CN114502149A - 用于维持或调节人体组织中醚脂质分子混合物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本文提供了一种包含如本文所限定的式(I)的醚脂质分子的混合物的组合物。该组合物用于在体内将醚脂质维持在与非疾病状态相关的数量和/或比例，或其中组合物用于在体内将醚脂质调整为与非疾病状态相关的数量和/或比例。本文还提供了评估受试者的代谢疾病或血脂异常的方法，包括测量来自受试者的生物样品中的一个或多个醚脂质侧链的相对丰度；预防或治疗障碍如代谢疾病或血脂异常的方法；或特别是在婴儿中预防病症如肥胖症和哮喘的方法，包括施用如本文限定的组合物。
Description
技术领域
本发明一般涉及用于维持或调节人类受试者的组织中的醚脂质分子混合物的组合物和方法。
背景技术
本说明书中对任何现有出版物或任何已知内容的引用不是并且不应被认为是对现有出版物或已知内容构成本说明书所涉及的领域中的公知常识的一部分的承认或认可或任何形式的暗示。
所提及的文献目录信息列在说明书的末尾。
代谢疾病，包括肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病，以及血脂异常(被认为与异常(通常升高)量的不健康脂质如甘油三酯和胆固醇有关)是健康系统的主要消耗。早期干预有可能大大改善健康并减少医疗保健支出。然而，理想情况下，这种干预应该是廉价且低风险的，适用于大部分人群。他汀类药物对脂质失调的调节是一种经过验证且有吸引力的早期干预选择；并且可以说是上个世纪健康成果方面最重要的发展之一。然而，他汀类药物仅将心血管不良后果降低了约30％，这使得大部分疾病负担不受控制。此外，肥胖和糖尿病(自身是心血管疾病的危险因素)的急剧增加抵消了他汀类药物所提供的大部分风险降低，因此需要新的预防/治疗措施。
脂质是代谢组中研究最少的分子之一。plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂是一类独特的醚磷脂，它们是细胞膜的主要成分。已经研究了它们在细胞膜中的生物物理作用，而关于它们的生物作用的知识是新研究的重要领域。缩醛磷脂(plasmalogen)主要以烯基磷脂酰胆碱(PC)和烯基磷脂酰乙醇胺(PE)种类存在。它们的特点是顺式乙烯基醚键将烷基链连接到甘油主链的sn-1位。它们还在sn-2位具有酰基连接的脂肪酸。缩醛磷脂通常用多不饱和脂肪酸如花生四烯酸(20:4)和ω-3脂肪酸二十二碳六烯酸(22:6，鱼油的主要成分)酯化，而乙烯基醚连接的残基通常是饱和的(即除了乙烯基醚基之外，链中不存在双键)或单不饱和的(即除了乙烯基醚基之外，链中存在一个双键)。
缩醛磷脂生物合成是一个复杂的过程，涉及过氧化物酶体和内质网中的多种酶。该途径中的限速步骤是通过脂肪酰基-CoA还原酶1和2(Far-1/2)形成长链脂肪醇。通过口服天然存在的烷基甘油(1-O-烷基甘油或1-O-烷基-2,3-二酰基甘油)可以绕过缩醛磷脂合成中的限速步骤。这些可直接掺入磷脂途径，并因此绕过过氧化物酶体。这导致循环和组织缩醛磷脂的增加。尽管在我们的饮食中存在烷基甘油，但典型饮食中的数量不足以显著提高我们的缩醛磷脂数量。鲨鱼肝油富含烷基甘油，目前被用作膳食补充剂以减轻炎症和改善免疫功能。烷基甘油也可以合成，为这些化合物的环境可持续来源提供了未来的途径(Magnusson CD等人，Tetrahedron.2011；67:1821-36；Shi Y,.等人，GreenChemistry.2010；12(12))。
本文确定需要更好的醚脂质补充方案。
发明内容
提供了一种包含醚脂质分子的混合物的组合物，其用于在体内将醚脂质维持在与非疾病状态相关的数量和/或比例，或其中组合物用于在体内将醚脂质调整为与非疾病状态相关的数量和/或比例。在一个实施方案中，组合物可有效地形成营养补充剂、食品或化妆品。在一个实施方案中，组合物可用于治疗、预防和维持实施。
因此，在一个方面，本申请提供了一种包含式(I)的醚脂质分子的混合物的组合物：
其中：
R1为烷基或烯基；
R2为氢或
以及
R3为氢，
其中：
R2a和R3a各自为烷基或烯基；
R4为-N(Me)3 +或-NH3 +；以及
其中组合物用于在体内将醚脂质维持在与非疾病状态相关的数量和/或比例，或其中组合物用于在体内将醚脂质调整为与非疾病状态相关的数量和/或比例。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持或在体内调整plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂数量和/或比例。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱(plasmalogen ether lipid profile)，其中该醚脂质的18:0醚基与18:1醚基的摩尔比范围为1.2:1至2.5:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:0醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及18:1醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:0烷基R1基团与18:1烯基R1基团的摩尔比范围为1.2:1至2.5:1。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:1醚基与16:0醚基的摩尔比范围为0.5:1至1:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:1醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:1烯基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比范围为0.5:1至1:1。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:0醚基与16:0醚基的摩尔比范围为0.9:1至1.7:1。一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:0醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:0烷基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比范围为0.9:1至1.7:1。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子、具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:1醚基与18:0醚基与16:0醚基的摩尔比为约1:1.7:1.4。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:1醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％、18:0醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:1烯基R1基团与18:0烷基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比为约1:1.7:1.4。在一些实施方案中，其中具有18:1烯基R1基团的醚脂质、具有18:0烷基R1基团的醚脂质和具有16:0烷基R1基团的醚脂质一起构成组合物中至少50％的醚脂质。
在一些实施方案中，组合物另外包含具有R1基团的醚脂质，该R1基团选自15:0烷基、17:0烷基、19:0烷基、20:0烷基和20:1烯基。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中R2和R3为氢。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中R2为氢，并且R3为
R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中R3为氢，并且R2为
R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中
R2为：
R3为
其中：
R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃；
R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃；以及
R4为-N(Me)3 +或–NH3 +。
在一些实施方案中，组合物包含具有20:4酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质分子、具有22:6酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质和具有18:2酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的20:4酰基团与22:6酰基团与18:2酰基团的摩尔比为约3:1.2:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质具有酰基，其中20:4酰基团的摩尔百分比范围为31.3％至52.5％，22:6酰基团的摩尔百分比范围为9.3％至23.9％，以及18:2酰基团的摩尔百分比范围为7.6％至19.9％。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的20:4酰基烯基与22:6酰基烯基与18:2酰基烯基的摩尔比为约3:1.2:1。
在一些实施方案中，组合物包含游离脂肪酸。在一些实施方案中，组合物包含ω脂肪酸，例如ω-3或ω-6脂肪酸。在一些实施方案中，组合物是根据实施例的含醚脂质的组合物。
在一些实施方案中，组合物为用于添加到食品或饮料中的组合物的形式。
在一些实施方案中，组合物的产品形式为膳食补充剂、胶囊、糖浆、液体、食品或饮料。
在另一方面，提供了包含式(I)的醚脂质分子的混合物的组合物：
其中：
R1为烷基或烯基；
R2为氢或
以及
R3为氢，
其中：
R2a和R3a各自为烷基或烯基；以及
R4为-N(Me)3 +或-NH3 +，以及
其中组合物以产品形式存在，该产品为婴儿配方液态奶、婴儿配方奶粉、用于添加到婴儿配方奶的补充剂、用于添加到婴儿食品的补充剂或婴儿膳食补充剂。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:0R1基团的醚脂质分子和具有18:1R1基团的醚脂质分子。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:0醚基与18:1醚基的摩尔比为0.74:1至1.60:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:0醚基与18:1醚基的摩尔比为0.95:1至1.25:1。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:0醚基的摩尔百分比范围为27.7％至39.6％，以及18:1烯基醚基的摩尔百分比范围为24.7％至37.4％。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:0醚基的摩尔百分比范围为31.8％至35.8％，以及18:1烯基醚基的摩尔百分比范围为28.6％至32.5％。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:0R1基团与18:1R1团的摩尔比范围为0.30:1至1.20:1。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:0R1基团与18:1R1团的摩尔比范围为0.35:1至0.70:1。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:1R1基团的醚脂质分子和具有16:0R1基团的醚脂质分子。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:1醚基与16:0醚基的摩尔比范围为0.79:1至2.9:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:1醚基与16:0醚基的摩尔比范围为1:1至1:1.35。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:1醚基的摩尔百分比范围为24.7％至37.4％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为30.1％至41.7％。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:1醚基的摩尔百分比范围为28.6％至32.5％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为33.5％至37.4％。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:1R1基团与16:0R1团的摩尔比范围为1:0.55至1:2.3。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:1R1基团与16:0R1团的摩尔比范围为1:1.05至1:1.55。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:0R1基团的醚脂质分子和具有16:0R1基团的醚脂质分子。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:0醚基与16:0醚基的摩尔比范围为0.66:1至1.3:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:0醚基与16:0醚基的摩尔比范围为0.85:1至1.1:1。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:0醚基的摩尔百分比范围为27.7％至39.6％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为30.1％至41.7％。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:0醚基的摩尔百分比范围为31.8％至35.8％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为33.5％至37.4％。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:0R1基团与16:0R1团的摩尔比范围为0.44:1至1.82:1。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:0R1基团与16:0R1团的摩尔比范围为1:1.05至1:2。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:1R1基团的醚脂质分子、具有18:0R1基团的醚脂质分子和具有16:0R1基团的醚脂质分子。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:1醚基与18:0醚基与16:0醚基的摩尔比为约0.9:1.0:1.05。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:1醚基的摩尔百分比范围为24.7％至37.45％、18:0醚基的摩尔百分比范围为27.7％至39.6％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为30.1％至41.7％。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的18:1醚基的摩尔百分比范围为28.6％至32.5％、18:0醚基的摩尔百分比范围为31.8％至35.8％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为33.5％至37.4％。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:0R1基团与16:0R1基团与18:1R1基团的摩尔比范围为0.5:1:3至2:1:1。
在一些实施方案中，具有18:1R1基团的醚脂质、具有18:0R1基团的醚脂质和具有16:0R1基团的醚脂质一起构成组合物中至少50％的醚脂质。
在一些实施方案中，组合物另外包含具有R1基团的醚脂质，该R1基团选自16:0、18:2、20:0和20:1。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中R2和R3为氢。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中R2为氢，并且R3为
R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中R3为氢，并且R2为
R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中
R2为：
R3为
其中：
R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃；
R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃；以及
R4为-N(Me)3 +或–NH3 +。
在一些实施方案中，根据权利要求34至56中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含游离脂肪酸。
在一些实施方案中，组合物包含ω-3或ω-6脂肪酸。
在一些实施方案中，组合物包含一定量的式(I)的醚脂质分子，使得当存在于婴儿配方液态奶中时，式(I)的总醚脂质分子的浓度范围为75至140μM。
在一些实施方案中，通过以对应于与体内非疾病状态相关的比例和/或数量的比例和/或数量混合多种醚脂质来制备组合物。在一些实施方案中，通过混合多种醚脂质来制备组合物，其比例和/或数量对应于与将体内醚脂质分子调整为对应于体内非疾病状态的比例和/或数量相关的比例和/或数量。本申请提供了用于确定这些比例和/或数量的方法。
在一个实施方案中，考虑了药物或生理组合物，其包含本文所述的组合物以及载体，在一个实施方案中，该载体为药学上可接受的载体。
还提供了一种方法，其将受试者的醚脂质维持在与非疾病状态相关的数量和/或比例、或将受试者的醚脂质调整为与非疾病状态相关的数量和/或比例，该方法包括向受试者施用有效量的如本文所限定的组合物。
在一些实施方案中，该方法用于维持或调整受试者的plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂数量和/或比例。
在另一个方面，本申请提供了一种评估受试者的代谢疾病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症、超重、脂肪肝疾病、炎性病症或组织中的血脂异常或其发展风险的方法，该方法包括测量来自受试者的生物样品中的一种或多种醚脂质分子的相对丰度以获得受试者醚脂质分子谱，以及(ii)确定(i)中获得的醚脂质分子谱与参比醚脂质分子谱之间的相似性或差异。
在一些实施方案中，参比醚脂质分子谱是健康/非疾病个体的特征谱(profilecharacteristic)并且包括：
醚脂质，该醚脂质的18:1烯基醚基与18:0烷基醚基与16:0烷基醚基的摩尔比为约1:1.7:1.4；
和/或
醚脂质，该醚脂质的18:1烯基醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％、18:0烷基醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％、以及16:0烷基醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。
在另一个方面，本申请提供了一种治疗或预防受试者的代谢疾病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症、超重、脂肪肝疾病、炎性病症或血脂异常的方法，该方法包括(i)测定来自受试者的生物样品中的一种或多种醚脂质分子的相对丰度以获得受试者醚脂质分子谱，以及(ii)根据(i)中获得的醚脂质分子谱与参比醚脂质分子谱之间的相似性或差异施用如本文所限定的组合物。
在一些实施方案中，参比醚脂质分子谱包括健康/非疾病个体的特征谱。在一个实施方案中，该谱包括：
醚脂质，该醚脂质的18:1烯基醚基与18:0烷基醚基与16:0烷基醚基的摩尔比为约1:1.7:1.4；
和/或
醚脂质，该醚脂质的18:1烯基醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％、18:0烷基醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％、以及16:0烷基醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。在另一个实施方案中，测定并比较20:0烷基醚的数量或比例。在另一个实施方案中，测定并比较20:4酰基醚的数量或比例。在另一个实施方案中，测定并比较18:1酰基醚的数量或比例。在另一个实施方案中，测定并比较20:3酰基醚的数量或比例。在另一个实施方案中，测定并比较15:0、17:0、18:0、19:0烯基醚中的一种或多种的数量或比例。
在另一个方面，本申请提供了一种治疗或预防受试者的代谢疾病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症、超重、脂肪肝疾病、炎性病症或血脂异常、或以与非疾病状态相关的数量和/或比例在受试者中提升醚脂质的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如本文所限定的组合物。
还提供了一种预防婴儿受试者的哮喘、炎性病症、肥胖症或超重的方法，该方法包括向婴儿受试者施用有效量的如本文所限定的组合物。
还提供了一种用于治疗的如本文所限定的组合物。
还提供了一种如本文所限定的组合物，其用于治疗或预防受试者的代谢疾病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症、超重、脂肪肝疾病、炎性病症或血脂异常。
还提供了一种如本文所限定的组合物，其用于预防婴儿受试者的哮喘、炎性病症、肥胖症或超重。
还提供了如本文所限定的组合物在制备用于治疗或预防受试者的代谢疾病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症、超重、脂肪肝疾病、炎性病症或血脂异常的药物中的用途。
