一项所述的纳米蠕虫，其中，第一组的macroCTA聚合物单元包含选自由烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、聚合物及它们的组合组成的官能组中的官能化季铵化胺。
条款7.如条款1至6中任一项所述的纳米蠕虫，其中，第一组的macroCTA聚合物单元包含两组以上的选自由烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、聚合物及它们的组合组成的官能组中的官能化季铵化胺。
条款8.如条款1至7中任一项所述的纳米蠕虫，其中，第一组的macroCTA聚合物单元包含第一组的短烷基季铵化基团的官能化季铵化胺和第二组的长烷基季铵化基团的官能化季铵化胺，所述短烷基具有1至4个碳并且所述长烷基季铵化基团具有5个以上的碳。
条款9.如条款1至8中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫进一步包含：第二组的多个macroCTA聚合物单元，其中，第二组的macroCTA聚合物单元包含来自可逆加成-断裂链转移剂的R1基团，其中，第一组的所述多个macroCTA聚合物单元与第二组的所述多个macroCTA聚合物单元不同。
条款10.如条款1至9中任一项所述的纳米蠕虫，其中，第一组的macroCTA聚合物单元包含选自由聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚(甲基丙烯酸N,N-(二甲基氨基)乙酯)(F)、聚(N-乙酰氧基乙基丙烯酰胺)(PNAEAA)、聚(丙烯酰基甘氨酸乙酯)(PNAGEE)、聚(乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯)(PEGMEMA)、聚(丙二醇甲基丙烯酸酯)(PPGMA)、聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)(PDMA)、聚(N-癸基丙烯酰胺)(PDcA)、聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)(PDEA)、聚(N-丙烯酰基甘氨酸)(PNAG)、聚(N-丙烯酰基甘氨酸甲酯)(PNAGME)、聚(N-丙烯酰基甘氨酸乙酯)(PNAGEE)和聚(N-丙烯酰基甘氨酸丙酯)(PNAGPE)、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯和它们的共聚物组成的组中的聚合物。
条款11.如条款1至10中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫至少包含亲水部分。
条款12.如条款1至10中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫包含亲水部分和疏水部分。
条款13.如条款1至12中任一项所述的纳米蠕虫，其进一步包括接枝到第一组的所述多个macroCTA聚合物单元的至少一部分的多个接枝聚合物。
条款14.如条款13所述的纳米蠕虫，其中，所述接枝聚合物包含选自由烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶及它们的组合组成的官能组中的官能化季铵化胺。
条款15.如条款13至14中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述接枝聚合物包含两组以上选自由烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶及它们的组合组成的官能组中的官能化季铵化胺。
条款16.如条款13至15中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述接枝聚合物包含第一组的短烷基季铵化基团的官能化季铵化胺和第二组的官能化季铵化胺，所述短烷基具有1至4个碳并且所述长烷基季铵化基团具有5个以上碳。
条款17.如条款13至16中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述接枝聚合物包含：包含肽序列的第一组的官能化季铵化胺基团，和包含糖序列的第二组的官能化季铵化胺基团。
条款18.如条款13至17中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述接枝聚合物接枝到第一组的macroCTA聚合物单元的R1基团。
条款19.如条款13至18中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述接枝聚合物接枝到第一组的macroCTA聚合物单元的季胺。
条款20.如条款13至19中任一项所述的纳米蠕虫，其中，第一组的所述多个接枝聚合物接枝到第一组的macroCTA聚合物单元的R1基团，并且第二组的所述多个接枝聚合物接枝到第一组的macroCTA聚合物单元的季胺。
条款21.如条款13至20中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述接枝聚合物通过选自由加成聚合、链聚合、自由基聚合、金属催化聚合、氮氧自由基聚合、退化链转移聚合、RAFT、SET-LRP、缩聚及它们的组合组成的组中的聚合方法形成。
条款22.如条款13至21中任一项所述的纳米蠕虫，其中，纳米蠕虫包含20至400个烯烃单元、1至200个第一组的macroCTA聚合物单元和1至10,000个接枝聚合物。
条款23.如条款1至22中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫包含能够抑制病毒附着和病毒-细胞膜融合的肽序列。
条款24.如条款1至23中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫包含能够干扰病毒包膜的肽序列。
条款25.如条款1至24中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫包含能够抑制病毒复制的肽序列。
条款26.如条款1至25中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫包含能够杀灭细菌的季铵化的烷基季铵阳离子。
条款27.如条款13至26中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫至少包含亲水部分。
条款28.如条款13至26中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫包含亲水部分和疏水部分。
条款29.一种组合物，其包括第一组的多个和第二组的多个的条款1至28中任一项所述的纳米蠕虫。
条款30.一种涂层，其包括条款1至28中任一项所述的纳米蠕虫中的一种或组合。
条款31.如条款30所述的涂层，其中，所述涂层是可清洗的以补充所述纳米蠕虫的抗微生物特性。
条款32.如条款30至31中任一项所述的涂层，其中，所述纳米蠕虫是无毒的。
条款33.如条款30至32中任一项所述的涂层，其中，所述涂层是至少部分透明的。
条款34.如条款30至33中任一项所述的涂层，其中，所述涂层至少包含亲水部分。
条款36.如条款30至33中任一项所述的涂层，其中，所述涂层包含亲水部分和疏水部分。
条款37.一种运输载具，其包括条款30至35中任一项所述的涂层。
条款38.一种物体，其包括条款30至35中任一项所述的涂层。
实施例
材料
除非另有说明，否则所有化学品均按原样使用。溶剂包括二氯甲烷(DCM，AldrichAR级)、DMSO(Aldrich，99.9％)、正己烷(Emsure，ACS试剂)、氯仿(Emsure，ACS试剂)、丙酮(ChemSupply，AR级)、石油精(BR 40-60℃，Univar，AR级)、甲苯(EMSURE，ACS试剂，ISO，Reag.Ph Eur)、乙酸乙酯(ChemSupply，AR级)和N,N-二甲基乙酰胺(Aldrich，>99％)。其他材料包括活性碱性氧化铝(Aldrich：Brockmann I，标准级，约150目，58A)、硫酸镁(无水，Scharlau，超纯)、氯化钠(ChemSupply，AR级)、Milli-Q水(Biolab，18.2MΩm)、十二烷基硫酸钠(SDS，Aldrich，99％)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC，Aldrich，99％)、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP，Merck，99％)、1-丁硫醇(Aldrich，99％)、炔丙醇(Aldrich,99％)、氯化锂(Aldrich，99％)、磷酸三钾(Aldrich，≥98％)、碳酸氢钠(Aldrich，99.5％)、盐酸(36％，Ajax，AR级)、硫酸(Aldrich，98％)，过氧化氢(Aldrich，水中30重量％，ACS试剂)、二硫化碳(Aldrich，>99.9％)、2-溴-2-甲基丙酸(Aldrich，98％)、2-溴丙酸甲酯(MBP，Aldrich，98％)、碘代辛烷(Aldrich，98％)、碘代甲烷(Aldrich，99％，含有铜作为稳定剂)、硫酸铜(II)(Aldrich，99％)、L-抗坏血酸(Aldrich，99％)、聚(乙烯亚胺)溶液(PEI，Aldrich，水中50重量％，Mn 1800，Mw 2000)、GRGD(Gly-Arg-Gly-Asp)叠氮化物(Auspep，97％)和玻璃表面。将苯乙烯(STY，Aldrich，>99％)和甲基丙烯酸N,N-(二甲基氨基)乙酯(DMAEMA，Aldrich，98％)通过碱性氧化铝柱以去除任何抑制剂。N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM，Aldrich，97％)从正己烷/甲苯(9/1，v/v)中重结晶。偶氮二异丁腈(AIBN，Riedel-de Haen)在使用前从甲醇中重结晶两次。α-溴异丁酸乙酯(EBiB，Aldrich，98％)。
分析方法
核磁共振(NMR)。所有NMR谱均在Bruker DRX 400MHz谱仪上使用外锁(CDCl3或DMSO-d6)进行。
