CN114502580A - Mhc ii类分子及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及对CD4具有比天然存在的HLA II类分子更高的亲和力的HLA II类分子。在某些方面，所述HLA II类分子包含具有以下项的DRβ链：(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸，(iii)或(i)和(ii)两者兼而有之。本公开的某些方面涉及编码所述HLA II类分子的核酸分子、包含所述核酸分子的载体、包含它们的细胞、及其使用方法。
Description
相关申请的交叉引用
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发明领域
本公开提供了对CD4具有增加的亲和力的主要组织相容性复合物(MHC)II类分子及其用途。
发明背景
免疫疗法已成为对抗包括癌症在内的多种疾病的关键工具。T细胞疗法处于免疫治疗发展的前沿，并且抗肿瘤T细胞的过继转移已被证明可诱导癌症患者的临床反应。
使用对由肿瘤细胞表达的靶表位有特异性的T细胞表达T细胞受体(TCR)进行的定向T细胞疗法是一种有前途的T细胞疗法形式。抗原呈递细胞在其表面展示与主要组织相容性复合物(MHC)相缔合的肽片段，以诱导免疫反应。已证明通过II类改善内源性肽的呈递与癌症患者的生存率改善相关。然而，开发能够特异性靶向MHC II类呈递肽的新的TCR受到MHC II类蛋白对由T细胞表达的CD4的低亲和力的阻碍。
本公开提供了对CD4具有增加的亲和力的MHC II类蛋白以及将其用于鉴定和开发新的MHC II类特异性TCR的方法。
发明内容
本公开的某些方面涉及包含DRβ链的HLA II类分子，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸。
本公开的某些方面涉及包含DRβ链的HLA II类分子，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的取代突变，其中所述取代突变是用除亮氨酸之外的氨基酸进行的取代。
在某些实施方案中，DRβ链还包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
本公开的某些方面涉及包含DRβ链的HLA II类分子，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
本公开的某些方面涉及包含DRβ链的HLA II类分子，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的取代突变，其中所述取代突变是用除缬氨酸之外的氨基酸进行的取代。
在某些实施方案中，DRβ链还包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸。在某些实施方案中，DRβ链还包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基110的位置处的除天冬酰胺之外的氨基酸。在某些实施方案中，DRβ链还包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基116的位置处的除异亮氨酸之外的氨基酸。在某些实施方案中，DRβ链还包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸。在某些实施方案中，DRβ链还包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除脯氨酸之外的氨基酸。
在某些实施方案中，HLA II类分子的β链包含DR2、DR3、DR4、DR5、DR6、DR7、DR8、DR9、DR10、DR11、DR12、DR13、DR14、DR15或DR16等位基因。在某些实施方案中，MHC II类分子的β链包含选自由以下组成的组的HLA等位基因：DRB1*01、DRB1*03、DRB1*04、DRB1*07、DRB1*08、DRB1*09、DRB1*10、DRB1*11、DRB1*12、DRB1*13、DRB1*14、DRB1*15、和DRB1*16。
在某些实施方案中，HLA II类分子还包含α链。在某些实施方案中，MHC II类分子的α链包含HLA-DRA1*01等位基因。
在某些实施方案中，所述β链包含(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸；(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸；以及(c)下列中的至少两项：(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸；(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸；(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸；(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸；和(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
在某些实施方案中，所述β链包含(c)下列中的至少三项：(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸；(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸；(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸；(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸；和(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
在某些实施方案中，所述β链包含(c)下列中的至少四项：(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸；(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸；(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸；(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸；和(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
在某些实施方案中，所述β链包含(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸，(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸，(c)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸，和(d)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸。
在某些实施方案中，所述β链包含(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸，(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸，(c)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸，(d)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸，(e)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸，(f)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸，(g)在对应于SEQID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸，和(h)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸包含疏水侧链。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸是色氨酸。
在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸包含疏水侧链。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸是甲硫氨酸。
在某些实施方案中，MHC II类分子的β链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸选自精氨酸、组氨酸和赖氨酸。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸是组氨酸。
在某些实施方案中，MHC II类分子的β链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸选自丝氨酸、苏氨酸和谷氨酰胺。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸是苏氨酸。
在某些实施方案中，MHC II类分子的β链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸选自丝氨酸、天冬酰胺、苏氨酸和谷氨酰胺。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸是谷氨酰胺。
在某些实施方案中，MHC II类分子的β链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是异亮氨酸。
在某些实施方案中，MHC II类分子的β链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是甲硫氨酸。
在某些实施方案中，MHC II类分子的β链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸选自丝氨酸、天冬酰胺、苏氨酸和谷氨酰胺。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸是苏氨酸。
在某些实施方案中，所述β链包含：(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的色氨酸，(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的甲硫氨酸，(c)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的组氨酸，和(d)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的异亮氨酸。
在某些实施方案中，DRβ链包含与选自SEQ ID NO:1、3、4、和5的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述β链包含(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的色氨酸；(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的甲硫氨酸；以及(c)下列中的至少两项：(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的组氨酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的苏氨酸，(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的谷氨酰胺，(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的异亮氨酸，(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的甲硫氨酸，和(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的苏氨酸。
在某些实施方案中，所述β链包含(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的色氨酸；(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的甲硫氨酸；以及(c)下列中的至少三项：(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的组氨酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的苏氨酸，(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的谷氨酰胺，(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的异亮氨酸，(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的甲硫氨酸，和(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的苏氨酸。
在某些实施方案中，所述β链包含(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的色氨酸；(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的甲硫氨酸；以及(c)下列中的至少四项：(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的组氨酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的苏氨酸，(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的谷氨酰胺，(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的异亮氨酸，(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的甲硫氨酸，和(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的苏氨酸。
在某些实施方案中，所述β链包含(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的色氨酸，(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的甲硫氨酸，(c)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的组氨酸，(d)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的苏氨酸，(e)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的谷氨酰胺，(f)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的异亮氨酸，(g)在对应于SEQ IDNO:1的氨基酸残基163的位置处的甲硫氨酸，和(h)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的苏氨酸。
在某些实施方案中，DRβ链包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，DRβ链包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。
在某些实施方案中，HLA II类分子的β链包含DR1、DR3、DR4、DR7、DR8、DR9、DR10、DR11、DR12、DR13、DR14、DR15或DR16等位基因。在某些实施方案中，MHC II类分子的β链包含HLA-DRB1*01、HLA-DRB1*03、HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*06、HLA-DRB1*07、HLA-DRB1*08、HLA-DRB1*09、HLA-DRB1*10、HLA-DRB1*11、HLA-DRB1*12、HLA-DRB1*13、HLA-DRB1*14、HLA-DRB1*15、或HLA-DRB1*16等位基因。在某些实施方案中，MHC II类分子的α链包含HLA-DRA1*01等位基因。
在某些实施方案中，所述DRα链包含与SEQ ID NO:6或8具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，DRα链包含SEQ ID NO:6或8所示的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述DRβ链与参考HLA II类分子相比对CD4蛋白的亲和力增加，其中所述参考HLA II类分子包含的DRβ链包含(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的亮氨酸和/或(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的缬氨酸。
在某些实施方案中，增加的亲和力是至少约1.5倍、至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约30倍、至少约35倍、至少约40倍、至少约45倍、至少约50倍、至少约75倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约300倍、至少约400倍、至少约500倍、或至少约1000倍。
在某些实施方案中，DRβ链与细胞的膜结合。在某些实施方案中，DRβ链不与细胞的膜结合。在某些实施方案中，DRβ链包含全长DRα链的胞外结构域。在某些实施方案中，DRβ链不包含全长DRβ链的跨膜结构域。
在某些实施方案中，DRα链与细胞的膜结合。在某些实施方案中，DRα链不与细胞的膜结合。在某些实施方案中，DRα链包含全长DRα链的胞外结构域。在某些实施方案中，DRα链不包含全长DRα链的跨膜结构域。
在某些实施方案中，DRβ链与惰性颗粒连接或缔合。在某些实施方案中，惰性颗粒是珠。在某些实施方案中，惰性颗粒是纳米粒子。在某些实施方案中，纳米粒子选自聚乙二醇化氧化铁、壳聚糖、葡聚糖、明胶、藻酸盐、脂质体、淀粉、支化聚合物、碳基载体、聚乳酸、聚(氰基)丙烯酸酯、聚乙烯亚胺、嵌段共聚物、聚己内酯、SPIONS、USPIONS、Cd/Zn-硒化物或二氧化硅纳米粒子。在某些实施方案中，纳米粒子是聚乙二醇化氧化铁纳米粒子。
在某些实施方案中，DRβ链包含信号肽。在某些实施方案中，DRα链包含信号肽。在某些实施方案中，信号肽包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列。
本公开的某些方面涉及编码本文公开的DRβ链的核酸分子。在某些实施方案中，所述核酸分子进一步编码本文公开的DRα链。在某些实施方案中，所述核酸分子包含与SEQ IDNO:2具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、或至少约99％的序列同一性的核苷酸序列。
本公开的某些方面涉及包含本文公开的核酸分子的载体。
本公开的某些方面涉及治包含本文公开的HLA II类分子、本文公开的核酸分子、或本文公开的载体的细胞。在某些实施方案中，细胞是哺乳动物细胞或昆虫细胞。在某些实施方案中，细胞选自K562细胞、T2、HEK293、HEK293T、A375、SK-MEL-28、Me275、COS、成纤维细胞、肿瘤细胞或其任何组合。在某些实施方案中，细胞缺乏内源性MHC II类DRβ链表达。在某些实施方案中，细胞缺乏内源性MHC II类DRα链表达。
本公开的某些方面涉及鉴定能够结合MHC II类复合物中的表位的T细胞受体的方法，所述方法包括用一种或多种包含所述表位的肽冲击本文公开的细胞，并用APC刺激一个或多个CD4+T细胞。
本公开的某些方面涉及治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的MHC II类分子。在某些实施方案中，疾病或病状是癌症或感染。
在某些实施方案中，癌症选自由以下组成的组：黑素瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、子宫癌、肺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、食道癌、小肠癌、尿道癌、慢性或急性白血病、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、神经胶质瘤、鳞状细胞癌以及所述癌症的组合。
在某些实施方案中，癌症是复发性的或难治性的。在某些实施方案中，癌症是局部晚期的。在某些实施方案中，癌症是晚期的。在某些实施方案中，癌症是转移性的。
在一些方面，HLA II类分子以小于约100μM的KD结合CD4。在一些方面，HLA II类分子以小于约20μM的KD结合CD4。在一些方面，HLA II类分子以约14μM或更小的KD结合CD4。
本公开的某些方面涉及包含本文公开的HLA II类分子和肽的复合物，其中所述肽选自NY-ESO191-110、Bet V 1142-153、HIV Gag293-312、HA306-318、Flu-HA5-24、Flu-HA117-136、Flu-HA232-251、Flu-HA268-287、Flu-HA306-318、HSD17B12225-244、LY6K99-118及其任何组合。
附图说明
图1A至图1F提供了说明经修饰的DR分子的增强的CD4结合能力的数据。图1A是比较DPB1*04:01、DRB1*01:01和DRB1*01:01L114W/V143M+6reps的氨基酸序列的表格，其中突变的氨基酸加下划线。图1B和图1C是稳定用野生型DR1(DRA1*01:01/DRB1*01:01)、DR1L114W/V143M、DR1L114W/V143M+6reps、野生型DP4或DP4L112W/V141M转导并用sCD4染色的II类缺陷型K562细胞的数据的图形表示。图1D至图1E显示了分别表达在六个位置之一具有单个氨基酸反转的DR1L114W/V143M+6reps突变体(类似地用sCD4染色)(图1D)和携带S118H和T157I以及L114W/V143M的DRB1L114W/V143M+2reps(图1E)的一系列K562衍生物的CD4结合能力。图1F是列出DPB1*04:01的氨基酸序列的表格，并且将DR3、DR4、DR7、DR10、DR11和DR13的DRB1等位基因与DRB1L114W /V143M+6reps和DRB1L114W/V143M+2reps的等位基因一起进行比较，其中突变的氨基酸加下划线。图1G至图1L是显示L114W/V143M+2reps突变比L114W/V143M+6reps突变更好地增强DR3、DR4、DR7、DR10、DR11和DR13与CD4的结合的数据的图形表示。进行至少2次独立实验。*,P<0.05，通过学生t检验得到。条形和误差条代表一式三份实验结果的平均值±SD。图1M至图1N是生物层干涉传感图，显示了在一定浓度范围内的生物素化的HLA-DR1(配体)与可溶性CD4(分析物)的相互作用。野生型DR1(图1M)和DR1L114W/V143M+2reps(图1N)的结合实验平行进行，并且对野生型DR1(图1M)没有检测到结合。图1O是显示了通过稳态分析量化的DR1L114W/V143M+2reps和CD4之间的亲和力的图。所有数据代表两次独立实验。
图2A至图2D是说明亲和力成熟的DR二聚体检测到的同源TCR在人原代CD4+T细胞中表达的图形表示。将DR1限制性TCR(HA1.7和SB95)(图2A)、DR7限制性TCR(SD334)(图2B)和DR11限制性TCR(F24)(图2C)在原代人T细胞中重构，并且由相应的DRL114W/V143M+2reps二聚体染色。用DR11L114W/V143M+2reps二聚体和抗Vβ22mAb染色DR11限制性F24转导的CD4+T细胞(图2D)。请注意，F24表示Vβ22。进行至少2次独立实验。
图3A至图3D是HLA-DR1L114W/V143M+2reps和人CD4复合物的模型结构的图。如所示的，图3A提供DRA1*01:01、DRB1*01:01和CD4的三元复合模型结构的概览带状模型。图3B至图3D提供野生型DR1(左)和突变型DR1L114W/V143M+2reps(右)中的以下四个突变残基的特写视图：L114W和V143M(图3B)、S118H(图3C)和T157I(图3D)，如使用球棍表示说明的。