还提供了本文限定的组合物在制备用于预防婴儿受试者的哮喘、肥胖症或超重的药物中的用途。在一个实施方案中，本申请提供了一种方法，其将受试者体内的醚脂质维持在与非疾病状态相关的数量和/或比例、或将受试者中醚脂质调整为与非疾病状态相关的数量和/或比例的，该方法包括向受试者施用有效量的组合物，该组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质分子的混合物，该醚脂质分子的18:0烷基醚基与18:1烯基醚基的摩尔比范围为1.2:1至2.5:1。在一些实施方案中，醚脂质的18:0烷基醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及18:1烯基醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％。在一个实施方案中，混合物包含具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:1烯基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比范围为0.5:1至1:1。在一些实施方案中，醚脂质的18:1烯基醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％，以及16:0烷基醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。在一个实施方案中，混合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:0烷基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比范围为0.9:1至1.7:1。在一些实施方案中，醚脂质的18:0烷基醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及16:0烷基醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。在一些实施方案中，组合物包含具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子、具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质18:1烯基R1基团与18:0烷基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比为约1:1.7:1.4。在一些实施方案中，醚脂质的18:1烯基R1醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％、18:0烷基醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％、以及16:0烷基醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。在一些实施方案中，其中具有18:1烯基R1基团的醚脂质、具有18:0烷基R1基团的醚脂质和具有16:0烷基R1基团的醚脂质一起构成组合物中至少50％的醚脂质。在一些实施方案中，组合物另外包含具有R1基团的醚脂质，该R1基团选自15:0烷基、17:0烷基、19:0烷基、20:0烷基和20:1烯基。
在一些实施方案中，施用的组合物包含醚脂质，其中R2和R3为氢。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中R2为氢且R3为
R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中R3为氢，并且R2为
R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中
R2为：
R3为
其中：
R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃；
R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃；以及
R4为-N(Me)3 +或–NH3 +。
在一些实施方案中，组合物包含具有20:4酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质分子、具有22:6酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质和具有18:2酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质的20:4酰基烯基与22:6酰基烯基与18:2酰基烯基的摩尔比为约3:1.2:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中该醚脂质具有酰基烯基，其中20:4酰基烯基的摩尔百分比范围为31.3％至52.5％，22:6酰基烯基的摩尔百分比范围为9.3％至23.9％，以及18:2酰基烯基的摩尔百分比范围为7.6％至19.9％。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的20:4酰基烯基与22:6酰基烯基与18:2酰基烯基的摩尔比为约3:1.2:1。在一些实施方案中，组合物包含游离脂肪酸。在一些实施方案中，组合物包含ω脂肪酸，例如ω-3或ω-6脂肪酸。在一些实施方案中，组合物是根据一个或多个实施例的含醚脂质的组合物。
附图说明
本专利或申请文件包含至少一张彩色附图。具有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本将由专利局在请求并支付必要费用后提供。
包含在说明书中并形成其一部分的附图示出了本发明的几个实施方案，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。
图1显示了PE(P)烯基和酰基链的相对丰度的分布。如整个AusDiab队列的9,928名参与者所测量的，小提琴图说明了血浆PE(P)种类中烯基链(左)或酰基链(右)的相对丰度的分布。最丰富的PE(P)烯基链是O-18:0(39.18％)、O-16:0(32.09％)和O-18:1(23.25％)，而最丰富的酰基链是20:4(41.89％)、22:6(16.55％)和18:2(13.77％)。
图2显示了健康人群中PE(P)烯基和酰基链的相对丰度的分布。如在所有未患糖尿病且年龄在25至34岁之间的AusDiab参与者中测量的，小提琴图说明了血浆PE(P)种类中烯基链(左)或酰基链(右)的相对丰度分布，BMI(体重指数)为20-25，FBG<6.0，2h-PLG<7.8，总胆固醇<5.17mM和甘油三酯<1.68mM队列。
图3显示了PE(P)种类中三种最丰富的烯基链的组成分布。三元图(Ternarydiagram)表示AusDiab队列中血糖正常组(健康组)、前驱糖尿病组和糖尿病组中血浆PE(P)种类中(3种最丰富的烯基链)的烯基组成。各组显示为不同颜色的标记(左)或95％边界(右)。
图4显示了PE(P)种类中三种最丰富的酰基链的组成分布。三元图表示AusDiab队列中血糖正常(健康)、前驱糖尿病和糖尿病组中血浆PE(P)种类(3种最丰富的酰基链)的酰基组成。各组显示为不同颜色的标记(左)或95％边界(右)。
图5显示了PE(P)烯基链组成与糖尿病的关联。使用来自AusDiab队列(n＝9,928)的所有参与者的数据，通过增加每个烯基链的相对丰度(根据年龄、性别和BMI调整)，使用逻辑回归来评估糖尿病与非糖尿病对照的优势比(及其置信区间)。
图6显示了PE(P)酰基链组成与糖尿病的关联。使用来自AusDiab队列(n＝9,928)的所有参与者的数据，使用逻辑回归来评估糖尿病与非糖尿病对照的优势比(及其置信区间)，这是通过增加每个酰基链的相对丰度(根据年龄、性别和BMI调整)而引起的。发现18:1和20:3酰基链与糖尿病显著相关。
图7显示了PE(P)烯基链组成与偶发性糖尿病(incident diabetes)的关联。使用来自AusDiab队列的数据，使用逻辑回归来评估偶发性糖尿病(218名参与者)与未患糖尿病的参与者(5,510名参与者)的优势比(及其置信区间)，这是通过增加每个烯基链的相对丰度(根据年龄、性别和BMI进行调整)而引起的。这些在偶发性糖尿病环境中获得的结果证实了在普遍的前驱糖尿病/糖尿病环境中观察到的那些结果：在血浆PE(P)烯基链中，O-16:0的相对丰度表现为代谢疾病的强危险因素。
图8显示了PE(P)酰基链组成与偶发性糖尿病的关联。使用逻辑回归来评估偶发性糖尿病(218名参与者)与未患糖尿病的参与者(5,510名参与者)的优势比(及其置信区间)，这是通过增加每个酰基链的相对丰度而引起的。
图9显示了人类鲨鱼肝油补充剂研究设计。本次研究共5次访视，共持续9周。有2个治疗期被3周的洗脱期隔开。在首次访视时，参与者接受了医学检查，以评估其是否有资格参与本研究。有资格的参与者被要求进行第二次访视，在第二次访视中，他们被随机分配服用alkyrol(鲨肝油凝胶帽)或安慰剂。患者从第3次到第4次访视(洗脱期)中断治疗/安慰剂，以留出时间使脂质代谢正常化。第4次访视时，参与者开始接受替代治疗3周。在第5次访视时，参与者接受了与第1次访视相同的检查，以评估整个研究期间的任何变化。
图10显示了SLO中的1-O-烷基-/1-O-烯基-甘油组成。饼图表示本补充剂研究中使用的SLO的1-O-烷基-/1-O-烯基-甘油组成。
图11显示了烷基/烯基甘油补充剂对血浆脂质种类的影响。条形图显示了安慰剂组和治疗组中脂类浓度的平均百分比变化。晶须表示平均值的标准误差。使用重复测量ANOVA确定治疗效果的名义显著性；*表示P<0.05,**表示P<0.01，以及***表示P<0.001。
图12显示了烷基/烯基甘油补充剂对血浆脂质种类的影响。条形图显示了安慰剂组和治疗组中脂类浓度相对于总磷脂酰胆碱浓度的平均百分比变化。晶须表示平均值的标准误差。使用重复测量ANOVA确定治疗效果的名义显著性；*表示P<0.05,**表示P<0.01，以及***表示P<0.001。
图13显示了SLO补充剂影响血浆PE(P)烯基链组成。三元图表示在补充安慰剂或SLO之前和之后血浆PE(P)脂质中的前3个烯基(左)和前3个酰基(右)链组成(n＝每组10名参与者)。
图14显示了SLO补充剂研究中血浆PE(P)脂质中的相对烯基丰度。条形图表示安慰剂/SLO治疗前后PE(P)脂质中烯基链的平均相对丰度(晶须：+/-1SD)，与干预顺序无关。红色星号(***：p<0.001)表示SLO治疗诱导的变化的名义显著性。
图15显示了小鼠组织PE(P)脂质的烯基组成。三元图表示用饲料(chow diet)喂养的小鼠中各种器官样品的PE(P)烯基组成。
图16显示了饮食中的总血浆PE(P)浓度。小提琴图表示6种饮食的总血浆PE(P)数量的分布(pmol/mL)。AKG显著增加了总PE(P)数量(估量＝+4479pmol/mL；p值<0.05)，SLO也是如此(估量＝+3322pmol/mL/1％SLO；p值<0.05)(基于线性模型，调整后的R平方为0.292)。
图17显示了不同饮食后血浆PE(P)的烯基组成。三元图显示了不同饮食类型对血浆PE(P)烯基组成的影响。
图18显示了补充SLO后血浆PE(P)的烯基组成。三元图显示了不同SLO浓度对血浆PE(P)烯基组成的影响。响应是剂量依赖的：更高的SLO浓度导致更高的O-18:1数量。可以注意到，给予中等SLO浓度(0.75％)的小鼠的血浆组成(33％O-16:0；35％O-18:0；32％O-18:1)，与饲料喂养小鼠的血浆组成十分接近(36％O-16:0；34％O-18:0；29％O-18:1；参见图17)，表明这种数量的补充可以抵消HFD的组成效应。
图19显示了补充SLO后脂肪组织PE(P)的烯基组成。三元图显示了不同SLO浓度对脂肪组织PE(P)烯基组成的影响。图18显示了SLO补充剂数量的上升增加了血浆中的18:1部分(大致25％至40％)，同时减少了O-16:0和O-18:0部分(35％至30％和40％至30％)。图19显示了SLO补充剂数量的上升对脂肪组织具有不同的影响：O-18:1仍然增加(12％至23％)，而O-18:0部分保持(约25％至26％)，只有O-16:0减少(63％至51％)。
图20显示了缩醛磷脂的生物合成途径。过氧化物酶体中1-O-烷基-DHAP的形成是限速步骤。膳食烷基/烯基甘油可绕过限速过氧化物酶体生物合成步骤(红色途径)。代谢物以红色和黑色显示：DHAP：二羟丙酮磷酸(dihydroxyacetone phosphate)，GPC：甘油磷酰胆碱(glycerophospho-choline)，GPE：甘油磷酰乙醇胺(glycerophospho-ethanolamine)。酶以蓝色圆圈显示：C-PT：胆碱磷酸转移酶，DHAP-AT：DHAP酰基转移酶，E-PT：乙醇胺磷酸转移酶，Far1/2：脂肪酰辅酶A还原酶1或2。
图21显示了母婴血浆的主成分分析(Principal Component Analysis)。来自Barwon婴儿研究的母体(产前，妊娠28周，紫色)、脐带(“00m”，棕色)和婴儿(06m/12m/48m，婴儿年龄(月份)，分别为红色、黄色和蓝色)血浆脂质组学数据的主成分分析得分图(前2个主成分)。
图22显示了6月龄婴儿血浆的主成分分析。6月龄的BIS婴儿血浆脂质组学样品的PCA得分图(前2个PC)，通过母乳喂养状态着色(当前母乳喂养，红色；过去9天内母乳喂养过，绿色；最后一次母乳喂养超过9天前或从未母乳喂养：蓝色；未知，紫色)。
图23显示了母乳喂养状态与脂质种类的关联。森林图显示了在来自BIS的6月龄(左)和12月龄(右)的婴儿血浆中测量的各个脂质种类(灰色点：非显著；粉色点：名义上显著；红色点：多重测试校正后显著的)和类别(class)总数(虚菱形：非显著；浅紫色菱形：名义上显著；深紫色菱形：多次测试校正后的显著的)上的母乳喂养状态(当前母乳喂养与当前未母乳喂养)的关联，
校正了协变量，例如儿童性别、孕龄、当前年龄和体重。关联被报告为相对于非当前母乳喂养的倍数变化，其中对于达到至少名义显著性的种类和类别指示95％置信区间。
图24显示了来自6月龄婴儿的血浆中PE(P)的烯基和酰基链组成。条形图显示了含有每个烯基(顶部)或酰基(底部)链的PE-P的平均百分比，其按来自6月龄的BIS婴儿的血浆中的母乳喂养状态(当前母乳喂养，深灰色；过去9天内母乳喂养过，灰色；母乳喂养10天或更长时间，浅灰色)来分割，其中须晶显示标准偏差。
图25显示了6个月大婴儿血浆中PE(P)的烯基和酰基链组成的三元图。三元图显示了顶部3个最丰富的链(分别为16:0、18:0、18:1和18:2、20:4、22:6)的PE-P烯基(顶部)和酰基(底部)侧链组成，其通过6月龄的BIS婴儿血浆中的母乳喂养状态着色(左)或分割(右3图)。
图26显示了来自6月龄婴儿的血浆中主要TG(O)种类的组成。条形图显示了总TG(O)中TG(O)种类的平均百分比，其通过来自6月龄的BIS婴儿的血浆中的母乳喂养状态(当前母乳喂养，深灰色；过去9天内母乳喂养过，灰色；母乳喂养10天以上或更长时间，浅灰色)来分割。
图27显示了母乳样品中脂质种类的主成分分析。对来自BIS母乳样品的脂质组学数据进行主成分分析。PCA得分图(前2个PC)显示了来自每个取样年龄的母乳样品(1个月，红色；6个月，绿色；12个月，蓝色)。
图28显示了母乳样品中的PE(P)烯基和酰基链组成。计算来自BIS的母乳样品中存在的PE-P种类的烯基和酰基链组成。绘制烯基和酰基链组成，通过取样年龄(1、6、12个月，红色阴影)进行分割。为清楚起见，所示侧链被限制为在至少一个取样年龄中构成总PE-P的至少1％的那些侧链。
图29显示了母乳样品中的TG(O)组成。计算来自BIS的母乳样品中存在的TG(O)种类的组成。绘制TG(O)种类组成，根据取样年龄(1、6、12个月，红色阴影)进行分割。为了清楚起见，TG(O)种类被限制为在至少一个取样年龄中构成总TG(O)的至少4％的那些。
图30显示了母乳样品中的烷基甘油组成。将母乳样品皂化以水解来自脂质种类的脂肪酸并从TG(O)和DG(O)种类释放烷基甘油种类。示出了来自BIS的母乳样品的烷基甘油(AG)种类组成，根据取样年龄(1、6、12个月)分割。
图31显示了所有乳样品的主成分分析。对来自BIS母乳样品和动物奶和配方奶样品的脂质组学数据进行主成分分析。PCA得分图(前2个PC)显示了来自每个取样年龄的母乳样品(1个月，红色圆圈；6个月，绿色圆圈；12个月，蓝色圆圈)、动物奶(空心正方形)和配方奶(空心菱形)(上图)。PCA得分图的放大图(前2个PC)仅显示动物奶和配方奶样品(下图)。
图32显示了母乳、动物奶和配方奶中的PE(P)数量。不同乳样品的总PE(P)的浓度。BM_01m：婴儿1月龄时从247名母亲收集的母乳；BM_06m：婴儿6月龄时从33名母亲收集的母乳；BM_12m：婴儿12月龄时从33名母亲收集的母乳；MF：奶配方。浓度以pmol/mL表示。
图33示出了母乳、动物奶和配方奶中的PE(P)烯基和酰基链组成。计算存在于母乳、动物奶和配方奶样品中的PE-P种类的烯基和酰基链组成。绘制烯基和酰基链组成，通过取样年龄(1、6、12个月，红色阴影)，动物奶和配方奶样品进行分割。为清楚起见，所示侧链被限制为在至少一个取样年龄中构成总PE-P的至少1％的那些侧链。
图34示出了母乳、动物奶和配方奶中的三酰基甘油和烷基-二酰基甘油含量。不同乳样品中总TG(上图)、TG(O)的浓度(pmol/mL)(中图)和TG(O)/TG的比例(下图)。BM_01m：婴儿1月龄时从247名母亲收集的母乳；BM_06m：婴儿6月龄时从33名母亲收集的母乳；BM_12m：婴儿12月龄时从33名母亲收集的母乳；MF＝奶配方。蓝色菱形表示平均值；白色菱形表示中值。
图35示出了皂化的母乳、动物奶和配方奶中的烷基甘油含量。不同乳样品的总烷基甘油(AG)的浓度(pmol/mL)。BM_01m：婴儿1月龄时从247名母亲收集的母乳；BM_06m：婴儿6月龄时从33名母亲收集的母乳；BM_12m：婴儿12月龄时从33名母亲收集的母乳；MF＝奶配方。蓝色菱形表示平均值；白色菱形表示中值。
图36示出了母乳、动物奶和配方奶中的TG(O)和烷基甘油组合物。计算存在于母乳、动物奶和配方奶样品中的TG(O)种类的组成。绘制TG(O)种类组成，根据取样年龄(1、6、12个月)、动物奶和配方奶进行分割。为清楚起见，TG(O)种类被限制为在至少一种样品类型中构成总TG(O)的至少8％的那些。将相同的乳样品皂化以水解来自脂质种类的脂肪酸并从TG(O)和DG(O)种类释放烷基甘油种类。显示了母乳、动物奶和配方奶样品的烷基甘油(AG)种类组成。蓝色菱形表示平均值；白色菱形表示中值。
图37显示了母乳喂养、血浆脂质种类和生长轨迹之间的关系。A图－在BIS研究中为婴儿计算的生长轨迹。B图－相对于具有平均(蓝色)和较低(绿色)BMI得分的婴儿，不利生长轨迹(红色)中母乳喂养百分比的减少(所有成对差异p<0.05)。C图－母乳喂养相对于6月龄婴儿血浆脂质浓度的线性回归，针对性别和体重进行调整。β系数转化为母乳喂养与配方奶喂养婴儿之间的差异％。D图－6月龄婴儿血浆脂质浓度相对于生长轨迹的序数逻辑回归，针对性别进行调整。
具体实施方式
除非另有限定，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的那些普通技术人员通常理解的相同的含义。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一种(a、an)”和“该(the)”包括复数方面。因此，例如，提及“脂质种类(a lipid species)”包括单一脂质种类以及两种或更多种脂质种类，提及“本发明”包括本发明的单个和多个方面等等。
在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”或其变体如“包含(comprises或comprising)”将被理解为暗示包括所述的要素或整体或要素或整体的组，但不排除任何其他要素或整体或要素或整体的组。“由…组成(consisting of)”是指包括并限于短语“由…组成”之后的任何内容。因此，短语“由…组成”表示所列出的要素是必需的或强制性的，并且可能不存在其他要素。“基本上由…组成(consisting essentiallyof)”是指包括在该短语之后列出的任何要素，并且限于不干扰或有助于在本发明中针对所列出的要素指定的活性或作用的其他要素。如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一种(a、an)”和“该(the)”包括单数和复数引用。
术语“和/或”，例如“X和/或Y”应理解为“X和Y”或“X或Y”，并应被视为对两种含义或其中一种含义提供明确支持。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“约(about)”指特定值的+/-10％或+/-5％。
这里使用的脂质的命名惯例遵循由脂质图联盟(Lipid Maps Consortium)建立的指导原则和Liebisch等人的简写符号(Liebisch等人，Fahy等人，(2009),Fahy等人，(2005)]。磷脂通常含有两条脂肪酸链，并且在没有详细表征的情况下，表示为碳原子和双键的总组成(即PC(38:6))。然而，当酰基链组成已经确定时，命名惯例表明这一点(即PC(38:6)变为PC(16:0_22:6))。这也扩展到其他脂质类别或亚类。色谱分离但未完全表征的种类用(a)或(b)标记，例如PC(P-17:0/20:4)(a)和(b)，其中(a)和(b)代表洗脱顺序。
本发明涉及使用编号系统X:Y的脂质分子。数字X表示链中存在的碳原子数。
在烷基甘油、烷基酰基甘油或烷基二酰基甘油的情况下，数字Y表示存在于链中的双键的数目。例如，编号为16:0的烷基甘油含有具有16个碳链并且不含双键的的烃基。作为另一个实例，编号为18:1的烷基甘油含有具有18个碳链和1个双键的烃基。
在缩醛磷脂/plasmenyl磷脂的情况下，第一个列出的烯基链(即PE(P-X:Y/X:Y)中的数字Y表示除了乙烯基醚基之外还存在于烯基链中的双键的数目。例如，编号为PE(P-16:0/20:4)的缩醛磷脂，16:0烯基含有具有16个碳链的烃基，除了乙烯基醚基之外没有双键(即，在前2个碳原子之间存在一个双键，并且其余14个碳原子是饱和的)。作为另一个实例，编号PE(P-18:1/20:4)的缩醛磷脂，18:1烯基含有具有18个碳链的烃基，该18个碳链除了乙烯基醚基之外还具有1个双键(即，在前2个碳原子之间存在一个双键，并且在其余的16个碳中的2个碳之间存在另一个双键)。
当醚脂质含有一个或多个双键时，双键可以位于烃链中的不同位置。例如，编号为18:1的烷基甘油可以含有例如具有顺式n7和顺式n9双键的种类的混合物。作为另一个实例，编号为18:1的缩醛磷脂(例如PE(P))可以含有例如具有顺式n7和顺式n9双键的种类的混合物。
如本文所用，术语“plasmanyl”应理解为是指在烷基的sn-1位具有醚键的磷脂。
如本文所用，术语“plasmenyl”应理解为是指在烯基的sn-1位具有醚键的磷脂。plasmenyl磷脂被称为“缩醛磷脂(plasmalogen)”。
具有“15:0”烯基的缩醛磷脂通常是这样一种分子，其在sn-1位具有连接至碳1和2之间含有双键的15碳链的醚键(即通常为顺式乙烯基醚基)，并且在链中没有其他双键。
具有“16:0”烯基的缩醛磷脂通常是这样一种分子，其在sn-1位具有连接至碳1和2之间含有双键的16碳链的醚键(即通常为顺式乙烯基醚基)，并且在链中没有其他双键。
具有“17:0”烯基的缩醛磷脂通常是这样一种分子，其在sn-1位具有连接至碳1和2之间含有双键的17碳链的醚键(即通常为顺式乙烯基醚基)，并且在链中没有其他双键。
具有“18:0”烯基的缩醛磷脂通常是这样一种分子，其在sn-1位具有连接至碳1和2之间含有双键的18碳链的醚键(即通常为顺式乙烯基醚基)，并且在链中没有其他双键。
具有“18:1”烯基的缩醛磷脂通常是这样一种分子，其在sn-1位具有连接至碳1和2之间含有双键的18碳链的醚键(即通常为顺式乙烯基醚基)，以及通常在碳7和8之间(例如n7)、在碳9和10之间(例如n9)或在碳11和12之间(例如n11)具有一个额外的双键，并且通常为顺式双键。
具有“18:2”烯基的缩醛磷脂通常是这样一种分子，其在sn-1位具有连接至碳1和2之间含有双键的18碳链的醚键(即通常为顺式乙烯基醚基)，以及通常在碳9和10之间以及在碳11和12之间具有两个额外的双键，并且通常为顺式双键。
具有“20:0”烯基的缩醛磷脂通常是这样一种分子，其在sn-1位具有连接至碳1和2之间含有双键的15碳链的醚键(即通常为顺式乙烯基醚基)，并且在链中没有其他双键。
具有“20:1”烯基的缩醛磷脂通常是这样一种分子，其在sn-1位具有连接至碳1和2之间含有双键的20碳链的醚键(即通常为顺式乙烯基醚基)，以及通常在碳7和8之间或在碳9和10之间具有一个额外的双键，并且通常为顺式双键。
具有“18:2”酰基烯基的缩醛磷脂通常是一种在sn-2位具有连接至18碳链的酯键的分子，其通常在碳9和10之间、在碳11和12之间具有两个双键，并且通常为顺式双键。
具有“20:4”酰基烯基的缩醛磷脂通常是一种在sn-2位具有连接至20碳链的酯键的分子，其通常在碳5和6、碳8和9、碳11和12以及碳14和15之间具有四个双键，并且通常为顺式双键。