尺寸排阻色谱(SEC)和三重检测-尺寸排阻色谱(TD-SEC)。使用配备有示差折光率检测器的Polymer Laboratories GPC50 Plus测定聚合物的分子量分布分析。使用配备双角激光散射检测器、粘度计和示差折光率检测器的Polymer Laboratories GPC50 Plus测定聚合物的绝对分子量。使用高效液相色谱(HPLC)级N,N-二甲基乙酰胺(DMAc，含有0.03重量％LiCl)作为洗脱液，流速为1.0mL/min。使用串联并保持在50℃的恒定温度的两个PLGelMixed B(7.8×300mm)SEC柱实现分离。三重检测系统使用5mg/mL 110K聚苯乙烯(PSTY)标准品进行校准。已知浓度的样品在DMAc+0.03重量％LiCl中新制备，并在注射前通过0.45μmPTFE注射器过滤器。绝对分子量和dn/dc值使用基于定量质量回收技术的PolymerLaboratories Multi Cirrus软件确定。
动态光散射(DLS)。使用运行633nm的4mW He-Ne激光器的运行DTS软件的MalvernZetasizer Nano系列3000HS进行动态光散射测量。在173°的角度和25℃的温度下进行分析。测量了数均流体动力学粒径(Dh)和多分散指数(PDIDLS)。PDIDLS描述了粒径分布的宽度，根据DLS测量的强度自相关函数的累积分析计算得出，并且与假设的高斯分布的标准偏差相关(即，PDIDLS＝σ2/ZD2，其中σ是标准偏差，ZD是Z平均尺寸)。
下临界溶解温度(LCST)。为了确定macroCTA的下临界溶解温度(LCST)，将macroCTA在冰浴中以10mg/mL溶解在Milli-Q水中。然后使用0.45μm纤维素注射器过滤器将溶液直接过滤到DLS比色皿中。将聚合物溶液冷却至5℃，并将比色皿置于DLS仪器中。通过以标准操作程序软件控制的2℃/min的升温速率将温度从5℃缓慢升高至70℃来进行测量。
上临界溶液温度(LCST)。为了确定macroCTA的下临界溶解温度(LCST)，将macroCTA在70℃的水浴中以10mg/mL溶解在Milli-Q水中。然后使用0.45μm(微米)纤维素注射器过滤器将溶液直接过滤到DLS比色皿中。将比色皿置于DLS仪器中。通过将聚合物溶液从70℃缓慢冷却至低于1℃来进行测量。
RAFT试剂
酯官能RAFT试剂。根据以下反应方案(I)合成2-(丁基硫基硫代羰基硫基)丙酸甲酯(MCEBTTC)RAFT试剂的酯官能RAFT试剂(酯RAFT试剂)。
Figure BDA0003594324990000331
羧酸官能RAFT试剂。根据反应方案(II)合成羧酸官能RAFT试剂(酸RAFT试剂)。
Figure BDA0003594324990000341
炔烃官能RAFT试剂。根据反应方案(III)合成炔烃官能RAFT试剂(炔烃RAFT试剂)。
Figure BDA0003594324990000342
通过酯RAFT试剂合成聚(NIPAM)macroCTA
根据反应方案(IV)合成NIPAM聚合物的macroCTA。
Figure BDA0003594324990000351
NIPAM:RAFT(MCEBTTC):AIBN的浓度比为44:1:0.1，DMSO与NIPAM之比为2/1(v/w)。将NIPAM(4.31g，3.81 x 10-2mol)、MCEBTTC(0.219g，8.68 x 10-4mol)和AIBN(14.2mg，8.65x 10-5mol)溶解在DMSO(8.6mL)中。通过用氩气吹扫40分钟使混合物脱氧，并在70℃加热18小时。然后通过在冰浴中冷却至0℃并暴露在空气中来停止聚合。该溶液用氯仿(200mL)稀释并用40mL Milli-Q水洗涤五次。然后用无水MgSO4干燥氯仿，过滤并通过旋转蒸发减少体积。通过在大量过量的乙醚(400mL)中沉淀来回收聚合物，通过过滤分离，然后在室温下真空干燥24小时，得到黄色粉末产物。聚合物产品称为macro(PNIPAM44)-A(macroCTA-A)。
通过炔烃RAFT试剂合成聚(NIPAM/DMAEMA)macroCTA
根据反应方案(V)合成NIPAM和DMAEMA的macroCTA共聚物。
Figure BDA0003594324990000361
NIPAM:DMAEMA:RAFT:AIBN的浓度比为50:30:1:0.15，DMSO与NIPAM和DMAEMA之比为1.1/1(v/w)。NIPAM(1.99g，1.76 x 10-2mol)、DMAEMA(1.66g，1.05 x 10-2mol)、炔烃RAFT(0.102g，3.51 x 10-4mol)和AIBN(8.6mg，5.27 x 10-5mol)溶解在DMSO(4mL)中。通过用氩气吹扫40分钟使混合物脱氧，加热至70℃并聚合17小时。通过在冰浴中冷却至0℃并暴露于空气来停止反应。然后将溶液用4mL氯仿稀释并在大量过量的石油精(250mL)中沉淀，然后通过离心分离。溶解和沉淀循环重复3次。然后，将产物溶解在Milli-Q水中并冻干以回收为黄色粉末。聚合物产品称为macro(P(NIPAM50-co-DMAEMA35))-B(macroCTA-B)。
通过酯RAFT试剂合成聚(NIPAM/DMAEMA)macroCTA
根据反应方案(VI)合成NIPAM和DMAEMA的共聚物的macroCTA。
Figure BDA0003594324990000371
NIPAM:DMAEMA:RAFT:AIBN的浓度比为50:30:1:0.15，DMSO与NIPAM和DMAEMA之比为1.1/1(v/w)。将NIPAM(2g，1.76 x 10-2mol)、DMAEMA(1.66g，1.05 x 10-2mol)、RAFTMCEBTTC(0.089g，3.53 x 10-4mol)和AIBN(8.7mg，5.29 x 10-5mol)溶解在DMSO(4mL)中。通过用氩气吹扫40分钟使混合物脱氧，然后在70℃加热并聚合16小时。通过在冰浴中冷却至0℃并暴露于空气来停止反应。然后将溶液用4mL氯仿稀释并在大量过量的石油精(250mL)中沉淀，然后通过离心分离。溶解和沉淀循环重复3次。然后，将产物溶解在Milli-Q水中并冻干以回收为黄色粉末。聚合物产品称为macro(P(NIPAM50-co-DMAEMA32))-C(macroCTA-C)。
聚(NIPAM/DMAEMA)macroCTA的季铵化
根据反应方案(VII)合成NIPAM和DMAEMA的共聚物的macroCTA
Figure BDA0003594324990000381
将炔烃RAFT试剂聚合的P(NIPAM50-co-DMAEMA35)(Macro(P(NIPAM50-co-DMAEMA35)-B，50mg，mw＝11451)溶解在DCM(1.2mL)中。然后，将碘代辛烷(240.13g/mol，1.33g/cm3)加入聚合物溶液中，将混合物在23℃振摇8小时。然后，加入碘代甲烷(141.94g/mol，2.28g/cm3)，将混合物在23℃再振摇11小时。聚合物溶液用丙酮(3 X 500mL)透析，然后用Milli-Q水(3 X 500mL)(MWCO 3500)透析。将样品冻干，得到白色粉末产品。根据表4使用不同比例的碘代辛烷和碘代甲烷。
Figure BDA0003594324990000391
产生纳米蠕虫的温度引导形貌转换(TDMT)方法
使用macro(PNIPAM44)-A和macro(P(NIPAM50-co-DMAEMA35))-B的苯乙烯乳液聚合来生产纳米蠕虫。在Schlenk管中，将macro(PNIPAM44)-A(40重量％，70mg，1.3 x 10-5mol)、macro(P(NIPAM50-co-DMAEMA35))-B(60重量％，105mg，9.2 x 10-6mol)和SDS(7.25mg，2.5 x10-5mol)溶解在冷Milli-Q水(3.25mL)中。通过用氩气吹扫20分钟使混合物脱氧。将AIBN(0.37mg，2.2 x 10-6mol)溶解在苯乙烯(0.1304g，1.3 x 10-3mol)中并将溶液注入到macroCTA混合物中，然后在冰浴中用氩气再吹扫5分钟，再加热至70℃。4小时后通过在70℃将反应暴露于空气而停止聚合。
将70℃的胶乳(1mL)与15-20μL甲苯混合，冷却至23℃，并在23℃静置1小时。然后，将溶液用10分钟逐渐冷却至10℃，并在10℃静置20小时。通过TEM对纳米结构进行表征以确认蠕虫状纳米结构的形成，然后冻干以获得白色粉末。
炔烃PDMAEMA纳米蠕虫(40重量％的macroCTA-A和60重量％的macroCTA-B)的后修 饰方案
纳米蠕虫实施例1(炔烃P(DMAEMA)纳米蠕虫)：如下制备包含聚(NIPAM)和炔烃封端的聚(NIPAM-co-DMAEMA)的炔烃封端的聚(DMAEMA)纳米蠕虫。在Schlenk管中，将macro(PNIPAM44)-A(70mg，1.3 x 10-5mol)、macro(P(NIPAM50-co-DMAEMA35))-B(105mg，9.2 x 10-6mol)和SDS(7.25mg，2.5 x 10-5mol)溶解在冷Milli-Q水(3.25mL)中。通过用氩气吹扫20分钟使混合物脱氧。将AIBN(0.37mg，2.2 x 10-6mol)溶解在苯乙烯(0.1304g，1.3 x 10- 3mol)中并将溶液注入到macroCTA混合物中，然后在冰浴中用氩气再吹扫5分钟，再加热至70℃。4小时后通过在70℃将反应暴露于空气而停止聚合，将70℃的胶乳(1mL)与20微升(μL)甲苯混合，冷却至23℃，并在23℃静置1小时。然后，将溶液用10分钟逐渐冷却至10℃，并在10℃静置20小时。通过TEM表征纳米结构以确认蠕虫状纳米结构的形成，然后冻干以获得白色粉末。
纳米蠕虫实施例2(肽P(DMAEMA)纳米蠕虫)：肽封端的聚(DMAEMA)纳米蠕虫如下制备：将纳米蠕虫实施例1的炔烃封端的聚(NIPAM-co-DMAEMA)官能化以用GRGD肽封端。将GRGD-叠氮化物(1当量)和炔烃蠕虫(纳米蠕虫实施例1，1当量)分散在Milli-Q水和DMSO(10％v.)的混合物(2mL)中。通过用氩气吹扫40分钟使混合物脱氧。将CuSO4(3当量)溶解在0.6mL Milli-Q水/DMSO(10％v.)中并用Ar吹扫20分钟。将抗坏血酸(7当量)溶解在0.6mLMilli-Q水/DMSO(10％v.)中并用Ar吹扫20分钟。通过脱气注射器将抗坏血酸溶液注入蠕虫和GRGD-叠氮化物的悬浮液中，然后注入CuSO4溶液。在23℃搅拌19小时后，通过暴露于空气而停止反应，并将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO)。将所得溶液冻干以获得粉末。