图4A至图4II是说明HLA II类基因的相当表达水平的直方图的图形表示。将HLA-DR及其衍生物在K562细胞中重构并用抗HLA II类单克隆抗体染色。使用抗HLA II类单克隆抗体克隆9-49(I3)检测所有DR等位基因的表面表达。开放直方图代表同型对照染色。
图5A至图5L是显示经历用DR1L114W/V143M+2reps二聚体进行的离体染色的流感病毒血球凝集素特异性外周CD4+T细胞的图形表示。从两个DR1+供体(07号(图5A至图5F)和08号(图5G至图5L))中纯化记忆CD4+T细胞，并在没有体外刺激的情况下，用对Flu-HA5-24(图5B和图5H)、Flu-HA117-136(图5C和图5I)、Flu-HA232-251(图5D和图5J)、Flu-HA268-287(图5E和图5K)和Flu-HA306-318(图5F和图5L)流感病毒血球凝集素(Flu-HA)肽有特异性的DR1L114W/V143M+2reps二聚体染色。CLIP肽用作阴性对照(图5A和图5G)。
图6A至图6X是显示DR1L114W/V143M+6reps和DR1L114W/V143M+2reps二聚体稳健染色的HA1.7转导的CD4+T细胞的图形表示。将HA1.7在原代CD4+T细胞中重构，然后在没有转导的TCR(图6I至图6L)和用HA1.7 TCR转导(图6M至图6P)的情况下，用野生型DR1(图6I和图6M)、DR1L114W/V143M(图6J和图6N)、DR1L114W/V143M+6reps(图6K和6O)和DR1L114W/V143M+2reps(图6L和图6P)二聚体染色，用CLIP二聚体作为阴性对照(图6A至图6H)。此外，将HA1.7在原代CD4+T细胞中重构，然后用对Flu-HA306-318有特异性的DR1L114W/V143M+2reps二聚体(图6Q至图6T)或野生型DR1dextramer(图6U至图6X)染色。
图7A至图7O是显示使用亲和力成熟二聚体克隆DR1限制性TCR的数据的图形表示。从两名DR1+黑素瘤患者中纯化原代CD4+T细胞，并用经照射的HSD17B12225-244冲击(图7B)和LY6K99-118冲击(图7D)的表达DR1的aAPC刺激。两周后，用同源DR1L114W/V143M+2reps二聚体对刺激的CD4+T细胞进行染色(图7A至图7D)。将DR1限制性TCR在原代CD4+T细胞中重构，并通过相应的二聚体染色(图7E至图7M)。在IL-2ELISPOT测定中，将表达DR1限制性DR1-07-HSD17B12225-244(图7N)和DR1-08-LY6K99-118(图7O)TCR的原代CD4+T细胞分别由用HSD17B12225-244(图7N)和LY6K99-118(图7O)肽冲击的DR1-K562细胞刺激。
具体实施方式
本公开涉及对CD4具有增加的亲和力的MHC II类分子。在一些方面，本公开涉及包含HLA-DR(DR)β链的MHC II类分子，其中所述DRβ链对CD4具有增加的亲和力。
本公开进一步涉及包含DRβ链的MHC II类分子，其中所述DRβ链包含在对应于SEQID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸。在一些方面，DRβ链还包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
本公开进一步涉及包含DRβ链的MHC II类分子，其中所述DRβ链包含在对应于SEQID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。在一些方面，DRβ链还包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸。
在一些方面，DRβ链还包含下列中的至少两项：(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的组氨酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的苏氨酸，(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的谷氨酰胺，(iv)在对应于SEQID NO:1的氨基酸残基157的位置处的异亮氨酸，(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的甲硫氨酸，和(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的苏氨酸。
在一些方面，DRβ链包含(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸；(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸；(c)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸；和(d)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸。
I.术语
为使本公开可更易于被理解，首先定义某些术语。如本申请中所使用的，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每一个应具有下文所述的含义。另外的定义在整个申请中阐述。
应注意术语“一个(种)(a/an)”实体是指一个(种)或多个(种)所述实体；例如”一个(种)核苷酸序列”应理解为表示一个(种)或多个(种)核苷酸序列。因此，术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可互换使用。
此外，当在本文中使用时，“和/或”应视为特定公开两个指定特征或组分中的每一者，伴有或不伴有另一者。因此，本文在短语中使用的术语“和/或”诸如“A和/或B”意为包括：“A和B”；“A或B”；“A”(单独)；和“B”(单独)。类似地，在短语中使用的术语“和/或”诸如“A、B和/或C”意图涵盖以下方面中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
术语“约”在本文中用于意指近似、大致、约或在……左右。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过使边界延伸高于和低于数值来修饰范围。一般来说，术语“约”在本文中用于以高于和低于值10％上下(升高或降低)的变化来修饰数值。
应了解，每当在本文中以措辞“包含”描述各个方面的情况下，还提供了以“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的另外类似方面。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科技术语具有与本公开相关领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。例如，Concise Dictionary of Biomedicine andMolecular Biology,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC Press；Dictionary of Cell andMolecular Biology,第3版,1999,Academic Press；和Oxford Dictionary OfBiochemistry And Molecular Biology,修订板,2000,Oxford University Press，给普通技术人员提供本公开中使用的许多术语的通用字典。
单位、前缀和符号以它们的国际单位制(Système International de Unites，SI)接受形式表示。数值范围包括界定范围的数值。除非另外指示，否则核苷酸序列以5'至3'定向从左至右书写。氨基酸序列以氨基至羧基定向从左至右书写。本文提供的标题并非是对本公开的各个方面的限制，所述各个方面可通过参考说明书整体而得到。因此，通过参考说明书整体，以下紧接着定义的术语得到更充分定义。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种将剂以物理方式引入受试者。用于本文公开的配制品的示例性施用途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊髓或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用，短语“肠胃外施用”意指除肠内和局部施用之外的施用方式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外以及胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。在一些方面，配制品通过非肠胃外途径施用，例如口服。其他非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部。施用还可以例如进行一次、多次和/或经一个或多个延长的时间段。
如本文所用，术语“HLA”是指人白细胞抗原。在人中，HLA基因编码主要组织相容性复合物(MHC)蛋白。MHC蛋白在细胞的表面上表达，并参与免疫反应的激活。HLA II类基因编码在专职抗原呈递细胞(APC)的表面上表达的MHC II类蛋白。专职APC的非限制性示例包括单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(DC)和B淋巴细胞。一些内皮细胞和上皮细胞在炎症信号被激活后也表达MHC II类分子。缺乏功能性MHC II类分子的人极易感染一系列感染性疾病，并且典型地在年轻时死亡。
如本文所用，“HLA II类分子”或“MHC II类分子”是指编码MHC II类分子的野生型或变体HLA II类基因的蛋白质产物。因此，“HLA II类分子”和“MHC II类分子”在本文中可互换使用。典型的MHC II类分子包含两条蛋白质链：α链和β链。一般来说，天然存在的α链和β链各自包含将α/β链锚定到细胞表面的跨膜结构域，以及携带抗原并与T细胞上表达的TCR和/或CD4相互作用的胞外结构域。
MHC II类α和β链两者均由HLA基因复合物编码。HLA复合物位于人6号染色体短臂的6p21.3区域内，并包含多于220个具有不同功能的基因。本领域已知，HLA基因复合物高度变异，具有超过20,000个HLA等位基因和相关等位基因，包括超过250个MHC II类α链等位基因和5,000个MHC II类β链等位基因，编码数千种MHC II类蛋白(参见例如，hla.alleles.org，上次访问时间为2019年5月20日，通过引用以其整体并入本文)。例如，一种这样的HLA-DP等位基因，DP4，是许多种族群体中最常见的等位基因。各α链和β链通常表达为原蛋白，其还包含被切割掉的信号肽。任何数量的天然存在的信号肽都可用于促进本文公开的α链和β链的表达和定位。一种此类示例是SEQ ID NO:9。
HLA复合物中的三个基因座编码MHC II类蛋白：HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR。HLA-DO和HLA-DM编码与MHC II类分子缔合的蛋白质并支持其构型和功能。表1中提供了代表性的HLA-DR序列。
表1：DRβ链和α链氨基酸和核苷酸序列。
当MHC II类分子与抗原肽复合时，10-30个氨基酸长的抗原肽结合肽结合槽并在细胞外被呈递给CD4+细胞。α链和β链两者都折叠成两个独立的结构域；α多肽的α-1和α-2，以及β多肽的β-1和β-2。被CD4识别和结合的在L114、V116、V143、L158和M160处的不变残基位于β多肽的β-2结构域中。在α-1和β-1结构域之间发现了保持呈递抗原的开放式肽结合槽。在与CD4+T细胞相互作用时，MHC II类复合物与在T细胞表面上表达的T细胞受体(TCR)相互作用。此外，MHC II类分子的β链与T细胞表面上表达的CD4弱相互作用(KD>2mM)。典范CD4氨基酸序列(UniProt-P01730)提供于表2中(SEQ ID NO:10)。
表2：人CD4氨基酸序列
如本文所用，术语“T细胞受体”(TCR)是指能够与靶抗原特异性相互作用的异聚细胞表面受体。如本文所用，“TCR”包括但不限于天然存在的和非天然存在的TCR、全长TCR及其抗原结合部分、嵌合TCR、TCR融合构建体、和合成TCR。在人中，TCR在T细胞的表面上表达，并且它们负责T细胞识别和抗原呈递细胞的靶向。抗原呈递细胞(APC)展示与主要组织相容性复合物(MHC I类或MHC II类)复合(本文也称为与HLA分子(例如HLA II类分子)复合)的外来蛋白(抗原)片段。TCR识别并结合肽:HLA复合物并募集由T细胞表达的CD8(对于MHC I类分子)或CD4(对于MHC II类分子)，从而激活TCR。激活的TCR启动下游信号传导和免疫反应，包括APC的破坏。
通常，TCR可以包含两条链，α链和β链(或不太常见地γ链和δ链)，它们通过二硫键相互连接。每条链都包含可变区(α链可变结构域和β链可变结构域)和恒定区(α链恒定区和β链恒定区)。可变结构域位于细胞膜远侧，并且可变结构域与抗原相互作用。恒定区位于细胞膜近侧。TCR可以进一步包含跨膜区和短的细胞质尾。如本文所用，术语“恒定区”包括跨膜区和细胞质尾以及(当存在时)传统的“恒定区”。
可变结构域可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，其中散布着更保守的区域，称为框架区(FR)。每个α链可变结构域和β链可变结构域包含三个CDR和四个FR：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。每个可变结构域都包含与抗原相互作用的结合结构域。虽然每条链上的所有三个CDR都参与抗原结合，但CDR3被认为是主要的抗原结合区，而CDR1和CDR2被认为主要识别HLA分子。
在没有明确说明的情况下，除非上下文另有指示，否则术语“TCR”还包括本文公开的任何TCR的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包括单价和二价片段或部分，以及单链TCR。术语“TCR”不限于与T细胞的表面结合的天然存在的TCR。如本文所用，术语“TCR”进一步指本文所述的在除T细胞之外的细胞(例如，如本文所述天然表达或经修饰以表达CD4的细胞)的表面上表达的TCR或本文所述的不含细胞膜的TCR(例如，分离的TCR或可溶性TCR)。
“抗原结合分子”、“TCR的部分”或“TCR片段”是指TCR的小于整体的任何部分。抗原结合分子可以包括抗原性CDR。
“抗原”是指任何分子，例如肽，其引起免疫反应或能够被TCR结合。如本文所用，“表位”是指引起免疫反应或能够被TCR结合的多肽的一部分。免疫反应可能涉及抗体的产生或特定免疫活性细胞的激活，或两者兼而有之。本领域技术人员将容易理解任何大分子(包括几乎所有的蛋白质或肽)都可以用作抗原。抗原和/或表位可以内源表达，即通过基因组DNA表达，或者可以重组表达。抗原和/或表位可以特异于特定组织，如患病细胞，例如癌细胞，或者它可以被广泛表达。此外，较大分子的片段可以充当抗原。在一方面，抗原是肿瘤抗原。表位可以存在于较长多肽中(例如，蛋白质中)，或者表位可以作为较长多肽的片段存在。在一些方面，表位与主要组织相容性复合物(MHC)复合(在本文中也称为与HLA分子(例如HLA 1类分子)复合)。
术语“自体”是指来源于同一个体的任何材料，之后将所述材料重新引入所述个体中。例如，自体T细胞疗法包括向受试者施用从同一受试者分离的T细胞。术语“同种异体”是指来源于一个个体的任何材料，然后将所述材料引入同一物种的另一个个体中。例如，同种异体T细胞移植包括向受试者施用从除所述受试者之外的供体获得的T细胞。
“癌症”是指广泛的一组各类疾病，其特征在于体内异常细胞的不受控制的生长。不受调控的细胞分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵入邻近组织并且还可以通过淋巴系统或血流转移到身体的远侧部分。“癌症”或“癌组织”可以包括肿瘤。可以通过本发明的方法治疗的癌症的示例包括但不限于免疫系统的癌症，包括淋巴瘤、白血病和其他白细胞恶性肿瘤。在一些方面，本发明的方法可用于减少来源于以下项的肿瘤的肿瘤大小，例如黑素瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、子宫癌、肺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、食道癌、小肠癌、尿道癌、慢性或急性白血病、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、神经胶质瘤、鳞状细胞癌以及所述癌症的组合。特定的癌症可以对化学疗法或放射疗法有反应，或者癌症可以是难治性的。难治性癌症是指不能适用手术干预的癌症，并且所述癌症最初对化学疗法或放射疗法没有反应，或者随着时间的推移所述癌症变得没有反应。
如本文所用，术语“无进展生存期”可缩写为PFS，是指从治疗日期到根据修订的IWG恶性淋巴瘤反应标准的疾病进展日期或任何原因导致的死亡的时间。
术语“总生存期”可缩写为OS，定义为从治疗日期到死亡日期的时间。
如本文所用，术语“感染”是指外来物质对身体的一个或多个组织的任何类型的侵入。术语“感染”包括但不限于由病毒(包括类病毒和朊病毒)、细菌、真菌、寄生虫及其任何组合引起的感染。
如本文所用，术语“淋巴细胞”包括自然杀伤(NK)细胞、T细胞或B细胞。NK细胞是一种类型的细胞毒性(cytotoxic/cell toxic)淋巴细胞，代表固有免疫系统的主要组分。NK细胞排斥肿瘤和被病毒感染的细胞。它通过细胞凋亡或程序性细胞死亡过程起作用。它们被称为“自然杀伤物”，因为它们不需要激活即可杀伤细胞。T细胞在细胞介导的免疫中起主要作用(无抗体参与)。T细胞受体(TCR)将T细胞与其他淋巴细胞类型区分开来。胸腺是免疫系统的一个特殊器官，主要负责T细胞的成熟。T细胞有六种类型，即：辅助T细胞(例如CD4+细胞)、细胞毒性T细胞(也称为TC、细胞毒性T淋巴细胞、CTL、T杀伤细胞、溶细胞性T细胞、CD8+T细胞或杀伤T细胞)，记忆T细胞((i)干记忆TSCM细胞，与幼稚细胞一样，是CD45RO-、CCR7+、CD45RA+、CD62L+(L-选择素)、CD27+、CD28+和IL-7Rα+，但它们还表达大量的CD95、IL-2Rβ、CXCR3和LFA-1，并显示出记忆细胞独特的许多功能属性)；(ii)中央记忆TCM细胞表达L-选择素和CCR7，它们分泌IL-2，但不分泌IFNγ或IL-4，和(iii)效应记忆TEM细胞，然而，不表达L-选择素或CCR7但产生效应细胞因子，如IFNγ和IL-4)、调节性T细胞(Treg、抑制性T细胞或CD4+CD25+调节性T细胞)、自然杀伤T细胞(NKT)和γδT细胞。另一方面，B细胞在体液免疫中起主要作用(有抗体参与)。B细胞制造抗体和抗原，并发挥抗原呈递细胞(APC)的作用，并在由抗原相互作用激活后转变为记忆B细胞。在哺乳动物中，未成熟的B细胞在骨髓中形成，它的名字源于此。
术语“修饰的”和“突变的”在本文中用于指核苷酸或氨基酸序列时，是指序列相对于野生型序列或特定参考序列的变化。除非另有说明，术语“修饰的”和“突变的”不需要用于制备修饰或突变的序列(例如，修饰的β链序列)的过程中的步骤。相反，这些术语指示修饰或突变的序列相对于参考序列(例如野生型序列)存在变异。例如，包含在对应于SEQ IDNO:1的氨基酸残基114的位置处的取代突变的DRβ链不需要野生型DRβ链已经物理改变以得到所述DRβ链；而是当正确排列时，所述DRβ链包含在所述位置(残基114)处的如下氨基酸残基，该氨基酸残基不同于野生型或参考DRβ链中对应位置处的氨基酸残基。
如本文所用，术语“任何氨基酸”是指任何已知的氨基酸。氨基酸是包含以下项的有机化合物：(i)胺(-NH2)官能团，(ii)羧基(-COOH)_官能团，和(iii)侧链(R基团)，其中所述侧链特异于每个氨基酸。这包括但不限于任何天然存在的氨基酸以及其任何修饰和变体。约有500种天然存在的氨基酸，其中20种由遗传密码编码。具有带正电的侧链的氨基酸包括精氨酸(Arg；R)、组氨酸(His；H)和赖氨酸(Lys；K)。具有带负电的侧链的氨基酸包括天冬氨酸(Asp；D)和谷氨酸(Glu；E)。具有极性不带电侧链的氨基酸包括丝氨酸(Ser；S)、苏氨酸(Thr；T)、谷氨酰胺(Gln；Q)和天冬酰胺(Asn；N)。具有疏水侧链的氨基酸包括丙氨酸(Ala；A)、异亮氨酸(Ile；I)、亮氨酸(Leu；L)、甲硫氨酸(Met；M)、苯丙氨酸(Phe；F)、缬氨酸(Val；V)、色氨酸(Trp；W)、酪氨酸(Tyr；Y)。色氨酸(Trp；W)、酪氨酸(Tyr；Y)和甲硫氨酸(Met；M)也可归类为极性和/或两亲性氨基酸，因为这些氨基酸通常存在于蛋白质或脂质膜的表面。另外的氨基酸包括半胱氨酸(Cys；C)、硒代半胱氨酸(Sec；U)、甘氨酸(Gly；G)和脯氨酸(Pro；P)。
如本文所用，“在对应于……的位置处”用作用以鉴定多核苷酸中的特定氨基酸残基(例如特定氨基酸位置)或多肽中的特定核酸(例如特定核酸位置)的手段。可以通过将讨论中的序列与参考序列正确比对来确定位置。本领域技术人员将容易理解如何与序列比对以确定相对位置。例如，可在线获得各种比对工具，包括但不限于www.ebi.ac.uk(上次访问时间为2019年5月25日)上获得的“Clustal Omega Multiple Sequence Alignment”。
术语“基因工程化的”或“工程化的”是指修饰细胞的基因组的方法，所述方法包括但不限于缺失编码区或非编码区或其部分，或插入编码区或其部分。在一些方面，修饰的细胞是淋巴细胞，例如表达CD4的T细胞或经修饰的细胞，其可以从患者或供体获得。可以修饰细胞以表达外源构建体，例如像本文公开的T细胞受体(TCR)，其被掺入到细胞基因组中。在一些方面，细胞被修饰以表达CD4。
“免疫反应”是指免疫系统的细胞(例如，T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和嗜中性粒细胞)和由任何这些细胞或肝脏产生的可溶性大分子(包括Ab、细胞因子和补体)的作用，这些可溶性大分子导致选择性靶向、结合、损害、破坏和/或消除脊椎动物体内的入侵病原体、感染病原体的细胞或组织、癌细胞或其他异常细胞、或(在自身免疫或病理学炎症的情况下)正常人体细胞或组织。
术语“免疫疗法”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式修改免疫反应的方法治疗患有疾病或者处于感染疾病或遭受疾病复发风险下的受试者。免疫疗法的示例包括但不限于T细胞疗法。T细胞疗法可包括过继性T细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)免疫疗法、自体细胞疗法、工程化自体细胞疗法(eACT)和同种异体T细胞移植。
本文所述的免疫疗法中使用的细胞可以来自本领域已知的任何来源。例如，可以在体外从造血干细胞群中分化出T细胞，或者可以从受试者中获得T细胞。T细胞可以从例如外周血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织和肿瘤中获得。此外，T细胞可以来源于本领域可得到的一种或多种T细胞系。T细胞也可以使用任何数量的本领域技术人员已知的技术(如FICOLLTM分离和/或单采术)由从受试者收集的单位血液中获得。分离T细胞用于T细胞疗法的另外的方法在美国专利公开第2013/0287748号中公开，该专利通过引用以其整体并入本文。免疫疗法还可以包括向受试者施用经修饰的细胞，其中所述经修饰的细胞表达本文公开的CD4和TCR。在一些方面，经修饰的细胞不是T细胞。
如本文所用，“患者”包括患有癌症(例如，淋巴瘤或白血病)的任何人。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”在可互换使用，并且是指由通过肽键共价连接的氨基酸残基构成的化合物。蛋白质或肽必须含有至少两个氨基酸，并且对可以组成蛋白质或肽的序列的氨基酸的最大数目没有限制。多肽包括包含通过肽键彼此连接的两个或更多个氨基酸的任何肽或蛋白质。如本文所用，所述术语既指例如在本领域中也通常称为肽、寡肽和寡聚体的短链，还指在本领域中通常称为蛋白质的更长链，其中有很多类型。“多肽”包括例如生物活性片段、基本上同源的多肽、寡肽、同二聚体、异二聚体、多肽的变体、经修饰的多肽、衍生物、类似物、融合蛋白等。多肽包括天然肽、重组肽、合成肽或其组合。
如本文所用，“刺激”是指由刺激分子与其同源配体结合诱导的初级反应，其中该结合介导信号转导事件。“刺激分子”是T细胞上的分子，例如T细胞受体(TCR)/CD4复合物，其与抗原呈递细胞上存在的同源刺激配体特异性结合。“刺激性配体”是当存在于抗原呈递细胞(例如，aAPC、树突细胞、B细胞等)上时可与T细胞上的刺激性分子特异性结合，从而介导T细胞的初级反应，包括但不限于激活、免疫反应的启动、增殖等。刺激性配体包括但不限于装载有肽、抗CD4抗体、抗CD28抗体、抗CD2抗体和抗CD3抗体的MHC II类分子。