具有“22:6”酰基烯基的缩醛磷脂通常是一种在sn-2位具有连接至22碳链的酯键的分子，其通常在碳4和5、碳7和8、碳10和11、碳13和14、碳16和17以及碳19和20之间具有六个双键，并且通常为顺式双键。
如本文所用，“酰基(acyl)”是指具有直链、支链或环状构型或其组合的基团，其通过羰基官能团连接至母体结构。此类基团可以是饱和的或不饱和的、脂肪族的或
芳香族的和碳环的或杂环的。C1-C24酰基的实例包括乙酰基、苯甲酰基、烟酰基、丙酰基、异丁酰基、草酰基等。低级酰基是指含有1-4个碳的酰基。酰基可以是未取代的或取代的，例如被一个或多个选自卤素、-OH、-NH2、-CN、–OC1-4烷基和–CO2H的基团取代。其他实例或一般适用的取代基由本文所述的具体化合物说明。
如本文所用，术语“脂肪族(aliphatic)”包括饱和、不饱和、直链(即，未分支)或分支脂肪族烃，其任选地经一或多个官能团取代。在一些实施方案中，脂肪族基团可含有一个或多个官能团，诸如双键、三键或它们的组合。如本领域普通技术人员将理解的，“脂肪族”在本文中旨在包括但不限于烷基、烯基、炔基或酰基部分。因此，如本文所用，术语“烷基”包括直链和支链饱和基团。类似的惯例适用于其他通用术语，例如“烯基”、“炔基”、“酰基”等。此外，如本文所用，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“酰基”等包括取代的和未取代的基团。
如本文所用，“烯基”是指含有例如2至30个碳并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。在一些实施方案中，烯基含有10至25、14至22或16至20个碳原子。在一些实施方案中，烯基含有15、16、17、18、19或20个碳原子。“烯基”的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4-十三碳烯基、9-十四碳烯基、8-十五碳烯基、5-十六碳烯基、8-十七碳烯基、9-十八碳烯基、9-十九碳烯基等。其他实例或一般适用的取代基由本文所述的具体化合物说明。
如本文所用，“烷基”是指含有例如1至30个碳原子的直链或支链烃。在一些实施方案中，烷基含有10至25、14至22或16至20个碳原子。在一些实施方案中，烷基含有15、16、17、18、19或20个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基等。其他实例或一般适用的取代基由本文所述的具体化合物说明。
如本文所用，“酰基烯基(acyl alkenyl)指含有例如2至30个碳并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃，该碳-碳双键共价键合至酰基。在酰基烯基的情况下使用命名法22:6或18:2等是指分别具有22个碳或18个碳并且分别具有6或2个双键的酰基烯基。酰基烯基的实例为：
酰基烯基可存在于诸如烷基酰基甘油或烷基二酰基甘油(作为酰基)的种类中，或作为在plasmanyl磷脂或plasmenyl磷脂中的酰基。通常，当存在于那些种类中时，在α-和β-碳与酰基之间不存在双键。
如本文所用，“酰基烷基”是指含有例如1至30个碳的直链或支链烃，其与酰基共价键合。在酰基烷基的情况下使用命名法22:0或18:0等是指分别具有22个碳或18个碳的酰基烷基。酰基烷基的实例为：
还将认识到，本文所述的化合物可具有不对称中心，并且因此能够以一种以上立体异构形式存在。因此，本发明还涉及在一个或多个不对称中心处(例如大于90％ee，诸如95％或97％ee或大于99％ee)呈基本上纯的异构形式的化合物及其混合物，包括外消旋混合物。这样的异构体可以是天然存在的或可以通过不对称合成例如使用手性中间体或通过手性拆分制备。
本发明涉及甘油衍生物。虽然甘油是非手性的，但衍生物通常是手性的。通常，所使用的甘油将具有对应于自然界中发现的立体化学构型。在一些实施方案中，所使用的甘油衍生物具有以下立体化学构型：
如本文所提及的，术语“烷基甘油(alkylglycerol)”意指式(I)的化合物，其中R1基团为烃链，R2和R3基团各自为氢。尽管使用了术语“烷基”甘油，但本领域技术人员应理解，该术语包括在R1位具有烃基团的种类，包括烃链中的不饱和度然而，烷基甘油在烃链的碳1和2之间，例如在醚键的近侧，不包含双键。
具有“16:0”基团的烷基甘油通常是在sn-1位具有连接至16碳饱和烃链的醚键并且在链中没有双键的分子。
具有“18:0”基团的烷基甘油通常是在sn-1位具有连接至18碳饱和烃链的醚键并且在链中没有双键的分子。
具有“18:1”基团的烷基甘油通常是在sn-1位具有连接至18碳烃链的醚键的分子，其通常在碳9和10之间包含一个双键，并且通常为顺式双键。
如本文所提及的，术语“烷基酰基甘油”意指式(I)的化合物，其中R1基团为烃链，R2和R3基团中的一个为氢，并且R2和R3基团中的另一个为酰基、酰基烷基或酰基烯基。尽管使用了术语“烷基”酰基甘油，但本领域技术人员应理解，该术语包括在R1位具有烃基团的种类，包括烃链中的不饱和度。然而，烷基酰基甘油在R1烃链的碳1和2之间，例如醚键近侧，不包含双键。
如本文所提及的，术语“烷基二酰基甘油(alkyldiacylglycerol)”意指式(I)的化合物，其中R1基团为烃链，并且R2和R3基团为酰基、酰基烷基或酰基烯基。尽管使用了术语“烷基”二酰基甘油，但本领域技术人员应理解，该术语包括在R1位具有烃基团的种类，包括烃链中的不饱和度。然而，烷基二酰基甘油在R1烃链的碳1和2之间，例如醚键近侧，不包含双键。
关于特定组合物或物质的术语“提取的”是指从天然来源(包括生物体及其部分)提取的组合物或物质。例如，从天然来源提取的脂质或油是指已经从其他细胞材料(例如合成脂质或油的天然来源)分离的脂质或油。提取的脂质或油通过多种方法获得，最简单的方法仅涉及物理方法。例如，使用各种压机配置(例如螺杆、螺旋压榨机、活塞、珠粒打浆机等)的机械粉碎可从细胞材料中分离脂质或油。或者，脂质或油提取可经由用各种有机溶剂(例如己烷)处理、经由酶促提取、经由渗透冲击、经由超声提取、经由超临界流体提取(例如CO2提取)、经由皂化和经由这些方法的组合进行。
术语“BMI”是指体重指数，并且通过将个体的体重(kg)除以其身高(m)的平方来计算。
本文提及的“组织”是指任何组织，例如血液、血浆、肝脏、心脏、脑、脂肪组织、淋巴、肌肉。
组合物用于在体内将醚脂质维持在与非疾病状态相关的数量和/或比例，或其中组合物用于在体内将醚脂质调整为与非疾病状态相关的数量和/或比例。在一些实施方案中，组合物用于维持或调整组织如血液、血浆、肝脏、心脏、脑、脂肪组织、淋巴、肌肉中的醚脂质数量和/或比例。在一些实施方案中，组合物用于维持或调整血液中的醚脂质数量和/或比例。在一些实施方案中，组合物用于维持或调整血浆中的醚脂质数量和/或比例。在一些实施方案中，组合物用于维持醚脂质数量和/或比例。在一些实施方案中，组合物用于调整醚脂质数量和/或比例。
如本申请所述，缩醛磷脂和其他醚脂质烯基和酰基链的组成是严密调节和组织特异性的。因此，在一个实施方案中，本申请提供了包含两种或更多种醚脂质分子的混合物的组合物，其适于维持或调节受试者中特定组织的醚脂质组成。
提及“两种或更多种”，包括2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多种醚脂质。
产品中组合物的比例为约0.001％至80％、0.01％至70％、0.1％至约60％、约0.2％至约50％、约6％至约30％、1％至约20％、约30％至约60％、约45％至约60％、约30％或约15％至约30％(以脂质类的百分比加或减2个标准偏差表示)。
醚脂质和组合物
本发明人已经发现，醚脂质如plasmanyl磷脂和plasmenyl磷脂(缩醛磷脂)具有与健康状态相关和与病症如糖尿病相关的体内谱(in vivo profile)。还发现体内醚脂质谱可受到向受试者施用含有醚脂质的组合物的影响。
本发明的组合物可用于在体内将醚脂质水平维持在与非疾病状态相关的数量和/或比例，和/或用于在体内将醚脂质水平调整为与非疾病状态相关的数量和/或比例。
醚磷脂的实例(组合物用于在体内维持或调整其数量和/或比例)包括烷基甘油、烷基酰基甘油(一种化合物，它是可衍生自甘油醇和烷基醇的醚，并且具有可衍生自另一种甘油醇和酸的酰基)、烷基二酰基甘油以及醚磷脂，如plasmanyl磷脂和plasmenyl磷脂。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持或在体内调整plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂数量和/或比例。在一些实施方案中，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂包括具有磷脂酰胆碱和/或磷脂酰乙醇胺基团的那些。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持或在体内调整plasmenyl磷脂(缩醛磷脂)的数量和/或比例。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持和/或调整磷脂酰乙醇胺plasmenyl磷脂(缩醛磷脂)的数量和/或比例。
在下表中列出了plasmanyl磷脂、plasmenyl磷脂和相关脂质种类及其缩写的实例：
本发明人已经确定，健康受试者倾向于具有其中存在某些烯基醚和烷基醚基的plasmanyl磷脂和plasmenyl磷脂谱。例如，在健康受试者组中发现高比例的具有18:1烯基醚基、18:0烷基醚基和16:0烷基醚基的醚脂质(即，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)。特别地，在健康受试者组中发现高比例的具有18:1烯基醚基、18:0烷基醚基和16:0烷基醚基的缩醛磷脂。
因此，在一些实施方案中，组合物用于在体内维持或调整具有18:0烷基醚基和18:1烯基醚基的醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持或调整具有18:0醚基和18:1醚基的缩醛磷脂的数量。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)或在体内将醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)调整为体内总醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)谱，其中醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)的18:0烷基醚基与18:1烯基醚基的摩尔比为1.2:1至2.5:1、1.5:1至2.1:1或约1.7:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)或在体内将醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)调整为体内总醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)谱，其中醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)的18:0烷基醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及18:1烯基醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％；例如18:0烷基醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％、或18:0烷基醚基的摩尔百分比为约39.2％、以及18:1烯基醚基的摩尔百分比为约23.3％。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂脂质谱，其中该醚脂质的18:0醚基与18:1醚基的摩尔比为1.2:1至2.5:1、1.5:1至2.1:1或约1.7:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂脂质谱，其中该醚脂质的18:0醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及18:1醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％；例如18:0醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％、或18:0醚基的摩尔百分比为约39.2％、以及18:1醚基的摩尔百分比为约23.3％。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持或调整具有18:1烯基醚基和16:0烷基醚基的醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)在一些实施方案中，组合物用于在体内维持或调整具有18:1醚基和16:0醚基的缩醛磷脂的数量。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)或在体内将醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)调整为体内总醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)谱，其中醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)的18:1烯基醚基与16:0烷基醚基的摩尔比为0.5:1至1:1、0.6:1至0.9:1或约0.72:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)或在体内将醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)调整为体内总醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)谱，其中醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)的18:1烯基醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％，以及16:0烯基醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％；例如，18:1烯基醚基的摩尔百分比为约23.3％，以及16:0烷基醚基的摩尔百分比为约32.1％。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂脂质谱，其中该醚脂质的18:1醚基与16:0醚基的摩尔比为0.5:1至1:1、0.6:1至0.9:1或约0.72:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂脂质谱，其中该醚脂质的18:1醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％，例如18:1醚基的摩尔百分比为约23.3％，以及16:0醚基的摩尔百分比为约32.1％。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持或调整具有18:0烷基醚基和16:0烷基醚基的醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持或调整具有18:0醚基和16:0醚基的缩醛磷脂的数量。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)或在体内将醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)调整为体内总醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)谱，其中醚脂质的18:0烷基醚基与16:0烷基醚基的摩尔比范围为0.9:1至1.7:1、1:1至1.5:1或约1.22:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)或在体内将醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)调整为体内总醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)谱，其中醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)的18:0烷基醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及16:0烷基醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％；或16:0烷基醚基的摩尔百分比为约32.1％，以及的18:0烷基醚基的摩尔百分比为约39.2％。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂脂质谱，其中该醚脂质的18:0醚基与16:0醚基的摩尔比为0.9:1至1.7:1、1:1至1.5:1或约1.22:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂脂质谱，其中该醚脂质的18:0醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％；或16:0醚基的摩尔百分比为约32.1％，以及18:0醚基的摩尔百分比为约39.2％。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持或调整具有18:1烯基醚基、18:0烷基醚基和16:0烷基醚基的醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持或调整具有18:1醚基、18:0醚基和16:0醚基的缩醛磷脂的数量。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)或在体内将醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)调整为体内总醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)谱，其中醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)的18:1烯基醚基与18:0烷基醚基与16:0烷基醚基的摩尔比范围为1:1.7:1.4。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)或在体内将醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)调整为体内总醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)谱，其中醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)的18:1烯基醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％，18:0烷基醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及16:0烷基醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％；或18:1烯基醚基的摩尔百分比为约23.3％，18:0烷基醚基的摩尔百分比为约39.2％，以及16:0烷基醚基摩尔百分比为约32.1％。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂脂质谱，其中该醚脂质的18:1醚基与18:0醚基与16:0醚基的摩尔比为约1:1.7:1.4。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂脂质谱，其中该醚脂质的18:1醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％，18:0醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％；或18:1醚基的摩尔百分比为约23.3％，18:0醚基的摩尔百分比为约39.2％，以及16:0醚基的摩尔百分比为约32.1％。
具有15:0烷基醚基、17:0烷基醚基、19:0烷基醚基、20:0烷基醚基和20:1烯基醚基的醚脂质(即，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)也被鉴定为存在于健康受试者的组中。这些烷基醚和烯基醚基的数量低于18:1烯基醚、18:0烷基醚和16:0烷基醚基。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持或调整具有15:0烷基醚基、17:0烷基醚基、19:0烷基醚基、20:0烷基醚基和20:1烷基醚基中的一种或多种的醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持或调整具有15:0醚基、17:0醚基、19:0醚基，20:0醚基和20:1醚基中的一种或多种的缩醛磷脂的数量。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)或在体内将醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)调整为体内总醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)谱，其中醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)的15:0烷基醚基的摩尔百分比范围为0.2％至1.19％，17:0烷基醚基的摩尔百分比范围为1.5％至3.3％，19:0烷基醚基的摩尔百分比为0.06％至0.34％，20:0烷基醚基的摩尔百分比范围为0.8至2.5％，和/或20:1烯基醚基的摩尔百分比范围为0至1.2％；或15:0烷基醚基的摩尔百分比为约0.7％，17:0烷基醚基的摩尔百分比为约2.4％，19:0烷基醚基的摩尔百分比为约0.2％，20:0烷基醚基的摩尔百分比为约1.6％，和/或20:1烯基醚基的摩尔百分比为约0.5％。