纳米蠕虫实施例3(用碘代甲烷季铵化的炔烃P(DMAEMA)纳米蠕虫)：如下通过用甲基将纳米蠕虫实施例1的炔烃封端的聚(NIPAM-co-DMAEMA)季铵化来生产用碘代甲烷季铵化的炔烃聚(DMAEMA)纳米蠕虫。在Milli-Q水(90％)/DMSO(10％)(总体积1mL)中再分散纳米蠕虫实施例1(VB-B10-R67A，20mg，MW 12619)。然后，在纳米蠕虫悬浮液中加入1.6μL碘代甲烷(141.94g/mol，2.28g/cm3)，并在23℃保持振荡19小时。将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO)。将所得溶液冻干以获得粉末。
纳米蠕虫实施例4(用碘代辛烷(10％)和碘代甲烷(90％)季铵化的炔烃P(DMAEMA) 纳米蠕虫：如下通过用甲基和辛基将纳米蠕虫实施例1的炔烃封端的聚(NIPAM-co-DMAEMA)季铵化来生产用碘代甲烷季铵化的炔烃聚(DMAEMA)纳米蠕虫。纳米蠕虫1的macroCTA的DMAEMA基团用甲基和辛基季铵化。在Milli-Q水(90％)/DMSO(10％)(总体积1mL)再分散纳米蠕虫实施例1(VB-B10-R67A，20mg，MW 12619)。然后，使用储备溶液加入0.4μL碘代辛烷(240.13g/mol，1.33g/cm3)，在23℃保持振荡8h。然后，加入1.3μL碘代甲烷(141.94g/mol，2.28g/cm3)并在23℃保持振荡11小时。将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO)。将所得溶液冻干以获得粉末。
纳米蠕虫实施例5(用碘代甲烷季铵化的肽P(DMAEMA)纳米蠕虫：如下通过用甲基将纳米蠕虫实施例2的肽封端的聚(DMAEMA)季铵化来制备用碘代甲烷季铵化的肽聚(DMAEMA)纳米蠕虫。在Milli-Q水90％)/DMSO(10％)中(总体积1mL)再分散纳米蠕虫实施例2(MW 12824)。然后，在纳米蠕虫悬浮液中加入0.92μL碘代甲烷(141.94g/mol，2.28g/cm3)，并在23℃保持振荡19小时。将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO)。将所得溶液冻干以获得粉末。
纳米蠕虫实施例6(用碘代辛烷(10％)和碘代甲烷(90％)季铵化的肽P(DMAEMA)纳 米蠕虫：如下通过用甲基和辛基将纳米蠕虫实施例2的肽封端的聚(DMAEMA)季铵化来制备用碘代辛烷(10％)和碘代甲烷(90％)季铵化的肽聚(DMAEMA)纳米蠕虫。在Milli-Q水(90％)/DMSO(10％)(总体积1mL)中再分散用GRGD肽官能化的纳米蠕虫1(VB-B10-R69，mg，MW 12824)。然后，使用储备溶液加入0.24μL碘代辛烷(240.13g/mol，1.33g/cm3)，在23℃保持振荡8小时。然后，加入1μL碘代甲烷(141.94g/mol，2.28g/cm3)，并在23℃保持振荡11小时。将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO)。将所得溶液冻干以获得粉末。
纳米蠕虫实施例7(用碘代辛烷(10％)和碘代甲烷(90％)季铵化的炔烃P(DMAEMA) 纳米蠕虫：如下通过用甲基和辛基将纳米蠕虫实施例1的炔烃封端的聚(NIPAM-co-DMAEMA)季铵化来制备用碘代辛烷(10％)和碘代甲烷(90％)季铵化的炔烃聚(DMAEMA)纳米蠕虫。在Milli-Q水(85％)/DMSO(15％)(总体积1.5mL)中再分散纳米蠕虫实施例1(40mg，MW11994)。然后加入0.1当量的碘代辛烷(0.864057μL，240.13g/mol，1.33g/cm3)，并在23℃保持振荡8小时。然后，加入0.9当量的碘代甲烷(2.681392μL，141.94g/mol，2.28g/cm3)，并在23℃保持振荡11小时。将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO)。将所得溶液冻干以获得粉末。
纳米蠕虫实施例8(用碘代辛烷(30％)和碘代甲烷(70％)季铵化的炔烃P(DMAEMA) 纳米蠕虫：如下通过用甲基和辛基将纳米蠕虫实施例1的炔烃封端的聚(NIPAM-co-DMAEMA)季铵化来制备用碘代辛烷(30％)和碘代甲烷(70％)季铵化的炔烃聚(DMAEMA)纳米蠕虫。在Milli-Q水(85％)/DMSO(15％)(总体积1.5mL)中再分散纳米蠕虫实施例1(40mg，MW11994)。然后加入0.3当量的碘代辛烷(2.592172μL，240.13g/mol，1.33g/cm3)，并在23℃保持振荡8小时。然后，加入0.7当量的碘代甲烷(2.085527μL，141.94g/mol，2.28g/cm3)，并在23℃保持振荡11小时。将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO)。将所得溶液冻干以获得粉末。
纳米蠕虫实施例9(用碘代辛烷(50％)和碘代甲烷(50％)季铵化的炔烃P(DMAEMA) 纳米蠕虫：如下通过用甲基和辛基将纳米蠕虫实施例1的炔烃封端的聚(NIPAM-co-DMAEMA)季铵化来制备用碘代辛烷(50％)和碘代甲烷(50％)季铵化的炔烃聚(DMAEMA)纳米蠕虫。在Milli-Q水(85％)/DMSO(15％)(总体积1.5mL)中再分散纳米蠕虫实施例1(40mg，MW11994)。然后加入0.5当量的碘代辛烷(4.320287μL240.13g/mol，1.33g/cm3)，并在23℃保持振荡8小时。然后，加入0.5当量的碘代甲烷(1.489662μL，141.94g/mol，2.28g/cm3)，并在23℃保持振荡11小时。将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO)。将所得溶液冻干以获得粉末。
纳米蠕虫实施例10(用碘代辛烷(70％)和碘代甲烷(30％)季铵化的炔烃P (DMAEMA)纳米蠕虫：如下通过用甲基和辛基将纳米蠕虫实施例1的炔烃封端的聚(NIPAM-co-DMAEMA)季铵化来制备用碘代辛烷(70％)和碘代甲烷(30％)季铵化的炔烃聚(DMAEMA)纳米蠕虫。在Milli-Q水(85％)/DMSO(15％)(总体积1.5mL)中再分散纳米蠕虫实施例1(40mg，MW 11994)。然后加入0.7当量的碘代辛烷(6.048402μL，240.13g/mol，1.33g/cm3)，并在23℃保持振荡8小时。然后，加入0.3当量的碘代甲烷(0.893797μL，141.94g/mol，2.28g/cm3)，并在23℃保持振荡11小时。将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO)。将所得溶液冻干以获得粉末。
纳米蠕虫实施例11(用碘代辛烷(90％)和碘代甲烷(10％)季铵化的炔烃P (DMAEMA)纳米蠕虫：如下通过用甲基和辛基将纳米蠕虫实施例1的炔烃封端的聚(NIPAM-co-DMAEMA)季铵化来制备用碘代辛烷(90％)和碘代甲烷(10％)季铵化的炔烃聚(DMAEMA)纳米蠕虫。在Milli-Q水(85％)/DMSO(15％)(总体积1.5mL)中再分散纳米蠕虫实施例1(40mg，MW 11994)。然后加入0.9当量的碘代辛烷(7.776517μL，240.13g/mol，1.33g/cm3)，并在23℃保持振荡8小时。然后，加入0.1当量的碘代甲烷(0.297932μL，141.94g/mol，2.28g/cm3)，并在23℃保持振荡11小时。将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO)。将所得溶液冻干以获得粉末。
纳米蠕虫实施例12(用碘代辛烷(90％)和碘代甲烷(10％)季铵化的肽P(DMAEMA) 纳米蠕虫：如下通过将纳米蠕虫实施例7的炔烃封端的聚(NIPAM-co-DMAEMA)官能化而用GRGD肽封端，来制备用碘代辛烷(90％)和碘代甲烷(10％)季铵化的肽聚(DMAEMA)纳米蠕虫。将GRGD-叠氮化物(1当量)和炔烃蠕虫(纳米蠕虫实施例7，1当量)分散在Milli-Q水和DMSO(10％v.)的脱气混合物(1.4mL)中。通过脱气注射器将抗坏血酸脱气水溶液(7当量)注入蠕虫和GRGD-叠氮化物的悬浮液中，然后注入CuSO4水溶液(3当量)。在23℃搅拌19小时后，通过暴露于空气而停止反应，并将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO)。将所得溶液冻干以获得粉末。
纳米蠕虫实施例13(用碘代辛烷(30％)和碘代甲烷(70％)季铵化的肽P(DMAEMA) 纳米蠕虫：如下通过将纳米蠕虫实施例8的炔烃封端的聚(NIPAM-co-DMAEMA)官能化而用GRGD肽封端，来制备用碘代辛烷(30％)和碘代甲烷(70％)季铵化的肽聚(DMAEMA)纳米蠕虫。将GRGD-叠氮化物(1当量)和炔烃蠕虫(纳米蠕虫实施例8，1当量)分散在Milli-Q水和DMSO(10％v.)的脱气混合物(1.4mL)中。通过脱气注射器将抗坏血酸脱气水溶液(7当量)注入蠕虫和GRGD-叠氮化物的悬浮液中，然后注入CuSO4水溶液(3当量)。在23℃搅拌19小时后，通过暴露于空气而停止反应，并将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO)。将所得溶液冻干以获得粉末。
纳米蠕虫实施例14(用碘代辛烷(50％)和碘代甲烷(50％)季铵化的肽P(DMAEMA) 纳米蠕虫：如下通过将纳米蠕虫实施例9的炔烃封端的聚(NIPAM-co-DMAEMA)官能化而用GRGD肽封端，来制备用碘代辛烷(50％)和碘代甲烷(50％)季铵化的肽聚(DMAEMA)纳米蠕虫。将GRGD-叠氮化物(1当量)和炔烃蠕虫(纳米蠕虫实施例9，1当量)分散在Milli-Q水和DMSO(10％v.)的脱气混合物(1.4mL)中。通过脱气注射器将抗坏血酸脱气水溶液(7当量)注入蠕虫和GRGD-叠氮化物的悬浮液中，然后注入CuSO4水溶液(3当量)。在23℃搅拌19小时后，通过暴露于空气而停止反应，并将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO)。将所得溶液冻干以获得粉末。