对受试者的“治疗(treatment或treating)”是指对受试者进行的任何类型的干预或处理，或向受试者施用活性剂，目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或病状或者与疾病相关的生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发。在一个方面，“治疗(treatment或treating)”包括部分缓解。在另一个方面，“治疗(treatment或treating)”包括完全缓解。
使用可选方案(例如，“或”)应理解为是指可选方案中的一者、两者或其任何组合。如本文所用，不定冠词“一个/种(a/an)”应理解为是指任何所描述或列举的组分中的“一个/种或多个/种”。
术语“约”或“基本上包括”是指在本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其部分取决于如何测量或确定值或组成，即测量系统的局限性。例如，“约”或“基本上包括”可以指按照本领域实践在1个或超过1个标准偏差内。可选地，“约”或“基本上包括”可以指高达10％(即±10％)的范围。例如，约3mg可包括2.7mg和3.3mg之间(10％)的任何数量。此外，特别是关于生物系统或过程，这些术语可以指高达一个数量级或高达5倍的值。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则应当假定“约”或“基本上包括”的含义在该特定值或组成的可接受的误差范围内。
如本文所述，除非另有指示，否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值，并且在适当时包括其分数(如整数的十分之一和百分之一)。
在以下小节中更详细地描述了本发明的各个方面。
II.本公开的组合物
本公开涉及具有增强的CD4结合的HLA II类分子。本公开的某些方面涉及包含β链的HLA II类分子，其中所述β链包含一种或多种突变。在某些方面，β链中的一种或多种突变增加β链对CD4的亲和力。在某些方面，β链是HLA-DR(“DR”)β链。
II.A.MHC II类分子
人白细胞抗原(HLA)系统(人的主要组织相容性复合物[MHC])是免疫系统的重要组成部分，并且由位于6号染色体上的基因控制。它编码在T细胞上专门将抗原肽呈递给T细胞受体(TCR)的细胞表面分子。(另外参见Overview of the Immune System)。呈递抗原(Ag)的MHC分子分为两大类：I类MHC分子和II类MHC分子。
II类MHC分子作为跨膜糖蛋白存在于专职抗原呈递细胞(APC)的表面。完整的II类分子由α链和β链组成。HLA复合物中的三个基因座编码MHC II类蛋白：HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR。表达CD4分子的T细胞与II类MHC分子发生反应。这些淋巴细胞通常具有效应子功能和辅助功能，并激活反应以消除感染细胞内病原体的自身细胞或破坏细胞外寄生虫并帮助其他T细胞，如CD8 T细胞。因为只有专职APC表达II类MHC分子，所以只有这些细胞为CD4 T细胞呈递抗原(CD4分别与MHC II类分子的α链和β链的α-2和β-2结构域的非多态性部分结合)。
在一些方面，HLA II类α和β链选自HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR等位基因。在某些方面，HLA II类β链是HLA-DR等位基因。在某些方面，HLA II类α链是HLA-DR等位基因。
许多HLA-DR等位基因在本领域中是已知的，并且任何已知的等位基因都可以用在本公开中。HLA-DRα链和β链等位基因的示例如表1所示。HLA等位基因的更新清单可在hla.alleles.org/(上次访问时间为2019年7月10)上获得。
II.A.1.MHC II类β链
在某些方面，HLA II类分子包含DRβ链，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸。任何除亮氨酸之外的氨基酸都可以存在于对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处。在一些方面，除亮氨酸之外的氨基酸是包含疏水侧链的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸是选自丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸是丙氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸是缬氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸是异亮氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸是甲硫氨酸。在某些方面，在对应于SEQID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸是苯丙氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸是酪氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸是色氨酸。
在一些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸由多于一个氨基酸组成，例如，两个氨基酸、三个氨基酸、四个氨基酸、五个氨基酸或者更多。在一些方面，多于一个氨基酸中的至少一个包含疏水侧链。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸由一系列，例如至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸组成，其中所述系列氨基酸中的每一个都包含疏水侧链。
在某些方面，HLA II类分子包含DRβ链，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。任何除缬氨酸之外的氨基酸都可存在于对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处。在一些方面，除缬氨酸之外的氨基酸是包含疏水侧链的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸是选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸是丙氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸是异亮氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸是亮氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸是甲硫氨酸。在某些方面，在对应于SEQ IDNO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸是苯丙氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸是酪氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸是色氨酸。
在一些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸由多于一个氨基酸组成，例如，两个氨基酸、三个氨基酸、四个氨基酸、五个氨基酸或者更多。在一些方面，多于一个氨基酸中的至少一个包含疏水侧链。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸由一系列，例如至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸组成，其中所述系列氨基酸中的每一个都包含疏水侧链。
在某些方面，HLA II类分子包含DRβ链，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸。任何除丝氨酸之外的氨基酸都可以存在于对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处。在一些方面，除丝氨酸之外的氨基酸是包含带电侧链的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸是选自精氨酸、组氨酸和赖氨酸的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸是精氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸是组氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸是赖氨酸。
在一些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸由多于一个氨基酸组成，例如，两个氨基酸、三个氨基酸、四个氨基酸、五个氨基酸或者更多。在一些方面，多于一个氨基酸中的至少一个包含带电侧链。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸由一系列，例如至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸组成，其中所述系列氨基酸中的每一个都包含带电侧链。
在某些方面，HLA II类分子包含DRβ链，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸。任何除苏氨酸之外的氨基酸都可以存在于对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处。在一些方面，除苏氨酸之外的氨基酸是包含疏水侧链的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是选自丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是丙氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是缬氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是异亮氨酸。在某些方面，在对应于SEQ IDNO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是亮氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是甲硫氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是苯丙氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是酪氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是色氨酸。
在一些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸由多于一个氨基酸组成，例如，两个氨基酸、三个氨基酸、四个氨基酸、五个氨基酸或者更多。在一些方面，多于一个氨基酸中的至少一个包含疏水侧链。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸由一系列，例如至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸组成，其中所述系列氨基酸中的每一个都包含疏水侧链。
在某些方面，HLA II类分子包含DRβ链，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸。任何除赖氨酸之外的氨基酸都可以存在于对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处。在一些方面，除赖氨酸之外的氨基酸是包含极性不带电侧链的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸是选自丝氨酸、苏氨酸和谷氨酰胺的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸是丝氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸是苏氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸是谷氨酰胺。
在一些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸由多于一个氨基酸组成，例如，两个氨基酸、三个氨基酸、四个氨基酸、五个氨基酸或者更多。在一些方面，多于一个氨基酸中的至少一个包含极性不带电侧链。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸由一系列，例如至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸组成，其中所述系列氨基酸中的每一个都包含极性不带电侧链。
在某些方面，HLA II类分子包含DRβ链，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸。任何除甘氨酸之外的氨基酸都可以存在于对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处。在一些方面，除甘氨酸之外的氨基酸是包含极性不带电侧链的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸是选自丝氨酸、天冬酰胺、苏氨酸和谷氨酰胺的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸是丝氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸是天冬酰胺。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸是苏氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸是谷氨酰胺。
在一些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸由多于一个氨基酸组成，例如，两个氨基酸、三个氨基酸、四个氨基酸、五个氨基酸或者更多。在一些方面，多于一个氨基酸中的至少一个包含极性不带电侧链。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸由一系列，例如至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸组成，其中所述系列氨基酸中的每一个都包含极性不带电侧链。
在某些方面，HLA II类分子包含DRβ链，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸。任何除苏氨酸之外的氨基酸都可以存在于对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处。在一些方面，除苏氨酸之外的氨基酸是包含疏水侧链的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是选自丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是丙氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是缬氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是异亮氨酸。在某些方面，在对应于SEQ IDNO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是亮氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是甲硫氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是苯丙氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是酪氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸是色氨酸。
在一些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸由多于一个氨基酸组成，例如，两个氨基酸、三个氨基酸、四个氨基酸、五个氨基酸或者更多。在一些方面，多于一个氨基酸中的至少一个包含疏水侧链。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸由一系列，例如至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸组成，其中所述系列氨基酸中的每一个都包含疏水侧链。
在某些方面，HLA II类分子包含DRβ链，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。任何除缬氨酸之外的氨基酸都可存在于对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处。在一些方面，除缬氨酸之外的氨基酸是包含极性不带电侧链的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸是选自丝氨酸、天冬酰胺、苏氨酸和谷氨酰胺的氨基酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸是丝氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸是天冬酰胺。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸是苏氨酸。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸是谷氨酰胺。
在一些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸由多于一个氨基酸组成，例如，两个氨基酸、三个氨基酸、四个氨基酸、五个氨基酸或者更多。在一些方面，多于一个氨基酸中的至少一个包含极性不带电侧链。在某些方面，在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸由一系列，例如至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸组成，其中所述系列氨基酸中的每一个都包含极性不带电侧链。
在本公开的某些方面，MHC II类分子包含相对于野生型DRβ链含有多于一个取代突变的DRβ链。在某些方面，DRβ链相对于野生型DRβ链包含至少两个突变、至少三个突变、至少四个突变、至少五个突变、至少六个突变、至少七个突变、至少八个突变、至少九个突变、或至少十个突变。
在某些方面，DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸和在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
在某些方面，DRβ链包含(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸，(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸，(c)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸，和(d)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸。
在某些方面，DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸；在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸；以及下列中的至少两项：(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸；(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸；(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸；(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸；和(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
在某些方面，DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸；在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸；以及下列中的至少三项：(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸；(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸；(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸；(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸；和(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
在某些方面，DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸；在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸；以及下列中的至少四项：(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸；(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸；(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸；(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸；和(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
在某些方面，DRβ链包含(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸，(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸，(c)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸，和(d)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸；以及下列中的至少一项：(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸，(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸，和(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
在某些方面，DRβ链包含(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸，(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸，(c)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸，和(d)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸；以及下列中的至少两项：(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸，(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸，和(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