具有酰基烯基如20:4酰基烯基、22:6酰基烯基和/或18:2酰基烯基的醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)也被鉴定为以高比例的作为整体存在的酰基存在于健康受试者中。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持或调整具有20:4酰基烯基、22:6酰基烯基和/或18:2酰基烯基的醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持或调整具有20:4酰基烯基、22:6酰基烯基和/或18:2酰基烯基的缩醛磷脂的数量。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)或在体内将醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)调整为体内总醚脂质谱(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)，其中醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)的20:4酰基烯基与22:6酰基烯基与18:2酰基烯基的摩尔比范围为3:1.2:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)或在体内将醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)调整为体内总醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)谱，其中醚脂质(例如，plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂)具有酰基烯基，其中20:4酰基烯基的摩尔百分比范围为31.3％至52.5％，22:6酰基烯基的摩尔百分比范围为9.3％至23.9％，以及18:2酰基烯基的摩尔百分比范围为7.6％至19.9％；或其中20:4酰基烯基的摩尔百分比为约41.9％，22:6酰基烯基的摩尔百分比为约16.7％，以及18:2酰基烯基的摩尔百分比为约13.8％。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂脂质谱，其中该醚脂质的20:4酰基烯基与22:6酰基烯基与18:2酰基烯基的摩尔比为约3:1.2:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂脂质谱，其中该醚脂质具有酰基烯基，其中20:4酰基烯基的摩尔百分比范围为31.3％至52.5％，22:6酰基烯基的摩尔百分比范围为9.3％至23.9％，以及18:2酰基烯基的摩尔百分比范围为7.6％至19.9％；或其中20:4酰基烯基的摩尔百分比为约41.9％，22:6酰基烯基的摩尔百分比为约16.7％，以及18:2酰基烯基的摩尔百分比为约13.8％。
组合物包含式(I)的醚脂质的混合物：
式(I)的醚脂质包括烷基甘油、烯基甘油、烷基酰基甘油、烯基酰基甘油、烷基二酰基甘油、烯基二酰基甘油以及醚磷脂如plasmanyl磷脂和plasmenyl磷脂。
在一些实施方案中，式(I)的醚脂质选自烷基甘油、烯基甘油、烷基酰基甘油、烯基酰基甘油、烷基二酰基甘油和烯基二酰基甘油(即在这种情况下，R2为氢或
并且R3为氢或
)。在一些实施方案中，式(I)的醚脂质为烷基甘油(即在这种情况下R2和R3为氢)。如上所述，烷基甘油是具有甘油骨架的脂质，脂肪酸或脂肪酸衍生物通过醚键而不是酯键与甘油骨架偶联，该醚键是大多数单、二和三甘油和相关磷脂的特征(参见，例如，美国专利No.6,121,245，其通过引用以其整体并入本文)。
在一些实施方案中，式(I)的醚脂质的混合物是包含烷基甘油的混合物，并且待在体内维持或调整的醚脂质是plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂。
在式(I)的醚脂质中，R1为烷基或烯基。在一些实施方案中，组合物包含式(I)的醚脂质分子，其中R1为C10-24烷基和/或C10-24烯基。在一些实施方案中，组合物包含式(I)的醚脂质分子，其中R1为C15-20烷基和/或C15-20烯基。在一些实施方案中，组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子、具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子、具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子、具有15:0烷基R1基团的醚脂质分子、具有17:0烷基R1基团的醚脂质分子、具有19:0烷基R1基团的醚脂质分子、具有20:0烷基R1基团的醚脂质分子、和/或具有20:1烯基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子、具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子、和/或具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。式(I)的醚脂质分子的实例包括鲨肝醇(batyl alcohol)、鲛肝醇(chimyl alcohol)和鲨油醇(selachyl alcohol)。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:0烷基R1基团与18:1烯基R1基团的摩尔比范围为1.2:1至2.5:1、1.5:1至2.1:1或约1.7:1。在一些实施方案中，具有18:0烷基R1基团的醚脂质和具有18:1烯基R1基团的醚脂质一起构成组合物中至少50％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的醚脂质。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:1烯基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比范围为0.5:1至1:1、0.6:1至0.9:1或约0.72:1。在一些实施方案中，具有18:1烯基R1基团的醚脂质和具有16:0烷基R1基团的醚脂质一起构成组合物中至少50％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的醚脂质。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:0烷基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比范围为0.9:1至1.7:1、1:1至1.5:1或约1.22:1。在一些实施方案中，具有18:0烷基R1基团的醚脂质和具有16:0烷基R1基团的醚脂质一起构成组合物中至少50％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的醚脂质。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子、具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子、具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子，并且其中16:0烷基R1基团与18:1烯基R1基团的摩尔比为至少1:1。在一些实施方案中，组合物包含具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子、具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子以及具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子，并且其中16:0烷基R1基团与18:1烯基R1基团与18:0烷基R1基团的摩尔比范围为0.7:1:1.3至1.3:1:0.7。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子、具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子以及具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子，其中18:0烷基R1基团与18:1烯基R1基团的摩尔比范围为1.2:1至2.5:1、1.5:1to 2.1:1或约1.7:1；其中18:0烷基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比范围为0.9:1至1.7:1、1:1至1.5:1或约1.22:1；和/或其中18:1烯基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比范围为0.5:1至1:1、0.6:1至0.9:1或约0.72:1。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:1烯基R1基团与18:0烷基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比为约1:1.7:1.4。
在一些实施方案中，具有18:1烯基R1基团的醚脂质、具有18:0烷基R1基团的醚脂质和具有16:0烷基R1基团的醚脂质一起构成组合物中至少50％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的醚脂质。
在一些实施方案中，组合物另外包含具有R1基团的醚脂质，该R1基团选自15:0烷基、17:0烷基、19:0烷基、20:0烷基和20:1烯基。在一些实施方案中，组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有15:0烷基R1基团的醚脂质分子，其中摩尔比范围为50:1至60:1。在一些实施方案中，组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有17:0烷基R1基团的醚脂质分子，其中摩尔比范围为20:1至12:1。在一些实施方案中，组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有19:0烷基R1基团的醚脂质分子，其中摩尔比范围为100:1至300:1。在一些实施方案中，组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有20:0烷基R1基团的醚脂质分子，其中摩尔比范围为20:1至30:1。在一些实施方案中，组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有20:1烷基R1基团的醚脂质分子，其中摩尔比范围为50:1至100:1。
本发明人已经确定某些烷基醚和烯基醚基与糖尿病的可能性和/或偶发性糖尿病的可能性有关。
在一些实施方案中，组合物用于增加体内醚脂质中存在的15:0、17:0、18:0和/或19:0烷基醚基的比例。在一些实施方案中，组合物包含一种或多种具有15:0烷基R1基团的醚脂质分子、具有17:0烷基R1基团的醚脂质分子、具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子以及具有19:0烷基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含一种或多种具有15:0烷基R1基团的醚脂质分子，其构成存在于组合物中至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含一种或多种具有17:0烷基R1基团的醚脂质分子，其构成存在于组合物中至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含一种或多种具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子，其构成存在于组合物中至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含一种或多种具有19:0烷基R1基团的醚脂质分子，其构成存在于组合物中至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％的醚脂质分子。
在一些实施方案中，组合物用于降低体内醚脂质中存在的16:0和/或20:0烷基醚基的比例。在一些实施方案中，组合物不含或基本上不含含有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物不含或基本上不含含有20:0烷基R1基团的醚脂质分子。
式(I)的醚脂质分子具有R2和R3基团。
在一些实施方案中，组合物包含其中R2和R3为氢的醚脂质(例如烷基甘油)。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中R2为氢，并且R3为
以及R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃(例如烷基酰基甘油)。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中R3为氢，并且R2为
以及R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃(例如烷基酰基甘油)。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中R2为：
R3为
其中R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃；R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃。并且R4为-N(Me)3 +或–NH3 +(例如烷基二酰基甘油、PC或PE plasmanyl磷脂或plasmenyl磷脂)。
在其中施用烷基甘油、或其中施用烷基酰基甘油、或其中施用烷基二酰基甘油的实施方案中，提及具有编号X:Y的烷基或烯基R1基团表示该基团具有X个碳，并且具有Y个双键。
在施用缩醛磷脂的实施方案中，提及具有编号X:Y的烷基或烯基R1基团表示该基团具有X个碳，并且除了乙烯基醚之外还具有Y个双键。
在一些实施方案中，组合物包含具有20:4酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质分子、具有22:6酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质、具有18:2酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质、具有18:1酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质、具有18:3酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质、具有20:3酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质、具有20:5酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质、具有22:4酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质、和/或具有22:5酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质。在一些实施方案中，组合物包含具有20:4酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质分子、具有22:6酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质以及具有18:2酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质。
在一些实施方案中，组合物包含具有20:4酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质分子、具有22:6酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质以及具有18:2酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质。
在一些实施方案中，组合物包含具有20:4酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质分子、具有22:6酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质和具有18:2酰基烯基R2和/或R3酰基烯基的醚脂质，其中20:4酰基烯基与22:6酰基烯基与18:2酰基烯基的摩尔比为约3:1.2:1。
本发明人已经确定某些酰基烯基与糖尿病的可能性和/或偶发性糖尿病的可能性有关。
在一些实施方案中，组合物用于降低体内醚脂质中存在的18:1和/或20:3酰基烯基醚基的比例。在一些实施方案中，组合物不含或基本上不含含有18:1酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物不含或基本上不含含有20:3酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质分子。
用于婴儿的组合物
已经确定健康的婴儿受试者倾向于具有其中存在某些醚基的plasmenyl磷脂谱。例如，在健康婴儿受试者组中发现具有18:1醚基、18:0醚基和16:0醚基的缩醛磷脂(例如PE(P))。已经发现婴儿血脂谱的差异与健康和生长结果有关，例如与超重，肥胖或哮喘的风险有关。还已经确定，母乳与动物奶或配方奶具有不同的醚脂质谱，即烷基甘油谱，并且婴儿饮食的性质与不同的血浆脂质组谱有关。
因此，还提供了包含式(I)的醚脂质分子的混合物的组合物：
其中：
R1为烷基或烯基；
R2为氢或
以及
R3为氢，
其中：
R2a和R3a各自为烷基或烯基；以及
R4为-N(Me)3 +或-NH3 +。
其中组合物以产品形式存在，该产品为婴儿配方液态奶、婴儿配方奶粉、用于添加到婴儿配方奶的补充剂、用于添加到婴儿食品的补充剂或婴儿膳食补充剂。
该组合物含有醚脂质，以便在体内维持或调整缩醛磷脂醚脂质谱达到或接近健康谱，例如其可以基于在婴儿血浆中鉴定的缩醛磷脂(例如PE(P))醚脂质谱。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:0R1基团的醚脂质分子和具有18:1R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质(例如PE(P))谱，其中该醚脂质的18:0醚基与18:1醚基的摩尔比为0.74:1至1.60:1、0.8:1至1.5:1、0.95:1至1.25:1或约1.1:1。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质(例如PE(P))谱，其中该醚脂质的18:0醚基的摩尔百分比范围为27.7％至39.6％，以及18:1醚基的摩尔百分比范围为24.7％至37.4％，或18:0醚基的摩尔百分比范围为28.8％至38.3％，以及18:1醚基的摩尔百分比范围为25.7％至35.8％；例如，18:0醚基的摩尔百分比范围为31.8％至35.8％，以及18:1醚基的摩尔百分比范围为28.6％至32.5％；或18:0醚基的摩尔百分比为约34％(例如33.9％)，以及18:1醚基的摩尔百分比为约31％(例如30.7％)。在一些实施方案中，组合物具有醚脂质，该醚脂质的18:0醚基与18:1醚基的摩尔比为0.74:1至1.60:1、0.8:1至1.5:1、0.95:1至1.25:1或约1.1:1。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:1R1基团的醚脂质分子和具有16:0R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质(例如PE(P))谱，其中该醚脂质的18:1醚基与16:0醚基的摩尔比范围为1.24:1至0.59:1、2:1至1.1:1、0.76:1至1:1或约1:1.2(例如1:1.16)。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质(例如PE(P))谱，其中该醚脂质的18:1醚基的摩尔百分比范围为24.7％至37.4％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为30.1％至41.7％；或18:1醚基的摩尔百分比范围为25.7％至35.8％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为30.9％至40.7％；或18:1醚基的摩尔百分比范围为28.6％至32.5％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为33.5％至37.4％，例如18:1醚基的摩尔百分比为约30.7％，以及16:0醚基的摩尔百分比为约35.5％。在一些实施方案中，组合物具有醚脂质，该醚脂质的18:1醚基与16:0醚基的摩尔比范围为1.24:1至0.59:1、2:1至1.1:1、0.76:1至1:1或约1:1.2(例如1:1.16)。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:0R1基团的醚脂质分子和具有16:0R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质(例如PE(P))谱，其中该醚脂质的18:0醚基与16:0醚基的摩尔比范围为0.66:1至1.3:1、1.25:1至1:1.45、0.85:1至1.1:1或约1:1(例如0.95:1)。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质(例如PE(P))谱，其中该醚脂质的18:0醚基的摩尔百分比范围为27.7％至39.6％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为30.1至41.7％；例如，18:0醚基的摩尔百分比范围为28.8％至38.3％，以及16:0基醚基的摩尔百分比范围为30.9至40.7％；例如，18:0醚基的摩尔百分比范围为31.8％至35.8％，以及16:0基醚基的摩尔百分比范围为33.5％至37.4％；或16:0醚基的摩尔百分比为约35.5％，以及18:0醚基的摩尔百分比为约33.9％。在一些实施方案中，组合物具有醚脂质，该醚脂质的18:0醚基与16:0醚基的摩尔比范围为0.66:1至1.3:1、1.25:1至1:1.45、0.85:1至1:1或约1:1(例如0.95:1)。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:1R1基团的醚脂质分子、具有18:0R1基团的醚脂质分子和具有16:0R1基团的醚脂质分子。
在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质(例如PE(P))谱，其中该醚脂质的18:1醚基与18:0醚基与16:0醚基的摩尔比为约0.9:1.0:1.05。在一些实施方案中，组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质(例如PE(P))谱，其中该醚脂质的18:1醚基的摩尔百分比范围为24.7％至37.4％，18:0醚基的摩尔百分比范围为27.7％至39.6％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为30.1％至41.7％；或18:1醚基的摩尔百分比范围为25.7％至35.8％，18:0醚基的摩尔百分比范围为28.8％至38.3％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为30.9％至40.7％；或18:1醚基的摩尔百分比范围为28.6％至32.5％，18:0醚基的摩尔百分比范围为31.8％至35.8％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为33.5％至37.4％；或18:1醚基的摩尔百分比为约30.7％，18:0醚基的摩尔百分比为约33.9％，以及16:0醚基的摩尔百分比为约35.5％。在一些实施方案中，组合物具有醚脂质，该醚脂质的18:1醚基与18:0醚基与16:0醚基的摩尔比为约0.9:1.0:1.05。
具有16:0醚基、18:2醚基、20:0醚基和20:1醚基的醚脂质(例如缩醛磷脂，特别是PE(P))也被鉴定为存在于健康受试者的组中。这些醚基的数量低于18:1醚基、18:0醚基和16:0醚基。
在一些实施方案中，组合物另外包含具有R1基团的醚脂质，该R1基团选自16:0、18:2、20:0和20:1。
如上所述，组合物包含式(I)的醚脂质的混合物：
式(I)的醚脂质包括烷基甘油、烷基酰基甘油、烷基二酰基甘油、以及醚磷脂如plasmanyl磷脂和plasmenyl磷脂。
在一些实施方案中，式(I)的醚脂质选自烷基甘油、烷基酰基甘油和烷基二酰基甘油(即，在这种情况下，R2为氢或