纳米蠕虫实施例15(用碘代辛烷(70％)和碘代甲烷(30％)季铵化的肽P(DMAEMA) 纳米蠕虫：如下通过将纳米蠕虫实施例10的炔烃封端的聚(NIPAM-co-DMAEMA)官能化而用GRGD肽封端，来制备用碘代辛烷(70％)和碘代甲烷(30％)季铵化的肽聚(DMAEMA)纳米蠕虫。将GRGD-叠氮化物(1当量)和炔烃蠕虫(纳米蠕虫实施例10，1当量)分散在Milli-Q水和DMSO(10％v.)的脱气混合物(1.4mL)中。通过脱气注射器将抗坏血酸脱气水溶液(7当量)注入蠕虫和GRGD-叠氮化物的悬浮液中，然后注入CuSO4水溶液(3当量)。在23℃搅拌19小时后，通过暴露于空气而停止反应，并将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO)。将所得溶液冻干以获得粉末。
纳米蠕虫实施例16(用碘代辛烷(90％)和碘代甲烷(10％)季铵化的肽P(DMAEMA) 纳米蠕虫：如下通过将纳米蠕虫实施例11的炔烃封端的聚(NIPAM-co-DMAEMA)官能化而用GRGD肽封端，来制备用碘代辛烷(90％)和碘代甲烷(10％)季铵化的肽聚(DMAEMA)纳米蠕虫。将GRGD-叠氮化物(1当量)和炔烃蠕虫(纳米蠕虫实施例11，1当量)分散在Milli-Q水和DMSO(10％v.)的脱气混合物(1.4mL)中。通过脱气注射器将抗坏血酸脱气水溶液(7当量)注入蠕虫和GRGD-叠氮化物的悬浮液中，然后注入CuSO4水溶液(3当量)。在23℃搅拌19小时后，通过暴露于空气而停止反应，并将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO)。将所得溶液冻干以获得粉末。
温度响应性macroCTA
用通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合制备的不同量的NIPAM和DMAEMA合成了三种pH响应性和温度响应性macroCTA。所有的macroCTA都含有三硫酯(或RAFT)端基，其允许macroCTA与其他单体进一步聚合形成共聚物，然后可以原位转移到纳米蠕虫。使用尺寸排阻色谱(SEC)和NMR获得了三种macroCTA的表征，并在表5中列出。MacroCTA-B由用于进一步的铜催化的炔烃-叠氮化物环加成(CuAAC)“点击”反应的炔烃官能团组成。聚合反应都得到很好的控制，分子量分布相对较窄。
使用DLS仪器在水中测定了三种macroCTA的下临界溶解温度(LCST)。LCST的特征在于在特定温度下尺寸上的形状增加。如表5所示的所有三种macroCTA的LCST都接近30℃，这为生产纳米蠕虫提供了良好的LCST，从而提供了抗微生物特性。
Figure BDA0003594324990000451
转化百分比(％)通过比较来自1H NMR的聚合物和残留单体的积分来计算。聚合物的总转化百分比(总)计算如下：总转化率＝[[(转化率(NIPAM)×mNIPAM)+(转化率(DMAEMA)×mDMAEMA)]/(mNIPAM+mDMAEMA)]×100。Mn(理论)根据J.Am.Chem.Soc.，2015，137(50)，15652–15655中设定的程序计算。Mn(1H NMR)由1H NMR计算。使用eDMAc+0.03重量％LiCl作为洗脱液，聚苯乙烯作为校准标准计算Mn(SEC Abs)。LCST在此定义为macroCTA在所述液体介质中部分或全部不溶的最低温度。
图7是显示根据某些方面在不同重量分数和不同pH下测定水中macroCTA-C的LCST的实例的图。不同重量％的macroCTA-C(0.05重量％)在氯化钠溶液(71mg/mL)中LCST曲线。用HCl(0.14M)将pH值调节至6.592(曲线a)。然后添加另外的macroCTA-C以获得3mg/mL(0.3重量％，曲线b)、10.5mg/mL(1.04重量％，曲线c)或57.7mg/mL(5.5重量％，曲线d)的浓度。溶液的pH变为约9-10。测量在聚合物每个重量分数下的LCST。
不同的重量分数和不同的pH值模拟了当水(或粘膜)液滴落在纳米蠕虫涂覆的表面时聚合物性质从水溶性到水不溶性(或聚合物构象从圈到球体)的变化，其中涂层的表面性能主要受纳米蠕虫上的macroCTA聚合物单元的控制。水溶液包含大量盐(71mg/mL)，以模拟在诸如唾液、尿液、汗液和其他体液等体液中可见的高盐分。在聚合物的重量分数较低(pH＝6.5时0.05重量％)处，在高达70℃时没有可观察到的LCST，这表明液滴最初会将聚合物涂覆的表面变为高水溶性，从而导致液滴快速润湿整个表面，因此将提供微生物的高捕获效率。将重量分数和pH增加至pH＝8-9时0.3重量％，LCST约为19.5℃。将重量分数和pH进一步增加至pH＝9-10时1.04重量％，LCST约为14℃。将重量分数和pH值进一步增加至pH约9.3时5.5重量％，LCST约为13℃。
这表明表面上的初始液滴将经历低浓度的macroCTA聚合物单元，但随着液滴蒸发，macroCTA聚合物的重量分数将增加。随着重量分数的增加，macroCTA聚合物单元中碱性DMAEMA的缓冲能力增加，从而提高了pH值。在一定的重量分数和pH值下，聚合物表面将恢复到其初始不溶于水的状态。
图8是显示根据某些方面将阳离子和疏水部分引入macroCTA的实例的图。用不同的碘代化合物(在Milli-Q水中10mg/mL)后修饰后的MacroCTA-B的LCST曲线如下：(a)未季铵化(LCST 27℃)；(b)100％碘代甲烷(LCST 55℃)；(c)碘代甲烷(90％)和碘代辛烷(10％)(LCST 40℃)；(d)碘代甲烷(70％)和碘代辛烷(30％)(LCST 35℃)；(e)碘代甲烷(50％)和碘代辛烷(50％)(LCST 35℃)；(f)碘代甲烷(30％)和碘代辛烷(70％)(LCST 35℃)；(g)碘代甲烷(10％)和碘代辛烷(90％)(LCST 29℃)。
阳离子和疏水部分在杀灭细菌方面非常有效。如方案1A所示，碘代甲烷和碘代辛烷与DMAEMA上的胺反应，在纳米蠕虫表面产生具有不同比例的甲烷和辛烷基团的阳离子季胺。针对具有各种比率的macroCTA确定LCST，如图8所示。随着辛烷比例的增加，LCST从约55℃(100％甲烷)降低至30℃(90％辛烷)。这表明纳米蠕虫的LCST可以根据特定的环境条件进行微调。
图9显示根据某些方面在Milli-Q水或氯化钠(NaCl)溶液中在不同pH下用碘代甲烷(50％)和碘代辛烷(50％)季铵化后的MacroCTA-B(10mg/mL)的LCST曲线的实例：(a)Milli-Q水(pH＝8.28；LCST＝35℃)；(b)Milli-Q水(pH＝6.05；LCST＝45℃)；(c)Milli-Q水(pH＝9.60；LCST＝33℃)；(d)NaCl溶液(71mg/mL，pH＝6.19；在所研究的温度范围内没有可观察到的LCST)；(e)NaCl溶液(71mg/mL，pH＝9.53，LCST＝45℃)。
为了测试具有50％甲烷和50％辛烷的季铵化MacroCTA-B的聚合物构象变化，通过改变pH值和盐量来确定LCST。曲线(a)表示溶解在Milli-Q水中的MacroCTA-B的溶液，其pH值为8.28，其LCST确定为35℃。使用HCl将pH值调节至6.05，得到了45℃的更高LCST；而用NaOH将pH值提高至9.6，LCST降低至33℃。添加接近于人工体液中盐量的盐(NaCl)显示，在pH值为6.19时没有可观察到的LCST，但随着pH值增加至9.53，在45℃时观察到LCST。数据显示盐增加了LCST，而pH增加导致LCST降低。
生产纳米蠕虫的TDMT方法
通过SEC和NMR测定了macroCTA和聚苯乙烯(PSTY)的共聚物的分子量。从表6可以看出，当聚合重复3次时，由45至48个单元组成的聚苯乙烯很好地控制了共聚物。发现纳米球在70℃时的初始尺寸，在其在较低温度下转变为纳米蠕虫的变化之前，为163至215nm，并且具有非常窄的粒度分布(PDIDLS<<0.1)。将这些乳液从70℃冷却至最终的10℃可再现地产生纳米蠕虫，如TEM显微照片所证实。方案1A中所示的纳米蠕虫由炔烃端基组成，其可以进一步与多种分子和聚合物偶联。使用MacroCTA-A(40重量％)和MacroCTA-B(60重量％)通过苯乙烯的RAFT乳液聚合获得的胶乳球通过TDMT方法制成的纳米蠕虫的TEM图像。三次重复聚合以检查再现性。
Figure BDA0003594324990000471
用一种或两种碘代化合物(即碘代甲烷和碘代辛烷)和整合素结合肽GRGD对纳米蠕虫进行后修饰。
以上纳米蠕虫用不同比例的有和没有GRGD的甲烷和辛烷基团进行修饰(见表7)。所有纳米蠕虫(即纳米蠕虫实施例)的Zeta电位通常大于+30mV，唯一例外是代表修饰前的初始纳米蠕虫的纳米蠕虫实施例1。后修饰没有改变纳米蠕虫的结构。
Figure BDA0003594324990000481
表面润湿性
通过旋涂将纳米蠕虫沉积在玻璃表面上：在旋涂之前，用“piranha”溶液(H2SO4+H2O2)清洁玻璃表面，然后在70％乙醇溶液中洗涤五次。通过将纳米蠕虫水溶液旋涂到玻璃表面上来制备表面。将100微升(μL)的纳米蠕虫水溶液(5mg/mL)添加到干燥的玻璃表面上，并在2000rpm以400rpm/秒的旋转加速度旋涂60秒。然后，将旋涂表面在环境温度下干燥10小时。
使用23℃浓盐溶液的表面润湿性测试：将23℃的10μL盐溶液(Milli-Q水中的71mg/mL氯化钠，pH 6.5)置于23℃的测试表面上并记录表面上液滴行为的视频1分钟。这种盐溶液具有与人工唾液相似的盐含量和pH值。
为了检查这种盐溶液的pH值如何影响表面上的润湿，在不同的pH值(6.25、7.60、8.35和9.30)下制备了4种盐溶液(Milli-Q水中的71mg/mL氯化钠，0.04mg/mL橙色二号钠盐)。然后，将5μL的这些23℃盐溶液置于23℃的测试表面上，观察表面上的液滴行为。
在50℃使用人工唾液溶液的表面润湿性测试：将10μL的50℃盐溶液(Milli-Q水中的71mg/mL氯化钠，pH 6.5)置于23℃的测试表面上并观察表面上的液滴行为。
在23℃使用不同pH值的Milli-Q水(含有0.04mg/mL橙色二号钠盐)的表面润湿性 测试：将5μL的pH 5.95的Milli-Q水置于23℃的纳米蠕虫涂覆的表面上并观察表面上的液滴行为。使用pH值为7.29、8.75或9.96的Milli-Q水在纳米蠕虫涂覆的表面上重复相同的程序。
在37℃使用不同pH值Milli-Q水(含有0.04mg/mL橙色二号钠盐)的表面润湿性测 试：将37℃、pH 5.95的5μL Milli-Q水置于37℃的测试表面上并观察纳米蠕虫涂覆的表面上的液滴行为。使用pH 7.29、8.75或9.96的Milli-Q水重复相同的程序。