在某些方面，DRβ链包含(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸，(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸，(c)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸，和(d)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸；以及下列中的至少三项：(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸，(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸，和(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
在某些方面，DRβ链包含(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸，(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸，(c)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸，(d)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸，(e)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸，(f)在对应于SEQID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸，(g)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸，和(h)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
在某些方面，DRβ链包含(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的色氨酸，(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的甲硫氨酸，(c)在对应于SEQID NO:1的氨基酸残基118的位置处的组氨酸，和(d)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的异亮氨酸。
在一些方面，(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸，或者在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸和在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸中的每一个是包含疏水侧链的氨基酸。
在一些方面，(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸；(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸；(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸选自精氨酸、组氨酸和赖氨酸；和/或(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸。
在一些方面，(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸；(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸；(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸选自精氨酸、组氨酸和赖氨酸；(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸；(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸选自丝氨酸、苏氨酸和谷氨酰胺；(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸选自丝氨酸、天冬酰胺、苏氨酸和谷氨酰胺；(vii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸；和/或(viii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸选自丝氨酸、天冬酰胺、苏氨酸和谷氨酰胺。
在某些方面，与参考HLA II类分子相比，本文所述的DRβ链对CD4蛋白具有增加的亲和力。在一些方面，参考HLA II类分子是具有野生型DRβ链的HLA II类分子。在一些方面，参考HLA II类分子是具有DRβ链的HLA II类分子，所述DRβ链包含(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的亮氨酸和/或(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的缬氨酸。在一些方面，参考HLA II类分子是具有DRβ链的HLA II类分子，所述DRβ链包含(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的亮氨酸，(ii)在对应于SEQ IDNO:1的氨基酸残基143的位置处的缬氨酸，(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的丝氨酸，和(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的苏氨酸。
在一些方面，增加的对CD4的亲和力是参考HLA II类分子对CD4的亲和力的至少约1.5倍、至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约30倍、至少约35倍、至少约40倍、至少约45倍、至少约50倍、至少约75倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约300倍、至少约400倍、至少约500倍、至少约1000倍、至少约1500倍、至少约2000倍、至少约2500倍、至少约3000倍、至少约3500倍、至少约4000倍、至少约4500倍、或至少约4000倍。
在一些方面，增加的对CD4的亲和力是参考HLA II类分子对CD4的亲和力的至少约1.5倍到至少约5000倍、1.5倍到至少约4000倍、1.5倍到至少约3000倍、1.5倍到至少约2000倍、1.5倍到至少约1000倍、10倍到至少约5000倍、10倍到至少约4000倍、10倍到至少约3000倍、10倍到至少约2000倍、10倍到至少约1000倍、10倍到至少约900倍、10倍到至少约800倍、10倍到至少约700倍、10倍到至少约600倍、10倍到至少约500倍、10倍到至少约400倍、10倍到至少约300倍、10倍到至少约200倍、10倍到至少约100倍、100倍到至少约5000倍、100倍到至少约4000倍、100倍到至少约3000倍、100倍到至少约2000倍、100倍到至少约1000倍、100倍到至少约900倍、100倍到至少约800倍、100倍到至少约700倍、100倍到至少约600倍、100倍到至少约500倍、100倍到至少约400倍、100倍到至少约300倍、或100倍到至少约200倍。
在某些方面，DRβ链包含选自以下的等位基因：HLA-DRB1*01、HLA-DRB1*03、HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*06、HLA-DRB1*07、HLA-DRB1*08、HLA-DRB1*09、HLA-DRB1*10、HLA-DRB1*11、HLA-DRB1*12、HLA-DRB1*13、HLA-DRB1*14、HLA-DRB1*15、或HLA-DRB1*16等位基因。在一些方面，DRβ链包含HLA-DRB1*01等位基因。在特定方面，DRβ链包含HLA-DRB1*01:01等位基因。
在某些方面，DRβ链包含选自以下的等位基因：DRB1*01:01:01、DRB1*01:01:02、DRB1*01:01:03、DRB1*01:01:04、DRB1*01:01:05、DRB1*01:01:06、DRB1*01:01:07、DRB1*01:01:08、DRB1*01:01:09、DRB1*01:01:10、DRB1*01:01:11、DRB1*01:01:12、DRB1*01:01:13、DRB1*01:01:14、DRB1*01:01:15、DRB1*01:01:16、DRB1*01:01:17、DRB1*01:01:18、DRB1*01:01:19、DRB1*01:01:20、DRB1*01:01:21、DRB1*01:01:22、DRB1*01:01:23、DRB1*01:01:24、DRB1*01:01:25、DRB1*01:01:26、DRB1*01:01:27、DRB1*01:01:28、DRB1*01:01:29、DRB1*01:01:30、DRB1*01:01:31、DRB1*01:01:32、DRB1*01:01:33、DRB1*01:02:01:01、DRB1*01:02:01:02、DRB1*01:02:02、DRB1*01:02:03、DRB1*01:02:04、DRB1*01:02:05、DRB1*01:02:06、DRB1*01:02:07、DRB1*01:02:08、DRB1*01:02:09、DRB1*01:02:10、DRB1*01:02:11、DRB1*01:02:12、DRB1*01:02:13、DRB1*01:03:01、DRB1*01:03:02、DRB1*01:03:03、DRB1*01:03:04、DRB1*01:04、DRB1*01:05、DRB1*01:06、DRB1*01:07、DRB1*01:08、DRB1*01:09、DRB1*01:10、DRB1*01:100、DRB1*01:11:01、DRB1*01:11:02、DRB1*01:12、DRB1*01:13、DRB1*01:14、DRB1*01:15、DRB1*01:16、DRB1*01:17、DRB1*01:18:01、DRB1*01:18:02、DRB1*01:19、DRB1*01:20:01、DRB1*01:20:02、DRB1*01:21、DRB1*01:22、DRB1*01:23、DRB1*01:24:01、DRB1*01:24:02、DRB1*01:25、DRB1*01:26、DRB1*01:27、DRB1*01:28、DRB1*01:29:01、DRB1*01:29:02、DRB1*01:30、DRB1*01:31、DRB1*01:32、DRB1*01:33N、DRB1*01:34、DRB1*01:35、DRB1*01:36、DRB1*01:37、DRB1*01:38、DRB1*01:39N、DRB1*01:40N、DRB1*01:41、DRB1*01:42、DRB1*01:43、DRB1*01:44:01、DRB1*01:44:02、DRB1*01:45、DRB1*01:46、DRB1*01:47、DRB1*01:48、DRB1*01:49、DRB1*01:50、DRB1*01:51、DRB1*01:52N、DRB1*01:53、DRB1*01:54、DRB1*01:55、DRB1*01:56、DRB1*01:57、DRB1*01:58、DRB1*01:59、DRB1*01:60、DRB1*01:61、DRB1*01:62N、DRB1*01:63、DRB1*01:64、DRB1*01:65:01、DRB1*01:65:02、DRB1*01:66、DRB1*01:67、DRB1*01:68N、DRB1*01:69、DRB1*01:70、DRB1*01:71、DRB1*01:72、DRB1*01:73、DRB1*01:74、DRB1*01:75、DRB1*01:76、DRB1*01:77、DRB1*01:78、DRB1*01:79、DRB1*01:80、DRB1*01:81、DRB1*01:82、DRB1*01:83、DRB1*01:84、DRB1*01:85、DRB1*01:86、DRB1*01:87、DRB1*01:88、DRB1*01:89、DRB1*01:90、DRB1*01:91Q、DRB1*01:92、DRB1*01:93、DRB1*01:94、DRB1*01:95、DRB1*01:96、DRB1*01:97、DRB1*01:98、DRB1*01:99、DRB1*03:01:01:01、DRB1*03:01:01:02、DRB1*03:01:01:03、DRB1*03:01:02、DRB1*03:01:03、DRB1*03:01:04、DRB1*03:01:05、DRB1*03:01:06、DRB1*03:01:07、DRB1*03:01:08、DRB1*03:01:09、DRB1*03:01:10、DRB1*03:01:11、DRB1*03:01:12、DRB1*03:01:13、DRB1*03:01:14、DRB1*03:01:15、DRB1*03:01:16、DRB1*03:01:17、DRB1*03:01:18、DRB1*03:01:19、DRB1*03:01:20、DRB1*03:01:21、DRB1*03:01:22、DRB1*03:01:23、DRB1*03:01:24、DRB1*03:01:25、DRB1*03:01:26、DRB1*03:01:27、DRB1*03:01:28、DRB1*03:02:01、DRB1*03:02:02、DRB1*03:02:03、DRB1*03:03、DRB1*03:04:01、DRB1*03:04:02、DRB1*03:05:01、DRB1*03:05:02、DRB1*03:05:03、DRB1*03:06、DRB1*03:07:01、DRB1*03:07:02、DRB1*03:08、DRB1*03:09、DRB1*03:10、DRB1*03:100:01、DRB1*03:100:02、DRB1*03:101、DRB1*03:102、DRB1*03:103、DRB1*03:104、DRB1*03:105、DRB1*03:106、DRB1*03:107、DRB1*03:108、DRB1*03:109、DRB1*03:110、DRB1*03:111、DRB1*03:112、DRB1*03:113、DRB1*03:114、DRB1*03:115、DRB1*03:116、DRB1*03:117、DRB1*03:118、DRB1*03:119、DRB1*03:11:01、DRB1*03:12、DRB1*03:120、DRB1*03:121、DRB1*03:122、DRB1*03:123、DRB1*03:124、DRB1*03:125、DRB1*03:126、DRB1*03:127、DRB1*03:128、DRB1*03:129、DRB1*03:130、DRB1*03:131、DRB1*03:132、DRB1*03:133、DRB1*03:134、DRB1*03:135、DRB1*03:136、DRB1*03:137、DRB1*03:138、DRB1*03:139、DRB1*03:13:01、DRB1*03:13:02、DRB1*03:14、DRB1*03:140、DRB1*03:141、DRB1*03:142、DRB1*03:143、DRB1*03:144、DRB1*03:145、DRB1*03:146、DRB1*03:147、DRB1*03:148、DRB1*03:149、DRB1*03:150、DRB1*03:151、DRB1*03:152、DRB1*03:153、DRB1*03:154、DRB1*03:155、DRB1*03:156N、DRB1*03:157、DRB1*03:158、DRB1*03:15:01、DRB1*03:15:02、DRB1*03:16、DRB1*03:17、DRB1*03:18、DRB1*03:19、DRB1*03:20、DRB1*03:21、DRB1*03:22、DRB1*03:23、DRB1*03:24、DRB1*03:25:01、DRB1*03:25:02、DRB1*03:26、DRB1*03:27、DRB1*03:28、DRB1*03:29、DRB1*03:30、DRB1*03:31、DRB1*03:32、DRB1*03:33、DRB1*03:34、DRB1*03:35、DRB1*03:36、DRB1*03:37、DRB1*03:38、DRB1*03:39、DRB1*03:40、DRB1*03:41:01、DRB1*03:41:02、DRB1*03:42、DRB1*03:43、DRB1*03:44、DRB1*03:45、DRB1*03:46、DRB1*03:47、DRB1*03:48、DRB1*03:49、DRB1*03:50、DRB1*03:51、DRB1*03:52、DRB1*03:53、DRB1*03:54、DRB1*03:55、DRB1*03:56、DRB1*03:57、DRB1*03:58、DRB1*03:59、DRB1*03:60、DRB1*03:61、DRB1*03:62、DRB1*03:63、DRB1*03:64、DRB1*03:65、DRB1*03:66、DRB1*03:67N、DRB1*03:68N、DRB1*03:69、DRB1*03:70、DRB1*03:71:01、DRB1*03:71:02、DRB1*03:72、DRB1*03:73、DRB1*03:74、DRB1*03:75、DRB1*03:76、DRB1*03:77、DRB1*03:78、DRB1*03:79、DRB1*03:80、DRB1*03:81、DRB1*03:82、DRB1*03:83、DRB1*03:84、DRB1*03:85、DRB1*03:86、DRB1*03:87、DRB1*03:88、DRB1*03:89、DRB1*03:90、DRB1*03:91、DRB1*03:92、DRB1*03:93、DRB1*03:94、DRB1*03:95、DRB1*03:96、DRB1*03:97、DRB1*03:98、DRB1*03:99、DRB1*04:01:01:01、DRB1*04:01:01:02、DRB1*04:01:01:03、DRB1*04:01:02、DRB1*04:01:03、DRB1*04:01:04、DRB1*04:01:05、DRB1*04:01:06、DRB1*04:01:07、DRB1*04:01:08、DRB1*04:01:09、DRB1*04:01:10、DRB1*04:01:11、DRB1*04:01:12、DRB1*04:01:13、DRB1*04:01:14、DRB1*04:01:15、DRB1*04:01:16、DRB1*04:01:17、DRB1*04:01:18、DRB1*04:01:19、DRB1*04:01:20、DRB1*04:01:21、DRB1*04:02:01、DRB1*04:02:02、DRB1*04:02:03、DRB1*04:02:04、DRB1*04:02:05、DRB1*04:02:06、DRB1*04:03:01:01、DRB1*04:03:01:02、DRB1*04:03:02、DRB1*04:03:03、DRB1*04:03:04、DRB1*04:03:05、DRB1*04:03:06、DRB1*04:03:07、DRB1*04:03:08、DRB1*04:03:09、DRB1*04:03:10、DRB1*04:03:11、DRB1*04:03:12、DRB1*04:03:13、DRB1*04:03:14、DRB1*04:03:15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在某些方面，MHC II类分子包含DRβ链，所述DRβ链包含与SEQ ID NO:3具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％的序列同一性的氨基酸序列，其中所述DRβ链包含(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的色氨酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的甲硫氨酸，(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的组氨酸；以及(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的异亮氨酸。在某些方面，MHC II类分子包含DRβ链，所述DRβ链包含与SEQ ID NO:3具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％的序列同一性的氨基酸序列，其中所述DRβ链包含(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的色氨酸，(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的甲硫氨酸，(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的组氨酸；(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的异亮氨酸；(v)在对应于SEQID NO:1的氨基酸残基139的位置处的苏氨酸；(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的谷氨酰胺；(vii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的甲硫氨酸；和(vii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的苏氨酸。在某些方面，MHC II类分子包含DRβ链，所述DRβ链包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。
II.A.2.MHC II类α链
在本公开的一些方面，MHC II类分子还包含α链。在一些方面，α链是野生型α链。在一些方面，α链是DRα链。可以在本公开的组合物和方法中使用任何DRα链。在一些方面，DRα链包含HLA-DRA1*01等位基因。
在某些方面，DRα链选自DRA*01:01:01:01、DRA*01:01:01:02、DRA*01:01:01:03、DRA*01:01:02、DRA*01:02:01、DRA*01:02:02、DRA*01:02:03、及其任何组合。
II.A.3.信号肽
在一些方面，DRβ链和/或DRα链还包含信号肽。本领域已知的任何信号肽均可用在本文公开的组合物和方法中。在一些方面，DRβ链信号肽与DRα信号肽相同。在一些方面，DRβ链信号肽不同于DRα信号肽。
在一些方面，信号肽来源于天然信号肽。在一些方面，信号肽来源于天然存在的DRβ链信号肽。在一些方面，信号肽包含天然存在的DRβ链信号肽。在一些方面，信号肽来源于天然存在的DRα链信号肽。在一些方面，信号肽包含天然存在的DRα链信号肽。在一些方面，信号肽来源于丝心蛋白轻链(FibL)信号肽。在一些方面，信号肽包含SEQ ID NO:9。在一些方面，信号肽是合成的。
II.A.4.跨膜结构域
在一些方面，DRβ链和/或DRα链还包含跨膜结构域。跨膜结构域可以是任何长度和任何来源。在一些方面，跨膜结构域的长度为至少约1个到至少约50个氨基酸。在一些方面，跨膜结构域来源于天然存在的跨膜结构域。在一些方面，跨膜结构域包含天然存在的跨膜结构域。在一些方面，跨膜结构域来源于天然存在的HLA跨膜结构域。在一些方面，跨膜结构域包含天然存在的HLA跨膜结构域。在一些方面，跨膜结构域来源于天然存在的DRβ链跨膜结构域。在一些方面，跨膜结构域包含天然存在的DRβ链跨膜结构域。在一些方面，跨膜结构域来源于天然存在的DRα链跨膜结构域。在一些方面，跨膜结构域包含天然存在的DRα链跨膜结构域。
II.A.5.亮氨酸拉链
在一些方面，DRβ链和/或DRα链还包含一个或多个亮氨酸拉链(LZip)序列。本领域已知的任何LZip序列均可用在本文公开的组合物和方法中。在一些方面，DRβ链和/或DRα链包含酸性LZip(αLZip)、碱性LZip(βLZip)或两者。在一些方面，一个或多个LZip序列来源于天然存在的LZip序列。在一些方面，一个或多个LZip序列包含天然存在的LZip序列。在一些方面，一个或多个LZip序列是合成的。在某些方面，一个或多个LZip序列包含SEQ ID NO:4(表1)所示的LZip序列。
II.A.6.接头