并且R3为氢或
在一些实施方案中，式(I)的醚脂质为烷基甘油(即在这种情况下R2和R3为氢)。如上所述，烷基甘油是具有甘油骨架的脂质，脂肪酸或脂肪酸衍生物通过醚键而不是酯键与甘油骨架偶联，该醚键是大多数单、二和三甘油和相关磷脂的特征(参见，例如，美国专利No.6,121,245，其通过引用以其整体并入本文)。
在一些实施方案中，式(I)的醚脂质的混合物是包含烷基甘油的混合物，并且待在体内维持或调整的醚脂质是plasmanyl磷脂。
在式(I)的醚脂质中，R1为烷基或烯基。在一些实施方案中，组合物包含式(I)的醚脂质分子，其中R1为C10-24烷基和/或C10-24烯基。在一些实施方案中，组合物包含式(I)的醚脂质分子，其中R1为C15-20烷基和/或C15-20烯基。在一些实施方案中，组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子、具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子、具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子、具有15:0烷基R1基团的醚脂质分子、具有17:0烷基R1基团的醚脂质分子、具有19:0烷基R1基团的醚脂质分子、具有20:0烷基R1基团的醚脂质分子、和/或具有20:1烯基R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子、具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子、和/或具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。式(I)的醚脂质分子的实例包括鲨肝醇、鲛肝醇和鲨油醇。
在一些实施方案中，组合物可基于人母乳中鉴定的醚脂质谱(例如烷基甘油醚脂质谱)。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:0R1基团的醚脂质分子和具有18:1R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:0R1基团与18:1R1基团的摩尔比范围为0.3:1至1.2:1、0.3:1至0.9:1、0.35:1至0.70:1或约0.5:1(例如0.49:1)。在一些实施方案中，具有18:0R1基团的醚脂质和具有18:1R1基团的醚脂质一起构成组合物中至少50％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的醚脂质。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:1R1基团的醚脂质分子和具有16:0R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:1R1基团与16:0R1基团的摩尔比范围为1:0.55至1:2.3、1:1.05至1:1.55、0.75:1至2.9:1、1.3:1至2:1或约1.6:1(例如1.62:1)。在一些实施方案中，具有18:1R1基团的醚脂质和具有16:0R1基团的醚脂质一起构成组合物中至少50％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的醚脂质。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:0R1基团的醚脂质分子和具有16:0R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:0R1基团与16:0R1基团的摩尔比范围为1.4:1至1:2:1、1:1.05至1:2或约0.8:1。在一些实施方案中，具有18:0R1基团的醚脂质和具有16:0R1基团的醚脂质一起构成组合物中至少50％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的醚脂质。
在一些实施方案中，组合物包含具有18:1R1基团的醚脂质分子、具有18:0R1基团的醚脂质分子和具有16:0R1基团的醚脂质分子。在一些实施方案中，组合物包含具有18:1R1基团的醚脂质分子、具有18:0R1基团的醚脂质分子以及具有16:0R1基团的醚脂质分子，并且其中18:0R1基团与16:0R1基团与18:1R1基团的摩尔比范围为0.5:1:3至2:1:1，例如0.8:1:1.7。
在一些实施方案中，具有18:1R1基团的醚脂质、具有18:0R1基团的醚脂质和具有16:0R1基团的醚脂质一起构成组合物中至少50％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的醚脂质。
在一些实施方案中，组合物另外包含具有R1基团的醚脂质，该R1基团选自16:0、18:2、20:0和20:1。
如上所述，式(I)的醚脂质分子具有R2和R3基团。
在一些实施方案中，组合物包含其中R2和R3为氢的醚脂质(例如烷基甘油)。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中R2为氢，并且R3为
以及R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃(例如烷基酰基甘油)。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中R3为氢，并且R2为
以及R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃(例如烷基酰基甘油)。
在一些实施方案中，组合物包含醚脂质，其中R2为：
R3为
其中R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃；R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃，并且R4为-N(Me)3 +或–NH3 +(例如烷基二酰基甘油、PC或PE plasmanyl磷脂或plasmenyl磷脂)。
在其中施用烷基甘油、或其中施用烷基酰基甘油、或其中施用烷基二酰基甘油的实施方案中，提及具有编号X:Y的烷基或烯基R1基团表示该基团具有X个碳，并且具有Y个双键。
在施用缩醛磷脂的实施方案中，提及具有编号X:Y的烷基或烯基R1基团表示该基团具有X个碳，并且除了乙烯基醚之外还具有Y个双键。
在一些实施方案中，除了醚脂质分子之外，组合物还包含另外的组分。例如，组合物可含有游离脂肪酸，如ω-3或ω-6脂肪酸。
在一些实施方案中，组合物是根据实施例的含醚脂质的组合物。
制备组合物的方法
本发明的一些方面涉及提供含有式(I)的醚脂质分子的混合物的新组合物。为了避免疑问，本发明涉及新组合物本身，以及组合物的用途和使用它们的方法。
如上所述，应当理解，制剂的组分可根据制剂的预期目的而变化(例如，维持受试者体内醚脂质谱与将受试者体内醚脂质谱移向健康谱)。
组合物可以通过任何合适的方式制备。组合物可以例如通过以与体内非疾病状态相关的比例和/或数量混合多种醚脂质来制备。可以将所需量的组合物的每种组分组组合共混以提供均匀的混合物。
醚脂质和醚脂质的混合物可以例如合成制备。烷基甘油(即其中R2和R3为氢的式(I)的化合物)可以例如从商业来源获得，并组合以提供具有期望比例的烯基醚和烷基醚基的组合物。例如，鲨肝醇(具有18:0烷基醚基的烷基甘油)可从西格玛奥德里奇公司(SigmaAldrich)获得，以及鲨肝醇(具有18:1烯基醚基的烯基甘油)可从阿尔法化学公司(AlfaChemistry)获得。烷基甘油(例如鲨肝醇、鲛肝醇和鲨油醇)可以合成制备。这些化合物的合成是本领域熟知的(参见，例如，Takaishi等人，美国专利No.4,465,869；英国专利1,029,610和Magnusson等人，Tetrahedron(2011)67；或WO2013/071418，其通过引用以其整体并入本文)。此外，烷基甘油的单酯和二酯是本领域公知的，并且已经描述了它们的合成(参见，例如，Burgos等人，(1987),J.Org.Chem.52:4973-4977；Hirth等人，(1982)Helv.Chim.Acta65:1059-1084；和Hirth等人，(1983)Helv.Chim.Acta 66:1210-1240)。
缩醛磷脂可以合成制备。这些化合物的合成是本领域熟知的(参见，例如，Shin等人，(2003)J Org.Chem.,2003 68(17):6760-6766；Van den Bossche等人，(2007)J.Org.Chem.72(13):5005-5007和Khan等人，国际公布No.WO 2013/071418，其通过引用整体并入本文)。
手性醚脂质可以以外消旋、对映异构体富集或对映异构体纯的形式使用。例如，一些可商购的醚脂质以对映异构体的混合物形式提供。然而，从天然来源获得的醚脂质通常作为单一对映异构体获得。在一些实施方案中，组合物中存在的手性醚脂质作为单一对映异构体(例如R形式或S形式)存在。在一些实施方案中，手性醚脂质作为对映异构体的混合物(例如以外消旋形式)存在于组合物中。
应当了解，虽然本发明的一些实施例涉及新颖组合物的用途，但含有式(I)的醚脂质的混合物的一些已知组合物也可用于维持或调整体内醚脂质数量和/或比例。因此，在一些实施方案中，本发明涉及利用现有醚脂质组合物的方法和/或用途。例如，烷基甘油可以从天然来源提取，其说明性实例包括鱼油如鲨鱼油和造血器官如骨髓和脾。在具体的实施方案中，烷基甘油提取自鱼肝油，特别是诸如鲨鱼(例如格陵兰鲨、狗鲨、银鲛、河豚，参见例如Hallgren等人，美国专利4,046,914，其通过引用整体并入本文)、鳐鱼、海鼠等板鳃亚纲鱼类的肝油。鲨鱼肝油可以商购获得(参见，例如ALKYROL；Eurohealth,Inc.；Parkside,Pa.)。在鲨鱼肝油中发现的常见脂肪醇是鲛肝醇、鲨肝醇和鲨油醇。提取烷基甘油的非限制性方法公开于例如Hallgren等人(同上)和Brohult等人(国际公开No.WO 1998/52550，其通过引用以其整体并入本文)。
缩醛磷脂可以由任何合适的来源制备。例如，它们可以从天然来源(例如但不限于微生物和动物)提取。产缩醛磷脂的微生物厌氧菌的非限制性实例合适地来自氨基酸球菌科(Acidaminococcaceae)，其是肠道细菌。产缩醛磷脂的动物的代表性实例包括禽类、哺乳动物、鱼类、甲壳类等。在一些实施方案中，哺乳动物是家畜哺乳动物，其代表性实例包括牛、猪、马、绵羊、山羊等。合适的含缩醛磷脂的哺乳动物组织包括皮肤、脊髓、脑、肠、心脏、生殖器等。禽类的实例包括鸡、家鸭、鹌鹑、鸭、野鸡、鸵鸟、火鸡等。对所使用的禽类组织没有特别的限制。例如，适合使用鸟肉(特别是鸟的胸肉)、鸟皮、鸟的内脏、鸟蛋等。来自一种或多种生物的两种或多种类型的不同组织可以组合使用。提取缩醛磷脂的方法是本领域已知的，其非限制性实例描述于Nishimukai等人，(2003)Lipids 38(12):1227-1235；Herrmann等人，美国专利No.4,613,621和Mawatari等人的美国公布No.2013/0172293，其通过引用以其整体并入本文。
产品
组合物可以是乳液、悬浮液或其他混合物，并且可以与一种或多种其他成分组合以形成产品。
产品可以是乳膏、凝胶、片剂、液体、丸剂、胶囊或挤出制品。
产品可以是食品、食品成分、饮料成分、营养补充剂、化妆品或化妆品成分。
食品可以是动物饲料、水产养殖饲料。
产品可以是食品成分，例如婴儿配方奶、儿童配方奶、成人配方奶、酸奶、饮料、老年补充物、超高温处理(UHT)饮料(例如牛奶)、汤、酱汁、通心面制品、面包、快餐和其他焙烤产品加工的干酪和/或动物饲料(包括水产养殖饲料)。
在一些实施方案中，组合物为用于添加到食品或饮料中的组合物的形式。在一些实施方案中，组合物的产品形式为膳食补充剂、胶囊、液体、糖浆、食品或饮料。例如，受试者可以服用含有组合物的胶囊作为健康或营养补充剂，例如每天服用。作为另一个实例，可以将醚脂质掺入健康食品如营养棒中。
如上所述，已经确定在血浆脂质组中以一定的量/比例范围存在具有某些醚脂质的化合物与婴儿的改善的健康状况相关。因此，本发明提供了用于婴儿产品的组合物，例如包含式(I)的醚脂质分子的配方奶，该醚脂质分子可影响婴儿的血浆脂质组谱。因此，在一些实施方案中，组合物以产品形式存在，该产品为婴儿配方液态奶、婴儿配方奶粉、用于添加到婴儿配方奶的补充剂、用于添加到婴儿食品的补充剂或婴儿膳食补充剂。
例如，可以将所需量和比例的式(I)的醚脂质分子的混合物作为婴儿配方奶粉的组分加入，准备与水混合以形成婴儿液态奶。或者，醚脂质分子可以以期望的量存在于现成的配方液态奶产品中。作为另一个实例，可以提供含有醚脂质分子的补充剂(例如浓缩物)，可以从该补充剂中取出一定剂量的醚脂质分子组合物并将其加入婴儿配方奶中，或者当婴儿大到可以摄取食物时，将其加入这些食物中。
可以使用本领域已知的方法将醚脂质组合物掺入婴儿配方中。合适的制剂可参考US2015/0148316和WO 2015/196250。
婴儿奶粉通常是用于婴儿(高达12月龄的儿童)的人造食品。典型的成分包括纯化的牛乳乳清和酪蛋白(蛋白质源)、作为脂肪源的植物油、作为碳水化合物源的乳糖以及维生素和矿物质的混合物。在一些情况下，可以使用基于大豆的蛋白质配方奶。其他变体包括含有蛋白质水解产物的婴儿配方奶。
最常见的是，婴儿配方奶以干粉形式提供，用无菌水重新配制，然后将所得液态奶喂给儿童。然而，例如，现成的液态奶配方产品也有纸盒包装，可以转移到奶瓶中。
通常，婴儿配方奶或婴儿配方奶粉不含母乳。
在一个实施方案中，婴儿配方奶或婴儿配方奶粉不是由纯的非人动物奶组成。
在一个实施方案中，婴儿配方奶不包括母乳和由非人动物生产的纯奶，尽管该配方奶可以包含源自乳蛋白或碳水化合物的组分。
用于婴儿给药的产品通常含有合适浓度的式(I)的醚脂质分子，以影响体内血浆脂质组朝向与积极健康和生长结果相关的脂质分布(distribution of lipid)。
在一个非限制性实施方案中，婴儿配方奶补充有按重量计约0.05％至约5％的如本文所述的组合物。
在一些实施方案中，组合物包含一定量的式(I)的醚脂质分子，使得当存在于婴儿配方液态奶中时，式(I)的总醚脂质分子的浓度范围为50至200μM。例如，如果存在于液态奶组合物中，则总醚脂质分子的浓度在所述范围内。如果存在于例如婴儿配方奶粉产品中，当根据制备说明制成液态奶时，存在于粉末中的式(I)的醚脂质分子的浓度足以提供所述范围内的浓度。
在一些实施方案中，组合物包含一定量的式(I)的醚脂质分子，使得当存在于婴儿配方液态奶中时，式(I)的总醚脂质分子的浓度范围为75至125、50至180、90至115、60至170,75至140或55至190μM。
在一些实施方案中，组合物包含一定量的式(I)的醚脂质分子，使得当存在于婴儿配方液态奶中时，式(I)的总醚脂质分子的浓度范围为20至400、20至300、20至200、50至400、50至300、50至200、75至400、75至300或75至200μM。
在一些实施方案中，组合物包含一定量的式(I)的醚脂质分子，使得当存在于婴儿配方液态奶中时，式(I)的总醚脂质分子的浓度范围为75至140μM。
在一些实施方案中，组合物包含一定量的式(I)的醚脂质分子，使得当存在于婴儿配方液态奶中时，式(I)的总醚脂质分子的浓度范围为约99、约102或约117μM。
在一些实施方案中，组合物包含一定量的式(I)的醚脂质分子，使得当存在于婴儿配方液态奶中时，式(I)的总醚脂质分子的浓度范围为90至120μM。
在一个实施方案中，醚脂质可以被包封(encapsulate)或包埋(entrap)于食品成分中，当加入产品中时比未包封或未包埋于食品成分中时更稳定。
在一个实施方案中，产品包含ω-3多不饱和脂肪酸。在一个实施方案中，ω-3多不饱和脂肪酸选自以下的一种或多种：α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、以及二十二碳六烯酸(DHA)和二十二碳五烯酸(DPA)。
在一个实施方案中，产品包含足以维持或调节受试者或组织中醚脂质数量的量的组合物。组合物的最佳量可通过常规试验确定，并且可以在产品重量的0.001％至50％之间、或在醚脂质混合物重量的0.05％至约0.5％、0.05％至约5％之间的范围内。
提及“受试者”或“个体”或“患者”包括任何人(任何年龄)、灵长类动物、哺乳动物或兽医或农业上重要的其他物种、或技术人员已知的测试生物体。对受试者或患者的提及表明该受试者已被诊断患有诸如代谢疾病、糖尿病、肥胖症及其后遗症的病症。
提及有关醚脂质分子的“维持(maintain或maintenance)”是指组合物在一段时间内将所限定分子的醚脂质数量或比例保持在与非疾病状态相关的数量和/或比例并且在人群中在正或负约2SD(标准偏差)内。合适的人群在实施例1中说明。在一个实施方案中，醚脂质用于维持plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂的数量和/或比例。
提及有关醚脂质分子的“调节(modulate)”或“调整(modify)”等是指组合物在一段时间内将所限定分子的醚脂质数量改变为与非疾病状态相关的数量和/或比例并且在人群中在正或负约2SD(标准偏差)内。合适的人群在实施例1中说明。在一个实施方案中，醚脂质用于调整plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂的数量和/或比例。调节可以是下调或上调或下调和上调本文所述的特定醚脂质分子。
在一个实施方案中，调整一种或多种脂质种类包括施用醚脂质分子的限定混合物，如plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂，以下调本文鉴定为代谢疾病如糖尿病的风险因素的醚脂质分子的比例。在一个实施方案中，调整一种或多种脂质种类包括施用醚脂质分子的限定混合物，如plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂，以上调本文鉴定为代谢疾病如糖尿病的保护因素的醚脂质分子的比例。例如，链16:0和20:0在实施例1中被鉴定为风险因素。在一个实施方案中，调节是针对本文鉴定为与非疾病状态相关的醚脂质分子的体内数量或比例。
提及“参比醚脂质分子或侧链谱(reference ether lipid molecule or sidechain profile)”包括从对照人群(例如非疾病人群或疾病人群)或从特定受试者(包括在较早时间点的受试者)建立的醚脂质分子谱。
提及“醚脂质分子的健康或非疾病数量或比例(healthy or non-disease levelsor ratios of ether lipid molecules)”包括本文确定的与健康人群相关的两种或更多种醚脂质种类的特定摩尔比或比例或重量％。
组合物的施用
包含如本文所述的醚脂质分子的混合物的组合物以有效量施用，该有效量足以维持或促进受试者或组织中的非疾病醚脂质分子谱或将受试者中限定的醚脂质分子的数量或比例调节为如本文所述的非疾病状态。还考虑了包含本文限定的组合物的产品。
因此，本文提供了一种方法，其将受试者的醚脂质维持在与非疾病状态相关的数量和/或比例、或将受试者的醚脂质调整为与非疾病状态相关的数量和/或比例，该方法包括向受试者施用有效量的如本文所限定的组合物。
在一些实施方案中，该方法用于维持或修饰受试者的plasmanyl磷脂和/或plasmenyl磷脂数量和/或比例。
本文所述的组合物和产品可用于维持健康的血浆脂质组谱或将血浆脂质组谱调整为更健康的谱，以及用于降低受试者发展为诸如血脂异常或代谢疾病的病症的可能性。因此，还提供了一种方法，其在受试者中治疗或预防与不健康血脂质谱相关的病症，诸如代谢疾病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症、超重、脂肪肝疾病、炎性病症或血脂异常，该方法包括向受试者施用有效量的如本文所述的组合物或产品。
本文还提供了本文所述的组合物或产品，其用于治疗，例如用于治疗或预防受试者的代谢疾病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症、超重、脂肪肝疾病、炎性病症或血脂异常。
本文还提供了本文所述的组合物或产品在制备用于预防或治疗受试者的代谢疾病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症、超重、脂肪肝疾病、炎性病症或血脂异常的药物中的用途。
如上所述，已经确定母乳与动物奶或配方奶具有不同的醚脂质谱，婴儿饮食的性质与不同的血浆脂质组谱相关，并且婴儿血浆脂质组谱的性质与健康和生长结果相关，例如与超重、肥胖或哮喘或其他炎性病症的风险相关。
因此，提供了一种预防婴儿受试者的哮喘、炎性病症、肥胖症或超重的方法，该方法包括向婴儿受试者施用有效量的如本文所限定的组合物或产品，特别是如上所述的婴儿产品形式的组合物。
还提供了本文所述的组合物或产品，特别是如上所述的婴儿产品形式的组合物，其用于预防婴儿受试者的肥胖症、超重、哮喘或炎性病症。
还提供了本文所述的组合物或产品在制备用于预防受试者的哮喘、炎性病症、肥胖症或超重的药物中的用途。
可以遵循任何合适的施用方案。根据受试者和例如所用的制剂，组合物或产品的施用可以是每天一次、每天两次至约10x、每周一次、每两周一次、每周三次、每月一次或基于特别的基础(ad hoc basis)。
在补充婴儿配方奶的情况下，组合物可以作为婴儿配方奶的组分提供，并且例如作为正常日常饮食的一部分施用。
维持或调节组合物的生产可以例如包括将本文所述的两种或更多种醚脂质与药学上或生理学上可接受的载体混合。
如本文所用，术语“有效量(effective amount)”包括“治疗有效量”和“预防有效量”或“生理有效量”，是指以单剂量或作为系列或缓释系统的一部分的本申请的组合物的足够量，其在一些受试者中提供期望的治疗、预防或生理效果。不良影响(例如副作用)有时可能与期望的治疗效果一起出现；因此，从业者在确定适当的“有效量”时会平衡潜在收益与潜在风险。所需组合物的确切量将随受试者而变化，取决于受试者的物种、年龄和一般状况、施用模式等。因此，可能无法指定确切的“有效量”。然而，在任何个别情况下的适当的“有效量”可以由本领域普通技术人员使用常规技能或实验来确定。本领域普通技术人员将能够基于诸如以下的因素确定所需的量：组合物或其他药剂的先前施用、受试者的大小、受试者症状的严重性或人群中症状的严重性、以及所选择的特定组合物或施用途径。
术语“治疗(treating或treatment)”，例如关于代谢疾病如肥胖症或糖尿病或血脂异常，是指代谢疾病如糖尿病、肥胖症或血脂异常的任何可测量的或统计学上显著的改善。术语“治疗(treating或treatment)”涉及将体内限定的醚脂质组合物调节为非疾病谱，意指将体内限定的醚脂质组合物调节为非疾病谱。这可以通过在施用之前和之后测量受试者的本文限定的醚脂质谱来评估。如本文所用，与病症、疾病或障碍有关的术语“治疗”的使用可包括降低病症、疾病或障碍的严重性，或降低病症、疾病或障碍的一种或多种症状的严重性和/或频率。
术语“预防(prevention或prophylaxis)”涉及将体内限定的醚脂质谱维持在本文鉴定的非疾病谱或基本上与本文鉴定的非疾病谱相同。这可以通过定期测量受试者的本文限定的醚脂质谱来评估。如本文所用，关于病症、疾病或障碍使用术语“预防(prevention和preventing)”可包括降低受试者将发展此类病症、疾病或障碍的可能性。
本申请提供了通过定期补充如本文所限定的组合物或产品将体内限定的醚脂质谱维持在本文所鉴定的参考非疾病谱或基本上与本文所鉴定的参考非疾病谱相同的方法。
“药理学上可接受的(pharmacologically acceptable)”组合物是受体受试者耐受的组合物。预期施用有效量的组合物。“有效量”是足以实现所需生物效应的量，例如在一段时间内维持或调节受试者的醚脂质分子谱。可以通过本领域已知的任何简便的方法进行监测。实际有效量可取决于受试者/物种的类型、年龄、性别、健康状况和体重。所需生物效应的实例包括将两种或更多种醚脂质或缩醛磷脂种类维持或调节至如本文所确定的其健康水平，或降低本文所确定的作为代谢疾病、糖尿病及其后遗症的风险因素的一种或更多种醚脂质或缩醛磷脂种类的水平。在一些实施方案中，只有在一定比例的合适受试者的治疗过程之后才可能实现生理上显著的变化。