表面润湿性结果：首先使用piranha溶液清洁玻璃表面，然后用表7中的纳米蠕虫旋涂。在23或50℃将有或没有NaCl的水滴(接近人工体液中可见的盐)滴在纳米蠕虫涂覆的载玻片上(23℃)。涂有纳米蠕虫实施例1的载玻片首先在23或50℃用NaCl液滴进行测试。无论液滴温度如何，仅几秒钟后液滴就迅速在表面上润湿，60秒后拍摄照片，表明表面上的液滴温度迅速平衡到环境温度(在这种情况下为23℃)。当将没有和有NaCl(71mg/mL)的液滴置于涂覆表面上时，表面会迅速润湿。在纯水中的液滴温度和表面温度为37℃的情况下，60秒后没有观察到润湿，表明表面是水不溶性的。当将纳米蠕虫实施例3和纳米蠕虫实施例4涂覆在载玻片上时，纳米蠕虫中辛烷基团的含量越大导致LCST越低，因此在这些条件下是水不溶性表面。总之，这些数据证明了表面在各种环境条件下能够被设计成高度水溶性或水不溶性。快速润湿表明，在许多类型的条件下(类似于人工体液)，与目前的抗微生物表面相比，微生物将有更大的机会被捕获。
纳米蠕虫抗微生物特性
以下方案用于测试纳米蠕虫涂覆的表面对抗大肠杆菌。将大肠杆菌培养至OD(600nm)＝0.2，取100微升(μL)在8000x g、4℃离心5分钟。将沉淀物重悬到900μL的PBS中，并以最大速度通过涡旋将沉淀物完全重悬3分钟。将上述溶液稀释至1000倍稀释。取10μL的稀释大肠杆菌，并将其添加到聚合物涂覆的盖玻片表面。在室温温育3小时。将盖玻片转移到含有300μL PBS的试管中，室温温育5分钟。以低功率(例如1-2速度)将管涡旋5秒。将300μL PBS转移到新的Eppendorf 1.5mL管中。短暂涡旋1.5mL管，将60μL溶液取到LB琼脂板上(含卡那霉素，50μg/mL)。将板在37℃培养过夜。对板上的克隆体进行计数。
图10显示了根据某些方面的纳米蠕虫涂覆的玻璃表面的对大肠杆菌的抗菌活性的实例。对于每个表面，进行了三次重复。表面如下：未处理对应于裸露的玻璃表面；PEI对应于涂有PEI(Mn 1800)的玻璃表面；No1对应于涂有纳米蠕虫实施例1的玻璃表面；No2对应于涂有纳米蠕虫实施例2(GRGD PDMAEMA蠕虫)的玻璃表面；No4对应于涂有纳米蠕虫实施例4的玻璃表面；No8对应于涂有纳米蠕虫实施例8的玻璃表面；No9对应于涂有纳米蠕虫实施例9的玻璃表面；No12对应于涂有纳米蠕虫实施例12的玻璃表面；No13对应于涂有纳米蠕虫实施例13的玻璃表面；并且No14对应于涂有纳米蠕虫实施例14的玻璃表面。
将盖玻片涂覆表7中的一系列纳米蠕虫，并测试它们的抗菌(大肠杆菌)行为。为了确定纳米蠕虫表面的杀灭效率，使用了PEI的对照表面并将其设置为约40％的杀灭效率。已知PEI快速有效地杀灭大肠杆菌。测试的纳米蠕虫实施例1、2、4、8、9、12、13和14比PEI产生更大的杀伤力。用具有低正Zeta电位的纳米蠕虫实施例1涂覆的表面产生约45％的杀灭效率。当连接GRGD(纳米蠕虫实施例2)时，与纳米蠕虫实施例1相比，杀灭效率提高到约75％。与纳米蠕虫实施例1相比，用甲基和辛基官能化的纳米蠕虫具有增加的杀灭效率。具有GRGD基团和烷基的纳米蠕虫实施例12、纳米蠕虫实施例13、纳米蠕虫实施例14提供接近100％的杀灭效率。
基于炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA的纳米蠕虫
炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫的合成
在Schlenk管中，将未官能化PNIPAM44-S(C＝S)SC4H9(30重量％，0.8077g，1.51 x10-4mol)、γ-硫内酯P(NIPAM43-co-DMA20)-S(C＝S)SC4H9(10重量％，0.2692g，3.74 x 10- 5mol)、炔烃(P(NIPAM50-co-DMAEMA35)-S(C＝S)SC4H9(60重量％，1.6154g，1.55 x 10-4mol)和SDS(0.1115g，3.87 x 10-4mol)溶解在脱气的冷Milli-Q水(50mL)中。通过注射器加入0.202mL苯乙烯(1.76 x 10-3mol)并通过用氩气吹扫1小时使混合物脱氧。将AIBN(0.0056g，3.43 x 10-5mol)溶解在苯乙烯(2mL，1.818g，1.75 x 10-2mol)中并将溶液注入MacroCTA混合物，然后在冰浴中用氩气再吹扫25分钟，然后加热至70℃。在5小时后通过在70℃将反应暴露于空气而停止聚合。
图14显示了说明合成的炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫1400的示意图。聚烯烃和MacroCTA聚合物单元形成核1410。MacroCTA末端的R1官能团形成macroCTA毛发1420，其从核延伸并位于沿着核的任何位置。例如，炔烃(P(NIPAM50-co-DMAEMA35)-S(C＝S)SC4H9MacroCTA的炔烃R1基团从核1410延伸。例如，γ-硫内酯P(NIPAM43-co-DMA20)-S(C＝S)SC4H9MacroCTA的γ-硫内酯R1基团从核1410延伸。
炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫的季铵化
用10％当量的碘代辛烷进行季铵化
将图14的炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫(1.6g，1.83 x 10-3mol DMAEMA基团)重新分散在25mL的Milli-Q水中。将碘代辛烷(33μL，0.044g，1.83 x 10-4mol)溶解在4.41mLDMSO中。将碘代辛烷的DMSO溶液添加到炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫分散液中，并将反应混合物在23℃振摇19小时。之后，将反应混合物用0.01M硫代硫酸钠溶液(3500MWCO，3 X1L，每4小时更换一次)透析，然后用Milli-Q水(3500MWCO，3 X 1L，每4小时更换一次)透析。将反应混合物冻干以分离白色粉末状产物。
图15A显示了说明合成的用10％当量的碘代辛烷季铵化的炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫1500的示意图。据估计，核1510的PDMAEMA聚合物单元的约10％的叔胺基被辛基季铵化。
用10％当量的碘代辛烷和90％当量的碘代甲烷进行季铵化
将图14的炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫(1.96g，2.05 x 10-3mol DMAEMA基团)重新分散在25mL的Milli-Q水中。将碘代辛烷(37μL，0.049g，2.05 x 10-4mol)溶解在4.38mLDMSO中。将碘代辛烷的DMSO溶液添加到炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫分散液中，并将反应混合物在23℃振摇19小时。之后，将碘代甲烷(115μL，0.261g，1.84 x 10-3mol)添加到反应混合物中，并在23℃再进行15小时的反应。之后，将反应混合物用0.01M硫代硫酸钠溶液(3500MWCO，3 X 1L，每4小时更换一次)透析，然后用Milli-Q水(3500MWCO，3 X 1L，每4小时更换一次)透析。将反应混合物冻干以分离白色粉末状产物。
图15B显示了说明合成的用10％当量的碘代辛烷和90％当量的碘代甲烷季铵化的炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫1500的示意图。据估计，核1510的PDMAEMA聚合物单元的约10％的叔胺基被辛基季铵化并且核1510的PDMAEMA聚合物单元的约90％的叔胺基被甲基季铵化。纳米蠕虫1600对应于纳米蠕虫实施例17(P3)。
用100％当量的炔丙基溴进行季铵化
将图14的炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫(1.7084g，1.76 x 10-3mol DMAEMA基团)重新分散在20mL的Milli-Q水中。将炔丙基溴(在甲苯中80重量％，196μL，0.209g，1.76x 10-3mol)溶解在3.53mL DMSO中。将炔丙基溴的DMSO溶液添加到炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫分散液中，并将反应混合物在23℃振摇19小时。之后，将反应混合物用用Milli-Q水(3500MWCO，3 X 1L，每4小时更换一次)透析。将反应混合物冻干以分离白色粉末状产物。
图15C显示了说明合成的用100％当量的炔丙基溴季铵化的炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫1500的示意图。据估计，核1510的PDMAEMA聚合物单元的约100％的叔胺基被炔丙基季铵化。
通过CuAAC将胍叠氮化物与季铵化炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫缀合
与约10％的叔胺基团被辛基季铵化的季铵化炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫的 缀合
将图15A的约10％叔胺基团被辛基季铵化的季铵化炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫(1.485g，5.55×10-5mol的炔烃基团)分散在20mL Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)的脱气溶液中。通过脱气注射器将胍叠氮化物(0.0095g，6.66 x 10-5mol)在1mL Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)的脱气溶液中的溶液注入纳米蠕虫分散液中。通过脱气注射器将Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)脱气溶液中的5mL抗坏血酸(0.0684g，3.88 x 10-4mol)注入纳米蠕虫和胍叠氮化物分散液中。然后，通过脱气注射器将Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)的脱气溶液中的5mL CuSO4(0.0265g，1.66 x 10-4mol)注入反应混合物中。反应在氩气氛下于23℃进行19小时。通过暴露在空气中而停止反应并将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO，9 X 1L，每4小时更换一次)。将所得溶液冻干以获得白色粉末状产物。
