CN114514015A - 免疫刺激胶束组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及免疫刺激胶束组合物，以及它们在治疗疾病和障碍如癌症中的用途。特别地，本发明涉及包含TLR7激动剂如1V270的胶束组合物。
Description
技术领域
本发明涉及免疫刺激胶束组合物，以及它们在治疗疾病和障碍如癌症中的用途。特别地，本发明涉及包含TLR7激动剂如1V270的胶束组合物。
背景技术
Toll样受体(TLR)是在各种细胞类型上表达的一类受体，并且在先天免疫系统中起关键作用。在激活后，TLR激活涉及免疫激活的信号转导通路。已经鉴定了几种哺乳动物TLR及其许多激动剂。例如，富含鸟嘌呤和尿苷的单链RNA已被鉴定为TLR7的天然配体。此外，已经鉴定了TLR7的几种低分子量激活剂，包括咪唑并喹啉和嘌呤样分子。虽然TLR刺激启动共同的信号传导级联(涉及衔接蛋白MyD88、转录因子NFκB、以及促炎和效应细胞因子)，但不同的TLR由不同的细胞类型表达，然而，TLR7主要在单核细胞、浆细胞样树突状细胞、骨髓树突状细胞和B细胞中表达并且定位于内体膜。
已显示TLR7在自身免疫障碍如系统性红斑狼疮(SLE)的发病机理中以及在抗病毒免疫的调节中起重要作用。TLR7激动剂Aldara(咪喹莫特)是一种咪唑并喹啉，已被批准局部用于治疗由乳头瘤病毒引起的疣、基底细胞癌和光化性角化病。由于它们诱导抗癌细胞因子如白介素12的稳健产生的能力，因此还研究了TLR7激动剂用于癌症免疫疗法。最近的例子包括通过脂质体配制品递送TMX-202，以及通过由β环糊精形成的纳米颗粒递送瑞喹莫德。
然而，已显示重复注射治疗性纳米颗粒组合物会引发抗体加速血液清除(ABC)现象，特别是对于基于PEG的脂质体，这会破坏治疗性纳米颗粒递送系统的效用。因此，本领域有动机开发更有效的治疗性纳米颗粒组合物。
发明内容
本发明人令人惊讶地发现，包含TLR7激动剂的胶束组合物显示出非常有效力的抗癌活性，并且没有先前认识到的不希望的药代动力学行为。
在第一方面，本公开文本提供了一种胶束组合物，其包含：式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的toll样受体7(TLR7)激动剂；
其中X1是-O-、-S-或–NRC；
R1是氢、(C1-C10)烷基、经取代的(C1-C10)烷基、C6-10芳基或经取代的C6-10芳基、C5-9杂环、经取代的C5-9杂环；
RC是氢、C1-10烷基或经取代的C1-10烷基；或RC和R1与它们所附接的氮一起形成杂环或经取代的杂环；
R2各自独立地是-OH、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(烷酰基)、经取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、经取代的-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)OH(羧基)、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、经取代的-C(O)O(C1-C6)烷基、-NRaRb、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)、卤素、硝基或氰基，或R2不存在；
Ra和Rb各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、经取代的(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、经取代的(C1-C6)烷酰基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、Het、Het(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基；
其中在任何烷基、芳基或杂环基团上的取代基是羟基、C1-6烷基、羟基C1-6亚烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、氨基、氰基、卤素或芳基；
n是0、1、2、3或4；
X2是键或连接基团；并且
R3是脂质；
X3是-N-或-CH-；
R4是-CH2-或-CH(R2)-；并且
k是0或1；
X4是-O-、-S-、-NH-、-N(Rd)-、-CH2-或-CH(R2)-；
Rd各自独立地是-OH、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(烷酰基)、经取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、经取代的-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、经取代的-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且
其中式(II)的环系是哌啶环，其中一个杂原子是N原子并且所述哌啶环的N原子与X2相邻，并且
其中式(I)、(II)、(III)或(IV)中任一项中的嘌呤基团经历互变异构重排；
和两亲胶束形成剂。
在第二方面，提供了用于预防、治疗或改善疾病或障碍的如本文定义的胶束组合物或药物组合物。
在第三方面，提供了用于体内激活受试者的免疫细胞的方法，其包括以足以激活所述免疫细胞的量向所述受试者施用如本文定义的胶束组合物或药物组合物。
在第四方面，提供了用于增强或加强治疗的方法，所述治疗包括放射疗法和/或施用化学治疗剂或免疫检查点抑制剂，所述方法包括将如本文定义的胶束组合物或药物组合物与放射疗法、施用化学治疗剂和/或施用免疫检查点抑制剂组合施用于所述受试者。
附图说明
图1：图1A：所用胶束、胶束名称、组成、摩尔比、表面电荷(ζ)、尺寸和多分散指数(PDI)的概述。胶束由1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DOPE-PEG2000或PEG)和TLR7激动剂1v270(2,3-双(油酰氧基)丙基磷酸2-(4-((6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)甲基)苯甲酰胺基)乙酯)(1v270)构成。示出了胶束中各组分的组成和摩尔比。胶束表面电荷以mV表示。胶束尺寸以纳米(nm)测量。误差表示为SEM。在图中使用胶束名称来阐明确切的组成。图1B：所测试的四种胶束的按数量计胶束尺寸分布。当将1v207添加到配制品中时，胶束尺寸增加。图1C：所测试的四种胶束的按数量计胶束尺寸分布和ζ电位。当将1v207添加到配制品中时，胶束尺寸从11.5nm增加到13-14nm。当将1v207添加到配制品中时，胶束的ζ电位从-4mV降至-8mV。
图2：配制的用于胶束制剂的TLR7激动剂1v270(也称为TMX-201)的结构(Mw＝1085.4，名称：2,3-双(油酰氧基)丙基磷酸2-(4-((6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)甲基)苯甲酰氨基)乙酯)。
图3：图3A-B比较了含有1V270的胶束和含有1V270的脂质体之间的抗肿瘤研究。图3C示出了胶束配制品MBS8在每只小鼠注射50、200和400nmol的三种剂量下的抗肿瘤活性，其中第9天第一次注射，并且然后以4天的间隔再注射4剂。图3D示出了50nmol/小鼠的低剂量MBS8胶束和最佳PD-1处理组合的益处。图3E示出了用放射疗法与含1V270的脂质体和胶束组合处理的小鼠组的中位存活期。图3F示出了肿瘤与对照的比率(与对照放射疗法处理组(对照＝C)的平均肿瘤大小相比，用含有1V270的胶束或脂质体与放射疗法组合处理的小鼠组的平均肿瘤大小(肿瘤＝T))。通过T/Cx100进行计算。胶束示出了比脂质体显著更好的抗肿瘤活性(p<0.01)。图3G示出了通过减去100-T/C比率计算的肿瘤生长抑制。胶束显示出比脂质体显著更好的肿瘤生长抑制(p<0.01)。
图4：图4A-G示出了用相等剂量的胶束或脂质体处理的小鼠的血浆中的细胞因子分泌。通常，对于所有测量的细胞因子，脂质体MBS1显示出比胶束更高的细胞因子分泌，并且对于大多数测试的细胞因子，MBS2脂质体显示出比胶束更高的细胞因子分泌。这表明与含有1V270的脂质体相比，胶束具有降低的细胞因子相关综合征(CRS)风险。
图5：图5A-B示出了在用静脉内注射含有1V270的胶束或脂质体处理一次的小鼠的血浆中抗PEG IgM和IgG分子的诱导。通过为此目的而设计的ELISA测量抗PEG IgM和IgG分子。图5C示出了用竞争测定确定的抗PEG IgM的特异性。只有PEG化的脂质体被产生的IgM识别，而游离的PEG链、DSPE-PEG胶束和MBS8胶束不被抗PEG IgM分子识别。
图6：携带皮下CT26肿瘤并且用50、100或200nmol胶束与放射疗法(RT)组合处理的小鼠的肿瘤生长和存活率。在接种后第12天处理小鼠，并且连续5天用2Gy RT处理(第12、13、14、15、16天)并且每4天用胶束处理，总共5次(第12、16、20、24、28天)。组含有8-10只小鼠。肿瘤生长曲线显示为平均值±SEM。使用Mantel-Cox检验确定存活的统计学显著性。图6A：用MBS6与放射疗法组合处理的小鼠的肿瘤生长。图6B：用MBS6与放射疗法组合处理的小鼠的存活率。图6C：用MBS7与放射疗法组合处理的小鼠的肿瘤生长。图6D：用MBS7与放射疗法组合处理的小鼠的存活率。图6E：用MBS8与放射疗法组合处理的小鼠的肿瘤生长。图6F：用MBS8与放射疗法组合处理的小鼠的存活率。
图7：比较在CT26模型中，含有90:10摩尔比的DOPE-PEG2000和TLR7激动剂1v270并且以三种水平给药的MBS8胶束之间的抗肿瘤活性。以每只小鼠静脉内注射50(小黑圈)、200(灰圈)和400(大黑圈)nmol的三种剂量给药MBS8。200和400nmol的两种高剂量与对照处理组显著不同(p<0.001)。每个肿瘤的单独生长如图7B所示，其中1)对照处理(PBS)，2)低剂量MBS8，50nmol/注射/小鼠，3)中剂量MBS8，200nmol/注射/小鼠，和4)高剂量MBS8，400nmol/注射/小鼠。
图8：在CT26结肠癌同基因小鼠肿瘤模型中，将三种不同剂量水平的MBS8胶束与αPD-1处理(以10mg/kg IP给药的克隆RMP1-14)组合。MBS8以每只小鼠静脉内注射50、200和400nmol的三种剂量给药，其中第9天第一次注射，并且然后在第13、17、21和25天以4天的间隔再注射4剂。从第11天开始IP注射αPD-1mAb，每周两次，持续三周。PD-1-MBS8组合处理均显著强于PD-1单一疗法(p<0.05，p<0.005，Wilcoxon秩和检验)(图8A)。图8B示出了每组所有10只小鼠的单独肿瘤生长，其中1)对照(PBS处理)，2)50nmol的MBS8，3)200nmol的MBS8，4)400nmol的MBS8，5)以10mg/kg IP注射的单独PD1处理，6)PD-1和50nmol MBS8的组合疗法，7)PD-1和200nmol MBS8的组合疗法，8)PD-1和400nmol MBS8的组合疗法。
图9：MBS8加强阿霉素(A-B)和doxil(C-D)的抗肿瘤作用。
示出了平均肿瘤体积±SEM，(A)和(C)中n＝10。Wilcoxon秩和检验用于统计学数据处理。示出了在(B)和(D)中，指示组的个体动物的肿瘤体积。
图10：用放射疗法(RT)与100nmol MBS8瘤内或200nmol MBS8静脉内组合处理的携带皮下CT26肿瘤的小鼠的肿瘤生长。当指示时，用脂质匹配的媒介物代替MBS8处理小鼠。在接种后第12天处理小鼠，并且连续5天用2Gy RT处理，并且每4天用胶束处理，总共5次。组含有8只小鼠。肿瘤生长曲线显示为平均值±SEM。图10A：用MBS8瘤内或静脉内与放射疗法组合处理的小鼠的肿瘤生长。图10B：用媒介物瘤内或静脉内与放射疗法组合处理的小鼠的肿瘤生长。图10C：示出了通过瘤内途径用MBS8处理的小鼠的存活率，无论是没有TLR7激动剂的胶束(媒介物)或者是具有TLR7激动剂1V270的MBS8。示出了与放射疗法组合或不与放射疗法组合的组。图10D：示出了通过静脉内途径用MBS8处理的小鼠的存活率，无论是没有TLR7激动剂的胶束(媒介物)或者是具有TLR7激动剂1V270的MBS8。示出了与放射疗法组合或不与放射疗法组合的组。用RT+静脉内MBS8处理的组显示出比单独的RT显著更好的抗肿瘤活性(p＝0.015)，而用RT+瘤内MBS8处理的组未显示出比单独的RT显著更好的抗肿瘤活性，n＝8/组。
图11：用放射疗法(RT)与200nmol MBS8或媒介物组合处理的携带皮下EL4或MC38肿瘤的小鼠的肿瘤生长和存活率。肿瘤生长曲线显示为平均值±SEM。
携带EL4的小鼠在接种后第7天开始处理，并且连续3天用2Gy RT处理，并且每4天用MBS8或媒介物处理，总共5次处理。组含有9-10只小鼠。图11A：经处理的携带EL4的小鼠的肿瘤生长。图11B：经处理的携带EL4的小鼠的存活率。
携带MC38的小鼠在接种后第10天开始处理，并且连续5天用2Gy RT处理，并且每2天(q2d)、4天(q4d)、7天(q7d)用MBS8或媒介物处理，总共5次处理。组含有9只小鼠。图11C：经处理的携带MC38的小鼠的肿瘤生长。图11D：经处理的携带MC38的小鼠的存活率。
图12：食蟹猴中的MBS8施用。(A)在即将施用药物前和输注后8、24和72小时测试C反应蛋白(CRP)。数据表示平均值(n＝3)。箭头指示在每次注射后24h的CRP峰值。相应剂量如图12B所指示。(B)每天监测体温。示出了平均值±SD值(n＝3)。指示了药物施用天数和相应剂量。虚线指示基于在适应期(第-22天-第0天)期间的基线测量的正常范围。
图13是使用12种同基因皮下肿瘤模型的体内功效研究。(A)表总结了所有12种模型的结果。当平均肿瘤大小达到约100mm3时，将小鼠随机化并且用指示的治疗措施处理。以10mg/kg腹膜内施用PD-1(克隆RMP1-14)，以q4d施用6次，并且以300μg/只小鼠静脉内给药MBS8，以q4d施用5次。相同的给药方案用于组合研究。所有组包括10只小鼠/组。TGI，肿瘤生长抑制；CR，完全反应者；NA，不适用。(B-D)MBS8对皮下肿瘤生长的影响。上图：指示动物组中的肿瘤生长曲线。示出了平均肿瘤体积+SEM。示出了显著的双侧p-值(Wilcoxon秩和检验)。中图和下图：示出了指示处理组中单独动物的肿瘤生长曲线。(B)EMT-6，(C)Hepa 1-6和(D)Pan02代表在12个肿瘤组中发现的三种不同的反应模式。CR，完全反应者；RR，再激发抗性；*两只动物在处理开始时死亡并且从统计分析中排除。(E)对再激发的EMT-6肿瘤的排斥。在EMT-6模型中对MBS8(n＝8)或MBS8+抗PD-1(n＝10)处理显示出CR并且至少三周无肿瘤的小鼠在对侧的侧腹用EMT-6细胞再激发并且监测肿瘤生长29天。将用EMT-6细胞接种的幼稚小鼠(n＝5)用作未处理对照。(F)在用单独MBS8或与α-PD-1组合处理的小鼠中的免疫记忆反应。将来自CT26模型的CR再激发，并且全部展示出对再激发的肿瘤的排斥。在这些动物中，使用ELISPOT评估肿瘤特异性T细胞的存在。对来自未经处理的携带CT26肿瘤的小鼠(对照)、先前用MBS8处理并且对再激发有抗性的小鼠(单一)、用MBS8+α-PD-1组合处理的小鼠(组合)和用(+AH-1)或不用CT26肿瘤特异性抗原AH-1体外刺激的幼稚无肿瘤小鼠(幼稚)的脾细胞进行分析。定量表达IFN-γ的细胞的数量/孔。示出了平均值+SEM；n＝5只小鼠/组。使用Wilcoxon秩和检验进行统计学分析。示出了显著的双侧p-值。
图14是以不同剂量方案施用的MBS8的对比功效。使用CT26皮下模型。当平均肿瘤大小达到约100mm3时，将小鼠随机化并且用200nmol/小鼠以指示的剂量方案静脉内处理。(A)示出了平均肿瘤体积+SEM。示出了显著的双侧p-值(双尾Wicoxon秩和检验)。(B)个体动物的肿瘤生长曲线。在最后一次测量时肿瘤<40mm3并且显示出连续体积减少的动物被认为是完全反应者(CR)。