在一些方面，可用于本公开的DRβ链和/或DRα链还包含接头。本领域已知的任何接头均可用在本文公开的组合物和方法中。在某些方面，接头包括Gly/Ser接头。在一些方面，接头包含选自GlySer、Gly2Ser、Gly3Ser和Gly4Ser的氨基酸序列。在一些方面，接头位于DRα链或DRβ链的胞外结构域的N端。在一些方面，接头位于DRα链或DRβ链的胞外结构域的C端。在一些方面，接头位于DRα链或DRβ链的胞外结构域与跨膜结构域之间。在一些方面，接头位于DRα链或DRβ链的胞外结构域与一个或多个LZip序列之间。在一些方面，接头位于DRα链或DRβ链的胞外结构域与信号肽之间。
任何长度的接头都可以用在本文公开的组合物和方法中。在一些方面，接头的长度为至少一个氨基酸。在一些方面，接头的长度为至少约1个到至少约100个、至少约1个到至少约90个、至少约1个到至少约80个、至少约1个到至少约70个、至少约1个到至少约60个、至少约1个到至少约50个、至少约1个到至少约40个、至少约1个到至少约30个、至少约1个到至少约20个、至少约1个到至少约15个、至少约1个到至少约14个、至少约1个到至少约13个、至少约1个到至少约12个、至少约1个到至少约11个、至少约1个到至少约10个、至少约1个到至少约9个、至少约1个到至少约8个、至少约1个到至少约7个、至少约1个到至少约6个、至少约1个到至少约5个、至少约1个到至少约4个、至少约1个到至少约3个氨基酸。
在一些方面，接头的长度为至少约1个、至少约2个、至少约3个、至少约4个、至少约5个、至少约6个、至少约7个、至少约8个、至少约9个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约20个、至少约30个、至少约40个、至少约50个、至少约60个、至少约70个、至少约80个、至少约90个、至少约100个氨基酸。在一些方面，接头的长度为约3个氨基酸。在一些方面，接头的长度为约4个氨基酸。在一些方面，接头的长度为约5个氨基酸。
II.B.细胞
在本公开的某些方面，本公开的MHC II类分子与细胞的膜连接或缔合。在某些方面，MHC II类分子的β链与细胞的膜连接或缔合。在某些方面，MHC II类分子的α链与细胞的膜连接或缔合。在某些方面，MHC II类分子的α链和β链与细胞的膜连接或缔合。
本公开的某些方面涉及包含本文公开的MHC II类分子的细胞。任何细胞都可以用于本文所述的组合物中。在某些方面，细胞是哺乳动物细胞。在一些方面，细胞是昆虫细胞。在一些方面，细胞来源于健康细胞，例如健康成纤维细胞。在一些方面，细胞来源于肿瘤细胞。可用于本公开的细胞的非限制性示例包括K562细胞、T2细胞、HEK293细胞、HEK293T细胞、A375细胞、SK-MEL-28细胞、Me275细胞、COS细胞、成纤维细胞、肿瘤细胞或其任何组合。在某些方面，细胞是在Hasan等人,Adv.Genet.Eng.4(3):130(2015)(通过引用以其整体并入本文)中公开的任何细胞。
在某些方面，细胞是专职APC。在某些方面，细胞是巨噬细胞、B细胞、树突细胞或其任何组合。
在某些方面，细胞缺乏一种或多种MHC II类等位基因的内源性表达。在一些方面，细胞缺乏HLA-DR等位基因的内源性表达。在一些方面，细胞缺乏HLA-DRα链等位基因的内源性表达。在一些方面，细胞缺乏HLA-DRβ链等位基因的内源性表达。
II.C.可溶性MHC II类分子
在某些方面，MHC II类分子不与细胞膜缔合，例如，MHC II类分子是可溶形式。如本文所用，可溶性MHC II类分子包括本文所述的不与细胞膜缔合的任何MHC II类分子或其部分。在某些方面，MHC II类分子或其部分不与任何膜结合。在一些方面，MHC II类分子或其部分与惰性颗粒结合。在一些方面，MHC II类分子或其部分结合到细胞外囊泡的膜上。在一些方面，MHC II类分子结合到人造膜或人造表面上，例如阵列板的表面上。
本领域已知的任何惰性颗粒均可用在本公开的组合物和方法中。在一些方面，惰性颗粒是珠。在一些方面，珠是玻璃珠、乳胶珠、金属珠或其任何组合。在一些方面，惰性颗粒是纳米粒子(NP)。本领域已知的任何NP均可用在本公开的组合物和方法中。在某些方面，纳米粒子选自聚乙二醇化氧化铁、壳聚糖、葡聚糖、明胶、藻酸盐、脂质体、淀粉、支化聚合物、碳基载体、聚乳酸、聚(氰基)丙烯酸酯、聚乙烯亚胺、嵌段共聚物、聚己内酯、SPIONS、USPIONS、Cd/Zn-硒化物或二氧化硅纳米粒子。在特定方面，纳米粒子是聚乙二醇化氧化铁纳米粒子。可用在本文公开的组合物和方法中的纳米粒子的非限制性示例包括在De Jong和Borm,Int.J.Nanomedicine 3(2):133-49(2008)和Umeshappa等人,Nat.Commun.10(1):2150(2019年5月14日)(各自通过引用以其整体并入本文)中阐述的那些。
在一些方面，MHC II类分子包括全长MHC II类分子的片段，其中α链的跨膜结构域和/或β链的跨膜结构域的一个或多个氨基酸缺失。在一些方面，MHC II类分子包含α链的胞外结构域(例如，如SEQ ID NO:6所示)和/或β链的胞外结构域(例如，如SEQ ID NO:1或3所示)。在某些方面，MHC II类分子包含DRα链，所述DRα链包含与SEQ ID NO:6具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，MHC II类分子包含DRα链，所述DRα链包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。
在某些方面，MHC II类分子包含DRβ链，所述DRβ链包含与SEQ ID NO:1具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，MHC II类分子包含DRβ链，所述DRβ链包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。在某些方面，MHC II类分子包含DRβ链，所述DRβ链包含与SEQ ID NO:3具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性的氨基酸序列。在某些方面，MHC II类分子包含DRβ链，所述DRβ链包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。在某些方面，MHC II类分子包含DRβ链，所述DRβ链包含与SEQ ID NO:4具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，MHC II类分子包含DRβ链，所述DRβ链包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。在某些方面，MHC II类分子包含DRβ链，所述DRβ链包含与SEQ ID NO:5具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，MHC II类分子包含DRβ链，所述DRβ链包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列。
II.D.核酸分子和载体
本公开的某些方面涉及编码本文公开的MHC II类分子的核酸分子。在一些方面，核酸分子编码本文公开的MHC II类β链。在某些方面，编码MHC II类β链的核酸分子包含与SEQ ID NO:2所示的序列具有至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、或至少约99％序列同一性的核苷酸序列。
在一些方面，核酸分子编码本文公开的MHC II类α链。在某些方面，编码MHC II类α链的核酸分子包含与SEQ ID NO:7所示的序列具有至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、或至少约99％序列同一性的核苷酸序列。
在一些方面，核酸分子编码本文公开的MHC II类α链和本文公开的MHC II类β链两者。在一些方面，编码MHC II类α链的序列在与编码MHC II类β链的序列相同的启动子的控制下。在一些方面，编码MHC II类α链的序列在第一启动子的控制下，并且编码MHC II类β链的序列在第二启动子的控制下。
在一些方面，本公开涉及编码本文公开的MHC II类β链的第一核酸分子和编码本文公开的MHC II类α链的第二核酸分子。
本公开的某些方面涉及包含本文公开的核酸分子的一种载体或一组载体。在一些方面，载体是病毒载体。在一些方面，载体是病毒颗粒或病毒。在一些方面，载体是哺乳动物载体。在一些方面，载体是细菌载体。
在某些方面，载体是逆转录病毒载体。在一些方面，载体是腺病毒载体、慢病毒、仙台病毒、杆状病毒载体、爱泼斯坦巴尔病毒载体、乳多空病毒载体、痘苗病毒载体、单纯疱疹病毒载体或腺相关病毒(AAV)载体。在特定方面，载体是AAV载体。在一些方面，载体是慢病毒。在特定方面，载体是腺病毒载体。在一些方面，载体是仙台病毒。在一些方面，载体是杂合载体。可以在本公开中使用的杂合载体的示例可以在Huang和Kamihira,Biotechnol.Adv.31(2):208-23(2103)(通过引用以其整体并入本文)中找到。
III.本公开的方法
本公开的某些方面涉及治疗受试者的疾病或病状的方法。在一些方面，本公开涉及增强有需要的受试者中的免疫反应的方法。
III.A.治疗肿瘤的方法
本公开的某些方面涉及治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的HLA II类分子、本文公开的核酸分子、本文公开的载体或本文公开的细胞。
在一些方面，癌症选自黑素瘤、骨癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、急性或慢性白血病、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、包括由石棉诱导的那些的环境诱导癌症、其他B细胞恶性肿瘤及这些癌症的任何组合。在一些方面，癌症是黑素瘤。
在一些方面，癌症是复发性的。在一些方面，癌症是难治性的。在一些方面，癌症是晚期的。在一些方面，癌症是转移性的。
在一些方面，本文公开的方法治疗受试者的癌症。在一些方面，本文公开的方法降低癌症的一种或多种症状的严重性。在一些方面，本文公开的方法减少来源于所述癌症的肿瘤的大小或数量。在一些方面，相对于未提供本文公开的方法的受试者，本文公开的方法增加了受试者的总生存期。在一些方面，相对于未提供本文公开的方法的受试者，本文公开的方法增加了受试者的无进展生存期。在一些方面，本文公开的方法导致受试者的部分反应。在一些方面，本文公开的方法导致受试者的完全反应。
本公开的某些方面涉及治疗有需要的受试者的感染的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的HLA II类分子、本文公开的核酸分子、本文公开的载体或本文公开的细胞。可以使用本文公开的组合物和方法治疗的感染的非限制性示例包括病毒(包括类病毒和朊病毒)、细菌、真菌、寄生虫或其任何组合的感染。在一些方面，病毒是疱疹病毒、HIV、乳多空病毒、麻疹病毒、风疹病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、人T淋巴细胞病毒1、爱泼斯坦-巴尔病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、诺如病毒及其任何组合。在一些方面，细菌选自链球菌、葡萄球菌和大肠杆菌。在一些方面，细菌感染选自布鲁氏菌病、弯曲杆菌感染、猫抓病、霍乱、大肠杆菌感染、淋病、克雷伯氏菌感染、肠杆菌感染、沙雷氏菌感染、军团菌感染、脑膜炎球菌感染、百日咳、鼠疫、假单胞菌感染、沙门氏菌感染、志贺氏菌病、伤寒、土拉菌病、炭疽病、白喉、肠球菌感染、丹毒丝菌病(Erysipelothricosis)、李斯特菌病、奴卡菌病、肺炎球菌感染、葡萄球菌感染、链球菌感染及其任何组合。在一些实施方案中，寄生虫感染选自蛲虫病、滴虫病、弓形虫病、贾第鞭毛虫病、隐孢子虫病、疟疾、钩虫病、癣菌病、绦虫病、吸虫病及其任何组合。在一些方面，真菌感染选自念珠菌属、糠秕马拉色菌、皮肤癣菌(例如，表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属)或其任何组合。
在一些方面，本文公开的方法包括治疗有需要的受试者的癌症或感染，所述方法包括向受试者施用本文所述的细胞，其中所述细胞包含本文公开的MHC II类分子、本文公开的核酸分子、本文公开的载体或其任何组合。
在一些方面，细胞获自受试者。在一些方面，细胞获自除受试者之外的供体。
III.B.富集靶T细胞群的方法
本公开的某些方面涉及富集从人受试者获得的靶T细胞群的方法。在一些方面，所述方法包括使T细胞与本文公开的HLA II类分子接触。在一些方面，所述方法包括使T细胞与本文公开的细胞(例如)APC接触。在一些方面，在接触之后，相对于接触之前能够结合HLAII类分子的T细胞的数量，富集的T细胞群包含更多数量的能够结合HLA II类分子的T细胞。
本公开的一些方面涉及选择能够靶向患病细胞(例如肿瘤细胞)的T细胞的方法。在一些方面，所述方法包括使分离的T细胞群在体外与包含本文公开的MHC II类分子和多肽的片段的复合物接触，所述多肽为例如由患病细胞表达的抗原，例如肿瘤表达的多肽，例如表位。在一些方面，T细胞获自人受试者。
从人受试者获得的T细胞可以是本文公开的任何T细胞。在一些方面，从人受试者获得的T细胞是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
在一些方面，所述方法还包括向人受试者施用富集的T细胞。在一些方面，受试者在接受如本文所述的T细胞之前进行预调理。
本文描述的所有各个方面、方面和选项可以以任何和所有变化形式组合。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用并入，就如每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入本文的程度一样。
已经一般性地描述了本公开，通过参考本文提供的实施例可以获得进一步的理解。这些实施例仅用于说明的目的，而不具有限制性。
实施例
实施例1–方法
细胞
通过密度梯度离心获得外周单核细胞(Ficoll-Paque PLUS,GE Healthcare LifeSciences,Marlborough,MA)。K562细胞系是一种红白血病细胞系，具有缺陷型HLA I/II类表达。先前已经报道了分别表达作为单个HLA等位基因的各种HLA II类基因连同CD80和CD83的基于K562的人工APC(aAPC)(Butler等人,PloS One 7,e30229(2012))。使HEK293T细胞在补充有10％FBS和50μg/ml庆大霉素(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)的DMEM中生长。将K562细胞在补充有10％FBS和50μg/ml庆大霉素的RPMI 1640中培养。
肽
合成肽购自Genscript(Piscataway,NJ)，并以50μg/ml溶解在DMSO中。
抗体
将以下抗体用于流式细胞术分析：PE缀合的抗II类(9-49(I3))、APC-Cy7缀合的抗CD4(RPA-T4,Biolegend,San Diego,CA)44、PE缀合的抗His标签(AD1.1.10,Abcam,Cambridge,MA)和FITC缀合的抗Vβ22(IMMU 546,Beckman Coulter,Brea,CA)。用活/死可固定近红外死细胞染色试剂盒465(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)区分死细胞。用Canto II或LSRFortessa X-20(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)分析染色的细胞。使用FACS Aria II(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)进行细胞分选。使用FlowJo软件(Tree Star,Ashland,OR)进行数据分析。
TCR转导至原代T细胞中
使用CD4+T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotec，Bergisch Gladbach，Germany)纯化CD4+T细胞。使用以20:1的E:T比用200Gy辐照的aAPC/mOKT3刺激纯化的T细胞。从第二天开始，通过连续3天在32℃下以1,000×g离心1小时或使用Retronectin涂层板(TakaraBio,Shiga,Japan)，用克隆的TCR基因逆转录病毒转导激活的T细胞。在第二天，将100IU/mlIL-2和10ng/ml IL-15添加到TCR转导的T细胞中。每2-3天补足培养基。
用可溶性CD4染色
可溶性CD4(sCD4)基因是通过GS接头将人CD4胞外结构域与6xHis标签融合生成。用sCD4基因逆转录病毒转导HEK293T细胞，并收获含有sCD4单体的培养上清液。将sCD4用PE标记的抗6xHis标签mAb(AD1.1.10,Abcam,Cambridge,MA)二聚化并使用。将表达HLAII类的K562细胞在山羊血清存在下在室温下用二聚化sCD4染色30分钟。分别表达各种II类基因的K562来源细胞中的表面HLAII类表达如图4A至图4II所示。
HLA II类单体和二聚体的生成
将野生型II类α基因的胞外结构域通过GGGS接头与酸性亮氨酸拉链融合，随后通过GS接头与6xHis标签融合(参见SEQ ID NO:8)。将携带突变的II类β基因的胞外结构域(参见SEQ ID NO:3)通过GGGS接头(参见SEQ ID NO:4)与碱性亮氨酸拉链类似地连接。使用基于293GPG细胞的逆转录病毒系统用α和β基因转染HEK293T细胞，并在补充有10％FBS和50μg/ml庆大霉素的DMEM中培养。对于DR1二聚体染色，使稳定分泌可溶性DR1L114W/V143M+2reps、DR7L114W/V143M+2reps和DR11L114W/V143M+2reps(除L114W/V143M外，还具有S118H/T157I替换(2reps))蛋白的HEK293T细胞生长至汇合，并在48小时后收获培养物。然后在37℃下将含有可溶性HLA II类的上清液与100μg/ml目标肽混合20-24小时，以进行体外肽交换。将未进行肽交换的单体用作对照。使用镍涂层板(XPressBio,Frederick,MD)和抗His标签生物素化mAb(AD1.1.10,R&D Systems,Minneapolis,MN)通过特异性ELISA测量单体的浓度。使用PE缀合的抗His mAb(AD1.1.10,Abcam,Cambridge,MA)以2:1的摩尔比在4℃下将可溶性HLAII类单体二聚化1.5小时以进行染色。
HLA II类二聚体染色
将用外源性TCR基因转导的原代T细胞在37℃46下用50nM达沙替尼(LCLaboratories，Woburn，MA)预处理30分钟，并在室温下用5-15μg/ml II类二聚体染色4-5小时。洗涤后，用APC-Cy7缀合的抗CD4 mAb和PE缀合的抗Vβ22mAb对细胞表面分子进行复染。
蛋白质建模
使用用于四元结构预测的Swiss-Model工作区基于PDB ID 3S5L和3T0E的结构预测HLA-DR1和人CD4复合物模型结构。
统计分析
使用GraphPad Prism 6.0软件(GraphPad Software,San Diego,CA)进行统计分析。使用非配对的双尾学生t检验来进行两样本比较。没有使用统计方法来预先确定样本量。在实验或结果评估期间，研究人员对分配不是盲的。实验不是随机化的。
生物层干涉测量和稳态分析
后接GS接头和10x组氨酸(His)标签的人CD4的胞外结构域(NP_000607.1的残基26-440)在人细胞系A375中稳定表达(SEQ ID NO:11-12)。用TALON金属亲和树脂(TakaraBio,Shiga,Japan)从上清液中纯化重组的10x His标记的CD4蛋白。使用具有10kDa MWCO的Amicon Ultra-15离心柱(MilliporeSigma,Burlington,MA)浓缩洗脱的蛋白质。使用10kDaMWCO迷你透析器(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)将缓冲液交换为HBS-EP(GEHealthcare Life Sciences,Marlborough,MA)。如SDS-PAGE所证实的，重组CD4蛋白的纯度始终>90％。
重组DR1蛋白包含DRA1*01:01的胞外结构域和野生型DRB1*01:01或L114W/V143M+2reps突变体。DRA1*01:01后接酸性亮氨酸拉链、GS接头和10x组氨酸标签，而野生型和突变型DRB1后接碱性亮氨酸拉链、GS接头和生物素化序列(GLNDIFEAQKIEWHE；SEQ ID NO:13)。DRA和DRB基因均在A375-BirA细胞中稳定表达，将这些细胞用编码5'端前导序列和3'端ER保留KDEL基序的密码子优化的BirA基因进行转导。用TALON金属亲和树脂(Takara Bio,Shiga,Japan)从上清液中纯化重组DR1蛋白。使用具有10kDa MWCO的Vivaspin 500离心柱(GE Healthcare Life Sciences，Marlborough，MA)浓缩洗脱的蛋白质，并复原至在PBS中的工作体积。
通过Octet Red系统(ForteBio,Fremont,CA)测量野生型DR1和DR1L114W/V143M+2reps与CD4的结合。使用96孔OptiPlate(Perkin Elmer，Waltham，MA)在25℃下进行实验，样品体积为200μl，并在1,000rpm下持续摇动。将生物素化的重组DR1加载到链霉亲和素涂覆的生物传感器(ForteBio,Fremont,CA)上直至饱和，随后在HBS-EP缓冲液中进行基线测量。通过以下方式来测量缔合：将加载的传感器与滴定浓度的重组CD4(0.8125至26μM)一起孵育400秒，之后在单独的HBS-EP缓冲液中解离300秒。使用GraphPad Prism 7.0中的单位点特异性结合模型拟合稳态分析。
表3.可溶性10x His标记的CD4核酸序列
实施例2–具有增强的CD4结合能力的DR分子
通过引入L114W/V143M突变生成亲和力增强的DR分子，以确定这些取代是否可以改善HLA-DR分子如DR1等位基因(DRA1*01:01-DRB1*01:01)与CD4的结合。除了位置114和143之外，DRB1*01:01还编码在位置118、139、146、157、163和164处的六种不同的氨基酸(图1A)。与DR1L114W/V143M和野生型DR1相比，DR1L114W/V143M+6reps显示出增强的CD4结合(图1B和图1C)。在S118H或T157I而非其他4个位置处有单个氨基酸反转的DR1L114W/V143M+6reps来源突变体文库显示CD4结合能力降低，表明S118H和T157I突变都是关键的(图1D)。
实际上，在β链中具有L114W/V143M+S118H/T157I替换(2reps)的DR1L114W/V143M+2reps的CD4结合能力与DR1L114W/V143M+6reps的CD4结合能力相当(图1E)。这些结果表明，S118H和T157I处的两个额外替换对于L114W/V143M突变在改善DR1与CD4结合方面的功能至关重要。
除了位置114和143之外，DRβ链如DRB1*03:01、04:01、07:01、10:01、11:01和13:01还编码在位置118、139、146、157、163和164处的不同的氨基酸(图1F)。有趣的是，比较DR1L114W/V143M+2reps和DR1L114W/V143M+6reps突变体之间的CD4结合活性表明，与DR1不同，对于DR3、DR4、DR7、DR10、DR11和DR13，L114W/V143M+2reps突变与L114W/V143M+6reps突变相比能够改善CD4结合(图1G至图1L)。
使用生物层干涉(BLI)结合测定法，测量了野生型DR1和DR1L114W/V143M+2reps对CD4的亲和力。虽然在野生型DR1和CD4之间未检测到结合(图1M)，但DR1L114W/V143M+2reps以14μM±2.3的KD与CD4结合(图1N至图1O)。
实施例3–亲和力成熟的DR二聚体特异性和稳健地染色同源TCR
评估了携带实施例2中描述的突变的亲和力成熟的DR二聚体鉴定抗原特异性CD4+T细胞的能力。DR1L114W/V143M+2reps、DR7L114W/V143M+2reps和DR11L114W/V143M+2reps二聚体分别特异性染色DR1限制性TCR HA1.7和SB95，DR7限制性TCR SD334，和DR11限制性TCR F24(图2A至图2C)。用抗Vβ22mAb连同相应的DR11L114W/V143M+2reps二聚体对F24转导的CD4+T细胞进行复合染色，证实几乎所有TCR转导的CD4+T细胞都成功地用相应的DR11L114W/V143M+2reps二聚体染色(图2D)。