图16A显示了说明合成的缀合的胍叠氮化物与约10％的叔胺基团被辛基季铵化的季铵化炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫1600的示意图。纳米蠕虫1600对应于纳米蠕虫实施例18(P6)。
与约10％的叔胺基团被辛基季铵化和约90％的叔胺基团被甲基季铵化的季铵化 炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫的缀合
将图15B的季铵化炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫(0.25g，8.47 x 10-6mol炔基)分散在10mL Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)的脱气溶液中。通过脱气注射器将胍叠氮化物(0.0014g，1.02 x 10-5mol)在1mL Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)的脱气溶液中的溶液注入纳米蠕虫分散液中。通过脱气注射器将Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)脱气溶液中的2mL抗坏血酸(0.0104g，5.93 x 10-5mol)注入纳米蠕虫和胍叠氮化物分散液中。然后，通过脱气注射器将Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)的脱气溶液中的2mL CuSO4(0.0041g，2.54 x 10-5mol)注入反应混合物中。反应在氩气氛下于23℃进行19小时。通过暴露在空气中而停止反应并将悬浮液用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO，9 X 1L，每4小时更换一次)。将所得溶液冻干以获得白色粉末状产物。
图16B显示了说明合成的缀合的胍叠氮化物与约10％的叔胺基团被辛基季铵化和 约90％的叔胺基团被甲基季铵化的季铵化炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫1600的示意图。纳米蠕虫1600对应于纳米蠕虫实施例19(P10)。
基于P(NIPAM-co-DMAEMA)-N3的纳米蠕虫
通过单电子转移活性自由基聚合合成P(NIPAM55-co-DMAEMA48 )
根据反应方案(VIII)通过单电子转移活性自由基聚合合成NIPAM和DMAEMA的共聚物的macroCTA。
Figure BDA0003594324990000541
向配备有磁力搅拌器的10mL Schlenk管中加入Cu(II)Br2(0.0197g，8.84 x 10- 5mol)和NaBH4(0.0033g，8.84 x 10-5mol)。用橡胶隔膜密封烧瓶并用Ar吹扫30分钟。向5mL玻璃小瓶中加入Me6TREN(24μL，0.02g，8.84 x 10-5mol)和Milli-Q水(2.564mL)；将小瓶密封，并用Ar吹扫溶液30分钟。将该溶液通过套管转移到Cu(II)Br2/NaBH4 Schlenk管中，并置于冰浴中，在此使CuII的还原进行30分钟。将(1g，8.84 x 10-3mol)、DMAEMA(0.893mL，0.833g，5.30 x 10-3mol)和引发剂EBiB(16μL，0.0215g，1.10 x 10-4mol)的另一种混合物溶解在5mL玻璃瓶中的异丙醇(2.564mL)中，密封，在0℃用Ar吹扫30分钟，然后套管转移到聚合Schlenk管中。聚合在0℃进行90分钟。
P(NIPAM55-co-DMAEMA48 )-N3的合成
根据反应方案(IX)合成P(NIPAM55-co-DMAEMA48)-N3。
Figure BDA0003594324990000551
将2mL水中的20当量的NaN3添加到反应方案(VIII)的聚合混合物中，升温至25℃，然后搅拌过夜。然后用丙酮(3 X 1L，每3小时更换一次)对反应混合物进行透析。透析后的溶液通过活性碱性氧化铝以除去铜盐。旋转蒸发除去溶剂，加入5mL Milli-Q水，将残余物冻干以分离白色粉末状产物。
用10％当量碘代辛烷对P(NIPAM55-co-DMAEMA48 )-N3进行季铵化
根据反应方案(X)合成NIPAM和DMAEMA的共聚物的macroCTA
Figure BDA0003594324990000561
将P(NIPAM55-co-DMAEMA48)-N3(7.7178g，2.64 x 10-2mol DMAEMA基团)溶解在50mL DCM中。然后，加入碘代辛烷(0.476mL，0.634g，2.64 x 10-3mol)，反应在23℃进行19小时。之后，将反应混合物用0.01M硫代硫酸钠溶液(3500MWCO，3 X 1L，每4小时更换一次)透析，然后用Milli-Q水(3500MWCO，3 X 1L，每4小时更换一次)透析。将反应混合物冻干以分离白色粉末状产物。根据反应方案(X)形成具有辛基的季铵化(NIPAM55-co-DMAEMA48)-N3，其中X约为55，Y(1-Z％)约为43.2，Y(Z％)约为4.8。
季铵化P(NIPAM-CO-DMAEMA)-N3与接枝炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫的接枝
通过CuAAC将季铵化P(NIPAM55-co-DMAEMA48 )-N3接枝到炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳 米蠕虫
将具有10％当量碘代辛烷的季铵化P(NIPAM55-co-DMAEMA48)-N3(5.484g，3.75 x10-4mol)(方案X的反应产物)溶解在90mL Milli-Q水/DMSO的混合物(85％/15％，vv.)中。然后，将该溶液添加到图15C的用炔丙基季铵化的季铵化炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫(0.5975g，6.25×10-4mol炔烃基团)中，并将混合物用氩气吹扫3小时。通过脱气注射器将在Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)的脱气溶液中的10mL抗坏血酸(0.7706g，4.38 x 10- 3mol)注入反应混合物中。然后，通过脱气注射器将Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)的脱气溶液中的10mL CuSO4(0.2993g，1.88 x 10-3mol)注入反应混合物中。反应在氩气氛下于23℃进行19小时。反应通过暴露于空气而停止，将悬浮液用0.01M EDTA二钠盐(3500MWCO，3X 1L，每4小时更换一次)透析，然后用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO，9 X 1L，每4小时更换一次)。将所得溶液冻干以获得浅蓝色粉末状产物。
图17A显示了说明接枝到炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫1700A的季铵化P(NIPAM55-co-DMAEMA48)的示意图。所得纳米蠕虫1700A包括核1710，核1710包含炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫。季铵化P(NIPAM55-co-DMAEMA48)-N3的一部分1730接枝到炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫的炔烃R1基团上。季铵化P(NIPAM55-co-DMAEMA48)-N3的一部分1740接枝到季铵化炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫的炔丙基的炔基上。
用30％炔丙基溴对接枝的PDMAEMA纳米蠕虫进行季铵化和胍叠氮化物与季铵化的 接枝炔烃PDMAEMA纳米蠕虫的缀合
将图17A的接枝PDMAEMA纳米蠕虫(2.2759g，5.94 x 10-3mol DMAEMA基团)重新分散在80mL Milli-Q水中。将炔丙基溴(甲苯中80重量％，198μL，0.212g，1.78 x 10-3mol)溶解在14.12mL DMSO中。将炔丙基溴的DMSO溶液添加到接枝PDMAEMA纳米蠕虫分散液中，并将反应混合物在23℃搅拌19小时。之后，将反应混合物用Milli-Q水(3500MWCO，6 X 1L，每4小时更换一次)进行透析。将反应混合物冻干以分离浅蓝色粉末状产物。
图17B显示了说明接枝到炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫1700B上的所得P(NIPAM55-co-DMAEMA48)的示意图。1730部分和1740部分的P(NIPAM55-co-DMAEMA48)用炔丙基和辛基季铵化。约30％的剩余叔胺基团Y(1-Z％)被炔丙基季铵化。
将图17B的季铵化的接枝炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫(1.5067g，1.15 x 10- 3mol炔基)分散在18mL Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)的脱气溶液中。通过脱气注射器将胍叠氮化物(0.163g,1.15 x 10-3mol)在2mL Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)的脱气溶液中的溶液注入纳米蠕虫分散液中。通过脱气注射器将Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)脱气溶液中的10mL抗坏血酸(1.412g，8.02 x 10-3mol)注入纳米蠕虫和胍叠氮化物分散液中。然后，通过脱气注射器将Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)的脱气溶液中的10mLCuSO4(0.5484g，3.44 x 10-3mol)注入反应混合物中。反应在氩气氛下于23℃进行19小时。反应通过暴露于空气而停止，将悬浮液用0.01M EDTA二钠盐(3500MWCO，3 X 1L，每4小时更换一次)透析，然后用Milli-Q水透析36小时(3500MWCO，9 X 1L，每4小时更换一次)。将所得溶液冷冻干燥以获得浅绿色粉末状产物。