图15：MBS8和R848处理携带皮下CT26肿瘤的小鼠。携带CT26肿瘤的小鼠在接种后第11天开始处理，并且用MBS8(100、200或300nmol)或R848(200nmol)以q4d时间表静脉内处理，总共5次处理。n＝9只小鼠/组。(A)显示了平均肿瘤生长曲线±SEM。(B)经处理的携带CT26的小鼠的存活率。使用Mantel-Cox检验确定存活率的统计显著性，****p<0.0001，*p<0.05，(C)相对于基线的重量变化，显示了平均重量±SEM。
图16：基于基因表达分析，用MBS8单一疗法处理的小鼠的肿瘤中的细胞类型。以q4d时间表用200nmol MBS8处理小鼠，共注射1或3次。在第0天(未处理)、第1次注射后1天、第1次注射后2天、第1次注射后4天、第1次注射后14天、第3次注射后2天、第3次注射后4天收集肿瘤，对于所有组，n＝3-6。对提取的RNA进行基因表达分析，并且用Nanostring高级软件模块对数据进行细胞类型分析。进行具有多重比较校正的双因素方差分析(two-wayANOVA)以将不同时间点与未处理进行比较。*指示p<0.05；**指示p<0.01；***指示p<0.001并且****指示p<0.0001
图17：基于流式细胞术分析，在注射MBS8后不久对肿瘤微环境的影响。向携带CT26的小鼠注射200nmol MBS8并且通过流式细胞术评价肿瘤。在注射后1、3和6小时收集肿瘤。所有图均显示为平均值±SEM。使用Kruskal-Wallis检验和Dunn多重比较检验确定与未处理肿瘤相比的统计学显著性，其中*指示p<0.05；**指示p<0.01；并且***指示p<0.001。n＝3-4。MFI＝中位荧光强度。
图18：基于流式细胞术分析，在处理期间对肿瘤微环境的影响。在癌细胞接种后第15天每4天用200nmol MBS6处理携带CT26肿瘤的小鼠，并且在第二次注射后两天分析肿瘤和脾脏。所有图均显示为平均值±SEM。使用Mann-Whitney U检验确定与未处理肿瘤相比的统计学显著性，其中*指示p<0.05；**指示p<0.01；n＝5。
图19：在第9、13和17天对所有组进行Doxil处理携带CT26肿瘤的小鼠的给药时间表研究(黑圈)，在第9天和第19、23、27和31天对Doxil+MBS8给药前+给药后处理组另外给药MBS8，并且在第19、23、27和31天对Doxil+MBS8给药后处理组另外给药MBS8。所有图均显示为平均值±SEM。使用Mann-Whitney U检验在指示的显著性水平下确定指示组之间比较的统计显著性，n＝10。
图20：以线性标度(A)和半对数标度(B)的以3mg/kg/天MBS8(1V270)在1小时内静脉内输注施用后第1天(第一剂)和第15天(相隔1周的两剂中的最后一剂后一周)雌性和雄性大鼠中MBS8的平均(+/-SD)血浆浓度-时间曲线。该图展示了分别在1天和15天(第三剂)后施用的MBS8的无差异动力学。该观察结果支持本发明的胶束不引发加速血液清除(ABC)。
图21：以线性标度的以0.3、1和3mg/kg/天MBS8(1V270)在1小时内静脉内输注施用后第1天(A)(第一剂)和第15天(B)(相隔1周的两剂的最后一剂后一周)1只雌性和1只雄性食蟹猴中1V270的个体血浆浓度-时间曲线的重叠。该图展示了分别在1天(一剂)和15天(每周给药后的第三剂)后施用的MBS8的无差异动力学。该观察结果支持本发明的胶束不引发加速血液清除(ABC)。
具体实施方式
定义
如本文公开的“脂质”是指一组包含至少一个疏水部分的物质，其本身不溶于水。脂质的示例性组可以是但不限于脂肪酸、甘油脂、甘油磷脂、鞘脂、甾醇脂、异戊烯醇脂、糖脂和聚酮。
如本文所用的术语“预防”是指预防疾病或预防疾病传播。
如本文所用的术语“治疗”是指对抗疾病或障碍。如本文所用的“治疗(treatment或treating)”包括对如本文所述的疾病或病症的症状或病理学的任何所希望的作用，并且甚至可以包括所治疗的疾病或病症的一种或多种可测量标记物的最小变化或改善。“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”不一定指示疾病或病症或其相关症状的完全根除或治愈。
如本文所用的术语“PEG”是指聚乙二醇。
如本文所用的术语“两亲胶束形成剂”是指具有“两亲性”，即具有亲水性(嗜水、极性)和亲脂性(嗜脂)特性同时也能够形成胶束的试剂。本文公开的两亲胶束形成剂能够在与溶液中的其他化合物的混合物中形成胶束。
如本文所用的术语“连接基团”是指一组共价连接分子的至少两个部分的键合原子，如官能团。在一个例子中，连接基团是羰基，即“-C(O)-”，其可以在一端结合例如胺“H2N-烷基(1)”并且在另一端结合烷基(2)，从而形成酰胺“烷基(2)-C(O)-NH-烷基(1)”。
术语“抗PD-1”、“α-PD-1”和“a-PD-1”在本文中可互换使用，是指免疫检查点抑制剂组，抗PD-1。
术语“抗PD-L1”、“α-PD-L1”和“a-PD-L1”在本文中可互换使用，是指免疫检查点抑制剂组，抗PD-L1。
如本文所用的术语“MBS6”是指摩尔比为80:20的DSPE-PEG2000:1V270的胶束组合物。
本文所用的术语“MBS7”是指摩尔比为95:5的DSPE-PEG2000:1V270的胶束组合物。
本文所用的术语“MBS8”是指摩尔比为90:10的DSPE-PEG2000:1V270的胶束组合物。
胶束
胶束是分散在液体胶体中的两亲分子的聚集颗粒。水溶液中的大多数胶束形成聚集颗粒，其亲水性头部基团与周围的亲水性溶剂接触，从而在胶束中心隔绝出疏水性尾部区域。
在形成胶束的化合物中，由聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)制成的胶束具有特别有吸引力的特性，如良好的稳定性、寿命长、以及能够经由增强的渗透性和滞留作用累积在具有异常脉管系统的区域中(进入具有渗漏脉管系统的区域，如肿瘤)。另外，这些胶束可以通过将特定的靶向配体分子附接到胶束表面而成为“靶向的”，或者可以由刺激反应性两亲嵌段共聚物构成。向主要胶束形成材料中添加第二组分如表面活性剂或另一种疏水材料进一步提高胶束的增溶能力而不损害它们的稳定性。与其他纳米颗粒例如脂质体相比，胶束更容易制备，并且可以通过脂质混合物和超声处理来制备。胶束的尺寸可以通过本领域技术人员已知的各种技术来确定。动态光散射(DLS)实验可以使用例如适用于测量在水溶液中形成的胶束的尺寸和尺寸分布的Malvern Zetasizer Nano ZS仪器进行。在DLS中测量的直径是指代颗粒如何在流体内扩散的值，并且被称为流体动力学直径。
本文公开的胶束的直径表示为数值平均值。
在一个实施方案中，本文公开的胶束的直径在5nm与50nm之间，如在6nm与46nm之间，如在7nm与42nm之间，如在8nm与38nm之间，如在9nm与34nm之间，如在10nm与34nm之间，如在11nm与30nm之间，如在12nm与26nm之间。
在一个实施方案中，胶束的直径是5nm至39nm，如5nm至20nm，如20nm至30nm，如30nm至35nm，如35nm至39nm。
在一个实施方案中，胶束的直径是5nm至39nm，如5nm至38nm，如5nm至37nm，如5nm至36nm，如5nm至35nm，如5nm至34nm，如5nm至33nm，如5nm至32nm，如5nm至31nm。
在一个实施方案中，胶束的直径在5nm与25nm之间，如在6nm与24nm之间，如在7nm与23nm之间，如在8nm与22nm之间，如在9nm与21nm之间，如在10nm与20nm之间，如在11nm与19nm之间，如在12nm与18nm之间，如在13nm与17nm之间，如在14nm与16nm之间，如15nm。
本公开文本的“两亲胶束形成剂”在一些实施方案中可以包含磷脂。磷脂的结构通常包含两个疏水性脂肪酸“尾部”和包含磷酸基团的亲水性“头部”基团。这两种组分通过甘油分子连接在一起。可用简单的有机分子如胆碱、乙醇胺或丝氨酸修饰磷酸基团。在一些实施方案中，简单的有机分子充当聚合物如PEG的连接基团。
在一个实施方案中，所述两亲胶束形成剂选自：泊洛沙姆、泊洛沙胺、PEG-聚酯、PEG-聚酸酐、PEG-聚氨基酸、磷脂、聚山梨醇酯和聚氧乙烯烷基醚。
在一个实施方案中，所述PEG-聚酯选自：PEG-聚(乳酸)(PEG-PLA)、PEG-聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)和PEG-聚(ε-己内酯)(PCL)。
在一个实施方案中，所述PEG-聚酸酐是PEG-聚癸二酸酐(PSA)。
在一个实施方案中，提供了包含PEG-聚氨基酸的胶束组合物，其中所述PEG-聚氨基酸选自：PEG-聚(L-组氨酸)、PEG-聚(L-天冬氨酸)、PEG-聚(L-天冬酰胺)、PEG-聚(L-谷氨酸)、PEG-聚(L-谷氨酰胺)和PEG-聚(L-赖氨酸)。
在一个实施方案中，所述两亲胶束形成剂是与聚乙二醇(PEG)缀合的磷脂。在一个实施方案中，所述与PEG缀合的磷脂通过羰基缀合。
优选的两亲胶束形成剂的例子是DSPE-PEG2000，以下例示为铵盐：
(DSPE-PEG2000)
DSPE-PEG2000包含经由羰基结合至PEG的磷脂酰乙醇胺。磷脂酰乙醇胺包含用两个脂肪酸和磷酸酯化的甘油。而磷酸基团与磷脂酰胆碱中的胆碱结合，它与磷脂酰乙醇胺中的乙醇胺结合。两个脂肪酸可以相同或不同，并且通常在1,2位，但也可以在1,3位。在一些实施方案中，PEG的末端被胺化，即与NH2结合。
聚乙二醇(PEG)
在一个实施方案中，本公开文本的胶束包含PEG。在一个实施方案中，PEG呈与磷脂缀合的PEG形式。PEG的大小在PEG350与PEG30.000之间。
在一个实施方案中，所述PEG的大小在PEG350与PEG5000之间，例如在PEG550与PEG4000之间，例如在PEG750与PEG3000之间，如在PEG1000与PEG3000之间，优选地所述PEG的大小为PEG2000。
本公开文本的磷脂
本文公开文本的磷脂可以是TLR7激动剂或两亲胶束形成剂的一部分。在两亲胶束形成剂的上下文中公开的磷脂的例子也可以用作TLR7激动剂的一部分，并且反之亦然。
在一个实施方案中，提供了根据本公开文本的胶束组合物，其包含磷脂，其中所述磷脂包含一个或多个烷基链，所述一个或多个烷基链是一个或多个C8-C24烷基，如C10-C22，如C12-C20，优选C14-C18，最优选C16-C18饱和烷基链或不饱和烷基链。
在一个实施方案中，提供了根据本公开文本的胶束组合物，其包含磷脂，其中所述磷脂包含磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸(PA)、双磷脂酰甘油(DPG)或磷脂酰醇。
在一个实施方案中，所述磷脂酰乙醇胺选自1,2-二油酰-磷脂酰乙醇胺、1,2-二棕榈酰-磷脂酰乙醇胺、1,2-二肉豆蔻酰-磷脂酰乙醇胺、1,2-二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺、1-油酰-2-棕榈酰-磷脂酰乙醇胺、1-油酰-2-硬脂酰-磷脂酰乙醇胺、1-棕榈酰-2-油酰-磷脂酰乙醇胺和1-硬脂酰-2-油酰-磷脂酰乙醇胺。
在一个实施方案中，所述与PEG缀合的磷脂选自：1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)-PEG、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)-PEG、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)-PEG和1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)-PEG。
在一个实施方案中，提供了包含与PEG缀合的磷脂的胶束组合物，其中所述磷脂是：1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)-PEG。
在一个实施方案中，两亲胶束形成剂是DSPE-PEG2000。
药物组合物
本公开文本的胶束可用作药物配制品的组分。因此，在一个实施方案中，本公开文本的胶束组合物是药物组合物。在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的胶束组合物的药物组合物。
考虑了适合施用于哺乳动物的任何形式的此类配制品。
根据本公开文本的药物配制品优选呈溶液、分散体、悬浮液、冻干物或冷冻形式。
在一个实施方案中，施用途径可以是静脉内、瘤内、口服、皮下、皮内、肌内、鼻内、腹膜内、肺或肾施用。
在一个实施方案中，根据本公开文本的胶束组合物包含两亲胶束形成剂和TLR7激动剂，其中两亲胶束形成剂与TLR7激动剂之间的摩尔比是50:50至99.5:0.5，如60:40至99:1，如70:30至98:2，如80:20至95:5，例如95:5、90:10或80:20。
在一个实施方案中，提供了如本文公开的胶束组合物，其中所述组合物包含1％与25％之间摩尔浓度，如1％，如2％，如3％，如4％，如5％，如6％，如7％，如8％，如9％，如10％，如11％，如12％，如13％，如14％，如15％，如16％，如17％，如18％，如19％，如20％，如21％，如22％，如23％，如24％，如25％的TLR7激动剂。
进一步提供了如本文所定义的胶束组合物或药物组合物，用于预防、治疗或改善疾病或障碍。
治疗用途和方法
本公开文本的胶束组合物可以用于预防、治疗或改善癌症、感染性疾病、炎性病症或疾病、自身免疫性疾病或过敏症。在一个实施方案中，本公开文本的胶束组合物用于癌症治疗。
因此，胶束组合物或药物组合物可以用于治疗癌症；感染性疾病；炎性病症或疾病；自身免疫性疾病；或过敏症。
在一个实施方案中，所述疾病或障碍是癌症，如结肠癌。在一个实施方案中，所述疾病或障碍是癌症，如实体瘤。
感染性疾病
本公开文本的另一方面是通过向受试者施用本文公开的胶束组合物来提供感染性疾病的预防或治疗。在一个优选的实施方案中，用于预防或治疗感染性疾病的胶束组合物是MBS8。通过本文公开的胶束组合物可以促进预防或治疗人和家畜的感染性疾病。在一个实施方案中，感染性疾病是病毒感染或细菌感染。在一个优选的实施方案中，感染性疾病的治疗是预防性的。因此，在一个实施方案中，通过向有需要的受试者施用胶束组合物如MBS8来提供预防感染性疾病的方法。用于预防性治疗的合适受试者可以是但不限于医疗保健专业人员和/或与感染受试者密切接触的其他人。这些合适的受试者获得感染的风险增加，因此，通过本文公开的胶束组合物进行预防性治疗是有利的。
组合疗法
在一个实施方案中，癌症的治疗通过现有治疗如单克隆抗体(曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗)、放射疗法、化学疗法或免疫检查点抑制剂如派姆单抗、伊匹单抗的组合来增强。因此，在一个实施方案中，癌症的治疗是组合治疗，其进一步包括向患有癌症的受试者施用单克隆抗体。
如在实施例11、13、14、15、16、18和24中所证明的，当如本文公开的胶束组合物或药物组合物与放射疗法、化学治疗剂或免疫检查点抑制剂组合施用时，可以获得增强或协同效应。因此，在一个实施方案中，癌症的治疗是进一步包括放射疗法的组合治疗。
某些类型的化疗与TLR7有价物的组合特别相关；这些是诱导所谓的“免疫原性细胞死亡”(ICD)的化疗化合物。如实施例14和24中所示，包含1V270的胶束组合物显著加强阿霉素和doxil的功效并且导致有效治疗。在一个实施方案中，癌症的治疗是组合治疗，其进一步包括施用化学治疗剂，如阿霉素或doxil。在一个实施方案中，所述化学治疗剂选自阿霉素、Doxil、表柔比星、环磷酰胺、硼替佐米和奥沙利铂。在一个实施方案中，癌症的治疗是组合治疗，其进一步包括施用免疫检查点抑制剂，如靶向PD-1、PD-L1或CTLA-4的单克隆抗体，如α-PD-1、α-PD-L1或α-CTLA-4，例如阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、纳武单抗、替雷利珠单抗(Tisellizumab)、派姆单抗或伊匹单抗。优选地，免疫检查点抑制剂是α-PD-1，如纳武单抗或派姆单抗。在一个优选的实施方案中，胶束组合物是MBS8并且免疫检查点抑制剂是纳武单抗或派姆单抗。