由CD4和DR1L114W/V143M+2reps组成的复合物的结构模型也显示了L114W/V143M替换的潜在疏水作用(图3A至图3B)。此外，在α-链的P96和β-链的S118H之间观察到疏水堆积(图3C)，并且发现T157I替换定位于V119、F112、I127、V129、L147和T157周围的β-折叠中(图3D)。α链和/或β链的另外的突变可能会进一步增强II类和CD4之间的结合。然而，使用这种具有过度CD4结合能力的可溶性II类分子可能会导致CD4+T细胞的非特异性染色，从而具有不利影响。
为了鉴定亲和力成熟的II类分子，本实施例详细说明了β链而非α链中的多个突变，因为β链比α链与CD4具有更直接的相互作用。α链和/或β链的另外的突变可能会进一步增强II类和CD4之间的结合。然而，使用这种具有过度CD4结合能力的可溶性II类分子可能会导致CD4+T细胞的非特异性染色，从而具有不利影响。
总之，CD4+T细胞在自身免疫性疾病的发展以及对病原体感染和癌症的防护中发挥着关键作用。本文所述的新的HLA II类多聚体技术可以更好地促进对HLA-DR等位基因的HLA II类限制性CD4+T细胞反应的研究。
实施例4
在没有体外刺激的情况下，用对流感病毒血球凝集素(Flu-HA)肽有特异性的DR1L114W/V143M+2reps二聚体对记忆CD4+T细胞进行离体染色。对于Flu-HA117-136-和Flu-HA306-318，CD4+T细胞的一个小亚群被DR1L114W/V143M+2reps二聚体阳性染色(图5A至图5L)。产生野生型DR1、DR1L114W/V143M和DR1L114W/V143M+6reps二聚体和DR1L114W/V143M+2reps二聚体，并比较它们对TCR转导的CD4+T细胞的染色。野生型DR1和DR1L114W/V143M二聚体在CD4+T细胞上检测到非常少的同源TCR(HA1.7)，而DR1L114W/V143M+2reps和DR1L114W/V143M+6reps二聚体显示出相似的稳健染色。重要的是，DR1L114W/V143M+2reps二聚体对HA1.7转导的CD4+T细胞的染色比野生型DR1 dextramer更稳健且分离更好(图6A至图6X)。为了验证DR1L114W/V143M+2reps二聚体染色，从以肽特异性方式体外扩增的二聚体+CD4+T细胞中克隆对HSD17B12225-244和LY6K99-118有特异性的DR1限制性TCR基因。当在原代CD4+T细胞中进行克隆型重构时，两种TCR(表4)都被同源DR1L114W /V143M+2reps二聚体成功染色，并以DR1限制和抗原特异性方式发挥作用(图7A至图7O)。
表4：TCR序列
方法
细胞
通过密度梯度离心获得外周单核细胞。先前已经报道了分别表达作为单个HLA等位基因的各种HLA II类基因连同CD80和CD83的基于K562的人工抗原呈递细胞(aAPC)(参见Butler,M.O.等人,PLoS One 7,e30229(2012))。Jurkat 76细胞系是一种T细胞白血病细胞系，其缺乏内源性TCR、CD4和CD8表达(参见Heemskerk,M.H.等人,Blood 102,3530-3540(2003))。Jurkat 76/CD4细胞通过逆转录病毒转导人CD4基因生成。A375细胞是黑素瘤细胞系。使HEK293T细胞和A375细胞在补充有10％FBS和50μg/ml庆大霉素的DMEM中生长。将Jurkat 76细胞系在补充有10％FBS和50μg/ml庆大霉素的RPMI 1640中培养。
肽
将合成肽以50mg/ml溶解在DMSO中。
基因
通过cDNA末端的5'-快速扩增(RACE)PCR克隆新的TCR基因，并如前所述进行测序(Nakatsugawa,M.等人,Sci Rep 6,23821(2016)；Nakatsugawa,M.等人,J Immunol 194,3487-3500(2015)；Ochi,T.等人,Cancer Immunol Res 3,1070-1081(2015))。将所有基因都克隆到pMX逆转录病毒载体中，并使用基于293GPG和PG13细胞的逆转录病毒系统转导到细胞系中(参见Hirano,N.等人,Blood 107,1528-1536(2006)；Butler,M.O.等人,ClinCancer Res 13,1857-1867(2007)；Hirano,N.等人,Clin Cancer Res 12,2967-2975(2006))。
抗体
将以下抗体用于流式细胞术分析：APC-Cy7缀合的抗CD4(RPA-T4；参见Wooldridge,L.等人,Eur J Immunol 36,1847-1855(2006))和PE缀合的抗His标签(AD1.1.10,ABCAM,Cambridge,MA)。用活/死可固定Aqua死细胞染色试剂盒(LIVE/DEADFixable Aqua Dead Cell Stain Kit)区分死细胞。用FACSCanto II或LSRFortessa X-20分析染色细胞。使用FACSAria II进行细胞分选。使用FlowJo软件(版本9.9.6)进行数据分析。
HLA II类单体和二聚体的生成使用基于293GPG细胞的逆转录病毒系统用α和β基因转染HEK293T细胞(参见Hirano,N.等人,Blood107,1528-1536(2006)；Butler,M.O.等人,Clin Cancer Res 13,1857-1867(2007)；Hirano,N.等人,Blood 108,2662-2668(2006))，并在补充有10％FBS和50μg/ml庆大霉素的DMEM中培养。48小时后，收获条件培养基。然后在37℃下将含有可溶性HLA II类的上清液与100μg/ml所关注肽混合20-24小时，以进行体外肽交换。使用镍涂覆板和抗His标签生物素化mAb通过特异性ELISA测量单体浓度。使用PE缀合的抗His mAb(AD1.1.10)以2:1的摩尔比在4℃下将可溶性HLA II类单体二聚化1.5小时以进行染色。
DR1限制性抗原特异性CD4+T细胞的刺激
将CD4+T细胞纯化并且然后用通过DR1限制性肽以10μg/ml冲击的表达DR1的aAPC刺激，并以20:1的E:T比率在200Gy下辐照。48小时后，将10IU/ml IL-2和10ng/ml IL-15添加到CD4+T细胞中。每2-3天补足补充有IL-2(10IU/ml)和IL-15(10ng/ml)的培养基。两周后，对T细胞进行DR1L114W/V143M+2reps二聚体染色。
HLA II类二聚体和dextramer染色
在多聚体染色分析中比较DR1 dextramer。将用抗原特异性TCR基因转导的原代CD4+T细胞在37℃下用50nM达沙替尼预处理30分钟，并在室温下用5-15μg/ml II类二聚体染色4-5小时。洗涤后，用APC-Cy7缀合的抗CD4 mAb对细胞表面分子进行复染。
来自黑素瘤患者的PBMC的未刺激CD4+T细胞的二聚体染色
将100万个CD4+T细胞纯化并在37℃下用50nM达沙替尼预处理30分钟。将细胞在室温下用5-15μg/ml II类二聚体染色4-5小时。洗涤后，用APC-Cy7缀合的抗CD4 mAb对细胞表面分子进行复染。通过流式细胞术确定二聚体+细胞的绝对计数。
ELISPOT测定
如先前报道的，进行细胞因子ELISPOT测定(参见例如Yamashita,Y.等人,NatCommun 8,15244(2017)；和Anczurowski,M.等人,Sci Rep8,4804(2018))。
序列表
<110> 大学健康网络
<120> MHC II类分子及其使用方法
<130> 4285.012PC02/C-K/BMD
<150> US 62/880,509
<151> 2019-07-30
<150> US 63/029,115
<151> 2020-05-22
<160> 24
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 198
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln Leu Lys Phe Glu Cys His
1 5 10 15
Phe Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile Tyr
20 25 30
Asn Gln Glu Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg
35 40 45
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50 55 60
Lys Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg
65 70 75 80
His Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Glu
85 90 95
Pro Lys Val Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His
100 105 110
Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu
115 120 125
Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser
130 135 140
Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met
145 150 155 160
Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu
165 170 175
His Pro Ser Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser
180 185 190
Glu Ser Ala Gln Ser Lys
195
<210> 2
<211> 594
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
Gly Gly Gly Gly Ala Cys Ala Cys Cys Cys Gly Ala Cys Cys Ala Cys
1 5 10 15
Gly Thr Thr Thr Cys Thr Thr Gly Thr Gly Gly Cys Ala Gly Cys Thr
20 25 30
Thr Ala Ala Gly Thr Thr Thr Gly Ala Ala Thr Gly Thr Cys Ala Thr
35 40 45
Thr Thr Cys Thr Thr Cys Ala Ala Thr Gly Gly Gly Ala Cys Gly Gly
50 55 60
Ala Gly Cys Gly Gly Gly Thr Gly Cys Gly Gly Thr Thr Gly Cys Thr
65 70 75 80
Gly Gly Ala Ala Ala Gly Ala Thr Gly Cys Ala Thr Cys Thr Ala Thr
85 90 95
Ala Ala Cys Cys Ala Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly Thr Cys Cys Gly
100 105 110
Thr Gly Cys Gly Cys Thr Thr Cys Gly Ala Cys Ala Gly Cys Gly Ala
115 120 125
Cys Gly Thr Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gly Thr Ala Cys Cys Gly Gly
130 135 140
Gly Cys Gly Gly Thr Gly Ala Cys Gly Gly Ala Gly Cys Thr Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Cys Gly Gly Cys Cys Thr Gly Ala Thr Gly Cys Cys Gly Ala
165 170 175
Gly Thr Ala Cys Thr Gly Gly Ala Ala Cys Ala Gly Cys Cys Ala Gly
180 185 190
Ala Ala Gly Gly Ala Cys Cys Thr Cys Cys Thr Gly Gly Ala Gly Cys
195 200 205
Ala Gly Ala Gly Gly Cys Gly Gly Gly Cys Cys Gly Cys Gly Gly Thr
210 215 220
Gly Gly Ala Cys Ala Cys Cys Thr Ala Cys Thr Gly Cys Ala Gly Ala
225 230 235 240
Cys Ala Cys Ala Ala Cys Thr Ala Cys Gly Gly Gly Gly Thr Thr Gly
245 250 255
Gly Thr Gly Ala Gly Ala Gly Cys Thr Thr Cys Ala Cys Ala Gly Thr
260 265 270
Gly Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Gly Ala Gly Thr Thr Gly Ala Gly
275 280 285
Cys Cys Thr Ala Ala Gly Gly Thr Gly Ala Cys Thr Gly Thr Gly Thr
290 295 300
Ala Thr Cys Cys Thr Thr Cys Ala Ala Ala Gly Ala Cys Cys Cys Ala
305 310 315 320
Gly Cys Cys Cys Cys Thr Gly Cys Ala Gly Cys Ala Cys Cys Ala Cys
325 330 335
Ala Ala Cys Cys Thr Cys Cys Thr Gly Gly Thr Cys Thr Gly Cys Thr
340 345 350
Cys Thr Gly Thr Gly Ala Gly Thr Gly Gly Thr Thr Thr Cys Thr Ala
355 360 365
Thr Cys Cys Ala Gly Gly Cys Ala Gly Cys Ala Thr Thr Gly Ala Ala
370 375 380
Gly Thr Cys Ala Gly Gly Thr Gly Gly Thr Thr Cys Cys Gly Gly Ala
385 390 395 400
Ala Cys Gly Gly Cys Cys Ala Gly Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala
405 410 415
Gly Gly Cys Thr Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Thr Gly Thr Cys Cys
420 425 430
Ala Cys Ala Gly Gly Cys Cys Thr Gly Ala Thr Cys Cys Ala Gly Ala
435 440 445
Ala Thr Gly Gly Ala Gly Ala Thr Thr Gly Gly Ala Cys Cys Thr Thr
450 455 460
Cys Cys Ala Gly Ala Cys Cys Cys Thr Gly Gly Thr Gly Ala Thr Gly
465 470 475 480
Cys Thr Gly Gly Ala Ala Ala Cys Ala Gly Thr Thr Cys Cys Thr Cys
485 490 495
Gly Gly Ala Gly Thr Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Thr Thr Thr Ala
500 505 510
Cys Ala Cys Cys Thr Gly Cys Cys Ala Ala Gly Thr Gly Gly Ala Gly
515 520 525
Cys Ala Cys Cys Cys Ala Ala Gly Thr Gly Thr Gly Ala Cys Gly Ala
530 535 540
Gly Cys Cys Cys Thr Cys Thr Cys Ala Cys Ala Gly Thr Gly Gly Ala
545 550 555 560
Ala Thr Gly Gly Ala Gly Ala Gly Cys Ala Cys Gly Gly Thr Cys Thr
565 570 575
Gly Ala Ala Thr Cys Thr Gly Cys Ala Cys Ala Gly Ala Gly Cys Ala
580 585 590
Ala Gly
<210> 3
<211> 198
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln Leu Lys Phe Glu Cys His
1 5 10 15
Phe Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile Tyr
20 25 30
Asn Gln Glu Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg
35 40 45
Ala Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln
50 55 60
Lys Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg
65 70 75 80
His Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Glu
85 90 95
Pro Lys Val Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His
100 105 110
Asn Trp Leu Val Cys His Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu
115 120 125
Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Met Ser
130 135 140
Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met
145 150 155 160
Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu
165 170 175
His Pro Ser Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
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1 5 10 15
Ala Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln Leu Lys Phe Glu Cys
20 25 30
His Phe Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile
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Arg Ala Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser
65 70 75 80
Gln Lys Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys
85 90 95
Arg His Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val
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His Asn Trp Leu Val Cys His Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile
130 135 140
Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Met
145 150 155 160
Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val
165 170 175
Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val
180 185 190
Glu His Pro Ser Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg
195 200 205
Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Ile Glu
210 215 220
Ala Ala Phe Leu Glu Arg Glu Asn Thr Ala Leu Glu Thr Arg Val Ala
225 230 235 240
Glu Leu Arg Gln Arg Val Gln Arg Leu Arg Asn Arg Val Ser Gln Tyr
245 250 255
Arg Thr Arg Tyr Gly Pro Leu Gly Gly Gly Lys
260 265
<210> 5
<211> 266
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 5
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1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln Leu Lys Phe Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile Tyr Asn Gln Glu
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu
85 90 95
Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Glu Pro Lys Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
260 265
<210> 6
<211> 192
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 6
Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro
1 5 10 15
Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe
20 25 30
His Val Asp Met Ala Lys Lys Glu Thr Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe
35 40 45
Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala
50 55 60
Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr
65 70 75 80
Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro Glu Val Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro
85 90 95
Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe
100 105 110
Thr Pro Pro Val Val Asn Val Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val
115 120 125
Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu
130 135 140
Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val
145 150 155 160
Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys
165 170 175
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<210> 7
<211> 576
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
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1 5 10 15
Thr Gly Ala Thr Cys Ala Thr Cys Cys Ala Gly Gly Cys Cys Gly Ala
20 25 30
Gly Thr Thr Cys Thr Ala Thr Cys Thr Gly Ala Ala Thr Cys Cys Thr
35 40 45
Gly Ala Cys Cys Ala Ala Thr Cys Ala Gly Gly Cys Gly Ala Gly Thr
50 55 60
Thr Thr Ala Thr Gly Thr Thr Thr Gly Ala Cys Thr Thr Thr Gly Ala
65 70 75 80
Thr Gly Gly Thr Gly Ala Thr Gly Ala Gly Ala Thr Thr Thr Thr Cys
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Cys Ala Thr Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ala Thr Gly Gly Cys Ala Ala
100 105 110
Ala Gly Ala Ala Gly Gly Ala Gly Ala Cys Gly Gly Thr Cys Thr Gly
115 120 125
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130 135 140
Gly Gly Ala Cys Gly Ala Thr Thr Thr Gly Cys Cys Ala Gly Cys Thr
145 150 155 160
Thr Thr Gly Ala Gly Gly Cys Thr Cys Ala Ala Gly Gly Thr Gly Cys
165 170 175
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180 185 190
Gly Thr Gly Gly Ala Cys Ala Ala Ala Gly Cys Cys Ala Ala Cys Cys
195 200 205
Thr Gly Gly Ala Ala Ala Thr Cys Ala Thr Gly Ala Cys Ala Ala Ala
210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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305 310 315 320
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325 330 335
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Ala Ala Ala Thr Gly Gly Ala Ala Ala Ala Cys Cys Thr Gly Thr Cys
370 375 380
Ala Cys Cys Ala Cys Ala Gly Gly Ala Gly Thr Gly Thr Cys Ala Gly
385 390 395 400
Ala Gly Ala Cys Ala Gly Thr Cys Thr Thr Cys Cys Thr Gly Cys Cys
405 410 415
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420 425 430
Thr Thr Cys Cys Gly Cys Ala Ala Gly Thr Thr Cys Cys Ala Cys Thr
435 440 445
Ala Thr Cys Thr Cys Cys Cys Cys Thr Thr Cys Cys Thr Gly Cys Cys
450 455 460
Cys Thr Cys Ala Ala Cys Thr Gly Ala Gly Gly Ala Cys Gly Thr Thr
465 470 475 480
Thr Ala Cys Gly Ala Cys Thr Gly Cys Ala Gly Gly Gly Thr Gly Gly
485 490 495
Ala Gly Cys Ala Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys Thr Thr Gly Gly Ala
500 505 510
Thr Gly Ala Gly Cys Cys Thr Cys Thr Thr Cys Thr Cys Ala Ala Gly
515 520 525
Cys Ala Cys Thr Gly Gly Gly Ala Gly Thr Thr Thr Gly Ala Thr Gly
530 535 540
Cys Thr Cys Cys Ala Ala Gly Cys Cys Cys Thr Cys Thr Cys Cys Cys
545 550 555 560
Ala Gly Ala Gly Ala Cys Thr Ala Cys Ala Gly Ala Gly Ala Ala Cys
565 570 575
<210> 8
<211> 269
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 8
Met Met Arg Pro Ile Val Leu Val Leu Leu Phe Ala Thr Ser Ala Leu
1 5 10 15
Ala Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn
20 25 30
Pro Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile
35 40 45
Phe His Val Asp Met Ala Lys Lys Glu Thr Val Trp Arg Leu Glu Glu
50 55 60
Phe Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile
65 70 75 80
Ala Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr
85 90 95
Thr Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro Glu Val Thr Val Leu Thr Asn Ser
100 105 110
Pro Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys
115 120 125
Phe Thr Pro Pro Val Val Asn Val Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro
130 135 140
Val Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His
145 150 155 160
Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp
165 170 175
Val Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu
180 185 190
Lys His Trp Glu Phe Asp Ala Pro Ser Pro Leu Pro Glu Thr Thr Glu
195 200 205
Asn Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Ile Arg Ala Ala Phe Leu Arg Gln
210 215 220
Arg Asn Thr Ala Leu Arg Thr Glu Val Ala Glu Leu Glu Gln Glu Val
225 230 235 240
Gln Arg Leu Glu Asn Glu Val Ser Gln Tyr Glu Thr Arg Tyr Gly Pro
245 250 255
Leu Gly Gly Gly Lys Gly Ser His His His His His His
260 265
<210> 9
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Met Met Arg Pro Ile Val Leu Val Leu Leu Phe Ala Thr Ser Ala Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 10
<211> 458
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Met Asn Arg Gly Val Pro Phe Arg His Leu Leu Leu Val Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ala Leu Leu Pro Ala Ala Thr Gln Gly Lys Lys Val Val Leu Gly Lys
20 25 30
Lys Gly Asp Thr Val Glu Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gln Lys Lys Ser
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Ile Gln Phe His Trp Lys Asn Ser Asn Gln Ile Lys Ile Leu Gly Asn
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Gln Gly Ser Phe Leu Thr Lys Gly Pro Ser Lys Leu Asn Asp Arg Ala
65 70 75 80
Asp Ser Arg Arg Ser Leu Trp Asp Gln Gly Asn Phe Pro Leu Ile Ile
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Lys Asn Leu Lys Ile Glu Asp Ser Asp Thr Tyr Ile Cys Glu Val Glu
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Ser Asp Thr His Leu Leu Gln Gly Gln Ser Leu Thr Leu Thr Leu Glu
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Ser Pro Pro Gly Ser Ser Pro Ser Val Gln Cys Arg Ser Pro Arg Gly
145 150 155 160
Lys Asn Ile Gln Gly Gly Lys Thr Leu Ser Val Ser Gln Leu Glu Leu
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Val Glu Phe Lys Ile Asp Ile Val Val Leu Ala Phe Gln Lys Ala Ser
195 200 205
Ser Ile Val Tyr Lys Lys Glu Gly Glu Gln Val Glu Phe Ser Phe Pro
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Leu Ala Phe Thr Val Glu Lys Leu Thr Gly Ser Gly Glu Leu Trp Trp
225 230 235 240
Gln Ala Glu Arg Ala Ser Ser Ser Lys Ser Trp Ile Thr Phe Asp Leu
245 250 255
Lys Asn Lys Glu Val Ser Val Lys Arg Val Thr Gln Asp Pro Lys Leu
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Gln Met Gly Lys Lys Leu Pro Leu His Leu Thr Leu Pro Gln Ala Leu
275 280 285
Pro Gln Tyr Ala Gly Ser Gly Asn Leu Thr Leu Ala Leu Glu Ala Lys
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Thr Gly Lys Leu His Gln Glu Val Asn Leu Val Val Met Arg Ala Thr
305 310 315 320
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325 330 335
Lys Leu Met Leu Ser Leu Lys Leu Glu Asn Lys Glu Ala Lys Val Ser
340 345 350
Lys Arg Glu Lys Ala Val Trp Val Leu Asn Pro Glu Ala Gly Met Trp
355 360 365
Gln Cys Leu Leu Ser Asp Ser Gly Gln Val Leu Leu Glu Ser Asn Ile
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<211> 198
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 11
Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln Leu Lys Phe Glu Cys His
1 5 10 15
Phe Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile Tyr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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770 775 780
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850 855
<210> 19
<211> 273
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 19
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<211> 822
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<220>
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165 170 175
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325 330 335
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
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Gly Thr Thr Thr Ala Cys Gly Ala Cys Thr Gly Cys Ala Gly Gly Gly
530 535 540
Thr Gly Gly Ala Gly Cys Ala Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys Thr Thr
545 550 555 560
Gly Gly Ala Thr Gly Ala Gly Cys Cys Thr Cys Thr Thr Cys Thr Cys
565 570 575
Ala Ala Gly Cys Ala Cys Thr Gly Gly Gly Ala Gly Thr Thr Thr Gly
580 585 590
Ala Thr Gly Cys Thr Cys Cys Ala Ala Gly Cys Cys Cys Thr Cys Thr
595 600 605
Cys Cys Cys Ala Gly Ala Gly Ala Cys Thr Ala Cys Ala Gly Ala Gly
610 615 620
Ala Ala Cys Gly Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly Ala Gly Gly Cys Ala
625 630 635 640
Gly Cys Cys Thr Gly Gly Ala Ala Ala Thr Cys Ala Gly Ala Gly Cys
645 650 655
Cys Gly Cys Cys Thr Thr Cys Cys Thr Gly Cys Gly Gly Cys Ala Gly
660 665 670
Ala Gly Ala Ala Ala Cys Ala Cys Cys Gly Cys Cys Cys Thr Gly Ala
675 680 685
Gly Ala Ala Cys Cys Gly Ala Ala Gly Thr Gly Gly Cys Cys Gly Ala
690 695 700
Gly Cys Thr Gly Gly Ala Ala Cys Ala Gly Gly Ala Ala Gly Thr Gly
705 710 715 720
Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Thr Gly Gly Ala Ala Ala Ala Cys Gly
725 730 735
Ala Gly Gly Thr Gly Thr Cys Cys Cys Ala Gly Thr Ala Cys Gly Ala
740 745 750
Gly Ala Cys Ala Ala Gly Ala Thr Ala Cys Gly Gly Cys Cys Cys Thr
755 760 765
Cys Thr Gly Gly Gly Ala Gly Gly Cys Gly Gly Cys Ala Ala Gly Gly
770 775 780
Gly Cys Thr Cys Thr Cys Ala Cys Cys Ala Cys Cys Ala Cys Cys Ala
785 790 795 800
Thr Cys Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala Thr Cys Ala Thr Cys Ala Cys
805 810 815
Cys Ala Thr Thr Gly Ala
820
<210> 21
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 21
Cys Ala Ala Ser Arg Glu Ser Lys Trp Ser Ser Tyr Asn Ser Pro Leu
1 5 10 15
His Phe
<210> 22
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
Cys Ala Asp Leu Ser Gly Gly Tyr Asn Lys Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 23
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
Cys Ala Ser Ser Pro Thr Leu Gly Thr Asp Thr Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 24
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 24
Cys Ala Tyr Arg Ser Phe Leu Asn Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Gly Lys
1 5 10 15
Leu Thr Phe
Claims (94)
1.一种包含DRβ链的HLA II类分子，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸。
2.一种包含DRβ链的HLA II类分子，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的取代突变，其中所述取代突变是用除亮氨酸之外的氨基酸进行的取代。
3.如权利要求1或2所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链还包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
4.一种包含DRβ链的HLA II类分子，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
5.一种包含DRβ链的HLA II类分子，其中所述DRβ链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的取代突变，其中所述取代突变是用除缬氨酸之外的氨基酸进行的取代。
6.如权利要求4或5所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链还包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸。
7.如权利要求1至6中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链还包含在对应于SEQID NO:1的氨基酸残基110的位置处的除天冬酰胺之外的氨基酸。
8.如权利要求1至7中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链还包含在对应于SEQID NO:1的氨基酸残基116的位置处的除异亮氨酸之外的氨基酸。
9.如权利要求1至8中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链还包含在对应于SEQID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸。
10.如权利要求1至9中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链还包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除脯氨酸之外的氨基酸。
11.如权利要求1至10中任一项所述的HLA II类分子，其中所述HLA II类分子的β链包含DR2、DR3、DR4、DR5、DR6、DR7、DR8、DR9、DR10、DR11、DR12、DR13、DR14、DR15或DR16等位基因。
12.如权利要求1至10中任一项所述的HLA II类分子，其中所述MHC II类分子的β链包含选自由以下组成的组的HLA等位基因：DRB1*01、DRB1*03、DRB1*04、DRB1*07、DRB1*08、DRB1*09、DRB1*10、DRB1*11、DRB1*12、DRB1*13、DRB1*14、DRB1*15、和DRB1*16。
13.如权利要求1至12中任一项所述的HLA II类分子，其还包含α链。
14.如权利要求13所述的HLA II类分子，其中所述MHC II类分子的α链包含HLA-DRA1*01等位基因。
15.如权利要求1至14中任一项所述的HLA II类分子，其中所述β链包含：
(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸；
(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸；和
(c)下列中的至少两项：
(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸，