图17C显示了说明所得的胍叠氮化物与季铵化的接枝炔烃PDMAEMA纳米蠕虫1700C的缀合的示意图。胍叠氮化物与1730部分和1740部分的P(NIPAM55-co-DMAEMA48)的炔丙基缀合。纳米蠕虫1700C对应于纳米蠕虫实施例20(P8)。
用50％炔丙基溴对接枝PDMAEMA纳米蠕虫进行季铵化和胍叠氮化物与季铵化的接 枝炔烃PDMAEMA纳米蠕虫的缀合
季铵化的接枝炔烃PDMAEMA纳米蠕虫与图17C相似，通过用炔丙基将约50％的剩余叔胺基Y(1-Z％)季铵化和胍叠氮化物与炔丙基季铵化基团的缀合而形成。这些形成的纳米蠕虫对应于纳米蠕虫实施例21(P9)
胍叠氮化物和聚半乳糖叠氮化物与季铵化的接枝炔烃PDMAEMA纳米蠕虫的缀合
将图17B的季铵化的接枝炔烃-γ-硫内酯PDMAEMA纳米蠕虫(0.5g，3.80 x 10-4mol炔基)分散在4mL Milli-Q水和DMSO的脱气溶液(85％/15％，vv.)中。通过脱气注射器将胍叠氮化物(0.046g，3.23 x 10-4mol)在1mL Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)的脱气溶液中的溶液注射到纳米蠕虫散液中。通过脱气注射器将聚半乳糖叠氮化物(0.1558g，5.70 x10-5mol)在2mL Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)的脱气溶液中的溶液注射到纳米蠕虫分散液中。通过脱气注射器将Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)脱气溶液中的4mL抗坏血酸(0.4686g，2.66 x 10-3mol)溶液注入到纳米蠕虫、胍叠氮化物和聚半乳糖叠氮化物分散液中。然后，通过脱气注射器将Milli-Q水和DMSO(85％/15％，vv.)的脱气溶液中的4mL CuSO4(0.1820g，1.14 x 10-3mol)溶液注入反应混合物中。反应在氩气氛下于23℃进行19小时。反应通过暴露于空气而停止，将悬浮液用0.01M EDTA二钠盐(3500MWCO，3 X 1L，每2小时更换一次)透析，然后用Milli-Q水透析24小时(3500MWCO，6 X 1L，每4小时更换一次)。将所得溶液冻干以获得浅绿色粉末状产物。
图17D显示了说明所得的胍叠氮化物和聚半乳糖叠氮化物与季铵化的接枝炔烃PDMAEMA纳米蠕虫的缀合的示意图。胍叠氮化物和聚半乳糖叠氮化物与1730部分和1740部分的P(NIPAM55-co-DMAEMA48)的炔丙基缀合。纳米蠕虫1700D对应于纳米蠕虫实施例22(P11)。
聚半乳糖叠氮化物的制备
步骤1.6-O-丙烯酰基-1,2:3,4-二-O-异亚丙基-D-吡喃半乳糖的SET-LRP
根据以下反应方案(XI)进行单电子转移活性自由基聚合。
Figure BDA0003594324990000591
Figure BDA0003594324990000601
将经保护的糖丙烯酸酯(0.5g，1.59 x 10-3mol)、Me6tren(4.3μL，0.0037g，1.59x10-5mol)、CuBr2/Me6tren(0.0072g，1.59 x 10-5mol)和DMSO(1mL)加入4mL小瓶中，冷却至0℃并用氩气吹扫30分钟以除去氧气。将Cu(0)粉末(0.001g，1.59 x 10-5mol)添加到15mLSchlenk管中并用氩气吹扫30分钟。然后，通过脱气注射器将1mL引发剂EBiB(23μL，0.031g，1.59 x 10-4mol)在DMSO中的脱气溶液添加到4mL小瓶中。通过脱气注射器将来自4mL小瓶的反应混合物转移到Schlenk管中。将Schlenk管置于25℃的温度控制油浴中。随着时间的推移采集SEC样品以监测反应进程。4小时后通过在液氮中淬灭来停止反应。然后，加入10mL丙酮以重新溶解反应混合物，并使该溶液通过碱性氧化铝柱。用丙酮洗涤柱数次。然后，使用旋转蒸发仪蒸发丙酮并将残余物直接用于叠氮化步骤。
步骤2.经保护的聚半乳糖-Br的叠氮化
根据以下反应方案(XII)进行经保护的聚半乳糖-Br的叠氮化。
Figure BDA0003594324990000611
将聚合物(0.35g，1.05 x 10-4mol)溶解在15mL DMF中。然后将NaN3(0.1363g，2.10x 10-3mol)添加到聚合物溶液中。反应进行19小时。通过氮气流过夜去除DMF。将所得混合物重新溶解在12mL氯仿中并滤出不溶性盐。通过氮气流除去氯仿以得到白色粉末状产物。
步骤3.经保护的聚半乳糖-N3的去保护
将聚合物(0.3g，1.8 x 10-3mol缩醛基团)溶解在4mL DCM中。然后，加入2mL TFA(2.978g，2.6 x 10-2mol，14.4当量)。将反应搅拌24小时。之后，将反应混合物用丙酮(2X500mL)透析。通过氮气流除去丙酮并将残余物在高真空下干燥以获得棕色固体产物。
纳米蠕虫抗病毒特性
活H3N2流感病毒
根据以下程序针对活H3N2流感包膜病毒测试纳米蠕虫涂覆的表面。将1.3 x 105PFU/mL病毒的10μL液滴添加到纳米蠕虫涂覆的表面。使用的病毒是A/Switzerland/9715293/2013(H3N2)毒株。将表面在室温下温育30分钟，然后用190μL PBS+胰蛋白酶(2μg/mL)洗涤。将洗涤液进行2倍系列稀释，并将50μL稀释液添加到每个孔中的Vero细胞中。将孔在37℃温育1小时。去除病毒洗涤液并添加覆盖培养基(M199培养基，含1.5％CMC、2％FCS、1:100 PenStrep、2μg/mL胰蛋白酶)，然后在37℃温育72小时。通过添加100μL/孔的冰冷80％丙酮/20％PBS去除覆盖和固定的细胞，并在-20℃温育20分钟。除去丙酮并使其风干过夜。然后进行具有2μg/mL的hFI6v3和1:2000稀释的山羊抗人IRDYE800二抗的免疫染色板。计数斑块形成单位并计算每毫升的斑块形成单位。图11显示根据某些方面的纳米蠕虫涂覆的表面的抗H3N2流感病毒的抗病毒活性的实例。每个纳米蠕虫涂覆的表面(A、B、C、D)显示出抗病毒特性，与对照相比，斑块形成单位的水平降低。
通过溶液测定方案的克隆的减毒AAV-HA病毒
根据以下程序针对克隆的减毒AAV-HA病毒测试纳米蠕虫涂覆的表面。将0.002、0.2和20微克(μg)纳米蠕虫聚合物的测定溶液稀释在250微升(μL)的DMEM(不含FCS)培养基中。加入1μl含有1.0 x 109 PFU/mL的AAV-HA储备溶液，然后混合并在室温下温育30分钟。向HEK293细胞中加入250μL/孔，并在37℃温育1小时。从细胞中去除病毒溶液，将DMEM培养基添加到孔中，并在37℃进一步温育1小时。收获细胞并提取它们的基因组DNA用于实时PCR。提取的DNA的定量关联到pfu/ml。图12显示了根据某些方面的纳米蠕虫涂覆的表面的抗AAV-HA病毒的抗病毒活性的实例。当纳米蠕虫聚合物的量增加到20μg时，每个纳米蠕虫涂覆的表面(A、B、C、D)显示出增强的抗病毒特性。
通过表面测定方案的克隆的减毒AAV-HA病毒
根据以下程序针对克隆的减毒AAV-HA病毒测试纳米蠕虫涂覆的表面。将在PBS缓冲液中稀释的1.0 x 106 PFU/mL AAV-HA病毒的10μL液滴的表面测定添加到纳米蠕虫涂覆的表面，并在室温下温育30分钟。用250μL PBS洗涤表面，涡旋5次，每次2秒。向含有HEK293细胞的每个孔中加入250μL，并在37℃温育1小时。从细胞中去除病毒溶液，向孔中加入DMEM培养基并在37℃进一步温育1小时。收获细胞并提取它们的基因组DNA用于实时PCR。提取的DNA的定量关联到pfu/ml。图13显示根据某些方面的纳米蠕虫涂覆的表面的抗AAV-HA病毒的抗病毒活性的实例。每个纳米蠕虫涂覆的表面(A、B、C、D)显示出抗病毒特性，与对照相比和与PEI的抗病毒特性相比，斑块形成单位的水平降低。
抗AAV-HA重组病毒(衣壳)的纳米蠕虫喷涂表面
针对AAV-HA重组无包膜病毒(衣壳)测试了纳米蠕虫喷涂的表面。将具有缓冲在6.5的pH值和1,000,000个AAV-HA病毒基因组拷贝的10μl溶液应用于各种表面。图18显示了在各种表面上施用时病毒活性的降低。表面1810是用piranha溶液处理的对照玻片表面，并且没有任何喷涂的纳米蠕虫涂层。表面1820是扶手表面，并且没有任何喷涂的纳米蠕虫涂层。表面1830是具有纳米蠕虫实施例17(P3)的纳米蠕虫涂层的扶手表面。表面1840是扶手表面并且具有纳米蠕虫实施例18(P6)的纳米蠕虫涂层。表面1850是扶手表面并且具有纳米蠕虫实施例20(P8)的纳米蠕虫涂层。表面1860是扶手表面并且具有纳米蠕虫实施例21(P9)的纳米蠕虫涂层。表面1870是扶手表面并且具有纳米蠕虫实施例19(P10)的纳米蠕虫涂层。表面1830-1870由纳米蠕虫溶液五次喷涂形成。与表面1810-1820相比，具有纳米蠕虫涂层的表面1830-1870中的每一个都显示出增加的抗病毒效果。
针对AAV-HA重组无包膜病毒(衣壳)测试了纳米蠕虫喷涂的表面。将具有缓冲在6.5的pH值和1,000,000个AAV-HA病毒基因组拷贝的10μl溶液应用于各种表面。图19显示了在各种表面上施用时病毒活性的降低。表面1910是用piranha溶液处理的对照玻片表面，并且没有任何喷涂的纳米蠕虫涂层。表面1920是扶手表面，并且没有任何喷涂的纳米蠕虫涂层。表面1930是具有纳米蠕虫实施例17(P3)的纳米蠕虫涂层的扶手表面。表面1940-1950是扶手表面并具有纳米蠕虫实施例20(P8)的纳米蠕虫涂层。表面1960是扶手表面并具有纳米蠕虫实施例21(P9)的纳米蠕虫涂层。表面1970是扶手表面并具有纳米蠕虫实施例19(P10)的纳米蠕虫涂层。表面1980是扶手表面并具有纳米蠕虫实施例22(P11)的纳米蠕虫涂层。表面1940由纳米蠕虫溶液的两次喷涂形成。表面1950-1980由纳米蠕虫溶液的两次喷涂形成。与表面1910-1920相比，具有纳米蠕虫涂层的表面1940-1980中的每一个都显示出增强的抗病毒效果。