如实施例18所展示，胶束组合物在治疗各种癌症中极为有效。该作用作为单一疗法和与α-PD-1组合得到证明，即使在对α-PD-1单一疗法不反应的癌症的治疗中也是如此。在一个实施方案中，组合治疗包括施用胶束组合物和α-PD-1以治疗癌症，特别是选自以下的癌症：肝癌、胰腺癌、淋巴瘤、乳腺癌和结肠癌。在一个实施方案中，组合治疗包括施用胶束组合物和α-PD-1用于治疗选自以下的癌症：前列腺癌和肾癌。特别地，胶束组合物和α-PD-1的组合在治疗对α-PD-1单一疗法不反应的癌症中是有效的。
在一个实施方案中，组合治疗中使用的胶束组合物是MBS8。优选的组合治疗是MBS8和α-PD-1。特别地，该优选的组合治疗在治疗对抗PD-1单一疗法不反应的癌症中是有效的。
如实施例13所示，包含1V270的胶束组合物与α-PD-1的组合非常有效力，导致至少90％的携带CT26模型的处理小鼠得到完全缓解。在一个实施方案中，将MBS8与靶向PD-1/PD-L1通路的治疗性抗体组合施用于需要治疗的癌症患者。在一个实施方案中，靶向PD-1/PD-L1通路的治疗性抗体选自：阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、纳武单抗、派姆单抗、斯巴达珠单抗/PDR001、替雷利珠单抗、BCD-100、TSR-042、卡瑞利珠单抗、IBI308、KNO35和CS1001。
通过激活补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)，单克隆抗体与TLR7激动剂组合是有益的。这与针对例如CD20、EGFR、CD38和HER2的抗体有关。ADCC、ADCP和CDC介导的肿瘤细胞杀伤依赖于被本公开文本胶束组合物(图16)、特别是MBS8激活的激活的NK细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞。
在一个实施方案中，将MBS8与靶向CD20的单克隆抗体组合施用于癌症患者。
在一个实施方案中，将MBS8与靶向表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体组合施用于癌症患者。
在一个实施方案中，将MBS8与靶向人表皮生长因子受体2(HER2)的单克隆抗体组合施用于癌症患者。
在一个实施方案中，将MBS8与靶向CD38的单克隆抗体组合施用于癌症患者。在一个具体实施方案中，靶向CD38的单克隆抗体选自达雷木单抗和伊沙妥昔单抗。
在一个实施方案中，将MBS8与选自以下的单克隆抗体组合施用于癌症患者：乌妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、替伊莫单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、玛汀-迪妥昔珠单抗、耐昔妥珠单抗、帕尼单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-dkst、恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab emtansine)、BAT8001、帕妥珠单抗、玛格妥昔单抗、曲妥珠单抗deruxtecan、曲妥珠单抗duocarmazine、达雷木单抗和伊沙妥昔单抗。
在一个实施方案中，将MBS8与靶向CD47的抗体如莫洛利单抗组合施用。
在一个实施方案中，癌症的治疗作为单一疗法进行，包括施用如本文公开的胶束组合物或药物组合物。
如本文所用的术语“预防”是指预防疾病或预防疾病传播。
如本文所用的术语“治疗”是指对抗疾病或障碍。如本文所用的“治疗(treatment或treating)”包括对如本文所述的疾病或病症的症状或病理学的任何所希望的作用，并且甚至可以包括所治疗的疾病或病症的一种或多种可测量标记物的最小变化或改善。“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”不一定指示疾病或病症或其相关症状的完全根除或治愈。
如本文所用的术语“改善”是指疾病或病症的症状的严重程度的缓和。患者病症的改善，或努力纠正或至少使与患者病症相关的难以忍受的病症变得更可接受的活动被认为是“改善性”治疗。
在一个实施方案中，胶束组合物用于预防、治疗或改善癌症。
在一个实施方案中，胶束组合物用于预防、治疗或改善感染性疾病。
在一个实施方案中，提供了用于体内激活受试者的免疫细胞的方法，其包括以足以激活所述免疫细胞的量向所述受试者施用如本文定义的胶束组合物或药物组合物。优选的受试者是人，如患有癌症的人。
TLR7激动剂
Toll样受体7(也称为TLR7)是人类中由TLR7基因编码的蛋白质。它是toll样受体(TLR)家族的成员，并且在病原体识别和先天免疫激活中起重要作用。由于它们诱导抗癌细胞因子如白介素12的稳健产生的能力，因此研究了TLR7激动剂用于癌症免疫疗法。
本公开文本的胶束组合物包含：式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的toll样受体7(TLR7)激动剂；
其中X1是-O-、-S-或–NRC；
R1是氢、(C1-C10)烷基、经取代的(C1-C10)烷基、C6-10芳基或经取代的C6-10芳基、C5-9杂环、经取代的C5-9杂环；
RC是氢、C1-10烷基或经取代的C1-10烷基；或RC和R1与它们所附接的氮一起形成杂环或经取代的杂环；
R2各自独立地是-OH、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(烷酰基)、经取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、经取代的-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)OH(羧基)、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、经取代的-C(O)O(C1-C6)烷基、-NRaRb、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)、卤素、硝基或氰基，或R2不存在；
Ra和Rb各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、经取代的(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、经取代的(C1-C6)烷酰基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、Het、Het(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基；
其中在任何烷基、芳基或杂环基团上的取代基是羟基、C1-6烷基、羟基C1-6亚烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、氨基、氰基、卤素或芳基；
n是0、1、2、3或4；
X2是键或连接基团；并且
R3是脂质；
X3是-N-或-CH-；
R4是-CH2-或-CH(R2)-；并且
k是0或1；
X4是-O-、-S-、-NH-、-N(Rd)-、-CH2-或-CH(R2)-；
Rd各自独立地是-OH、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(烷酰基)、经取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、经取代的-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、经取代的-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且
其中式(II)的环系是哌啶环，其中一个杂原子是N原子并且所述哌啶环的N原子与X2相邻，并且
其中式(I)、(II)、(III)或(IV)中任一项中的嘌呤基团经历互变异构重排；
和两亲胶束形成剂。
应理解，式(I)、(II)、(III)或(IV)中任一项中的嘌呤基团经历互变异构重排。
在一个实施方案中，提供了根据本公开文本的胶束组合物，其中TLR7激动剂具有式(I)：
其中X1是-O-、-S-或–NRC；
R1是氢、(C1-C10)烷基、经取代的(C1-C10)烷基、C6-10芳基或经取代的C6-10芳基、C5-9杂环、经取代的C5-9杂环；
RC是氢、C1-10烷基或经取代的C1-10烷基；或RC和R1与它们所附接的氮一起形成杂环或经取代的杂环；
R2各自独立地是-OH、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(烷酰基)、经取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、经取代的-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)OH(羧基)、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、经取代的-C(O)O(C1-C6)烷基、-NRaRb、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)、卤素、硝基或氰基，或R2不存在；
Ra和Rb各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、经取代的(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、经取代的(C1-C6)烷酰基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、Het、Het(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基；
其中在任何烷基、芳基或杂环基团上的取代基是羟基、C1-6烷基、羟基C1-6亚烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、氨基、氰基、卤素或芳基；
n是0、1或2；
X2是键或连接基团；并且
R3是脂质；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且
其中所述嘌呤基团经历互变异构重排。
在一个实施方案中，提供了根据本公开文本的胶束组合物，其中TLR7激动剂具有式(I)：
其中X1是-O-、-S-或–NRC；
R1是氢、(C1-C10)烷基、经取代的(C1-C10)烷基、C6-10芳基或经取代的C6-10芳基、C5-9杂环、经取代的C5-9杂环；
RC是氢、C1-10烷基或经取代的C1-10烷基；或RC和R1与它们所附接的氮一起形成杂环或经取代的杂环；
R2不存在；
n是0；
X2是键或连接基团；并且
R3是脂质；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且
其中所述嘌呤基团经历互变异构重排。本领域技术人员应理解，当R2不存在时，n必须为0，即不存在。
在一个实施方案中，提供了根据本公开文本的胶束组合物，其中TLR7激动剂具有式(I)：
其中X1是-O-；
R1是氢、(C1-C10)烷基、经取代的(C1-C10)烷基、C6-10芳基或经取代的C6-10芳基、C5-9杂环、经取代的C5-9杂环；
R2不存在；
n是0；
X2是键或连接基团；并且
R3是脂质；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且
其中所述嘌呤基团经历互变异构重排。
在一个实施方案中，提供了根据本公开文本的胶束组合物，其中TLR7激动剂具有式(V)：
其中X1是-O-；
R1是氢、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、C6芳基或经取代的C6芳基、C5-6杂环、经取代的C5-6杂环；
X2是键或连接基团；并且
R3是脂质；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且
其中所述嘌呤基团经历互变异构重排。
在一个实施方案中，提供了根据本公开文本的胶束组合物，其中TLR7激动剂具有式(VI)：
其中X1是-O-；
R1是氢、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、C6芳基或经取代的C6芳基、C5-6杂环、经取代的C5-6杂环；
X2是键或连接基团；并且
R3是脂质；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且
其中所述嘌呤基团经历互变异构重排。
在一个实施方案中，提供了根据本公开文本的胶束组合物，其中TLR7激动剂具有式(VII)：
其中X2是键或连接基团；并且
R3是脂质；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且
其中所述嘌呤基团经历互变异构重排。
在一个实施方案中，提供了根据本公开文本的胶束组合物，其中TLR7激动剂具有式(VIII)：
其中R3是脂质；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且
其中所述嘌呤基团经历互变异构重排。
在一个实施方案中，X2选自：键、-O-、-C(O)-(羰基)、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(烷酰基)、经取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、经取代的-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)OH(羧基)、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、经取代的-C(O)O(C1-C6)烷基、-NRaRb、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)；并且
Ra和Rb各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、经取代的(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、经取代的(C1-C6)烷酰基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、Het、Het(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基；
并且其中
X1是-O-、-S-或-NRC；
R1是氢、C1-C6烷基、或经取代的(C1-C6)烷基；
RC是氢、C1-6烷基或经取代的C1-6烷基；或RC和R1与它们所附接的氮一起形成杂环或经取代的杂环。
在一个优选的实施方案中，X2是-C(O)-(羰基)。在一个优选的实施方案中，根据本文公开的式，X2是-C(O)-(羰基)并且R3是1,2-二油酰-磷脂酰乙醇胺。
在一个实施方案中，R3是选自以下的脂质：包含一个或两个羧酸酯的磷脂；甾烷，如胆固醇；糖脂；和甘油酯。在一个实施方案中，R3是包含一个或两个羧酸酯的磷脂。
如本文公开的“脂质”是指一组包含至少一个疏水部分的物质，其本身不溶于水。脂质的示例性组可以是但不限于脂肪酸、甘油脂、甘油磷脂、鞘脂、甾醇脂、异戊烯醇脂、糖脂和聚酮。
在一个特别优选的实施方案中，根据式(I)的TLR7激动剂具有根据式(IA)的结构，其中式(I)的定义如下：
X1是-O-；
R1是2-甲氧基-1-乙基
R2不存在；
X2是羰基；并且
R3是1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
根据式(IA)的化合物在文献中也称为1V270，来自例如US 8,357,374。
因此，在一个优选的实施方案中，提供了胶束组合物，其中TLR7激动剂具有根据式(IA)的结构：
本文提及的卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
芳基是指C6-10单环或稠环芳基，如苯基、茚基或萘基等。