本申请的组合物可以作为单独的活性药剂施用，或与一种或多种药剂组合使用以维持或有益地调节受试者的醚脂质分子谱。使用本文所述的实验方法可容易地确定谱。
本发明还包括组合物，特别是药物组合物，其包含如本文所限定的组合物以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。
药物组合物可包含如本文所述的醚脂质混合物与标准的、众所周知的、无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物如磷酸盐缓冲盐水、水、乙醇、多元醇、植物油、润湿剂或乳剂如水/油乳剂的组合。组合物可以是液体或固体形式。例如，组合物可以是片剂、胶囊、可摄取的液体、喷雾剂或粉末、可注射的或局部软膏或乳膏的形式。例如，通过在分散体的情况下维持所需的粒度和通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。还可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。除了这些惰性稀释剂之外，组合物还可以包括佐剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
除活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物。
固体剂型如片剂和胶囊可使用本领域熟知的技术制备。例如，根据本发明产生的醚脂质混合物可用常规片剂基质(如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)与粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、崩解剂(如马铃薯淀粉或海藻酸)和润滑剂(如硬脂酸或硬脂酸镁)组合压片。胶囊可通过将这些赋形剂与抗氧化剂和相关脂肪酸一起掺入明胶胶囊中来制备。
对于静脉内施用，可将组合物掺入商业制剂中。药学上可接受的载体和制备多种组合物形式的方法的实例可见于最新版的Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》),Mack Publishing(马克出版公司),Easton(伊斯顿)。
本文所述组合物的典型剂量为每天一至五次服用0.1mg至20g，优选在每天约10mg至约1、2、5或10g的范围内(以一次或多次剂量服用)。本申请所述组合物的非限制性示例性剂量为100至3000mg，每天一次或两次。在另一个实例中，将组合物加入到口服产品中，并以产品的0.01％至10％的重量百分比施用。
本发明所述组合物的药物组合物的可能施用途径包括例如肠内(例如口服和直肠)和胃肠外。例如，液体制剂可以口服或直肠施用。另外，均匀的混合物可以完全分散在水中，在无菌条件下与生理上可接受的稀释剂、防腐剂、缓冲剂或推进剂混合以形成喷雾剂或吸入剂。
待施用于受试者的组合物的剂量可由本领域普通技术人员确定，并且取决于各种因素，诸如受试者的体重、受试者的年龄和物种、受试者的总体健康状况、受试者的既往史、患者的免疫状态等。
另外，本发明的组合物可用于美容目的。可将其加入到已有的化妆品组合物中，从而形成混合物，并可用作化妆品组合物中的唯一“活性”成分。
风险评估
如本申请所述，主题组合物可预防性地用于例如糖尿病的情况，通过降低已被鉴定为糖尿病(偶发性糖尿病)发展的风险因素或糖尿病(流行性糖尿病)的标记物的烯基或酰基醚脂质侧链的比例。
因此，例如，增加的烯基种类O-16:0和O-20:0以及酰基种类18:1和20:3在患有糖尿病的受试者中被鉴定，而在对照受试者中未鉴定，并且被靶向减少。
在一个实施方案中，烯基种类15:0、17:0、18:0和19:0被鉴定为保护因素，并且一个或多个被靶向增加。
在一个实施方案中，烯基O-16:0和酰基20:4被鉴定为在未表现出糖尿病或前驱糖尿病症状的受试者中发展糖尿病的风险因素，并且一种或多种被靶向减少。在一个实施方案中，酰基种类18:2被鉴定为降低发展前驱糖尿病或糖尿病的风险的保护因素，并作为预防方法的目标增加。
在一个实施方案中，醚脂质为PE(P)。在另一个实施方案中，醚脂质为PE(P)、PC(P)、PC(O)、PE(O)、LPC(O)中的一种或多种，其处于如本文所鉴定的类似调节下。
因此，在一个实施方案中，本申请延伸至监测上述醚脂质的数量，以提供如本文所述的预防性或治疗性醚脂质组合物。
能够分析脂质种类的说明性方法包括经典的脂质提取方法、质谱法以及电喷雾电离和基质辅助激光解吸电离，以及质量分析，例如四重分析器和/或TOF分析器(例如Quadrapole/TOF)或轨道阱质量分析器。色谱方法用于分离脂质混合物，例如气相色谱、高压液相色谱(HPLC)、超高压液相色谱(UHPLC)、毛细管电泳(CE)。这些可以与基于质谱的检测系统或包括光学检测器的其他检测器一起使用。临床实验室根据要求使用临床质谱系统来提供脂质谱和比例。用于定量脂质分析的另一种合适的技术是一维或二维核磁共振(NMR)。二维技术如异核单量子相干性(HSQC)通过阐明结构内C-H键的能力而适用于脂质谱。能够鉴定样品中个体脂质种类的任何技术都可用于收集关于脂质种类的信息。通常，MS与分离方法如各种形式的色谱法联用。
在一个实施方案中，本领域已知的酶方法可用于鉴定脂质类别或亚类和/或种类(species)。
可以处理脂质数量数据以产生数量和/或比例的报告。在一个实施方案中，如本文所述处理脂质数据以鉴定和/或报告受试者将发展前驱糖尿病或糖尿病的风险或监测治疗方案。
本文实现的方法允许集成到病理学体系结构或平台系统中。
例如，本文所述的方法允许用户或客户确定代谢疾病，包括前驱糖尿病或糖尿病风险状态，或个体的治疗应答曲线(treatment response profile)，该方法包括：(a)经由通信网络从用户接收以从个体的组织、血浆或血液样品中产生的脂质数量、相对脂质数量或特征谱的形式的数据；(b)通过算法处理个体数据，该算法通过将脂质数量的数量和/或比例与来自一个或多个参考数量或比例的脂质数量的数量和/或比例进行比较来提供一个或多个状态/风险值。
在一些实施方案中，经由通信网络传送传输到用户的风险/状态的指示。还应当理解，在一个实例中，终端站可以是手持设备，诸如PDA、移动电话等，其能够经由诸如因特网的通信网络将主题数据传送到基站，并接收报告。当使用服务器时，它通常是客户服务器，或者更具体地是简单对象应用协议(SOAP)。
在一个实施方案中，该方法适于作为家庭测试试剂盒或护理点方法实施，通常使用适于家庭使用或护理点的装置。
试剂盒或测试板(panel)可用于实验室或家庭测试试剂盒。例如，可以将血液干燥到适合在家庭中进行分析的载体材料上或送到实验室进行分析。
允许较便宜的设备或较少的受过训练的人员的生物传感器技术可用于开发可在护理点使用的脂质种类分析的装置。这在少量脂质种类可提供预后或监测数据时特别有用。识别靶分子并产生可测量或可观察信号的生物传感器可以是例如光学、电化学或机械生物传感器。使用标记的试验利用报告分子作为结合和量的指示来间接测量分析物脂质与靶分子的结合。无标记试验测量与靶标结合或细胞过程直接相关的信号变化。无标记的光学传感器的实例包括表面等离子体共振传感(SPR)、干涉测量法(例如反向散射干涉测量法(BSI)、椭圆光度法和基于脂质官能化金纳米棒的UV吸收的测定法。在使用标记的光学试验(optical assays)中，将靶脂质分子固定在生物传感器的表面上，然后用结合剂探测，诸如与标记偶联的抗体(本领域技术人员已知许多标记，如荧光团、量子点、放射性同位素、酶)。可参考Sakamuri等人"Detection of stealthy small amphiphilic biomarkers(隐形小两亲生物标志物的检测)Journal of Microbiological Methods(微生物学方法杂志)103:112-117,2014。这些作者使用基于波导的生物传感器，仅测量表面附着的荧光抗体信号，以检测生物样品中的脂质和两亲靶标。传感器使用电极来直接检测反应，通常是来自分析物与化学官能化表面结合期间的电子转移的电流。电位传感器有用地测量电荷积累以使用脂质膜检测脂质抗原如两亲性胆固醇。机械传感器对于临床应用是理想的，并且包括悬臂和石英晶体微量天平(QCM)。后者检测由于分析物结合而增加的质量引起的传感器表面上的共振频率的变化。
在一个实施方案中，方法为酶联免疫吸附(ELISA)型、流式细胞术、微珠阵列、横向快速流动检测(lateral flow)、卡盒检测(cartridge)、微流体或免疫色谱法或基于酶底物的方法等。
通常，这些方法使用结合剂，例如抗体或其抗原结合片段。其他合适的结合剂是本领域已知的，包括抗原结合构建体，例如亲和体、适配体或合适的配体(受体)或其部分。
抗体，例如单克隆抗体、或其衍生物或类似物，包括但不限于：Fv片段；单链Fv(scFv)片段；Fab'片段；F(ab')2片段；人源化抗体和抗体片段；骆驼源化抗体和抗体片段，以及前述抗体的多价形式。也可酌情使用多价结合试剂，包括但不限于：单特异性或双特异性抗体；例如二硫化物稳定的Fv片段，scFv串联(scFv)片段、双抗体、三抗体或四抗体，其通常共价连接或以其他方式稳定(即亮氨酸拉链或螺旋稳定)scFv片段。
制备抗原特异性结合剂(包括抗体及其衍生物和类似物以及适配体)的方法是本领域熟知的。可通过免疫动物来产生多克隆抗体。单克隆抗体可以根据标准(杂交瘤)方法来制备。抗体衍生物和类似物，包括人源化抗体，可以通过从编码单克隆抗体的DNA中分离DNA片段并根据标准方法将适当的V区亚克隆到适当的表达载体中来重组制备。噬菌体展示和适配体技术描述于文献中，并且允许抗原特异性结合试剂的体外克隆扩增，具有非常低的交叉反应性的亲和力。噬菌体展示试剂和系统是可商购的，包括可从新泽西皮斯卡塔韦的Amersham Pharmacia Biotech公司商购的重组噬菌体抗体系统(RPAS)，以及可从佛罗里达州马可岛的MoBiTec公司商购的pSKAN噬菌粒展示系统。适配体技术描述于例如但不限于美国专利No.5,270,163；5,475,096；5,840,867和6,544,776中。
本发明还包括以下条款中阐述的以下方面和实施方案：
1.一种组合物，其包含式(I)的醚脂质分子的混合物：
其中：
R1为烷基或烯基；
R2为氢或
以及
R3为氢，
其中：
R2a和R3a各自为烷基或烯基；
R4为-N(Me)3 +或-NH3 +；以及
其中组合物用于在体内将醚脂质维持在与非疾病状态相关的数量和/或比例，或其中组合物用于在体内将醚脂质调整为与非疾病状态相关的数量和/或比例。
2.根据条款1所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持或在体内调整plasmanyl和/或plasmenyl磷脂数量和/或比例。
3.根据条款1或条款2所述的组合物，其中所述组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子。
4.根据条款1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内总醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:0烷基醚基与18:1烯基醚基的摩尔比为1.2:1至2.5:1。
5.根据条款1至4中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内总醚脂质谱，其中该所述脂质的18:0烷基醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及18:1烯基醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％。
6.根据条款1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，该醚脂质的18:0烷基R1基团与18:1烯基R1基团的摩尔比范围为1.2:1至2.5:1。
7.根据条款1至6中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。
8.根据条款1至7中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内总醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:1烯基醚基与16:0烷基醚基的摩尔比为0.5:1至1:1。
9.根据条款1至8中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内总醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:1烯基醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％，以及16:0烯基醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。
10.根据条款1至9中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，所述醚脂质的18:1烯基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比范围为0.5:1至1:1。
11.根据条款1至10中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。
12.根据条款1至11中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内总醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:0烷基醚基与16:0烷基醚基的摩尔比为0.9:1至1.7:1。
13.根据条款1至12中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内总醚脂质谱，其中所述脂质的18:0烷基醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及16:0烷基醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。
14.根据条款1至13中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，所述醚脂质的18:0烷基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比范围为0.9:1至1.7:1。
15.根据条款1至14中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子、具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。
16.根据条款1至15中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内总醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:1烯基醚基与18:0烷基醚基与16:0烷基醚基的摩尔比为约1:1.7:1.4。
17.根据条款1至16中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内总醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:1烯基醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％、18:0烷基醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及16:0烷基醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。
18.根据条款1至17中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，所述醚脂质的18:1烯基R1基团与18:0烷基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比为约1:1.7:1.4。
19.根据条款19所述的组合物，其中具有18:1烯基R1基团的醚脂质、具有18:0烷基R1基团的醚脂质和具有16:0烷基R1基团的醚脂质一起构成组合物中至少50％的醚脂质。
20.根据条款1至19中任一项所述的组合物，其中所述组合物另外包含具有R1基团的醚脂质，所述R1基团选自15:0烷基、17:0烷基、19:0烷基、20:0烷基和20:1烯基。
21.根据条款1至20中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，其中R2和R3为氢。
22.根据条款1至20中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，其中R2为氢，并且R3为
R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃。
23.根据条款1至22中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，其中R3为氢，并且R2为
R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃。
24.根据条款1至23中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，其中
R2为：
R3为
其中：
R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃；
R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃；以及
R4为-N(Me)3 +或-NH3 +。
25.根据条款1至20和22至24中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含具有20:4酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质分子、具有22:6酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质以及具有18:2酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质。
26.根据条款1至20和22至25中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内总醚脂质谱，其中所述醚脂质的20:4酰基烯基与22:6酰基烯基与18:2酰基烯基的摩尔比为约3:1.2:1。
27.根据条款1至20和22至26中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内总醚脂质谱，其中所述醚脂质具有酰基烯基，其中20:4酰基烯基的摩尔百分比范围为31.3％至52.5％，22:6酰基烯基的摩尔百分比范围为9.3％至23.9％，以及18:2酰基烯基的摩尔百分比范围为7.6％至19.9％。
28.根据条款1至20和22至27中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，所述醚脂质的20:4酰基烯基与22:6酰基烯基与18:2酰基烯基的摩尔比为约3:1.2:1。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含游离脂肪酸。
30.根据条款1至29中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含ω-3或ω-6脂肪酸。
31.根据条款1至30中任一项所述的组合物，其中所述组合物是如实施例所述的含醚脂质的组合物。
32.根据条款1至31中任一项所述的组合物，其中所述组合物通过以对应于与体内非疾病状态相关的比例和/或数量的比例和/或数量混合多种醚脂质来制备。
33.一种评估受试者的代谢疾病或组织中的血脂异常或其发展风险的方法，所述方法包括测量来自受试者的生物样品中的一个或多个醚脂质侧链的相对丰度以获得受试者醚脂质侧链谱，以及(ii)确定(i)中获得的醚脂质侧链谱与参比醚脂质侧链谱之间的相似性或差异。
34.一种治疗或预防受试者的代谢疾病或血脂异常的方法，所述方法包括(i)测定来自受试者的生物样品中的一个或多个醚脂质侧链的相对丰度以获得受试者醚脂质侧链谱，以及(ii)根据(i)中获得的醚脂质侧链谱与参比醚脂质侧链谱之间的相似性或差异施用条款1至32中任一项所述的组合物。
35.根据条款33或34所述的方法，其中所述参比醚脂质侧链谱是健康个体的特征谱并且包括：
醚脂质，所述醚脂质的18:1烯基醚基与18:0烷基醚基与16:0烷基醚基的摩尔比为约1:1.7:1.4；
和/或
醚脂质，所述醚脂质的18:1烯基醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％、18:0烷基醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％、以及16:0烷基醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。
36.一种治疗或预防受试者的代谢疾病或血脂异常的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的条款1至32中任一项所述的组合物。
实施例中使用的说明性方法和材料描述如下。
脂质组学分析
脂质提取：如Huynh等人2019所述进行脂质组学分析。简言之，如前所述(AlshehryZH,Mundra PA,Barlow CK,Mellett NA,Wong G,McConville MJ等人，Plasma LipidomicProfiles Improve on Traditional Risk Factors for the Prediction ofCardiovascular Events in Type 2Diabetes Mellitus(血浆脂质组学谱改善了预测2型糖尿病心血管事件的传统危险因素).Circulation.2016；134(21):1637-50.；Weir JM,Wong G,Barlow CK,Greeve MA,Kowalczyk A,Almasy L等人，Plasma lipid profiling ina large population-based cohort(基于庞大人口的队列中的血浆脂质谱).J LipidRes.2013；54(10):2898-908.；Rasmiena AA,Barlow CK,Stefanovic N,Huynh K,Tan R,Sharma A等人，Plasmalogen modulation attenuates atherosclerosis in ApoE-andApoE/GPx1-deficient mice(缩醛磷脂调节减弱ApoE-和ApoE/GPx1-缺陷型小鼠中的动脉粥样硬化).Atherosclerosis.2015；243(2):598-608.)从乳汁、血浆(10μL)或组织匀浆中提取脂质(10μL中50μg蛋白等价物)。
将10μL血浆或乳汁与100μL的丁醇:甲醇(1:1)和含有内标物混合物的10mM甲酸铵混合。将样品充分涡旋，并在室温下置于超声浴中1h。然后将样品离心(16,000xg，10min，20℃)，然后将样品转移到具有玻璃插入物的样品小瓶中进行分析。
对于组织或乳汁分析，将10μL组织匀浆与200μL的CHCl3/MeOH(2:1)和15μL的内标混合物合并，然后短暂涡旋。将样品混合(旋转混合器，10min)，超声处理(水浴，30min)，然后使其在室温下静置(20min)。将样品离心(16,000xg，10min，20℃)并且将上清液在氮气流下在40℃下干燥。用超声处理(10min)将提取的脂质再悬浮于50μL H2O饱和的盐水中，然后再悬浮于50μL 10mM NH4COOH的甲醇溶液中。将提取物离心(3,350xg,5min)并将上清液转移至具有特氟隆插入帽的0.2mL玻璃小瓶中。