针对AAV-HA重组无包膜病毒(衣壳)测试了纳米蠕虫喷涂的表面。将具有缓冲在7.4的pH值和1,000,000个AAV-HA病毒基因组拷贝的10μl溶液应用于各种表面。图20显示了在各种表面上施用时病毒活性的降低。表面2010是用piranha溶液处理的对照玻片表面，并且没有任何喷涂的纳米蠕虫涂层。表面2020是扶手表面，并且没有任何喷涂纳米蠕虫涂层。表面2030是具有纳米蠕虫实施例17(P3)的纳米蠕虫涂层的扶手表面。表面2040是扶手表面并且具有纳米蠕虫实施例20(P8)的纳米蠕虫涂层。表面2050是扶手表面并且具有纳米蠕虫实施例21(P9)的纳米蠕虫涂层。表面2060是扶手表面并且具有纳米蠕虫实施例19(P10)的纳米蠕虫涂层。表面2070是扶手表面并且具有纳米蠕虫实施例22(P11)的纳米蠕虫涂层。表面2030-2070由纳米蠕虫溶液的五次喷涂形成。与表面2010-2020相比，具有纳米蠕虫涂层的表面2030-2070中的每一个都显示出增强的抗病毒效果。
抗冠状病毒(包膜病毒)的纳米蠕虫喷涂表面
针对SARS-CoV-2(包膜病毒)衣壳测试了纳米蠕虫喷涂表面。将一定量的缓冲在6.5的pH的SARS-CoV-2样品应用于各种表面。图21显示了在暴露30分钟后在各种表面上施用时病毒活性的降低。表面2010是扶手表面，并且没有任何喷涂的纳米蠕虫涂层。表面2020是扶手表面并且具有纳米蠕虫实施例20(P8)的纳米蠕虫涂层。表面2030是扶手表面并且具有纳米蠕虫实施例22(P11)的纳米蠕虫涂层。表面2030显示病毒活性降低到低于检测限。据信，由于纳米蠕虫实施例22的多糖基团的聚糖模拟靶向，而纳米蠕虫实施例20缺乏多糖基团，因此与纳米蠕虫实施例20(P8)相比，纳米蠕虫实施例22(P11)具有增加的抗病毒效果。
已经出于说明的目的而提供了本公开的各个方面的描述，但不旨在穷举或限制于所公开的方面。在不脱离所描述方面的范围和精神的情况下，许多修改和变化对于本领域普通技术人员将是显而易见的。选择本文使用的术语是为了最好地解释这些方面的原理、实际应用或对市场上可见的技术的技术改进，或者使本领域的其他普通技术人员能够理解本文公开的各个方面。

Claims (37)

1.一种纳米蠕虫，其包含：
多个烯烃单元；和
第一组的多个macroCTA聚合物单元，其中，第一组的macroCTA聚合物单元包含来自可逆加成-断裂链转移剂的R1基团。
2.如权利要求1所述的纳米蠕虫，其中，第一组的所述多个macroCTA聚合物单元在水中的下临界溶解温度(LCST)为-20℃至+100℃。
3.如权利要求1或2所述的纳米蠕虫，
其中，第一组的所述多个macroCTA聚合物单元被配置为响应温度并且被配置为响应选自由pH、盐分浓度和光组成的组中的环境条件。
4.如权利要求1至3中任一项所述的纳米蠕虫，其中，第一组的macroCTA聚合物单元的R1基团是选自由羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、聚合物及它们的组合组成的组中的官能团。
5.如权利要求1至4中任一项所述的纳米蠕虫，其中，第一组的macroCTA聚合物单元包含季铵化胺。
6.如权利要求1至5中任一项所述的纳米蠕虫，其中，第一组的macroCTA聚合物单元包含选自由烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、聚合物及它们的组合组成的官能组中的官能化季铵化胺。
7.如权利要求1至6中任一项所述的纳米蠕虫，其中，第一组的macroCTA聚合物单元包含两组以上的选自由烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶、聚合物及它们的组合组成的官能组中的官能化季铵化胺。
8.如权利要求1至7中任一项所述的纳米蠕虫，其中，第一组的macroCTA聚合物单元包含第一组的短烷基季铵化基团的官能化季铵化胺和第二组的长烷基季铵化基团的官能化季铵化胺，所述短烷基具有1至4个碳并且所述长烷基季铵化基团具有5个以上的碳。
9.如权利要求1至8中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫进一步包含：
第二组的多个macroCTA聚合物单元，其中，第二组的macroCTA聚合物单元包含来自可逆加成-断裂链转移剂的R1基团，
其中，第一组的所述多个macroCTA聚合物单元与第二组的所述多个macroCTA聚合物单元不同。
10.如权利要求1至9中任一项所述的纳米蠕虫，其中，第一组的macroCTA聚合物单元包含选自由聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚(甲基丙烯酸N,N-(二甲基氨基)乙酯)(F)、聚(N-乙酰氧基乙基丙烯酰胺)(PNAEAA)、聚(丙烯酰基甘氨酸乙酯)(PNAGEE)、聚(乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯)(PEGMEMA)、聚(丙二醇甲基丙烯酸酯)(PPGMA)、聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)(PDMA)、聚(N-癸基丙烯酰胺)(PDcA)、聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)(PDEA)、聚(N-丙烯酰基甘氨酸)(PNAG)、聚(N-丙烯酰基甘氨酸甲酯)(PNAGME)、聚(N-丙烯酰基甘氨酸乙酯)(PNAGEE)和聚(N-丙烯酰基甘氨酸丙酯)(PNAGPE)、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯及它们的共聚物组成的组中的聚合物。
11.如权利要求1至10中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫至少包含亲水部分。
12.如权利要求1至10中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫包含亲水部分和疏水部分。
13.如权利要求1至12中任一项所述的纳米蠕虫，其进一步包含接枝到第一组的所述多个macroCTA聚合物单元的至少一部分的多个接枝聚合物。
14.如权利要求13所述的纳米蠕虫，其中，所述接枝聚合物包含选自由烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶及它们的组合组成的官能组中的官能化季铵化胺。
15.如权利要求13或14所述的纳米蠕虫，其中，所述接枝聚合物包含两组以上的选自由烷基、羧酸、炔烃、吡啶、多巴胺、硫内酯、生物素、叠氮化物、肽序列、糖序列、蛋白酶、聚糖酶及它们的组合组成的官能组中的官能化季铵化胺。
16.如权利要求13至15中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述接枝聚合物包含第一组的短烷基季铵化基团的官能化季铵化胺和第二组的官能化季铵化胺，所述短烷基具有1至4个碳并且所述长烷基季铵化基团具有5个以上碳。
17.如权利要求13至16中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述接枝聚合物包含：
包含肽序列的第一组的官能化季铵化胺基团，和
包含糖序列的第二组的官能化季铵化胺基团。
18.如权利要求13至17中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述接枝聚合物接枝到第一组的macroCTA聚合物单元的R1基团。
19.如权利要求13至18中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述接枝聚合物接枝到第一组的macroCTA聚合物单元的季胺。
20.如权利要求13至19中任一项所述的纳米蠕虫，其中，第一组的多个接枝聚合物接枝到第一组的macroCTA聚合物单元的R1基团，并且
其中，第二组的多个接枝聚合物接枝到第一组的macroCTA聚合物单元的季胺。
21.如权利要求13至20中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述接枝聚合物通过选自由加成聚合、链聚合、自由基聚合、金属催化聚合、氮氧自由基聚合、退化链转移聚合、RAFT、SET-LRP、缩聚及它们的组合组成的组中的聚合方法形成。
22.如权利要求13至21中任一项所述的纳米蠕虫，其中，纳米蠕虫包含20至400个烯烃单元、1至200个第一组的macroCTA聚合物单元和1至10,000个接枝聚合物。
23.如权利要求1至22中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫包含能够抑制病毒附着和病毒-细胞膜融合的肽序列。
24.如权利要求1至23中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫包含能够干扰病毒包膜的肽序列。
25.如权利要求1至24中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫包含能够抑制病毒复制的肽序列。
26.如权利要求1至25中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫包含能够杀灭细菌的季铵化的烷基季铵阳离子。
27.如权利要求13至26中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫至少包含亲水部分。
28.如权利要求13至26中任一项所述的纳米蠕虫，其中，所述纳米蠕虫包含亲水部分和疏水部分。
29.一种组合物，其包括第一组的多个和第二组的多个权利要求1至28中任一项所述的纳米蠕虫。
30.一种涂层，其包括权利要求1至29中任一项所述的纳米蠕虫中的一种或组合。
31.如权利要求30所述的涂层，其中，所述涂层是可清洗的以补充所述纳米蠕虫的抗微生物特性。
32.如权利要求30或31所述的涂层，其中，所述纳米蠕虫是无毒的。
33.如权利要求30至32中任一项所述的涂层，其中，所述涂层是至少部分透明的。
34.如权利要求30至33中任一项所述的涂层，其中，所述涂层至少包含亲水部分。
35.如权利要求30至33中任一项所述的涂层，其中，所述涂层包含亲水部分和疏水部分。
36.一种运输车辆，其包含权利要求30至35中任一项所述的涂层。
37.一种物体，其包含权利要求30至35中任一项所述的涂层。
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