杂环(heterocyclic)或杂环(heterocycle)(Het)是指含有至少一个杂原子，例如0-3个氮原子、0-1个氧原子(-O-)和0-1个硫原子(-S-)的单环饱和杂环基团或不饱和单环或稠合杂环基团。饱和单环杂环基团的非限制性例子包括5或6元饱和杂环基团，如四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡唑烷基。不饱和单环杂环基团的非限制性例子包括5或6元不饱和杂环基团，如呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基。不饱和稠合杂环基团的非限制性例子包括不饱和双环杂环基团，如吲哚基、异吲哚基、喹啉基、苯并噻唑基、色满基、苯并呋喃基等。Het基团可以是饱和杂环基团或不饱和杂环基团，如杂芳基。
杂环的非限制性例子包括5或6元饱和杂环，如1-吡咯烷基、4-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡唑烷基、5或6元不饱和杂环，如1-咪唑基等。
R1的烷基、芳基、杂环基团可以任选地被一个或多个取代基取代，其中取代基是相同或不同的，并且包括低级烷基；环烷基、羟基；羟基C1-6亚烷基，如羟甲基、2-羟乙基或3-羟丙基；低级烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷基，如2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或3-甲氧基丙基；氨基；烷氨基；二烷基氨基；氰基；硝基；酰基；羧基；低级烷氧基羰基；卤素；巯基；C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基；经取代的C1-6烷硫基，如甲氧基乙硫基、甲硫基乙硫基、羟乙硫基或氯乙硫基；芳基；经取代的C6-10单环或稠环芳基，如4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基或3,4-二氯苯基；5-6元不饱和杂环，如呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基；以及双环不饱和杂环，如吲哚基、异吲哚基、喹啉基、苯并噻唑基、色满基、苯并呋喃基或邻苯二甲亚氨基。在某些实施方案中，可以明确排除一个或多个上述基团作为式的各种其他基团的取代基。在一些实施方案中，该式的五元环是噻唑环。
R2的烷基、芳基、杂环基团可以任选地被一个或多个取代基取代，其中所述取代基是相同或不同的，并且包括羟基；C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基；羧基；C2-7烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基或丙氧基羰基)和卤素。Rc的烷基、芳基、杂环基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中所述取代基是相同或不同的，并且包括C3-6环烷基；羟基；C1-6烷氧基；氨基；氰基；芳基；经取代的芳基，如4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或3,4-二氯苯基；硝基和卤素。
与Rc和R1以及它们所附接的氮原子一起形成的杂环可以任选地被一个或多个取代基取代，其中所述取代基是相同或不同的，并且包括C1-6烷基；羟基C1-6亚烷基；C1-6烷氧基C1-6亚烷基；羟基；C1-6烷氧基；和氰基。
在一个实施方案中，提供了如本文定义的胶束组合物，其中：TLR7激动剂具有式(IA)；两亲胶束形成剂是DSPE-PEG2000；并且
TLR7激动剂与两亲胶束形成剂之间的比率是95:5、90:10或80:20。
在一个优选实施方案中，提供了如本文定义的胶束组合物，其中：TLR7激动剂具有式(IA)；
两亲胶束形成剂是DSPE-PEG2000；并且
两亲胶束形成剂与TLR7激动剂之间的摩尔比是95:5、90:10或80:20。
其他活性剂
在一个实施方案中，提供了如本文定义的胶束组合物，其进一步包含至少一种另外的活性成分。在一个实施方案中，胶束组合物进一步包含至少一种抗原。
项目
I-1.一种胶束组合物，其包含：
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的toll样受体7(TLR7)激动剂；
其中X1是-O-、-S-或–NRC；
R1是氢、(C1-C10)烷基、经取代的(C1-C10)烷基、C6-10芳基或经取代的C6-10芳基、C5-9杂环、经取代的C5-9杂环；
RC是氢、C1-10烷基或经取代的C1-10烷基；或RC和R1与它们所附接的氮一起形成杂环或经取代的杂环；
R2各自独立地是-OH、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(烷酰基)、经取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、经取代的-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)OH(羧基)、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、经取代的-C(O)O(C1-C6)烷基、-NRaRb、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)、卤素、硝基或氰基，或R2不存在；
Ra和Rb各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、经取代的(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、经取代的(C1-C6)烷酰基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、Het、Het(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基；
其中在任何烷基、芳基或杂环基团上的取代基是羟基、C1-6烷基、羟基C1-6亚烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、氨基、氰基、卤素或芳基；
n是0、1、2、3或4；
X2是键或连接基团；并且
R3是脂质；
X3是-N-或-CH-；
R4是-CH2-或-CH(R2)-；并且
k是0或1；
X4是-O-、-S-、-NH-、-N(Rd)-、-CH2-或-CH(R2)-；
Rd各自独立地是-OH、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(烷酰基)、经取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、经取代的-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、经取代的-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且
其中式(II)的环系是哌啶环，其中一个杂原子是N原子并且所述哌啶环的N原子与X2相邻，并且
其中式(I)、(II)、(III)或(IV)中任一项中的嘌呤基团经历互变异构重排；
和两亲胶束形成剂。
I-2.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述TLR7激动剂具有式(I)：
其中X1是-O-、-S-或–NRC；
R1是氢、(C1-C10)烷基、经取代的(C1-C10)烷基、C6-10芳基或经取代的C6-10芳基、C5-9杂环、经取代的C5-9杂环；
RC是氢、C1-10烷基或经取代的C1-10烷基；或RC和R1与它们所附接的氮一起形成杂环或经取代的杂环；
R2各自独立地是-OH、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(烷酰基)、经取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、经取代的-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)OH(羧基)、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、经取代的-C(O)O(C1-C6)烷基、-NRaRb、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)、卤素、硝基或氰基，或R2不存在；
Ra和Rb各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、经取代的(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、经取代的(C1-C6)烷酰基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、Het、Het(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基；
其中在任何烷基、芳基或杂环基团上的取代基是羟基、C1-6烷基、羟基C1-6亚烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、氨基、氰基、卤素或芳基；
n是0、1或2；
X2是键或连接基团；并且
R3是脂质；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且
其中所述嘌呤基团经历互变异构重排。
I-3.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述TLR7激动剂具有式(I)：
其中X1是-O-、-S-或–NRC；
R1是氢、(C1-C10)烷基、经取代的(C1-C10)烷基、C6-10芳基或经取代的C6-10芳基、C5-9杂环、经取代的C5-9杂环；
RC是氢、C1-10烷基或经取代的C1-10烷基；或RC和R1与它们所附接的氮一起形成杂环或经取代的杂环；
R2不存在；
n是0；
X2是键或连接基团；并且
R3是脂质；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且
其中所述嘌呤基团经历互变异构重排。
I-4.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中X2选自：键、-O-、-C(O)-(羰基)、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(烷酰基)、经取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、经取代的-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)OH(羧基)、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、经取代的-C(O)O(C1-C6)烷基、-NRaRb、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)；并且
Ra和Rb各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、经取代的(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、经取代的(C1-C6)烷酰基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、Het、Het(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基；
并且其中
X1是-O-、-S-或-NRC；
R1是氢、C1-C6烷基、或经取代的(C1-C6)烷基；
RC是氢、C1-6烷基或经取代的C1-6烷基；或RC和R1与它们所附接的氮一起形成杂环或经取代的杂环。
I-5.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中R3是选自以下的脂质：包含一个或两个羧酸酯的磷脂；甾烷，如胆固醇；糖脂；和甘油酯。
I-6.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中R3是包含一个或两个羧酸酯的磷脂。
I-7.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述胶束的直径在5nm与50nm之间，如在6nm与46nm之间，如在7nm与42nm之间，如在8nm与38nm之间，如在9nm与34nm之间，如在10nm与34nm之间，如在11nm与30nm之间，如在12nm与26nm之间。
I-8.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述胶束的直径在5nm与25nm之间，如在6nm与24nm之间，如在7nm与23nm之间，如在8nm与22nm之间，如在9nm与21nm之间，如在10nm与20nm之间，如在11nm与19nm之间，如在12nm与18nm之间，如在13nm与17nm之间，如在14nm与16nm之间，如15nm。
I-9.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述两亲胶束形成剂选自：泊洛沙姆、泊洛沙胺、PEG-聚酯、PEG-聚酸酐、PEG-聚氨基酸、磷脂、聚山梨醇酯和聚氧乙烯烷基醚。
I-10.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述PEG-聚酯选自：PEG-聚(乳酸)(PEG-PLA)、PEG-聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)和PEG-聚(ε-己内酯)(PCL)。
I-11.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述PEG-聚酸酐是PEG-聚癸二酸酐(PSA)。
I-12.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述PEG-聚氨基酸选自：PEG-聚(L-组氨酸)、PEG-聚(L-天冬氨酸)、PEG-聚(L-天冬酰胺)、PEG-聚(L-谷氨酸)、PEG-聚(L-谷氨酰胺)和PEG-聚(L-赖氨酸)。
I-13.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述两亲胶束形成剂是与聚乙二醇(PEG)缀合的磷脂。
I-14.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述与PEG缀合的磷脂通过羰基缀合。
I-15.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述PEG的大小在PEG350与PEG5000之间，例如在PEG550与PEG4000之间，例如在PEG750与PEG3000之间，如在PEG1000与PEG3000之间，优选地所述PEG的大小为PEG2000。
I-16.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述磷脂包含一个或多个烷基链，所述一个或多个烷基链是一个或多个C8-C24烷基，如C10-C22，如C12-C20，优选C14-C18，最优选C16-C18饱和烷基链或不饱和烷基链。
I-17.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述磷脂包含磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸(PA)、双磷脂酰甘油(DPG)或磷脂酰醇。