(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸，
(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸，
(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸，
(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸，以及
(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
16.如权利要求15所述的HLA II类分子，其中所述β链包含：
(c)下列中的至少三项：
(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸，
(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸，
(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸，
(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸，
(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸，以及
(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
17.如权利要求15或16所述的HLA II类分子，其中所述β链包含：
(c)下列中的至少四项：
(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸，
(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸，
(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸，
(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸，
(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸，以及
(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
18.如权利要求1至15中任一项所述的HLA II类分子，其中所述β链包含：
(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸，
(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸，
(c)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸，以及
(d)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸。
19.如权利要求1至18中任一项所述的HLA II类分子，其中所述β链包含：
(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的除亮氨酸之外的氨基酸，
(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸，
(c)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸，
(d)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸，
(e)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸，
(f)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸，
(g)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸，以及
(h)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
20.如权利要求1至52中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的所述除亮氨酸之外的氨基酸包含疏水侧链。
21.如权利要求1至3和6至20中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的所述除亮氨酸之外的氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸。
22.如权利要求1至3和6至21中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的所述除亮氨酸之外的氨基酸是色氨酸。
23.如权利要求3至22中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的所述除缬氨酸之外的氨基酸包含疏水侧链。
24.如权利要求3至23中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的所述除缬氨酸之外的氨基酸选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸。
25.如权利要求3至24中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的所述除缬氨酸之外的氨基酸是甲硫氨酸。
26.如权利要求1至25中任一项所述的HLA II类分子，其中所述MHC II类分子的β链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的除丝氨酸之外的氨基酸。
27.如权利要求15至26中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的所述除丝氨酸之外的氨基酸选自精氨酸、组氨酸和赖氨酸。
28.如权利要求15至27中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的所述除丝氨酸之外的氨基酸是组氨酸。
29.如权利要求1至28中任一项所述的HLA II类分子，其中所述MHC II类分子的β链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的除赖氨酸之外的氨基酸。
30.如权利要求15至29中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的所述除赖氨酸之外的氨基酸选自丝氨酸、苏氨酸和谷氨酰胺。
31.如权利要求15至30中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的所述除赖氨酸之外的氨基酸是苏氨酸。
32.如权利要求1至31中任一项所述的HLA II类分子，其中所述MHC II类分子的β链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的除甘氨酸之外的氨基酸。
33.如权利要求15至32中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的所述除甘氨酸之外的氨基酸选自丝氨酸、天冬酰胺、苏氨酸和谷氨酰胺。
34.如权利要求15至33中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的所述除甘氨酸之外的氨基酸是谷氨酰胺。
35.如权利要求1至34中任一项所述的HLA II类分子，其中所述MHC II类分子的β链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸。
36.如权利要求15至35中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的所述除苏氨酸之外的氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸。
37.如权利要求15至36中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的所述除苏氨酸之外的氨基酸是异亮氨酸。
38.如权利要求1至37中任一项所述的HLA II类分子，其中所述MHC II类分子的β链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的除苏氨酸之外的氨基酸。
39.如权利要求15至38中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的所述除苏氨酸之外的氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸。
40.如权利要求15至39中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的所述除苏氨酸之外的氨基酸是甲硫氨酸。
41.如权利要求1至40中任一项所述的HLA II类分子，其中所述MHC II类分子的β链包含在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的除缬氨酸之外的氨基酸。
42.如权利要求15至41中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的所述除缬氨酸之外的氨基酸选自丝氨酸、天冬酰胺、苏氨酸和谷氨酰胺。
43.如权利要求15至42中任一项所述的HLA II类分子，其中在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的所述除缬氨酸之外的氨基酸是苏氨酸。
44.如权利要求1至43中任一项所述的HLA II类分子，其中所述β链包含：
(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的色氨酸，
(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的甲硫氨酸，
(c)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的组氨酸，和
(d)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的异亮氨酸。
45.如权利要求1至44中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链包含与选自SEQID NO:1、3、4、和5的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性的氨基酸序列。
46.如权利要求1至44中任一项所述的HLA II类分子，其中所述β链包含：
(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的色氨酸；
(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的甲硫氨酸；和
(c)下列中的至少两项：
(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的组氨酸，
(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的苏氨酸，
(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的谷氨酰胺，
(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的异亮氨酸，
(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的甲硫氨酸，和
(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的苏氨酸。
47.如权利要求1至46中任一项所述的HLA II类分子，其中所述β链包含：
(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的色氨酸；
(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的甲硫氨酸；和
(c)下列中的至少三项：
(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的组氨酸，
(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的苏氨酸，
(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的谷氨酰胺，
(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的异亮氨酸，
(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的甲硫氨酸，和
(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的苏氨酸。
48.如权利要求1至47中任一项所述的HLA II类分子，其中所述β链包含：
(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的色氨酸；
(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的甲硫氨酸；和
(c)下列中的至少四项：
(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的组氨酸，
(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的苏氨酸，
(iii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的谷氨酰胺，
(iv)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的异亮氨酸，
(v)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的甲硫氨酸，和
(vi)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的苏氨酸。
49.如权利要求1至48中任一项所述的HLA II类分子，其中所述β链包含：
(a)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的色氨酸，
(b)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的甲硫氨酸，
(c)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基118的位置处的组氨酸，
(d)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基139的位置处的苏氨酸，
(e)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基146的位置处的谷氨酰胺，
(f)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基157的位置处的异亮氨酸，
(g)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基163的位置处的甲硫氨酸，和
(h)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基164的位置处的苏氨酸。
50.如权利要求1至49中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。
51.如权利要求1至50中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。
52.如权利要求1至51中任一项所述的HLA II类分子，其中所述HLA II类分子的β链包含DR1、DR3、DR4、DR7、DR8、DR9、DR10、DR11、DR12、DR13、DR14、DR15或DR16等位基因。
53.如权利要求1至38中任一项所述的HLA II类分子，其中所述MHC II类分子的β链包含HLA-DRB1*01、HLA-DRB1*03、HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*06、HLA-DRB1*07、HLA-DRB1*08、HLA-DRB1*09、HLA-DRB1*10、HLA-DRB1*11、HLA-DRB1*12、HLA-DRB1*13、HLA-DRB1*14、HLA-DRB1*15、或HLA-DRB1*16等位基因。
54.如权利要求41中任一项所述的HLA II类分子，其中所述MHC II类分子的α链包含HLA-DRA1*01等位基因。
55.如权利要求13至54中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRα链包含与SEQ IDNO:6或8具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性的氨基酸序列。
56.如权利要求13至55中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRα链包含SEQ ID NO:6或8所示的氨基酸序列。
57.如权利要求1至56中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链与参考HLA II类分子相比对CD4蛋白的亲和力增加，其中所述参考HLA II类分子包含的DRβ链包含(i)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基114的位置处的亮氨酸和/或(ii)在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基143的位置处的缬氨酸。
58.如权利要求57所述的HLA II类分子，其中所述增加的亲和力是至少约1.5倍、至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约30倍、至少约35倍、至少约40倍、至少约45倍、至少约50倍、至少约75倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约300倍、至少约400倍、至少约500倍、或至少约1000倍。
59.如权利要求1至58中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链与细胞的膜结合。
60.如权利要求1至58中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链不与细胞的膜结合。
61.如权利要求1至58中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链包含全长DRα链的胞外结构域。
62.如权利要求61所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链不包含全长DRβ链的跨膜结构域。
63.如权利要求13至62中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRα链与细胞的膜结合。
64.如权利要求13至62中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRα链不与细胞的膜结合。
65.如权利要求13至62中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRα链包含全长DRα链的胞外结构域。
66.如权利要求65所述的HLA II类分子，其中所述DRα链不包含全长DRα链的跨膜结构域。
67.如权利要求1至66中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链与惰性颗粒连接或缔合。
68.如权利要求67所述的HLA II类分子，其中所述惰性颗粒是珠。
69.如权利要求67所述的HLA II类分子，其中所述惰性颗粒是纳米粒子。
70.如权利要求69所述的HLA II类分子，其中所述纳米粒子选自聚乙二醇化氧化铁、壳聚糖、葡聚糖、明胶、藻酸盐、脂质体、淀粉、支化聚合物、碳基载体、聚乳酸、聚(氰基)丙烯酸酯、聚乙烯亚胺、嵌段共聚物、聚己内酯、SPIONS、USPIONS、Cd/Zn-硒化物或二氧化硅纳米粒子。
71.如权利要求69或70所述的HLA II类分子，其中所述纳米粒子是聚乙二醇化氧化铁纳米粒子。
72.如权利要求1至71中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRβ链包含信号肽。
73.如权利要求13至72中任一项所述的HLA II类分子，其中所述DRα链包含信号肽。
74.如权利要求72或73所述的HLA II类分子，其中所述信号肽包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列。
75.一种核酸分子，其编码权利要求1至74中任一项所述的DRβ链。
76.如权利要求75所述的核酸分子，其进一步编码权利要求13至74中任一项所述的DRα链。
77.如权利要求75或76所述的核酸分子，其包含与SEQ ID NO:2具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、或至少约99％的序列同一性的核苷酸序列。
78.一种载体，其包含权利要求75至77中任一项所述的核酸分子。
79.一种细胞，其包含权利要求1至75中任一项所述的HLA II类分子、权利要求76至77中任一项所述的核酸分子、或权利要求78所述的载体。
80.如权利要求79所述的细胞，其为哺乳动物细胞或昆虫细胞。
81.如权利要求79或80所述的细胞，其选自K562细胞、T2、HEK293、HEK293T、A375、SK-MEL-28、Me275、COS、成纤维细胞、肿瘤细胞或其任何组合。
82.如权利要求79至81中任一项所述的细胞，其缺乏内源性MHC II类DRβ链表达。
83.如权利要求79至82中任一项所述的细胞，其缺乏内源性MHC II类DRα链表达。
84.一种鉴定能够结合MHC II类复合物中的表位的T细胞受体的方法，所述方法包括用一种或多种包含所述表位的肽冲击权利要求79至83中任一项所述的细胞，并用APC刺激一个或多个CD4+T细胞。
85.一种治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1至74中任一项所述的MHC II类分子。
86.如权利要求85所述的方法，其中所述疾病或病状是癌症或感染。
87.如权利要求86所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑素瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、子宫癌、肺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、食道癌、小肠癌、尿道癌、慢性或急性白血病、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、神经胶质瘤、鳞状细胞癌以及所述癌症的组合。
88.如权利要求85或86所述的方法，其中所述癌症是复发性的或难治性的。
89.如权利要求85至88中任一项所述的方法，其中所述癌症是局部晚期的。
90.如权利要求85至89中任一项所述的方法，其中所述癌症是晚期的。
91.如权利要求85至90中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的
92.如权利要求1至75中任一项所述的HLA II类分子，其以小于约20μM的KD结合CD4。
93.如权利要求1至75中任一项所述的HLA II类分子，其以约14μM或更小的KD结合CD4。
94.一种包含权利要求1至75、92和93中任一项所述的HLA II类分子和肽的复合物，其中所述肽选自由以下组成的组：NY-ESO191-110、Bet V 1142-153、HIV Gag293-312、HA306-318、Flu-HA5-24、Flu-HA117-136、Flu-HA232-251、Flu-HA268-287、Flu-HA306-318、HSD17B12225-244、LY6K99-118及其任何组合。
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