质谱：
在具有Agilent 1290系列HPLC系统和ZORBAX Eclipse Plus C18柱(2.1×100mm1.8μm，Agilent)的Agilent 6490QQQ质谱仪上进行提取物的分析，恒温器设定在60℃。质谱分析以具有动态预定多反应监测(MRM)的正离子模式进行。每种脂质类别、亚类和单个种类的质谱设置和MRM转换显示于Huynh K,Barlow CK,Jayawardana KS,Weir JM,Mellett NA,Cinel M等人，High-throughput plasma lipidomics:Detailed mapping of theassociations with cardiometabolic risk factors(高通量血浆脂质组学：与心血管代谢风险因素相关的详细图谱).Cell Chemical Biology.17:26(1),71-84,2019。
溶剂系统由溶剂A)含有10mM甲酸铵的50％H2O/30％乙腈/20％异丙醇(v/v/v)和溶剂B)含有10mM甲酸铵的1％H2O/9％乙腈/90％异丙醇(v/v/v)组成。采用阶梯式线性梯度，每个样品的循环时间为15min，样品进样量为1μL。
梯度如下：以0.4ml/min的流速从10％B开始，并在2.7min内增加到45％B，然后在0.1min内增加到53％，在6.2min内增加到65％，在0.1min内增加到89％，在1.9min内增加到92％，最后在0.1min内增加到100％。然后将溶剂在100％B下保持0.8min(总共11.9min)。平衡如下：在0.1min内将溶剂从100％B降至10％B并再保持0.9min。然后将流速切换到0.6ml/min，保持1min，然后在0.1min内恢复到0.4ml/min。将溶剂B以0.4ml/min保持在10％B下另外0.9min，总循环时间为15min。
使用以下质谱仪条件：气体温度，150℃，气体流速17L/min，雾化器20psi，屏蔽气体温度200℃，毛细管电压3500V和屏蔽气体流速10L/min。Q1和Q3的隔离宽度设置为“单位”分辨率(0.7amu)。
将由6个健康个体的汇集组组成的PQC样品以每18个样品1个PQC的比率并入分析物中。TQC由PQC提取物组成，该PQC提取物已经被汇集并分成单独的小瓶以提供仅来自质谱仪的技术变化的测量。以每18个样品1个TQC的速率纳入这些样品。监测TQC的峰面积、宽度和保留时间的变化以确定LC-MS/MS分析的性能，并且随后用于校准分析批次之间的差异响应。
通过与相关内标物比较来确定脂质种类的定量。如前所述(Weir JM等人J LipidRes.2013；54(10):2898-908)，产生了每种胆固醇酯种类的响应因子(response factor)，以更好地接近它们的真实浓度。产生的响应因子在(HuynhK，同上)中提供。类似地，具有非类别特异性内标物的物种具有如前所述(HuynhK，同上)产生的响应因子。
数据分析
PE(P)缩醛磷脂侧链组合物
PE(P)是磷酸甘油脂质，其具有磷脂酰乙醇胺头部基团和在甘油骨架上的两个侧链：烯基链和酰基链。存在许多可能的烯基和酰基侧链，并且大多数(如果不是全部的话)组合是可能的，尽管在我们的脂质组学方法中仅测量了这些的子集(包括最丰富的)。烯基和酰基侧链的相对丰度(或比例)可以通过将共享相同烯基或酰基链的PE(P)脂质的浓度求和并除以所有组合的PE(P)种类的总浓度来获得。总之，k个实体的相对丰度构成k部分组合物。值得注意的是，包括原始k部分组合物的p<k个实体的相对丰度的组合物是p部分子组合物。
疾病和相对丰度之间的关联分析以与更传统的与个体脂质浓度的关联相同的方式进行。
三元图
三元图是图形表示，其中每个样品可以表示为在包含所有可能的3部分组合物的三角形内绘制的点。三角形的每个顶点对应于3个部分之一的极值(即100％)；每个边缘对应于面向顶点的相反极端(即0％)。3个部分的每一个的组成可以被读取为每个部分的100％顶点或0％边缘之间的数据点的距离。
本说明书通过以下实施例进一步说明，这些实施例不应被解释为以任何方式进行限制。
实施例1－澳大利亚糖尿病、肥胖和生活方式研究的脂质组学分析
对澳大利亚糖尿病、肥胖和生活方式研究(AusDiab)进行了脂质组学分析。AusDiab研究旨在检查澳大利亚人群中2型糖尿病和心血管疾病(CVD)的患病率和风险因素。本文分析的AusDiab研究队列由4403名男性和5525名女性参与者组成，他们在研究基线时血糖正常(健康)、患有前驱糖尿病或患有T2D。设计该分析以鉴定与流行性糖尿病相关的脂质种类。在亚队列(subcohort)中分析了相同的脂质组学谱以及纵向结果数据。该纵向亚队列包含在基线或5年随访时间点没有糖尿病的参与者(n＝5510)或在基线没有糖尿病但在5年随访期间发展为糖尿病的参与者(218名参与者)。
AusDiab队列(流行性疾病)
在来自最初招募的11,247名参与者的AusDiab研究中对来自9,928名参与者的基线血浆样品进行脂质组学分析。这代表了所有可用的血浆样品，对于这些血浆样品，基线糖尿病状态测量是可用的。该分析被设计为鉴定脂质种类、风险因子和普遍临床终点之间的关联。
使用了以下定义：正常血糖——空腹血糖(FBG)≤6.0mmol/L，葡萄糖负荷后2h血糖(2h-PLG)≤7.8mmol/L；前驱糖尿病-FBG在6.1和6.9mmol/L之间，2h-PLG在7.8和11mmol/L之间；糖尿病-FBG>6.9mmol/L或2h-PLG>11mmol/L。队列特征如表1所示。
表1.AusDiab队列的人口统计学和临床描述
1对于定量变量，显示的值是组平均值，括号内为标准偏差。
AusDiab队列(偶发性疾病)
在AusDiab队列中，5,728名非糖尿病参与者参加了基线和5年随访研究，在此期间他们接受了前驱糖尿病或糖尿病评估。该组在基线时可获得人口统计学和临床变量以及脂质组学数据。在此，我们选择了在两次访视时均为非糖尿病的参与者(n＝5,510)或最初为非糖尿病但在随访期间被诊断为2型糖尿病的参与者(n＝218)。队列特征如表2所示。
PE(P)缩醛磷脂烯基和酰基侧链组成
来自AusDiab组的所有参与者的典型血浆PE(P)烯基和酰基侧链组成(表示为所有PE(P)脂质中每个侧链的相对丰度)示于图1中。最丰富的PE(P)烯基链是O-18:0(39.18％)、O-16:0(32.09％)和O-18:1(23.25％)，而最丰富的酰基链是20:4(41.89％)、22:6(16.55％)和18:2(13.77％)。
还检查了代表“健康”参与者的AusDiab研究的亚队列(图2、表3和4)。这些受试者均为无糖尿病的受试者，年龄在25至34岁之间，BMI为20-25，FBG<6.0，2h-PLG<7.8，总胆固醇<5.17mM，甘油三酯<1.68mM。该组有519名参与者。PE(P)类别中的平均烯基和酰基％与总人群相似，尽管在该亚队列中方差降低。
三元图显示临床组之间没有明显的PE(P)组成差异
图1中报告的烯基链8部分组成在这里被转化成相应的3部分子组成(33.9％O-16:0；41.4％O-18:0；23.7％O-18:1，图3)。测定了正常血糖组、前驱糖尿病组和糖尿病组中每组的非常紧密的烯基组成分布。血糖正常组、前驱糖尿病组和糖尿病组之间存在差异(见图3)。
对于酰基链组成(限于三个最丰富的酰基链)，同样，各组之间存在组成差异(图4)。然而，组成分布(composition distribution)显示出比烯基链更大的变化(与2.91％的烯基比例的平均标准偏差相比，酰基比例的平均标准偏差为5.20％)，显示出PE(P)烯基组成比酰基组成调节得更严格。
烯基和酰基链组成与流行性糖尿病相关联
对侧链组成与健康结果之间的任何潜在关联的研究不能仅依赖于图形观察。因此，随后使用逻辑回归对这些关联进行统计学分析。
为了评估单个烯基和酰基链比例与糖尿病的关联，我们使用它们中的每一个依次作为预测因子进行单独的逻辑回归。将传统风险因素(性别、年龄和BMI)作为协变量进行这些分析。
发现O-16:0和O-20:0烯基链的比例是疾病的显著危险因素，而O-15:0、O-17:0、O-18:0和O-19:0烯基链的比例是保护因素(图5)。前三个烯基链的作用结合在一起相互抵消，正如所预期的那样，由于它们是组合物的一部分而全部相互关联。
使用具有酰基链组成的类似模型，发现18:1和20:3酰基链与糖尿病显著关联(图6)。
烯基和酰基链组成与偶发性糖尿病相关联
AusDiab队列包含5,510名在随访5年后保持非糖尿病的非糖尿病个体和218名在基线时在五年随访期间发展为糖尿病的非糖尿病个体。临床特征(性别、年龄、BMI、总胆固醇、HDL和甘油三酯)和脂质组学数据可用于初次访视，见表2。因此有可能在该队列中研究脂质与偶发性糖尿病的关联。
表2.AusDiab亚队列的人口统计学和临床描述(偶发性糖尿病)
1对于定量变量，显示的值是组平均值，括号内为标准偏差。
表3.AusDiab研究的健康亚队列的烯基链组成
表4.AusDiab研究的健康亚队列的酰基链组成
按照与上述相同的策略，进行逻辑回归以研究烯基链组成与偶发性糖尿病的关联(根据年龄、性别和BMI进行调整)。
观察到O-16:0烯基链与偶发性糖尿病的显著正相关，而O-18:0和O-18:1烯基链显示出不显著的负面趋势(图7)。
这些在偶发性糖尿病环境中获得的结果证实了在普遍的前驱糖尿病/糖尿病环境中观察到的那些结果：在血浆PE(P)烯基链中，O-16:0的相对丰度表现为代谢疾病的强危险因素。
酰基链组成与偶发性糖尿病的关联与流行性糖尿病的关联大不相同(图8)。实际上，20:4被发现是危险因素，而18:2被发现是针对偶发性糖尿病的保护因素。
实施例2－超重/肥胖男性中鲨鱼肝油的补充
补充剂研究旨在评估缩醛磷脂前体补充(鲨肝油，SLO)对具有代谢综合征特征的超重/肥胖男性的影响。该研究是随机、双盲、安慰剂对照(甲基纤维素)交叉研究。研究人群由10名25-60岁男性组成，BMI范围为28-40kg/m2。参与者没有糖尿病或心血管疾病的证据，没有服用任何降脂或抗高血压药物，也没有服用任何鱼油补充剂。受试者肝功能正常。
研究设计
为了评估缩醛磷脂水平是否和如何通过膳食补充烷基-二酰基甘油来调节，目的是解决代谢综合征的关键特征，在超重和肥胖男性中进行烷基甘油补充的0/I期试验。在该双盲、安慰剂对照的交叉研究中，参与者(n＝10)为是超重或肥胖(BMI 28–40)的男性(年龄25-60岁)，没有心血管疾病或糖尿病的迹象。将参与者随机分成安慰剂组或治疗组。他们每天接受4g的
(富含烷基-二酰基甘油的鲨鱼肝油)或安慰剂，持续3周，随后是3周的清除期，然后交叉至3周的交替安慰剂/
治疗。在筛查时以及每次干预的开始和结束时采集血液(图9)。
全血分离
将患者的血液样品收集在K3EDTA管中。然后将它们在室温下在Heraeusmultifuge 1S-R上以3000RPM(1,711g)离心15min，以将血液分离成其组分。第一次离心将血液分离成三层；中间层是混浊的WBC血沉棕黄层，上层是血浆，下层是红细胞。吸出顶部血浆层，加入1μL的100mM BHT/ml血浆，将血浆储存在-80℃。将血沉棕黄层转移到另一个试管中，并与磷酸盐缓冲盐水(PBS)混合，直到它达到离试管顶部1cm。然后将其铺在Ficoll-Paque的顶部，并在室温下用最低制动以400g离心30min。弃去所得上层(含有血浆和血小板)，收集白色血细胞的薄混浊层并转移到新试管中。加入PBS，样品用最高制动以250g离心10min。然后将样品再悬浮于PBS中并以100g离心10min以获得白细胞沉淀。然后将血小板储存在-80℃下。为了获得红细胞膜，向在最初离心时分离的红细胞层中加入PBS，并在1,700xg下离心10min。然后向样品中加入去离子水，以14,800xg离心10min。然后将获得的红细胞细胞膜沉淀储存在-80℃。
流式细胞术
有3种类型的感兴趣的单核细胞亚群，它们是经典的、中期的和非经典的单核细胞亚群。它们通过CANTO II流式细胞仪上的CD 56、CD2、CD 19、NKp46、CD 15、HLA DR、CD 14和CD 16抗体表达分析来鉴定。
为了评估单核细胞亚群，将来自每次患者访视的100μL全血加入到来自BDPharmLyse的的5mL裂解缓冲液1x中，然后在黑暗中孵育5分钟。然后将样品加入到10mL洗涤缓冲液(PBS和胎牛血清的比例为9:1)中，并在4℃下以300xg离心5min。然后将所得沉淀重悬于洗涤缓冲液中，置于Eppendorf管中并在室温下以300xg离心5min。将50μL样品分到5个干净的Eppendorf管中并与洗涤缓冲液混合。将抗体加入到Eppendorf管中以结合单核细胞。然后将它们在冰上在黑暗中孵育30min。然后用PBS洗涤样品并在将细胞转移至FACS管之前以300xg离心。然后在CantoII流式细胞仪上运行样品，并通过BD FACS Diva软件进行分析。
统计分析
还计算了治疗组和安慰剂组中临床测量、全血细胞计数、炎症标志物、单核细胞亚群的平均变化％，并考虑治疗(作为受试者间变量)和治疗顺序将其与重复测量方差分析(ANOVA)进行比较。P值小于0.05被认为是显著的。
还使用重复测量ANOVA比较了两个干预分支(访视2至3和访视4至5)中
和安慰剂治疗之间血浆脂质种类浓度的平均变化％。还将分类数据归一化为磷脂酰胆碱(PC)以说明脂蛋白颗粒的变化。对血浆PE(P)脂质中的烯基链比例进行类似的重复测量ANOVA，以确定烯基组成的哪些部分受SLO补充剂的影响。
结果
鲨鱼肝油组合物
鲨鱼肝油(SLO)含有高浓度的缩醛磷脂前体(1-O-烷基，2,3-二酰基甘油)，其具有与人血浆缩醛磷脂中发现的烷基组成不同的烷基组成。
发现SLO上的1-O-烷基的组成主要为O-18:1(71％)、O-16:0(18％)和O-18:0(5％)(图9)。这与在人血液中发现的通常PE(P)烯基链组成(参见实施例1)不一致，其通常含有O-16:0，33.9％；O-18:0 41.4％；O-18:1 23.7％；而其他烯基链7％)。
参与者队列
本研究由10名男性参与者组成，并于2015年12月至2016年8月进行。表5显示了参与者的基线特征。当用鲨鱼肝油治疗时，尚未报道任何参与者的副作用。
表5.参与者队列的基线特征
n＝10名男性参与者
补充烷基甘油对临床测量的影响
如表6所示，胆固醇(-7％)和甘油三酯(22％)的数量显著降低。然而，与安慰剂相比，治疗组中空腹血糖、HbA1c和脂蛋白没有显著变化。
表6.补充烷基甘油对临床测量的影响
1FPG，空腹血糖；HbA1c，糖化血红蛋白；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇
2数据以平均值±SEM的形式呈现。
3使用重复测量ANOVA确定显著性；小于0.05的p值以粗体表示
补充烷基甘油对血浆脂质组的影响
补充鲨鱼肝油导致治疗组和安慰剂组之间13种脂质类别的干预后变化存在显著差异，如图11所示。最重要的是，与安慰剂组相比，治疗组的烷基磷脂酰乙醇胺(PE(O))显着增加了160％(P<0.001)。此外，与安慰剂组(分别为3％、-3％和0％)相比，治疗组(分别为25％、38％和26％)的溶血烷基磷脂酰胆碱(LPC(O))、烷基磷脂酰胆碱(PC(O))和烯基磷脂酰胆碱(PC(P))的数量也显著增加(P<0.05)。我们还注意到治疗组的磷脂酰胆碱(PC)数量显著降低(P<0.05)16％。
总PC的数量在该分析中特别重要。实际上，磷脂酰胆碱是构成所有脂蛋白颗粒的表面层的主要磷脂，并且其在SLO补充后的降低表明总循环血浆脂质数量的降低。为了评估缩醛磷脂和醚脂质种类相对于该变化的相对变化，我们将脂质数据归一化为总PC并对这些数据反复进行重复测量ANOVA分析(图12)。11种脂质类别显示相对于安慰剂对SLO的反应之间存在显著差异。
在考虑到总脂蛋白降低后，PE(P)水平的增加更为显著，表明效果显着。已经检测到这种对PE(P)数量的强烈影响，本发明人探索了PE(P)脂质的侧链组成是否也受到影响。
补充烷基甘油对血浆PE(P)侧链组成的影响
实际上，补充SLO改变了人的血浆PE(P)烯基组成(图13)。在接受SLO补充的所有参与者中均观察到变化，与干预顺序无关，再次说明洗脱期是足够的。
立即明显的是，补充SLO显著增加了PE(P)烯基链中18:1的比例，而对顶部酰基链则没有影响。更仔细地观察本研究中可用的所有5种烯基链的相对丰度(图14)，对于本发明人显而易见的是，O-18:1(+72％，从～20％至～35％)的增加以O-16:0(-11％)、O-18:0(-28％)和O-20:0(-26％)为代价。有趣的是，O-20:1的数量虽然低，但似乎也增加(+87％，从～0.75％至～1.5％)。所有变化均具有统计学意义(p<<0.05)。
本发明人确定，由于3周的洗脱期足以使PE(P)侧链比例恢复到正常或接近正常，因此烯基组成不仅必须严格控制，而且必须动态控制。已经研究了SLO补充对脂质组体的作用，还测定了由SLO补充诱导的脂质组改变的全身免疫作用。
补充烷基甘油对全血细胞计数的影响
与安慰剂相比，治疗组中白细胞数量显著降低5％(表7)。中性粒细胞数量的降低特别显著(10％)。全血细胞计数的其他测量显示治疗组和安慰剂组之间没有显著差异。
表7.补充烷基甘油对全血细胞计数的影响
1Hb，血红蛋白；WBC，白细胞；Hct，血细胞比容；RBC，红细胞
2数据以平均值±SEM的形式呈现。
3使用重复测量ANOVA确定显著性；小于0.05的p值以粗体表示
补充烷基甘油对炎症标志物的影响
如表8所示，与对照组相比，在治疗组中发现高敏感性C反应蛋白(hsCRP)(一种炎症标志物)显著降低28％。然而，与安慰剂相比，其他炎性细胞因子(TNFα、MCP-1和VCAM-1)在治疗组中没有显示出显著不同。
表8.补充烷基甘油对炎症标志物的影响
1hsCRP，高敏C反应蛋白；TNFα，肿瘤坏死因子α；MCP-1(单核细胞趋化蛋白1；VCAM-1，血管细胞粘附蛋白1
2数据以平均值±SEM的形式呈现。
3使用重复测量ANOVA确定显著性；小于0.05的p值以粗体表示
补充烷基甘油对单核细胞亚群的影响
治疗后总单核细胞计数没有显著变化(表9)。在单核细胞亚群中，与安慰剂组相比，在治疗组中仅发现中间亚群显著减少。然而，当观察单核细胞亚群占总单核细胞的百分比时，没有发现中间亚群显著减少。
表9.补充烷基甘油对单核细胞亚群的影响
1数据以平均值±SEM的形式呈现。
2使用重复测量ANOVA确定显著性；小于0.05的p值以粗体表示
补充烷基甘油对缩醛磷脂和其他脂质类别的影响
这是首次研究补充烷基甘油对人体中循环醚脂质(包括缩醛磷脂)数量的影响。
在血浆中，SLO补充剂导致PC(O)、PE(O)和LPC(O)分别名义上显著增加38％、160％和25％(图11)。特别地，PE(P)也有名义上显著的26％的增加。这些脂质类别的分布可以通过查看缩醛磷脂生物合成途径来解释。PE(O)和PC(O)分别由向烷基-酰基-甘油中加入乙醇胺或胆碱形成。PC(O)不能直接转化为胆碱缩醛磷脂(PC(P))，这解释了血浆中PC(O)积累的原因。PE(O)首先在该途径中转化为烯基磷脂酰乙醇胺(PE(P))，然后转化为PC(P)。我们的数据表明负责从PE(O)转化为PC(P)的酶在肝脏中受到限制，导致了血浆中PE(O)的积累。
观察到脂质的总体下降，这可以从最丰富的磷脂和脂蛋白浓度的代表磷脂酰胆碱(PC)名义上显著下降16％得到证明。有趣的是，血浆神经酰胺(Cer)、磷脂乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、溶血磷脂酰肌醇(LPI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)、游离胆固醇(COH)、胆固醇酯(CE)、二酰基甘油(DG)和甘油三酯(TG)呈伴随的降低趋势，尽管并非所有都是名义上显著的(图11)。校正降低的脂蛋白数量消除了这种影响(图12)，表明这些降低与总脂蛋白数量有关，同时加强了观察到的PE(P)、PE(O)、PC(O)和LPC(O)的增加。总之，这表明补充烷基甘油可减少血脂异常，血脂异常是心血管代谢疾病的重要危险因素。
补充烷基甘油对PE(P)侧链组成的影响
尽管脂蛋白减少，但总体PE(P)脂质的强烈增加导致我们研究了补充剂对PE(P)侧链组成的影响。在补充SLO后，PE(P)脂质的烯基链组成确实被调整，以其他链为代价获得O-18:1(和O-20:1)(图14)。这具有治疗意义；实际上，在实施例1中，烯基链O-18:1的相对丰度与糖尿病无关，然而，较高比例的O-16:0是糖尿病的危险因素。建议通过补充增加O-18:1的比例以降低O-16:0，从而降低糖尿病的风险。这提高了配制烷基甘油补充剂的可能性，该补充剂旨在提供特定的PE(P)种类组合物，以优化补充剂的健康益处。
补充烷基甘油对临床测量的影响
在这项研究中，烷基甘油的补充降低了胆固醇和甘油三酯。这支持了在血浆脂质组学谱中观察到的血脂异常降低的趋势。血脂异常是导致急性心肌梗死的50％归因危险度的原因(Yusuf S等人，Lancet.2004；364(9438):937-52.)。因此，脂质异常导致了显著的健康护理支出，包括通过药物益处方案(PBS)。
其他临床测量显示，补充鲨鱼肝油3周没有显著变化，尽管它们的趋势显示对健康有益(空腹血糖、HbA1c和LDL-胆固醇降低，HDL-胆固醇升高)。
补充烷基甘油对全血细胞计数的影响
补充烷基甘油减少了白细胞、特别是嗜中性粒细胞群的总数。中性粒细胞是最丰富的白细胞群，其在先天免疫系统中发挥作用。它们在骨髓中产生并在数分钟内被募集到创伤部位。嗜中性粒细胞被广泛认为是促血栓形成的，因为它们引起血小板粘附、活化、聚集，这些机制是血栓的危险因素(Caielli S,Curr Opin Immunol.2012；24(6):671-7.)。中性粒细胞的减少可以减少炎症反应，从而减少血栓的形成，进而降低动脉粥样硬化的风险(Paoletti R,Circulation.2004；109(23Suppl 1):III20-6.)。全血细胞计数的其他测量值显示无显著变化。
补充烷基甘油对单核细胞亚群的影响
炎症在动脉粥样硬化的发病机理中起主要作用(Paoletti R，同上)。特别地，单核细胞从循环迁移到损伤部位以分化成巨噬细胞，特别是定殖于动脉粥样硬化斑块。单核细胞被分成3个具有不同功能的亚群。经典单核细胞参与吞噬过程；非经典单核细胞是巡逻的免疫细胞，在遇到异物时会分泌炎性细胞因子，而中间单核细胞本质上兼具吞噬性和炎症性。
在本项研究中，中间单核细胞的绝对计数显著降低，并且当以总单核细胞的百分比表示时，也显示降低但不显著(p＝0.052)。这表明补充烷基甘油可以将单核细胞的分布转变为人体中较少的炎性状态，这可能对炎性疾病如动脉粥样硬化具有有益作用。
补充烷基甘油对炎症标志物的影响
在本项研究中，高敏C反应蛋白(hsCRP)显著降低28％。CRP是一种由细胞因子激活触发的急性期反应物。它在本质上被认为是促血栓形成和促动脉粥样硬化的，并且通常用作全身炎症的标志物。这表明烷基甘油的补充减少了人体的全身炎症。
结论
补充烷基甘油(鲨鱼肝油形式)可调节人血浆中的缩醛磷脂的绝对浓度、相对于脂蛋白含量的数量和烯基链组成。这些调节各自与肥胖相关的血脂异常的减少(总胆固醇和甘油三酯的降低)有关。观察到白细胞计数减少，主要是由于中性粒细胞数量减少。此外，在补充烷基甘油后，中间单核细胞的数量降低，hSCRP的数量也降低，hSCRP是慢性炎症的量度。总之，补充SLO倾向于对与肥胖症和代谢综合征相关的多个读数具有有益作用。
实施例3－哺乳动物中通过补充烷基甘油调节缩醛磷脂
进行了一项补充研究，其中小鼠在20周内喂食不同的补充饮食，在该时期结束时对不同器官(血浆、脂肪、心脏、肝脏和骨骼肌)中的脂质进行定量。饮食包括正常饮食(normal chow)、高脂肪饮食(HFD)、含烷基甘油(AKG)混合物的HFD和含三种递增量SLO的HFD。
补充20周后，将小鼠安乐死并收集血液和组织(肝、脂肪、心脏和骨骼肌)。通过离心从血液中分离血浆。然后通过靶向脂质组学测量血浆和不同组织的不同PE缩醛磷脂种类。
在该实施例中，6周龄雄性C57BL/6J小鼠每笼饲养6只小鼠，温度为22±1℃，光/暗周期为12:12小时，可随意获取如下的标准饲料或补充有鲨鱼肝油(SLO)或烷基甘油混合物的高脂肪饮食(每组n＝12)，持续20周：
o“CD”组：仅喂食饲料的小鼠。
o“HFD”组：仅喂食高脂肪饮食(HFD)(来自脂肪的43％能量)的小鼠。
o“HFD+AKG”组：喂食含有0.625％的三种烷基甘油(鲨肝醇、鲛肝醇和鲨油醇)的混合物(1:1:1)的HFD的小鼠。