I-18.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述磷脂酰乙醇胺选自1,2-二油酰-磷脂酰乙醇胺、1,2-二棕榈酰-磷脂酰乙醇胺、1,2-二肉豆蔻酰-磷脂酰乙醇胺、1,2-二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺、1-油酰-2-棕榈酰-磷脂酰乙醇胺、1-油酰-2-硬脂酰-磷脂酰乙醇胺、1-棕榈酰-2-油酰-磷脂酰乙醇胺和1-硬脂酰-2-油酰-磷脂酰乙醇胺。
I-19.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述与PEG缀合的磷脂选自：1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)-PEG、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)-PEG、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)-PEG和1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)-PEG。
I-20.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述与PEG缀合的磷脂是：1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)-PEG。
I-21.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述两亲胶束形成剂是DSPE-PEG2000。
I-22.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述两亲胶束形成剂与所述TLR7激动剂之间的摩尔比是50:50至99.5:0.5，如60:40至99:1，如70:30至98:2，如80:20至95:5，例如95:5、90:10或80:20。
I-23.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述组合物包含1％与25％之间摩尔浓度，如1％，如2％，如3％，如4％，如5％，如6％，如7％，如8％，如9％，如10％，如11％，如12％，如13％，如14％，如15％，如16％，如17％，如18％，如19％，如20％，如21％，如22％，如23％，如24％，如25％的TLR7激动剂。
I-24.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中所述TLR7激动剂具有式(IA)的结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
I-25.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中：所述TLR7激动剂具有式(IA)；两亲胶束形成剂是DSPE-PEG2000；并且TLR7激动剂与两亲胶束形成剂之间的比率是95:5、90:10或80:20。
I-26.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其中DSPE-PEG2000与所述式(IA)的TLR7激动剂之间的摩尔比是90:10(MBS8)。
I-27.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其进一步包含至少一种另外的活性成分。
I-28.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物，其进一步包含至少一种抗原。
I-29.一种药物组合物，其包含根据前述项目中任一项所述的胶束组合物。
I-30.根据前述项目中任一项所述的胶束组合物或药物组合物，用于预防、治疗或改善疾病或障碍。
I-31.根据前述项目中任一项所述的用于所述用途的胶束组合物或药物组合物，其中所述疾病或障碍选自：癌症、感染性疾病、炎性病症或疾病、自身免疫性疾病和过敏症。
I-32.根据前述项目中任一项所述的用于所述用途的胶束组合物或药物组合物，其中所述疾病或障碍是癌症，如结肠癌。
I-33.一种用于体内激活受试者的免疫细胞的方法，其包括以足以激活所述免疫细胞的量向所述受试者施用根据前述项目中任一项所述的胶束组合物或药物组合物。
I-34.一种用于治疗需要治疗的患者的癌症的方法，包括向所述患者施用根据前述项目中任一项所定义的胶束组合物。
I-35.根据前述项目中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用化学治疗剂。
I-36.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂选自阿霉素、Doxil、表柔比星、环磷酰胺、硼替佐米和奥沙利铂。
I-37.根据前述项目中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用免疫检查点抑制剂。
I-38.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自：阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、纳武单抗、替雷利珠单抗、派姆单抗和伊匹单抗。
I-39.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述胶束组合物是MBS8并且所述免疫检查点抑制剂选自：纳武单抗和派姆单抗。
I-40.根据前述项目中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用靶向CD20的单克隆抗体。
I-41.根据前述项目中任一项所述的方法，其包括施用MBS8和靶向CD20的单克隆抗体。
I-42.根据前述项目中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用靶向表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体。
I-43.根据前述项目中任一项所述的方法，其包括施用MBS8和靶向表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体。
I-44.根据前述项目中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用靶向人表皮生长因子受体2(HER2)的单克隆抗体。
I-45.根据前述项目中任一项所述的方法，其包括施用MBS8和靶向人表皮生长因子受体2(HER2)的单克隆抗体。
I-46.根据前述项目中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用靶向CD38的单克隆抗体，如达雷木单抗或伊沙妥昔单抗。
I-47.根据前述项目中任一项所述的方法，其包括施用MBS8和靶向CD38的单克隆抗体，如达雷木单抗或伊沙妥昔单抗。
I-48.根据前述项目中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用靶向CD47的单克隆抗体，如莫洛利单抗。
I-49.根据前述项目中任一项所述的方法，其包括施用MBS8和靶向CD47的单克隆抗体，如莫洛利单抗。
I-50.根据前述项目中任一项所述的方法，其进一步包括放射疗法。
实施例
实施例1：胶束和脂质体制备
由从Lipoid GmbH获得的1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)制成胶束。简言之，将脂质溶解于叔丁醇:水(体积比为9:1)中，在玻璃小瓶中达到终浓度为5-10mM，并且置于磁力搅拌下并且加热至50摄氏度直至完全溶解。通过在液氮中冷冻小瓶、然后冻干过夜来除去溶剂。通过将干燥的脂质分散在含有150mM NaCl、10mM磷酸盐(PH＝7.4)的缓冲溶液中，将小瓶暴露于轻微涡旋下以建立脂质与溶剂之间的初始接触，然后暴露于超声处理30分钟以确保形成胶束结构来制备胶束。将分散体再次涡旋，然后将分散体暴露于进一步超声处理30分钟。在使用和/或表征之前将胶束储存在4摄氏度下。
由以下的混合物制备单层完全水合脂质体：1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油(POPG)、1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)、胆固醇(Chol)和1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DOPE-PEG2000)和1v270(C57H93N6O12P，Mw＝1085.4，(2,3-双(油酰氧基)丙基磷酸2-(4-((6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)甲基)苯甲酰氨基)乙酯)。脂质体中每种脂质的摩尔比是MBS1:POPC:Chol:DOTAP:1V270:DOPE-mPEG2k(44.25:30:20:0.75:5)，和MBS2:POPC:Chol:POPG:1V270:DSPE-PEG2k(44.25:30:20:0.75:5)。所有脂质均获自Avanti Polar lipids或Lipoid。简言之，将适当重量的POPC、POPG、Chol、DOTAP、1V270和DOPE-PEG2000溶解在氯仿中。通过温和的N2流除去溶剂并且将脂质膜在低压下干燥过夜以除去痕量溶剂。通过将干燥的脂质分散在含有以下的缓冲溶液中来制备多层囊泡：150mM KCL、10mM HEPES(PH＝7.5)、1mM NaN3、30μM CaCl2和10μM EDTA。如Mayer等人,Biochim.Biophys.Acta,858,161-168所述，将多层囊泡通过两个堆叠的100nm孔径聚碳酸酯过滤器挤出10次。
实施例2：掺入toll样受体7(TLR7)激动剂的胶束制备
由从Lipoid GmbH获得的1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)和TLR7激动剂1v270(C57H93N6O12P，Mw＝1085.4，(2,3-双(油酰氧基)丙基磷酸2-(4-((6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)甲基)苯甲酰氨基)乙酯)制成胶束。1v270的化学结构概述于图2中。简言之，将脂质溶解于叔丁醇:水(体积比为9:1)中，在玻璃小瓶中达到终浓度为5-10mM(DSPE-PEG2000)或1-3mM(1v270)，并且置于磁力搅拌下并且加热至50摄氏度直至完全溶解。然后将两种脂质分散体混合至所希望的比率(95:5至80:20DSPE-PEG2000:1v270摩尔比)。通过在液氮中冷冻小瓶、然后冻干过夜来除去溶剂。通过将干燥的脂质分散在含有150mM NaCl、10mM磷酸盐(pH＝7.4)的缓冲溶液中，将小瓶暴露于轻微涡旋下以建立脂质与溶剂之间的初始接触，然后暴露于超声处理30分钟以确保形成胶束结构来制备胶束。将分散体再次涡旋，然后将分散体暴露于进一步超声处理30分钟。在使用和/或表征之前将胶束储存在4摄氏度下。批次名称、摩尔比、脂质组成、ζ电位(mV)、尺寸(nm)和多分散指数(PDI)概述于图1中。
实施例3：取决于组成的胶束尺寸和表面电荷的表征
制备如图1中概述的胶束，试图制备TLR7激动剂1v207在水性溶剂中的稳定配制品，从而允许在盐水缓冲液中注射。如实施例1+2所述制备胶束，并且通过在由5％(w/w)葡萄糖、10mM HEPES、1mM CaCl2的MilliQ水pH 7.4组成的缓冲液中的动态光散射测量其尺寸(直径)，单位为纳米(nm)。不含1V207的胶束具有11.5nm的平均尺寸(根据按数量计颗粒分布)，而当1V270含量从5％增加到20％时，含有1V270的胶束具有在11.5nm至13-14nm范围内的平均尺寸(根据按颗粒数量计分布)(图1B和1C)。在具有CaCl2的葡萄糖缓冲液中测量空胶束的ζ电位，约-4mV，但当将阴离子1V270化合物掺入胶束中时变得更负，因此对于具有10％1V207的胶束降低至-8mV(图1C)。在来自Malvern Instruments的Zetasizer上测量尺寸和ζ电位。
实施例4：含有1V270的胶束和脂质体在CT26模型中的抗肿瘤活性
在CT26模型中进行肿瘤研究(Adlard等人,Int J Cancer,135,820-829,2014)：简言之，CT26模型是在Balb/C小鼠中作为皮下模型建立的结肠癌模型，其经常用作测试癌症药物和免疫治疗药物的免疫活性肿瘤模型。
我们将该模型用于对照组、放射疗法处理组，从第10天开始并且每天施用2Gy，持续5天。含有1V270的脂质体或胶束在放射疗法的第一天和之后每四天静脉内注射五剂(图3A和3B)。注射含有5％1V270的脂质体以达到266nmol 1V270/只小鼠的总剂量(图3A)。以50、100和200nmol 1V270/只小鼠的三种剂量注射胶束，并且与单独放射疗法相比，显示出显著的肿瘤生长抑制。此外，50nmol的最低剂量显示出2/10只小鼠完全缓解，100nmol剂量显示出4/9只小鼠完全缓解，并且200nmol剂量显示出8/8只小鼠完全缓解。此外，几乎所有完全缓解的小鼠都能够在100天后抵抗用相同肿瘤细胞的再激发，而没有肿瘤再生长，证明小鼠已经产生抗肿瘤免疫记忆反应。在单一疗法中，MBS8胶束在显示抗肿瘤活性方面也是非常有效力的(图3C)，其中在第9天将50、200和400nmol的剂量的MBS8静脉内注射到小鼠中，并且以4天的间隔再注射4次。两种最高剂量显示组中所有10只小鼠的肿瘤生长抑制，持续至最后一剂后2周(第34天)。在第41天，在两个高剂量组中有三只小鼠完全缓解。当与抗PD1处理组合时，50nmol/只小鼠/剂的MBS8胶束显示出协同作用。这种组合处理显示出比单独的抗PD1和单独的MBS8两者显著更好的抗肿瘤活性(p<0.05)(图3D)。抗PD1在第11、15、19、23和27天IP给药6次。
实施例5：在CT26模型中，与放射疗法组合的含有TLR7激动剂的胶束与脂质体相比的抗肿瘤活性
用放射疗法处理的小鼠组以及与放射疗法组合的7组脂质体处理的小鼠(每只小鼠注射40-266nmol 1V270)和13组胶束处理的小鼠(每只小鼠注射50-200nmol 1V270)进行多项肿瘤研究。每组小鼠的数量为7-9只，并且比较单独用放射疗法和用放射疗法和用脂质体或胶束处理的组之间的中位肿瘤大小。每组胶束或脂质体处理的小鼠的中位存活时间见图3E。4个胶束处理组显示出超过100天的中位存活期，表明超过一半的小鼠显示出完全肿瘤缓解(观察到的小鼠的中位存活期显示出完全肿瘤缓解)。这在任何脂质体+RT处理组中均没有观察到。脂质体+RT和胶束+RT处理的组与单独用RT处理的组相比并且在单独用RT处理的组被处死时计算的肿瘤生长(称为T/C比)显示，在13个胶束组中的10个组中T/C比低于50％，而7个脂质体处理组中只有1个显示出低于T/C比低于50％。使用Wilcoxon秩和检验，差异在p<0.01水平下是显著的(图3F)。通过100％减去T/C值可以将T/C值转化为肿瘤生长抑制％(图3G)，其中接近100％的值表示非常强的肿瘤生长抑制。13个胶束处理组中有10个显示出肿瘤生长抑制超过60％，而7个脂质体处理组中只有1个显示出肿瘤生长抑制超过50％。
结论
总之，包含1V270的胶束显示出比包含1V270的相应脂质体显著更好的肿瘤生长抑制(p<0.01，Wilcoxon秩和检验)。
实施例6：胶束显示出更安全的细胞因子特征，降低了细胞因子释放综合征(CRS)的风险
对于除PBS和媒介物之外的所有样品，通过在Balb/C小鼠中以100nmol 1V270的剂量静脉内注射，将含有TLR7激动剂1V270的胶束MBS6、MBS7和MBS8与空胶束(MBS0＝媒介物)、PBS和两种不同的含有1V270的脂质体进行比较。在注射后2和6h采集血浆样品，并且通过多重或ELISA分析测量与抗肿瘤免疫反应和毒性相关的细胞因子。
在处理后2或6h，与两种脂质体配制品相比，所有三种胶束配制品MBS6-8的干扰素γ(图4A)和干扰素α(图4B)均降低，这支持了胶束配制品的细胞因子风暴风险降低。与MBS1脂质体相比，对于MBS6和MBS8处理，对引发1型细胞毒性T细胞反应而言重要的IL-12p70显示出轻微但显著的降低，但仍然是预期引发抗肿瘤反应的细胞因子水平(图4C)。与脂质体MBS1和MBS2相比，在2h时间点，用MBS6-8处理的小鼠血浆中的IL-6水平降低，IL-6是引发CRS的关键细胞因子。6h后，所有小鼠显示出的IL-6水平均低于2h后，IL-6水平与脂质体相似或略低，证明胶束显示IL-6水平总体降低，而不仅仅是延迟。还测量了也与CRS综合征的引发相关的TNFα，并且特别是与MBS1相比，显示出胶束的总体细胞因子减少，并且MBS6和MBS8最显著。测量细胞因子IL-1b和趋化因子GRO，但没有显示出显著不同的细胞因子水平。
结论
总之，与包含1V270的相应脂质体MBS1和MBS2相比，在小鼠中施用胶束MBS6-8导致更安全的细胞因子特征，降低了细胞因子释放综合征(CRS)的风险。
实施例7：与含有1V270的脂质体相比，胶束显示出更好的毒理学特征
对7-9只小鼠/组的组中的每只小鼠注射不同电荷和在0.75％-5％1V270含量范围内的1V270并且剂量为13-266nmol/只小鼠/剂的脂质体来进行多项研究。在第0天和第4天的前两次注射中，小鼠对脂质体耐受良好，没有任何不良事件或毒性的迹象。然而，在第8天的第三次注射中，所进行的81％的研究中小鼠显示出不良事件和毒性。毒性与给药后10-15分钟开始并且持续30-40分钟的短暂时间内缺乏运动、竖毛、重量减轻和总体健康状况不佳有关。在所有剂量范围内脂质体的37项研究中有30项观察到这种观察结果。
相反，胶束在任何研究中都没有显示出这种毒性，目前在30项研究中有30项，表明1V270的胶束配制品显示出比1V270的脂质体配制品更好的毒性特征。
结论
总之，与包含1V270的相应脂质体相比，在小鼠中施用胶束MBS6-8导致更好的毒理学特征。
实施例8：当注射到小鼠中时，胶束诱导较低的IgM和IgG抗PEG抗体
为了探索与含有1V270的脂质体但不与含有1V270的胶束相关的毒性，将含有1V270的脂质体和胶束通过静脉内注射一次注射到小鼠中，并且在28天期间抽取血液样品。当通过针对抗PEG IgM抗体的ELISA试剂盒测量时，不含1V270的胶束在小鼠血浆中诱导低水平的抗PEG IgM抗体(图5A，空胶束)。MBS8胶束在第5天在血浆中诱导抗PEG IgM分子，但其水平低于由含有1V270的脂质体诱导的量的一半(图5A，MBS8相对于MBS脂质体)。对于在诱导时通常更具特异性并且在哺乳动物中存在的时间更长的抗PEG IgG抗体，脂质体在给药后1-2周的诱导非常高，并且然后下降，但在整个研究中仍然存在(图5B)。与含有1V270的脂质体相比，MBS8胶束诱导低得多的IgG抗PEG抗体(图5B，大约低17倍)。该观察结果表明，胶束诱导较低水平的IgM和IgG抗PEG反应，并且因此降低小鼠和潜在地其他哺乳动物中的免疫相关毒性，这对于降低用胶束和脂质体与免疫加强试剂处理的患者中的毒性是重要的。
图5C示出了针对MBS8产生的抗PEG抗体的特异性。
用总剂量为200nmol 1V270的单剂量MBS8胶束处理健康小鼠。在注射后第5天抽血，并且获得血浆。接着，将血浆与PBS、PEG化脂质体、游离mPEG2000链、不含1V270的DSPE-PEG胶束或MBS8胶束一起孵育。在所有预孵育中，PEG浓度为1μM。然后将血浆添加到含有固定的荧光标记的PEG化脂质体的显微镜孔中，并且孵育10分钟。洗涤显微镜孔，并且添加针对鼠IgM的荧光二抗。用共焦显微镜对脂质体成像以确定单个脂质体上IgM的表面密度。
当血浆与PBS预孵育(无竞争)时，表面密度为大约60A.U.。当血浆与游离mPEG、DSPE-PEG胶束或MBS8胶束预孵育时，测量到类似的IgM结合，并且显示出高IgM表面密度(AU在60-70范围内)，表明没有竞争结合血浆中存在的抗PEG IgM。当血浆与PEG-脂质体(竞争阳性对照)预孵育时，抗PEG IgM与固定的PEG-脂质体的结合几乎完全消失，表明结合竞争强烈。因此，图5A中用ELISA检测到的由MBS8胶束诱导的抗PEG IgM仅能够识别附接于平面或脂质体表面的PEG链，但不能识别PEG胶束(包括MBS8)或游离PEG链。
结论
在注射到小鼠中后针对MBS8胶束产生的抗PEG IgM通常不能识别和结合MBS8胶束或DSPE-PEG胶束，这支持了患者中潜在产生的抗PEG IgM抗体不太可能在多次注射后结合MBS8。
实施例9：使用免疫刺激性1v270胶束(非抗原特异性)处理患有癌症的哺乳动物为了获得适合于癌症处理的免疫刺激胶束，可以通过混合1v270:DOPE-PEG2k(10:90＝MBS8)来生成胶束。将化合物在有机溶剂中混合并且干燥成脂质膜。该膜在适用于静脉内施用的缓冲液中水合，例如含有盐水。将胶束以例如1-2周的间隔静脉内施用于患有例如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、HNC、白血病、淋巴瘤或黑素瘤的癌症患者。与临床批准的处理的组合可能增强抗肿瘤效果。特别是与免疫检查点抑制剂组合，与放射疗法组合以增强例如肺癌患者的远位效应，与mAb疗法如利妥昔单抗和曲妥珠单抗组合以增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，以增强对由某些化疗如阿霉素、奥沙利铂、环磷酰胺和米托蒽醌诱导的免疫原性细胞死亡的反应。
实施例10：使用免疫刺激性1v270胶束(抗原特异性)处理患有癌症的哺乳动物
为了获得抗原特异性免疫反应，如实施例9制备胶束，但添加包含与脂质锚(例如像DOPE)连接的目的抗原的全部或一部分的抗原肽。与脂质锚相关的肽抗原确保足够的胶束缔合，正如来自MUC1肿瘤抗原的25个氨基酸的肽序列所见，其中棕榈酰化赖氨酸残基确保抗原的足够脂质体缔合(Sangha和Butts,Clin Cancer Res 2007；13,15supp,2007,4652-54s)。抗原可以是例如用于治疗黑素瘤的MAGE抗原、用于治疗前列腺癌的PSA、新抗原或第三抗原或抗原组合。将抗原与1v270一起给施用于预期在其肿瘤中表达负载抗原的癌症患者。将胶束多次施用于同一患者以增强抗原特异性反应，优选间隔1-2周。
实施例11：MBS8胶束与放射疗法的组合的抗肿瘤活性
将携带CT26皮下肿瘤的小鼠用放射疗法(RT)和含有50、100或200nmol 1V270的胶束处理。从肿瘤接种后第12天开始，每4天静脉内给予胶束，共5次处理。从肿瘤接种后第12天开始，每天对荷瘤侧腹给予2Gy RT，连续5天。每组小鼠的数量是8-10只，并且在初次接种后第101天在相对侧腹用CT26再激发小鼠。肿瘤生长曲线的数据是平均肿瘤大小±SEM。
将50或100nmol MBS6与RT的组合仅提供了适度的肿瘤控制，而200nmol MBS6与RT的组合提供了良好的肿瘤控制(图6A)。对于单独的RT，1/9只小鼠是完全反应者，并且1/1只小鼠排斥再激发。对于与RT组合的50nmol MBS6，2/9只小鼠是完全反应者并且2/2只排斥再激发。对于与RT组合的200nmol MBS6，7/9只小鼠是完全反应者，并且7/9只小鼠排斥再激发(图6A-B)。
MBS7与RT的组合显示出协同效应。对于与RT组合的50nmol MBS7，5/9只小鼠是完全反应者并且5/5只排斥再激发。对于作为单一疗法的100nmol MBS7，3/9只小鼠是完全反应者并且3/3只排斥再激发。100nmol MBS7与RT的组合提供了8/10只完全反应者，并且3/3只小鼠排斥再激发，并且提供了与单一疗法相比显著改善的存活率(p＝0.02，Mantel-Cox检验；图6C-D)。
50nmol MBS8与RT的组合提供了2/10只完全反应者，并且2/2只小鼠排斥再激发。对于与RT组合的100nmol MBS8，4/9只小鼠是完全反应者，并且4/4只排斥再激发。对于与RT组合的200nmol MBS8，8/8只小鼠是完全反应者，并且7/8只排斥再激发。此外，对于MBS8与RT的组合，可以观察到剂量依赖性(p<0.3，Mantel-Cox检验；图6E-F)。
结论
80:20、90:10和95:5的摩尔比的含有1V270的胶束在单一疗法和与放射疗法组合两者中均显示出强抗肿瘤活性。
实施例12：MBS8胶束在单一疗法中的抗肿瘤活性
在CT26同基因皮下结肠癌模型中研究MBS8胶束在单一疗法中的功效。当肿瘤达到100mm3的平均体积时(第0天)，开始小鼠的随机化和处理。将10只小鼠的组各自用作为媒介物对照的PBS或用50、200或400nmol/只小鼠/注射的3种剂量MBS8通过静脉推注进行处理(图7A)。q4d给予MBS8，从第9天开始总共注射5次(第9、13、17、21和25天)。每周测量肿瘤生长两次。处理小鼠的平均肿瘤体积如图7A所示，而个体动物的肿瘤体积如图7B(1-4)所示。使用Wilcoxon秩和检验的统计分析揭示了与对照相比，MBS8在中剂量和高剂量下的功效显著增强(p<0.01)。10只小鼠中有8只在中剂量和高剂量MBS8处理组中显示出完全缓解。
结论
包含10摩尔含量的1V270的MBS8胶束在200和400nmol剂量下在CT26模型中显示出显著的抗肿瘤活性，并且在诱导完全缓解中非常有效力。
实施例13：MBS8胶束PD-1疗法的组合的抗肿瘤活性
研究MBS8胶束与αPD-1疗法的组合的功效，其中IP注射10mg/kg的固定剂量的αPD-1，以及50、200和400nmol/只小鼠/注射的递增剂量的MBS8。如实施例12所述进行CT26模型和MBS8处理。MBS8处理开始于第9天，并且αPD-1开始于第11天，并且然后每周两次，持续三周(图8A)。与单独的MBS8低剂量和单独的αPD-1相比，与αPD-1组合的低剂量MBS8显示出显著的肿瘤生长延迟(p<0.05)(图8A和8B，坐标图1-4)。在中剂量和高剂量MBS8下，组合疗法最初没有显示出任何差异，因为各组中的所有10只小鼠均显示出缓解或非常小的肿瘤(图8A)。然而，在第30-50天，在MBS8单一疗法组中有几个肿瘤开始生长，其中两个肿瘤逃逸(图8A和8B，坐标图3-4)。在αPD-1组合组中，没有看到这些逃逸者(图8B，坐标图7和8)，并且所有肿瘤最终消失或变得非常小(<30mm3)。
结论
包含1V270的MBS8胶束与αPD-1的组合非常有效力，导致至少90％的携带CT26模型的处理小鼠得到完全缓解。
实施例14：MBS8胶束与化疗(阿霉素和Doxil)的组合在CT26模型中的抗肿瘤活性
研究了MBS8胶束与标准护理化疗(包括阿霉素和doxil)的组合的功效，并且与使用这些化疗药物的单一疗法在CT26同基因皮下结肠癌模型中的功效进行比较。当肿瘤达到100mm3的平均体积时(第0天)，开始小鼠的随机化和处理。将10只小鼠的组各自用作为媒介物对照的PBS、阿霉素(4mg/kg)或MBS8(400nmol/小鼠)和阿霉素(4mg/kg)的组合(图9A)、或doxil(4mg/kg)或MBS8(200nmol/小鼠)和doxil(4mg/kg)的组合(图9C)处理。所有药物均通过静脉内推注施用。以q4d给予阿霉素或doxil，共注射3次。以q4d给予MBS8，共注射5次。在第10天、第14天和第18天施用阿霉素或doxil；在第10、20、24、28和32天施用MBS8。每周测量肿瘤生长两次。阿霉素和/或MBS8处理的动物的平均肿瘤体积如图9A所示，而个体动物的肿瘤体积如图9B所示。doxil和/或MBS8处理的动物的平均肿瘤体积如图9C所示，而个体动物的肿瘤体积如图9D所示。使用Wilcoxon秩和检验的统计分析揭示了当与MBS8组合时，化疗药物的功效显著加强。用MBS8/doxil组合处理的所有动物均显示出完全反应，并且10个完全反应者中有8个是用MBS8/阿霉素处理的组中的；在单一化疗组中没有发现完全反应者。
结论
包含10摩尔含量的1V270的胶束显著加强阿霉素和doxil的功效并且导致完全反应者。
实施例15：使用静脉内施用与瘤内施用的MBS8胶束的抗肿瘤活性
用放射疗法(RT)和静脉内或肿瘤内注射MBS8处理携带CT26皮下肿瘤的小鼠。从肿瘤接种后第12天开始，每4天给予MBS8或不含TLR7激动剂1V270的脂质匹配的胶束媒介物，总共5次处理。从肿瘤接种后第12天开始，每天对荷瘤侧腹给予2Gy RT，连续5天。由于体积限制，瘤内MBS8注射以100nmol 1V270给予，并且静脉内MBS8注射以200nmol1V270给予(图10A)。每组小鼠的数量是8只，并且将完全缓解的小鼠在初次激发后第103天在相对侧腹用CT26再激发。肿瘤生长曲线的数据是平均肿瘤大小±SEM。无论施用途径如何，MBS8作为单一疗法和与放射疗法组合提供良好的肿瘤控制，但是静脉内途径比瘤内施用稍微更有效力(图10A)。单独静脉注射MBS8导致3/8个完全反应者，其中3/3只排斥再激发。静脉内注射MBS8与RT的组合导致6/8个完全反应者，其中5/6只排斥再激发。单独瘤内注射MBS8导致3/8个完全反应者，其中3/3只排斥再激发。瘤内注射MBS8与放射疗法的组合导致4/8个完全反应者，其中4/4只排斥再激发。
相反，媒介物注射没有改善肿瘤控制(图10B)。单独的或与媒介物组合的放射疗法未导致任何完全反应者。示出了瘤内施用(图10C)和静脉内施用组(图10D)的单独组中小鼠的存活率。对于单一疗法中的MBS8处理，对于瘤内施用的中位存活天数为43.5天，而对于静脉内施用为63天。对于MBS8与放射疗法的组合，对于瘤内施用的中位存活时间为56天，而对于静脉内施用为100+天，因为8只小鼠中有6只完全缓解。
结论
当静脉内或瘤内注射时，含有1V270的MBS8胶束提供了良好的肿瘤控制，并且无论施用途径如何均显示出与放射疗法的协同作用。
实施例16：MBS8胶束与放射疗法的组合的抗肿瘤活性
将携带MC38、EL4或B16-F10肿瘤的小鼠用放射疗法(RT)和MBS8静脉内处理。以q4d给予200nmol MBS8或脂质匹配的媒介物，总共5次处理。对于携带EL4的小鼠，在接种后第7天开始处理，以q4d给予胶束，并且连续3天对携带肿瘤的侧腹以2Gy给予放射疗法，其中每组9-10只小鼠。对于携带MC38的小鼠，在接种后第10天开始处理，并且连续5天对携带肿瘤的侧腹以2Gy给予放射疗法，其中每组9只小鼠。在初次激发后第80天，在相对侧腹上用MC38再激发携带MC38的完全反应者。
MBS8作为单一疗法在EL4中未提供肿瘤控制，但与RT组合导致4/10个完全反应者。单独的RT仅产生1/9个完全反应者，并且媒介物与RT的组合产生2/10个完全反应者(图11A-B)。
当与放射疗法组合时，MBS8在携带MC38的小鼠中提供了中度肿瘤控制。RT与以q4d给予的MBS8的组合导致3/9个完全反应者，其中2/3只排斥再激发。(图11C-D)。
结论
总之，当与RT组合时，MBS8在EL4和MC38中提供了良好的肿瘤控制。
实施例17：MBS8胶束在猴中的耐受性
在食蟹猴(macaca fascicularis)中评估MBS8胶束的耐受性。将MBS8施用于三只体重约3kg的幼稚雄性猴，每14天使用以下剂量递增方案：0.01mg/kg→0.03mg/kg→0.1mg/kg→0.3mg/kg→0.9mg/kg→2.7mg/kg。通过以0.25ml/min的速率静脉内输注总共5ml来进行药物的施用。在适应期间，在第-14天和第-7天采集血液样品作为基线对照，并且在处理期间在第2h、4h、8h、24h、72h和第14天采集血液样品。在8h、24h、72h和第14天分析血液学。在每次施用后第14天，即在即将下一次给药前分析血液化学。在施用后4h、8h、24h、72h和第14天测量C反应蛋白(CRP)。每天监测体温。在每次施用后2h、4h、8h测量血压，并且然后每天测量直到下一次给药。每天检查食物消耗和体重-每周一次。
所有剂量均耐受良好。在输注后24h检测到CRP水平的瞬时剂量依赖性增加，其在3天内恢复到基线水平(图12A)。在整个研究中体温没有显著变化(图12B)。根据血液化学，没有肝毒性的迹象或电解质特征变化。
结论
静脉内输注MBS8在食蟹猴中在0.01-2.7mg/kg的剂量范围内耐受良好。
实施例18：MBS8胶束和aPD-1在单一疗法和组合疗法中在多种同基因肿瘤模型中的抗肿瘤活性
在一组12个同基因小鼠模型中研究MBS8作为单一疗法或与抗PD1单克隆抗体(克隆RMP1-14)组合的功效(图13)。
用癌细胞皮下接种小鼠；当平均肿瘤大小达到约100mm3时，将动物随机分成4个处理组，每组10只动物：组1，媒介物对照(PBS)；组2，抗PD-1，10mg/kg；组3，MBS8，300微克/小鼠；组4，MBS8和抗PD-1的组合。按照q4d时间表，从随机化当天开始，通过缓慢静脉内推注施用媒介物或MBS8，总共注射5次。按照q4d时间表，在随机化后两天开始腹膜内施用抗PD-1，总共注射6次。结果总结如图13A所示。TGI％，肿瘤生长抑制，计算为：TGI(％)＝100x(1-T/C)，其中T和C分别是处理组和对照组在对照组终止当天的平均肿瘤体积。
观察到三种不同的反应模式：
(1)MBS8在单一疗法中非常有效力，并且因此由于过强的MBS8活性，不能注意到与抗PD-1组合的益处(图13B)。属于该类别的肿瘤是：CT-26(结肠癌)、EMT-6(乳腺癌)、A20(B-细胞淋巴瘤)和H22(肝细胞瘤)。
(2)抗PD-1和MBS8在单一疗法中都显示出治疗活性。组合疗法显示出加性益处(图13C)。这在Hepa1-6(肝细胞瘤)和M38(结肠癌)中观察到。
(3)抗PD-1在单一疗法中无活性，而MBS8单一疗法显示出功效。两种药物的组合通过将PD-1非反应性小鼠转变为反应性小鼠而产生协同活性(图13D)。在该类别中是RM-1(前列腺癌)、Pan02(胰腺癌)和Renca(肾癌)。
对于EMT-6模型，在对侧侧腹上用皮下注射的EMT-6细胞来对来自组3和4的无肿瘤至少3周的完全反应者进行再激发。跟踪小鼠29天。所有再激发的动物显示出对再激发的肿瘤的完全排斥(图13E)。在CT26模型中，分析对MBS8或MBS8与抗PD-1疗法的组合显示出完全反应并且排斥再激发的肿瘤的小鼠的肿瘤特异性T细胞的存在(图13F，Elispot图)。用AH-1肿瘤特异性抗原肽体外刺激来自携带CT26肿瘤的未处理小鼠、来自用MBS8或MBS8和抗PD-1处理的小鼠或幼稚无肿瘤小鼠的脾细胞。使用ELISPOT定量产生IFNγ的细胞。排斥再激发的肿瘤的所有小鼠均表现出响应于抗原刺激的IFNγ阳性细胞的数量增加，因此证实了免疫记忆反应的建立。
结论：MBS8在单一疗法中显示出治疗功效。在对抗PD-1弱反应的一些肿瘤中，与MBS8的组合处理具有加性效应。在对抗PD-1处理无反应但对MBS8有反应的模型中，后者使肿瘤对抗PD-1敏感，并且药物显示出强协同效应。MBS8在单一疗法或与抗PD-1的组合处理中导致免疫记忆反应的建立。
实施例19：在CT26模型中MBS8的剂量方案优化和与抗肿瘤活性的相关性
使用CT26结肠癌同基因小鼠模型分析剂量时间表对MBS8单一疗法的功效的影响。将具有已建立肿瘤的小鼠用200nmol/只小鼠的MBS8以(1)单次注射；(2)q7d注射2次；(3)q7d注射3次；(4)q7d注射4次和(5)q7d注射5次进行处理(图14)。作为对照，使用媒介物(PBS)处理以及MBS8处理，以q4d分五次注射施用，该时间表在先前的研究中显示出良好的功效。
单次注射已经显示出对肿瘤生长的显著抑制，而每周多次施用导致肿瘤完全根除。
结论：仅单次注射MBS8导致显著的抗肿瘤活性，而额外注射4天或7天导致多只小鼠完全缓解。
实施例20：与R848单一疗法相比，MBS8胶束的抗肿瘤活性
在CT26同基因皮下结肠癌模型中研究MBS8胶束和R848作为单一疗法的功效。当肿瘤达到85mm3的平均体积时(第11天)，开始小鼠的随机化和处理。将9只小鼠的组各自用媒介物对照(MBS0)；用MBS8以100、200或300nmol/只小鼠/注射通过静脉推注或用R848以200nmol/只小鼠/注射处理。以q4d给予处理，从第11天开始总共注射5次(第11、15、19、23和27天)。每周测量肿瘤生长两次。图15A示出了处理小鼠的平均肿瘤体积，而图15B示出了存活率曲线。使用Wilcoxon秩和检验的统计学分析揭示了所有剂量的MBS8与媒介物相比的显著差异(p<0.0001)。此外，200nmol MBS8比200nmol R848显著更有效(p<0.05)。相比于基线的重量变化如图15C所示。对于MBS8胶束，随着更多的处理，重量减轻变化变得不太严重，而R848从第25天至第40天诱导最严重的重量减轻变化。
结论
当以等摩尔剂量给予时，MBS8胶束显示出比R848更好的抗肿瘤作用。由于增强的治疗活性和较不严重的重量减轻，与TLR7激动剂的R848相比，MBS8胶束具有增加的治疗指数。
实施例21：用Nanostring对MBS8处理的携带CT26肿瘤的小鼠进行肿瘤基因表达分析
制造来自用MBS8作为单一疗法处理的小鼠的CT26肿瘤的基因表达谱以确定MBS8处理相关的基因表达和特定肿瘤细胞类型的存在。用对从肿瘤提取的本体RNA进行的泛癌免疫组(Pan Cancer Immune Panel)(Nanostring)来评价基因表达。在第12天将小鼠随机分成10组，并且用MBS8以200nmol/只小鼠/注射通过静脉推注处理，以q4d时间表给予，共注射1或3次。处死小鼠并且在以下天数快速冷冻肿瘤：第0天(未处理)、第1次注射后1天、第1次注射后2天、第1次注射后4天、第1次注射后14天、第3次注射后2天、第3次注射后4天，对于所有组，n＝3-6。提取RNA并且用泛癌免疫组分析750个基因。用Nanostring软件的高级分析模块进行细胞类型分析。进行具有多重比较校正的双因素方差分析以将不同时间点与未处理进行比较。在早期时间点(第1次注射后1、2和4天)，观察到嗜中性粒细胞和树突细胞的显著增加，证明先天免疫系统的激活。在随后的时间点(第1次注射后4天及以后)，肿瘤中的T细胞并且尤其是CD8 T细胞增加，证明适应性免疫系统的激活。此外，巨噬细胞在稍后的时间点也被上调。第1次注射后14天的时间点具有类似UT的细胞类型特征，表明该设置中的一次注射不足以诱导持久的免疫反应。
结论
来自用MBS8单一疗法处理的小鼠的肿瘤的基因表达谱分析显示在早期时间点诱导先天免疫反应，并且存在大量嗜中性粒细胞和树突细胞。适应性免疫反应在后期时间点受T细胞支配，T细胞共同介导MBS8处理的抗肿瘤作用。
实施例22：MBS8处理后对肿瘤微环境的急性作用
通过多色流式细胞术评价静脉内注射200nmol MBS8对肿瘤的急性作用。用MBS8处理携带CT26肿瘤的小鼠，并且在注射后1、3和6小时通过流式细胞术评价肿瘤。基于大小和Ter-119表达确定红细胞并且从进一步分析中排除。所有进一步的分析均基于Ter-119表达的缺乏和基于大小和染色为活的来确定。CD8+T细胞定义为CD45+CD3+CD8+。
注射MBS8后6小时，红细胞构成肿瘤中的大部分细胞(图17A)。另外，注射MBS8后6小时，肿瘤微环境的特征在于免疫细胞(CD45+)的减少和癌细胞的显著且令人惊讶的下降(图17B，坐标图1和2)。尽管肿瘤中免疫细胞减少，但处理后6h嗜中性粒细胞强烈增加(图17C，坐标图1)，而T细胞、NKT和NK细胞没有显著改变(图17C，坐标图2-5)。然而，当基于CD69表达监测这些细胞亚群的免疫激活时，T细胞、NKT和NK细胞在处理后3h显示出显著的激活(图17D，坐标图1-5)。
结论
静脉内注射MBS8在处理后6h诱导肿瘤中嗜中性粒细胞和红细胞的富集，并且伴随有活的肿瘤细胞和免疫细胞的减少，而看到以下免疫细胞的显著激活：CD8 T细胞、NKT细胞和NK细胞。
实施例23：TLR7胶束后对肿瘤微环境和脾脏的作用
通过多色流式细胞术评价静脉内注射MBS6对肿瘤微环境的作用。在癌细胞接种后第15天每4天用200nmol MBS6处理携带CT26肿瘤的小鼠，并且在第二次注射后两天和第一次注射后6天(第21天)分析肿瘤和脾脏。基于细胞大小和活力染料染色的缺乏来鉴定活细胞。所有进一步的分析均基于活细胞。嗜中性粒细胞被鉴定为CD45+CD11b+Ly6g+。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)被鉴定为CD45+Ly6g-CD11c+CD11b+CD64高。巡逻单核细胞(PMos)被鉴定为CD45+Ly6g-CD11b+CD11c-Ly6c-CD64+。单核细胞髓样来源的抑制细胞(Mo-MDSC)被鉴定为CD45+Ly6g-CD11b+CD11c-Ly6c高。经典DC(cDC)1被鉴定为CD45+Ly6g-CD11c+CD64低CD11b低XCR1+。cDC2被鉴定为CD45+Ly6g-CD11c+CD64低XCR1-CD11b高。浆细胞样DC(pDC)被鉴定为CD45+Ly6g-CD11c+CD64低XCR1-CD11b-Ly6c高Siglec-H+。CD8+T细胞被鉴定为CD45+侧向散射ow CD3+CD4-CD8+。基于目的群体、肿瘤重量和总细胞计算每100mg的细胞。
与未处理的肿瘤相比，肿瘤重量较低(图18A，p＝0.056)。此外，在用MBS6处理后，肿瘤中的细胞活力显著降低，这在脾脏中几乎没有反映出来(图18B，坐标图1和2)。在活细胞中，MBS6诱导免疫细胞(CD45+)的强烈增加(图18C)。这与图17C中看到的相反，但是可以通过该时间点是第一次处理后6天的事实来解释。嗜中性粒细胞在肿瘤微环境中高度富集，如已在图17(相对于其他细胞类型的耗竭)中在MBS6处理后6h后可见，这在脾脏中未反映出来(图18D，坐标图1和2)。所有其他研究的免疫群体和癌细胞在肿瘤微环境中强烈减少(图18E，坐标图1-8)。
结论
静脉内注射MBS6强烈降低肿瘤微环境中的细胞活力，同时不影响脾脏中的活力。此外，MBS6诱导肿瘤微环境中嗜中性粒细胞的强烈增加，这在脾脏中未观察到。
实施例24：MBS8和Doxil的最佳给药时间表
为了实现最佳肿瘤控制，当使用MBS8和化疗的组合处理时，给药时间表是关键的。我们想要测试Doxil处理与MBS8组合是否改善，以及在这种情况下，MBS8应该如何给药以实现最佳反应(图19)。单独的Doxil处理显示出肿瘤生长延迟但没有小鼠完全缓解，并且与媒介物处理的小鼠相比，具有80％的肿瘤生长抑制(TGI)(图19)。当在最后一次Doxil处理后两天开始施用MBS8时(MBS8给药后)，与媒介物处理的小鼠相比，具有90％的显著肿瘤生长抑制，并且与单独的Doxil相比，具有显著的抗肿瘤活性(p＝0.0007)。然而，当在与Doxil同一天开始给药MBS8时(MBS8给药前+给药后)，所有小鼠完全缓解，TGI为98％，并且与单独的Doxil或在Doxil处理后仅给药MBS8相比，抗肿瘤活性显著更好。
结论
这些数据显示，与在化疗之前开始免疫疗法的情况相比，当在化疗同一天施用前给药并且然后在化疗终止之后进行后续处理时，MBS8免疫疗法显著更有效。
实施例25：胶束未显示出加速血液清除(ABC)的迹象
在小鼠中：
图20以线性标度(A)和半对数标度(B)示出了以3mg/kg/天MBS8(1V270)在1小时内静脉内输注施用后第1天(第一剂)和第15天(相隔1周的两剂的最后一剂后一周)雌性和雄性大鼠中MBS8的平均(+/-SD)血浆浓度-时间曲线。该实施例展示了分别在1天和15天(第三剂)后施用的MBS8的无差异动力学。该观察结果支持本发明的胶束不引发加速血液清除(ABC)。
在食蟹猴中：
图21以线性标度示出了以0.3、1和3mg/kg/天MBS8(1V270)在1小时内静脉内输注施用后第1天(A，第一剂)和第15天(B，每周一剂的两剂后的第三剂)1只雌性和1只雄性食蟹猴中1V270的个体血浆浓度-时间曲线的重叠。该实施例展示了分别在1天和15天后第三剂后施用的MBS8的无差异动力学。该观察结果支持本发明的胶束不引发加速血液清除(ABC)。
结论
在小鼠和食蟹猴两者中，当在第1天(第一剂)和第15天(第三剂)输注时，本公开文本的胶束不引发加速血液清除(ABC)。至少与已知引发ABC事件的脂质体相比，这支持了胶束的显著改善的治疗效用。
Claims (52)
1.一种胶束组合物，其包含：
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的toll样受体7(TLR7)激动剂；
其中X1是-O-、-S-或-NRC；
R1是氢、(C1-C10)烷基、经取代的(C1-C10)烷基、C6-10芳基或经取代的C6-10芳基、C5-9杂环、经取代的C5-9杂环；
RC是氢、C1-10烷基或经取代的C1-10烷基；或RC和R1与它们所附接的氮一起形成杂环或经取代的杂环；
R2各自独立地是-OH、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(烷酰基)、经取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、经取代的-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)OH(羧基)、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、经取代的-C(O)O(C1-C6)烷基、-NRaRb、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)、卤素、硝基或氰基，或R2不存在；
Ra和Rb各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、经取代的(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、经取代的(C1-C6)烷酰基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、Het、Het(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基；
其中在任何烷基、芳基或杂环基团上的取代基是羟基、C1-6烷基、羟基C1-6亚烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、氨基、氰基、卤素或芳基；
n是0、1、2、3或4；
X2是键或连接基团；并且
R3是脂质；
X3是-N-或-CH-；
R4是-CH2-或-CH(R2)-；并且
k是0或1；
X4是-O-、-S-、-NH-、-N(Rd)-、-CH2-或-CH(R2)-；
Rd各自独立地是-OH、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(烷酰基)、经取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、经取代的-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、经取代的-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且
其中式(II)的环系是哌啶环，其中一个杂原子是N原子并且所述哌啶环的N原子与X2相邻，并且
其中式(I)、(II)、(III)或(IV)中任一项中的嘌呤基团经历互变异构重排；
和两亲胶束形成剂；并且
其中所述两亲胶束形成剂与所述TLR7激动剂之间的摩尔比是50:50或99.5:0.5；
并且其中所述胶束的直径是5nm至39nm。
2.根据权利要求1所述的胶束组合物，其中所述胶束的直径在5nm与25nm之间，如在6nm与24nm之间，如在7nm与23nm之间，如在8nm与22nm之间，如在9nm与21nm之间，如在10nm与20nm之间，如在11nm与19nm之间，如在12nm与18nm之间，如在13nm与17nm之间，如在14nm与16nm之间，如15nm。
3.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述TLR7激动剂具有式(I)：
其中X1是-O-、-S-或–NRC；
R1是氢、(C1-C10)烷基、经取代的(C1-C10)烷基、C6-10芳基或经取代的C6-10芳基、C5-9杂环、经取代的C5-9杂环；
RC是氢、C1-10烷基或经取代的C1-10烷基；或RC和R1与它们所附接的氮一起形成杂环或经取代的杂环；
R2各自独立地是-OH、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(烷酰基)、经取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、经取代的-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)OH(羧基)、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、经取代的-C(O)O(C1-C6)烷基、-NRaRb、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)、卤素、硝基或氰基，或R2不存在；
Ra和Rb各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、经取代的(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、经取代的(C1-C6)烷酰基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、Het、Het(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基；
其中在任何烷基、芳基或杂环基团上的取代基是羟基、C1-6烷基、羟基C1-6亚烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、氨基、氰基、卤素或芳基；
n是0、1或2；
X2是键或连接基团；并且
R3是脂质；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且
其中所述嘌呤基团经历互变异构重排。
4.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述TLR7激动剂具有式(I)：
其中X1是-O-、-S-或–NRC；
R1是氢、(C1-C10)烷基、经取代的(C1-C10)烷基、C6-10芳基或经取代的C6-10芳基、C5-9杂环、经取代的C5-9杂环；
RC是氢、C1-10烷基或经取代的C1-10烷基；或RC和R1与它们所附接的氮一起形成杂环或经取代的杂环；
R2不存在；
n是0；
X2是键或连接基团；并且
R3是脂质；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且
其中所述嘌呤基团经历互变异构重排。
5.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中X2选自：键、-O-、-C(O)-(羰基)、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(烷酰基)、经取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、经取代的-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)OH(羧基)、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、经取代的-C(O)O(C1-C6)烷基、-NRaRb、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)；并且
Ra和Rb各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、经取代的(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、经取代的(C1-C6)烷酰基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、Het、Het(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基；
并且其中
X1是-O-、-S-或-NRC；
R1是氢、C1-C6烷基、或经取代的(C1-C6)烷基；
RC是氢、C1-6烷基或经取代的C1-6烷基；或RC和R1与它们所附接的氮一起形成杂环或经取代的杂环。
6.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中R3是选自以下的脂质：包含一个或两个羧酸酯的磷脂；甾烷，如胆固醇；糖脂；和甘油酯。
7.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中R3是包含一个或两个羧酸酯的磷脂。
8.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述两亲胶束形成剂选自：泊洛沙姆、泊洛沙胺、PEG-聚酯、PEG-聚酸酐、PEG-聚氨基酸、磷脂、聚山梨醇酯和聚氧乙烯烷基醚。
9.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述PEG-聚酯选自：PEG-聚(乳酸)(PEG-PLA)、PEG-聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)和PEG-聚(ε-己内酯)(PCL)。
10.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述PEG-聚酸酐是PEG-聚癸二酸酐(PSA)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述PEG-聚氨基酸选自：PEG-聚(L-组氨酸)、PEG-聚(L-天冬氨酸)、PEG-聚(L-天冬酰胺)、PEG-聚(L-谷氨酸)、PEG-聚(L-谷氨酰胺)和PEG-聚(L-赖氨酸)。
12.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述两亲胶束形成剂是与聚乙二醇(PEG)缀合的磷脂。
13.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述与PEG缀合的磷脂通过羰基缀合。
14.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述PEG的大小在PEG350与PEG5000之间，例如在PEG550与PEG4000之间，例如在PEG750与PEG3000之间，如在PEG1000与PEG3000之间，优选地所述PEG的大小为PEG2000。
15.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述磷脂包含一个或多个烷基链，所述一个或多个烷基链是一个或多个C8-C24烷基，如C10-C22，如C12-C20，优选C14-C18，最优选C16-C18饱和烷基链或不饱和烷基链。
16.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述磷脂包含磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸(PA)、双磷脂酰甘油(DPG)或磷脂酰醇。
17.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述磷脂酰乙醇胺选自1,2-二油酰-磷脂酰乙醇胺、1,2-二棕榈酰-磷脂酰乙醇胺、1,2-二肉豆蔻酰-磷脂酰乙醇胺、1,2-二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺、1-油酰-2-棕榈酰-磷脂酰乙醇胺、1-油酰-2-硬脂酰-磷脂酰乙醇胺、1-棕榈酰-2-油酰-磷脂酰乙醇胺和1-硬脂酰-2-油酰-磷脂酰乙醇胺。
18.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述与PEG缀合的磷脂选自：1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)-PEG、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)-PEG、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)-PEG和1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)-PEG。
19.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述与PEG缀合的磷脂是：1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)-PEG。
20.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述两亲胶束形成剂是DSPE-PEG2000。
21.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述两亲胶束形成剂与所述TLR7激动剂之间的摩尔比是60:40或99:1。
22.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述两亲胶束形成剂与所述TLR7激动剂之间的摩尔比是70:30或98:2。
23.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述两亲胶束形成剂与所述TLR7激动剂之间的摩尔比是80:20或95:5，例如95:5、90:10或80:20。
24.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述两亲胶束形成剂与所述TLR7激动剂之间的摩尔比是90:10。
25.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述组合物包含1％与25％之间摩尔浓度，如1％，如2％，如3％，如4％，如5％，如6％，如7％，如8％，如9％，如10％，如11％，如12％，如13％，如14％，如15％，如16％，如17％，如18％，如19％，如20％，如21％，如22％，如23％，如24％，如25％的TLR7激动剂。
26.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中所述TLR7激动剂具有式(IA)的结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
27.一种胶束组合物，其包含：
式(IA)的TLR7激动剂；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及
DSPE-PEG2000；并且
DSPE-PEG2000与所述TLR7激动剂之间的摩尔比是95:5、90:10或80:20。
28.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其中DSPE-PEG2000与所述式(IA)的TLR7激动剂之间的摩尔比是90:10(MBS8)。
29.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其进一步包含至少一种另外的活性成分。
30.根据前述权利要求中任一项所述的胶束组合物，其进一步包含至少一种抗原。
31.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求书中任一项所述的胶束组合物。
32.根据权利要求1至30中任一项所述的胶束组合物或根据权利要求31所述的药物组合物，用于预防、治疗或改善疾病或障碍。
33.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的根据权利要求1至30中任一项所述的胶束组合物或根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述疾病或障碍选自：癌症、感染性疾病、炎性病症或疾病、自身免疫性疾病、和过敏症。
34.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的根据权利要求1至30中任一项所述的胶束组合物或根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述疾病或障碍是癌症，如结肠癌。
35.一种用于体内激活受试者的免疫细胞的方法，其包括以足以激活所述免疫细胞的量向所述受试者施用根据权利要求1至30中任一项所述的胶束组合物或根据权利要求31所述的药物组合物。
36.一种用于治疗需要治疗的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求1至30中任一项所述的胶束组合物。
37.根据权利要求35至36中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用化学治疗剂。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂选自阿霉素、Doxil、表柔比星、环磷酰胺、硼替佐米和奥沙利铂。
39.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用免疫检查点抑制剂。
40.根据权利要求35至39中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自：阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、纳武单抗、替雷利珠单抗、派姆单抗和伊匹单抗。
41.根据权利要求35至40中任一项所述的方法，其中所述胶束组合物是MBS8并且所述免疫检查点抑制剂选自：纳武单抗和派姆单抗。
42.根据权利要求35至41中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用靶向CD20的单克隆抗体。
43.根据权利要求35至42中任一项所述的方法，其包括施用MBS8和靶向CD20的单克隆抗体。
44.根据权利要求35至43中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用靶向表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体。
45.根据权利要求35至44中任一项所述的方法，其包括施用MBS8和靶向表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体。
46.根据权利要求35至45中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用靶向人表皮生长因子受体2(HER2)的单克隆抗体。
47.根据权利要求35至46中任一项所述的方法，其包括施用MBS8和靶向人表皮生长因子受体2(HER2)的单克隆抗体。
48.根据权利要求35至47中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用靶向CD38的单克隆抗体，如达雷木单抗或伊沙妥昔单抗。
49.根据权利要求35至48中任一项所述的方法，其包括施用MBS8和靶向CD38的单克隆抗体，如达雷木单抗或伊沙妥昔单抗。
50.根据权利要求35至49中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用靶向CD47的单克隆抗体，如莫洛利单抗。
51.根据权利要求35至50中任一项所述的方法，其包括施用MBS8和靶向CD47的单克隆抗体，如莫洛利单抗。
52.根据权利要求35至51中任一项所述的方法，其进一步包括放射疗法。
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| SEMA SEVIMLI等: ""Fatty acid-mimetic micelles for dual delivery of antigens and imidazoquinoline adjuvants"", 《ACS BIOMATERIALS SCIENCE & ENGINEERING》, no. 3, 9 November 2016 (2016-11-09), pages 1 - 8 * |
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