o“HFD+0.25％SLO”组：喂食含有0.25％SLO的HFD的小鼠。
o“HFD0.75％SLO”组：喂食含有0.75％SLO的HFD的小鼠。
o“HFD+1.88％SLO”组：喂食含有1.88％SLO的HFD的小鼠。
补充20周后，将小鼠安乐死并收集血液和组织(肝、脂肪、心脏和骨骼肌)。通过离心从血液中分离血浆。然后通过靶向脂质组学测量血浆和不同组织的不同PE缩醛磷脂种类。
结果
不同器官具有不同的基础组成
我们可以首先观察典型食物饮食的小鼠中各种组织的烯基组成。如图15所示，不同的器官有时具有显著不同的组成，表现为从血浆和心脏通过骨骼肌和肝脏直到脂肪组织的O-16:0的梯度似乎逐渐增加。
补充增加哺乳动物中的总血浆PE(P)数量
类似于实施例2，通过各种饮食，特别是在AKG和SLO补充中，总血浆PE(P)数量增加(图16)。AKG显著增加了总PE(P)数量(估量＝+4479pmol/mL；p值<0.05)，SLO也是如此(估量＝+3322pmol/mL/1％SLO；p值<0.05)(基于线性模型，调整后的R平方为0.292)。
不同的补充剂具有不同的组成效果
不同饮食对血浆PE(P)烯基组成的影响的比较在图17中示出。在血浆中，HFD使PE(P)烯基组成偏向低O-18:1，而SLO(高浓度)使其偏向高O-18:1。AKG似乎稳定了组成(变异性低于HFD)。
对补充剂的响应是剂量依赖的
不同数量的SLO补充的效果的比较在图18中示出。响应是剂量依赖的：较高的SLO浓度导致(意料中的)较高的O-18:1数量。可以注意到，给予中等SLO浓度(0.75％)的小鼠的血浆组成(33％O-16:0；35％O-18:0；32％O-18:1)，与饲料喂养小鼠的血浆组成十分接近(36％O-16:0；34％O-18:0；29％O-18:1；参见图17，表明这种数量的补充可以抵消HFD的组成效应。
对补充剂的响应是器官依赖的不同的器官具有不同的基线(饲料)组成。它们对补充也有不同的响应(见图18)：
如图18所示，增加SLO补充的数量增加了血浆中的18:1部分(大致25％至40％)，同时减少O-16:0和O-18:0部分(35％至30％和40％至30％)。另一方面，图19显示了SLO补充剂数量的上升对脂肪组织具有不同的影响：O-18:1仍然增加(12％至23％)，而O-18:0部分保持(约25％至26％)，只有O-16:0减少(63％至51％)。
结论
如本文所确定的，小鼠是PE(P)调节的良好模型。实际上，SLO(和在一定程度上AKG)补充的效果与实施例2中人SLO补充中获得的效果相似：总体而言，补充后血浆PE(P)数量增加，并且烯基组成偏向O-18:1。
本研究还提供了探索各种补充方案及其对多种器官的影响的机会。总之，显然在哺乳动物中，PE(P)烯基组成在器官之间不同，并且不同的饮食和补充组合物可以以不同的方式影响PE(P)组成(AKG和SLO补充具有不同的效果)，其中中等浓度的SLO能够将HFD成分恢复为血浆中的基础食物的HFD成分。此外，剂量依赖性效应因器官而异。
因此，可以精心设计缩醛磷脂调节疗法以维持稳态缩醛磷脂组成。
在提供的三个实施例中，有几个关于缩醛磷脂调节疗法的重要新发现：
1)缩醛磷脂PE(P)烯基链组成处于严格的调控控制下。
2)缩醛磷脂PE(P)酰基链组成类似地处于调控控制下，但刚性较小。
3)缩醛磷脂烯基和酰基链的组成是组织特异性的。
4)其他缩醛磷脂亚类如磷酸胆碱缩醛磷脂(PC(P)和其他醚脂质亚类如PC(O)、PE(O)、LPC(O)也处于类似的控制下。
5)高脂肪饮食或代谢疾病可导致缩醛磷脂组成的改变。
6)用如本文所述的醚脂质如烷基甘油或1-烷基-2,3-二酰基甘油补充可根据补充剂的配方改变缩醛磷脂烯基链组成。
人体中PE(P)烯基组成的严格控制以及中度扰动(SLO补充剂)后的洗脱速度(3周)，表明对观察到的醚脂质/缩醛磷脂稳态和比例存在生物动力。酰基链的控制尽管不太严格，但处于生物控制之下。饮食补充可以影响这种控制的平衡，并且虽然迄今为止没有报道过合理补充的不利影响，但是预期补充保持或恢复“健康”或“非疾病”醚脂质分子数量或比例如缩醛磷脂数量和烯基组合物的脂质混合物组合物将会对受体生物体提供较少的代谢挑战，从而导致更有效的治疗。
实施例4－补充以调节或维持母乳中健康的醚脂质分子数量和/或比例
按照说明书和实施例1中的方法在健康母亲人群中测定人母乳中醚脂质分子的比例和/或数量。在一个实施方案中，一种组合物被设想为打算母乳喂养的妇女或母乳喂养的妇女的营养补充剂，该组合物包含醚脂质分子的混合物，用于在体内维持醚脂质在与非疾病状态相关的数量和/或比例，或其中该组合物用于在体内将醚脂质调整为与非疾病状态相关的数量和/或比例。在一个实施方案中，该组合物可以是营养补充剂中的活性成分。在一个实施方案中，该所述组合物可在适于维持或调整受试者的母乳的醚脂质分子组成的条件下持续一段时间用于治疗性、预防性和维持性施用。在一个实施方案中，提供了一种组合物，其是用于添加到婴儿配方奶中的包含醚脂质的补充剂；或一种组合物，其是包含醚脂质的婴儿配方奶组合物。
引言
据估计，到2030年，世界上20％的成年人口将是肥胖的。在过去二十年中，全球婴儿和儿童的肥胖症发病率增加了30％。根据澳大利亚统计局的国家健康调查，在2017-2018年，67％的澳大利亚成年人和24％的儿童超重或肥胖[Alshehry等人,2015]。儿童期肥胖是成年后未来肥胖和代谢功能障碍的公认风险因素等人,2018；Hidayat等人,2018]。幼儿期也是一个高度可塑性的时期；因此，了解导致早期肥胖和外周脂肪分布的因素可能有助于早期拦截肥胖和2型糖尿病(T2D)流行病。纵向数据表明，在成年之前体重恢复正常的肥胖儿童具有与从未肥胖的儿童具有相同的代谢和心血管风险[Juonala等人,2011]。
每9名澳大利亚人中就有1名患有哮喘，喘息病是学龄前年儿童住院的最常见原因。2017-2018年，有40,000例哮喘住院治疗，其中45％为14岁以下儿童。哮喘是15岁以下儿童的十大负担性疾病之一。2010-2014年，土著和托雷斯海峡岛民的哮喘死亡率是非土著澳大利亚人的两倍[Alshehry等人,2015]。通过更好地了解使个体易患哮喘的危险因素，可以解决儿童哮喘的高发病率问题。
母乳喂养保护婴儿免于肥胖和哮喘。然而，20世纪见证了配方奶粉喂养的增加[Riordan等人,1980]。目前，只有35％的婴儿在出生后的头六个月内纯母乳喂养[Juonala等人,2011]。在过去的40年中，几项研究报道了母乳喂养与降低儿童肥胖症风险之间的联系[Owen等人,2005；Uwaezuoke等人,2017]。母乳富含有助于发展先天性和适应性免疫的免疫成分。母乳喂养被证明可以降低出生后第一年的喘息率，并降低出生后前三年患哮喘的风险。在一项包含117项研究的荟萃分析中，Dogaru等人发现，如果延长母乳喂养时间，两岁前患哮喘的风险会降低22％[Dogaru等人,2014]。母乳喂养还有其他优势，例如降低母亲和婴儿后期患呼吸道和其他感染、婴儿猝死综合症和T2D的风险[Mayer-Davis等人,2006]。尽管越来越多的证据表明母乳喂养与健康结果之间的关系，但其潜在机制仍未明确。
本研究的主要目的是确定母乳中防止肥胖和其他不利生长发育结果的关键成分。我们已建立证据支持开发可纳入婴儿配方奶的营养补充剂，以提供与母乳喂养相同的保护，从而减少儿童肥胖症的数量和其他不良生长发育结果。
脂质代谢失调被认为是肥胖的主要驱动因素，近期也是炎症和免疫调节的主要驱动因素[Paul等人,2019]。母乳由约3％的脂肪(脂质)组成。Roszer等人最近报道，母乳中的烷基甘油型(AG)醚脂质可维持婴儿的米色脂肪组织(BeAT)，并延迟小鼠中的beat向白色脂肪组织的转化，从而防止肥胖。他们进一步报道了母乳AG被脂肪组织巨噬细胞代谢为血小板活化因子(PAF)，其最终激活脂肪细胞中的IL-6/STAT3信号传导并触发婴儿的BeAT发展。这项研究表明，婴儿期缺乏AG摄入会导致米色脂肪组织过早丧失和脂肪堆积增加，并指出免疫细胞在此过程中的作用[Yu等人,2019]。
烷基甘油也可以代谢成醚磷脂，包括缩醛磷脂。我们和其他人已经确定了一类对人类健康至关重要并且在代谢疾病中耗尽的脂质(缩醛磷脂)。缩醛磷脂在氧化应激、炎症、胆固醇代谢和流出以及细胞信号传导中起作用[Paul等人,2019]。缩醛磷脂在肥胖个体中减少[Huynh等人,2019]并且与心脏代谢疾病，包括糖尿病和心脏病负相关[Paul等人,2019]。
我们已发现缩醛磷脂可通过膳食干预称为烷基/烯基甘油的天然存在的前体化合物来调节。
根据我们对Barwon婴儿研究(BIS)的婴儿血浆样品的脂质组学分析，我们观察到母乳喂养婴儿和配方奶粉喂养婴儿之间血浆脂质的显著差异。特别值得注意的是，与非母乳喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿中烷基-/烯基-二酰基甘油(母乳中烷基-/烯基-甘油的主要形式)和缩醛磷脂的种类显著升高。这些发现提供了明确的证据，表明母乳喂养对生命第一年的脂质代谢有重要影响。
在这个项目中，我们旨在比较母乳、动物奶和配方奶粉之间的脂质组成，尤其是醚脂质，并确定导致母乳喂养和配方奶喂养婴儿之间血浆脂质显着差异的关键脂质。
实施例4A－在Barwon婴儿研究中6月龄婴儿的血浆脂质组学分析
方法
Barwon6婴儿研究：设计并资助了Barwon婴儿研究(BIS)以研究环境、遗传和表观遗传因素如何相互作用以影响过敏和呼吸功能的发展、心血管发展和动脉粥样硬化以及食物过敏、微生物群系和神经发育。使用未选择的产前采样框架招募了队列条目。2010年6月至2013年6月期间，在Barwon Health地区招募了怀孕32周之前的妇女。排除标准为：(a)重度先天性心脏病；(b)多发性先天畸形；(c)主治护士或助产士认为不适合征得同意的任何情况；(d)家庭生产；和(e)在35周之前生产。1155个家庭进行了产前登记，最终提供了1074名符合条件的活产婴儿。2017年完成了为期4年的全面审查。
在产前和出生时、4周、3、6、9和12个月以及2和4岁，可以获得全面的问卷数据和临床测量。数据包括父母健康和人口统计、产前和产后生活方式和病史、产妇产前饮食、药物和补充剂使用、精神和其他健康史、围产期特征、母乳喂养婴儿疾病、饮食、食物反应、药物和补充剂、卫生资源利用，孩子的生活方式，包括体育活动、日晒、户外时间和看电视等屏幕时间。临床测量包括连续生长和肥胖测量、皮肤类型和一系列详细的系统发育和疾病表型指标，如下所列。产前母体血液(28周)；出生时的脐带血、胎盘和胎粪；定期收集婴儿血液、尿液、粪便和毛发(6、12和48个月时的血液)。从全血中分离单核细胞沉淀[Vuillermin等人,2015]。当婴儿为1个月时从295名参与者收集母乳，以及当婴儿为6和12个月时从33名参与者收集母乳。在学龄前审查(4.2±0.3岁，平均值±SD)中收集了895名儿童的哮喘发病率数据，其中143名(16％)被分类为医生诊断的哮喘[Gray等人,2019；Gray等人,2019]。
脂质组学分析
如上所述对来自6月龄婴儿的血浆样品进行脂质组学分析。
统计分析：
脂质结果关联分析：使用BIS脂质组学和人口统计学数据，我们进行了线性回归，模拟了母体BMI、胎龄、儿童性别等因素对06m、12m和48m年龄的婴儿脂质组的影响。然后可以报告每种因素对每种脂质类别/种类的影响(如通过包括在线性模型中的所有其他因素校正)，给出关联强度(通常组之间的百分比差异或每单位增加的因素)、其95％置信区间和显著性水平(针对多个测试校正)。这样的结果示于森林图中。
脂质森林图：本文件中的脂质森林图表示单个脂质种类(和/或类别总数)与特定结果(可能控制其他协变量)的关联的强度(95％置信区间)和统计显著性，其中单个脂质种类均沿y轴按类别和种类排序。x轴通常是回归系数、百分比差异、倍数变化或捕获关联强度的类似物。
主成分分析：PCA是一种多变量分析技术，其试图找到概括/解释整个数据集中的最大变化量的主要成分。陡坡图(scree plot)通常用于确定感兴趣的PC的数量。然后可以使用分数图在这些分量上表示各个样本，并且可以解释距离、分组、梯度或离群值。因此，PCA可以(尤其)用于识别影响数据集的最强信号。在本文件中，将所有PCA应用于对数转化的脂质浓度数据。
小提琴图：小提琴图以类似于直方图或箱形图的方式表示定量变量的分布，任选地在多个实验组中分开。每个小提琴图包括：表示平均值的点(蓝色)，表示中值的点(白色)，表示中心50％的值的灰色方框，其中“晶须”向外延伸高达四分位距的1.5倍，如在更传统的箱形图中那样。
条形图：在这部分中，除非另有说明，条形图显示某些脂质种类或侧链的平均数量(浓度或比例)，其中晶须向外延伸一个标准偏差，任选地在多个实验组之间分开。
三元图.一个3部分的组成(3-part composition)可以表示为三角形三元图中的点。三角形的每个顶点对应于其中一个部分的100％的组成。因此，相对的底部对应于该部分的0％的组成。在本文所考虑的所有PE-P组成(烯基或酰基)中，存在3个通常更丰富的侧链。因此，我们可以在三元图中表示这3条链的组成。
应该注意的是，条形图中报告的侧链比例将与三元图中显示的比例不一致，因为后者将总数重新调整为图中选择的3个侧链的比例。这对于PE-P酰基尤其明显，因为与烯基侧链相比，存在更多的非平凡侧链。
结果
6月龄婴儿中的血浆脂质：
如图21所示，在BIS脂质组学数据上进行的主成分分析证明，血浆脂质组随着生命的推移而演变，母体、脐带和婴儿血浆样品之间存在明显差异。
母乳喂养对6月龄婴儿血浆脂质组的影响：
对6月龄的婴儿血浆脂质组学样品进行的PCA(图22)显示了近期母乳喂养的婴儿与非近期母乳喂养的婴儿在第一主要成分上的分离，因此表明影响6月龄的血浆脂质组学的最强因素是母乳喂养状态。
母乳喂养和血浆脂质：
在校正其他因素如胎龄和儿童性别以及多重测试后，超过600种脂质与6和12月龄的母乳喂养显著相关(图23)。特别值得注意的是，与非母乳喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿中烷基-二酰基甘油和缩醛磷脂的种类显著升高。在一个类别水平上，这些升高是2-4倍，而一些个体物种则升高了17倍以上。总之，母乳喂养对婴儿血浆脂质组中许多脂质的浓度具有一致和深远的影响。
母乳喂养对6月龄婴儿中PE(P)缩醛磷脂烯基和酰基侧链组成的影响：
图24中的条形图显示PE(P)侧链组成随母乳喂养状态而变化。对于最丰富的烯基链，在近期母乳喂养中存在较低比例的16:0(～32％)和在非近期母乳喂养中存在较高比例的16:0(～40％)，同时18:0比例降低(～30％至～25％)。对于最丰富的酰基链，自最后一次母乳喂养以来，18:1和18:2随时间增加，而20:4和22:6降低。这些变化在图25所示的三元图中突出显示。因此，母乳喂养不仅对上述浓度有直接影响，而且对婴儿脂质组中PE-P脂质的侧链组成也有直接影响。
母乳喂养对6月龄婴儿的烷基-二酰基甘油(TG(O))组成的影响：
图26中的条形图显示了总TG(O)中TG(O)种类的平均比例随上次母乳喂养后的时间而变化。实际上，诸如TG(O-50:1)、TG(O-52:1)、TG(O-52:2)和TG(O-54:2)等种类随上次母乳喂养后的时间而减少，而TG(O-50:2)、TG(O-50:3)、TG(O-54:3)和TG(O-54:4)则随时间而增加。因此，母乳喂养直接影响婴儿脂质组的TG(O)的种类组成。
总结和结论
母乳喂养对6月龄的婴儿的血浆脂质组具有显著的影响。虽然在12月龄的婴儿中效果有些减弱，但效果是相似的,这大概是由于饮食中母乳所占比例较低。配方奶粉中较高数量的18:2FA可能影响配方奶粉中TG(O)的组成。
这些结果使得能够开发一种用AG和/或TG(O)种类强化婴儿配方奶的补充剂，以提高婴儿血浆中缩醛磷脂的含量。为此，我们提供了可用于开发合适的配方组合物的PE(P)烯基链的以下组合物(表10)。这表明婴儿中P-16:0、P-18:0和P-18:1的中值组成％分别为35.5％、33.9％和30.7％。
此外，50％的婴儿具有以下范围的组成：P-16:0(33.5％-37.4％)；P-18:0(31.8％-35.8％)；P-18:1(28.6％-32.5％)。因此，将PE(P)烯基链组成保持在这些范围内(使得P-16:0、P-18:0和P-18:1的总和等于100％)的制剂将适用于婴儿配方奶补充剂。
最后，90％的婴儿具有以下范围的组成：P-16:0(30.9％－40.7％)；P-18:0(28.8％-38.3％)；P-18:1(25.7％-35.8％)；
表10. 6月龄婴儿血浆的PE(P)烯基链组成
实施例4B－在Barwon婴儿研究中来自母亲的母乳的脂质组学分析
方法
Barwon婴儿研究(母乳样品)
分析总共313份来自招募到BIS研究中的母亲的母乳样品，包括当婴儿为1个月时从247名参与者收集的样品以及当婴儿为6和12个月时从33名参与者收集的样品。还分析了几种动物奶(2种牛奶和1种羊奶)和配方奶粉(n＝10)。
动物奶和婴儿配方奶粉样品
分析三种动物奶产品和10种婴儿配方产品(表11)以与人母乳样品进行比较。
表11.本研究分析了动物奶和配方奶粉的详细信息
脂质组学分析：
通过上述方法(脂质组学分析)分析人母乳、动物奶和配方奶粉样品的脂质组。对乳样品进行两次单独的脂质提取。首先，从10μl乳样品中提取脂质用于分析除三酰甘油外的所有脂质种类。为了分析三酰基甘油，从10μl的1:100稀释的奶样品(用MiliQ水稀释)中提取脂质。
乳样品的皂化
如前所述，使用100μl丁醇和甲醇(1:1)从10μl母乳、动物奶或配方样品中提取脂质[Alshehry等人，2015]。此后，在恒定氮气流下干燥一部分脂质提取物(80μl)。然后，将100μl的0.1M氢氧化钠的甲醇溶液加入到干燥的提取物中，并在80℃下进行碱水解2h。皂化后，加入10μl的1M甲酸以停止水解反应。
然后在恒定氮气流下干燥水解产物，最后用含有内标混合物的200μl丁醇和甲醇(1:1)(含有10mM甲酸铵)重构。将提取物混合并储存在-80℃下直至进一步分析。
液相色谱和质谱.
如前所述进行标准脂质组学分析(原始申请第42页；脂质组学分析)，并且皂化样品的分析如下进行。
在具有Agilent 1290系列HPLC系统和ZORBAX Eclipse Plus C18柱(2.1×100mm1.8μm，Agilent)的Agilent 6490QQQ质谱仪上进行脂质提取物的分析，恒温器设定在45℃。通过应用特征多反应监测(MRM)转换以正离子模式进行烷基甘油分析，而通过选择离子监测(SIM)以负离子模式进行游离脂肪酸分析。
溶剂系统由溶剂A)含有10mM甲酸铵的50％H2O/30％乙腈/20％异丙醇(v/v/v)和溶剂B)含有10mM甲酸铵的1％H2O/9％乙腈/90％异丙醇(v/v/v)组成。梯度如下：以0.4ml/min的流速从15％B开始，并在2.5min内增加到50％B，然后在0.1min内增加到57％，在3.4min内增加到64％，在0.1min内增加到91％，在2min内增加到97％，最后在0.1min内增加到100％。然后将溶剂在100％B下保持0.8min(总共9min)。平衡如下：在0.1min内将溶剂从100％B降至15％B并再保持2min(总循环时间11.1min)。
使用以下质谱仪条件：气体温度，150℃，气体流速17L/min，雾化器20psi，屏蔽气体温度200℃，毛细管电压3500V和屏蔽气体流速10L/min。
为了定量烷基/烯基甘油种类，使用氘代单酰基甘油(MG 18:1d7)作为内标。使用连续稀释的1-300μM范围的合成的烷基-/烯基-甘油种类和固定量的MG 18:1d7计算烷基-/烯基-甘油种类对MG 18:1d7的响应因子。为了定量游离脂肪酸种类，使用氘代游离脂肪酸作为内标。
统计分析：
PE-P侧链组成.PE缩醛磷脂携带两个位置不同，并且键合至头部基团的侧链：烯基链和酰基链。每个侧链可以具有不同的碳和去饱和数。我们可以携带每种类型链的所有脂质种类的总浓度相加，并将其除以总PE-P数量以得到PE-P侧链组成。
TG(O)和AG种类组成.一个类别内的脂质种类的组成可以表示为每个种类浓度与该类别的总量的比例的百分比。在该实施例中，我们报告了TG(O)和AG类别的种类组成。
结果
母乳脂质组
PCA得分图(图27)显示母乳样品在PC1和2上分布，表明这些样品中高水平的样品间差异。这并不令人惊讶，因为已知母乳组成随婴儿年龄、一天中的时间、母乳喂养计划、母亲饮食和其他因素而变化。在不同婴儿年龄(1/6/12个月)采集的母乳之间的平均差异很小，这表明婴儿年龄的变化不如其它来源的变化显著。进一步的研究(未显示)表明，较晚的时间点具有稍高的总脂质水平，特别是对于诸如PC、PE、PC(P)和PS的类别。已经建立了母乳脂质组中变异性的高水平概述，我们试图表征母乳的PE-P、TG(O)和AG组成。
图28显示了母乳样品的PE-P烯基和酰基链组成，而图29显示了相同样品的TG(O)种类组成。图30显示了烷基甘油种类组成。取样年龄(1、6或12个月)之间的差异较小，类似于在上述PCA中的总脂质组浓度中观察到的。因此，母乳的PE-P烯基和酰基链组成以及TG(O)和AG种类组成在婴儿年龄中是一致的。
母乳脂质组与动物奶和婴儿配方奶粉脂质组的比较
图31中的PCA得分图显示了动物(母牛、山羊)和配方奶粉脂质组与母乳脂质组以及彼此之间的显著差异。不同乳样品中脂质组的这种明显区别导致我们比较了乳类型之间的PE(P)、TG(O)和总AG的含量和组成。
当我们观察类别数量时，我们发现与动物奶或配方奶粉相比，母乳具有高得多的PE(P)含量(图32)。此外，我们比较了乳样品中PE(P)脂质内的烯基和酰基链组成。图33示出了所有乳类产品的PE-P侧链组成。对于烯基侧链，山羊奶样品通常最接近母乳样品，而牛奶和基于牛奶的配方奶粉显示了较高数量的16:0(～60％对40％)、较低数量的18:0(～20％对30％)和18:1(15％对20％)。大豆配方通常类似于牛奶配方，尽管以18:0和18:1为代价具有较高的20:0(～15％与0％)。乳类产品和配方奶粉的酰基链更加多样化，显著的差异是动物奶和配方奶粉中的18:1水平更高，而大豆配方中的20:4水平非常高。
母乳中TG(O)和总AG的含量也较高，无论是浓度还是它们在总乳脂中的相对比例(图34和35)。我们注意到，虽然母乳中TG含量随着婴儿年龄增加(12个月>6个月>1个月)，但是TG(O)浓度在这些年龄中是相对稳定的。我们进一步分析了乳样品中TG(O)和AG的种类组成。图36显示了所有乳类产品中的TG(O)和AG种类的组成。没有一种动物或配方奶粉能重现母乳的TG(O)组成。母乳中主要AG种类的组成(26％AG(16:0)、22％AG(18:0)和41％AG(18:1))在不同时间点是稳定的，但与牛奶和配方奶粉不同。特别地，与牛奶或配方奶粉相比，母乳具有更高的AG(18:1)比例(41％与9-24％)。与母乳相比，羊奶乳具有最接近的AG组成。
总体而言，很明显，无论是在脂质浓度方面(图31)还是在组成方面(图33和36)，动物奶或配方奶粉都无法模拟母乳脂质组。
总结和结论
与动物奶和婴儿配方奶相比，母乳具有明显不同的脂质组。特别地，与动物奶和配方奶相比，母乳具有稳定但较高的PE(P)和AG含量。母乳PE(P)的烯基和酰基链组成明显不同于动物奶和配方奶粉。此外，母乳的AG组成不同于除羊奶和羊奶配方奶粉之外的所有成分。
这些结果使得能够开发一种用AG和/或TG(O)种类强化婴儿配方奶的补充剂，以提高人母乳的含量并复制人母乳的组成。为此，我们提供了以下配方表(表12)。这表明O-16:0、O-18:0和O-18:1的中值组成％分别为29:0％、23.3％和47.1％。
此外，50％的母亲具有以下范围的组成：0-16:0(26.2％-32.2％)；O-18:0(20.7％-25.5％)；O-18:1(43.3％-51.4％)。
最后，90％的母亲具有以下范围的组成：0-16:0(22.0％-37.4％)；O-18:0(18.2％-30.2％)；O-18:1(34.6％-56.9％)。
表12.人母乳的烷基甘油组成
可用于补充剂中的TG(O)种类中的脂肪酸组成可包括16:0、16:1、18:0、18:1、18:2、20:0、20:1，以产生存在于母乳中的主要种类TG(O-50:1)、TG(O-52:1)、TG(O-52:2)、TG(O-54:2)、TG(O-54:3)。
添加到这种补充剂中的AG或TG(O)种类的量将在母乳中存在的现有AG种类的范围内。基于我们对1月龄的247份母乳样品的分析，中值浓度为99μM，四分位距(第25至第75百分位数)为78-122μM，以及第5至第95百分位数范围为53-176μM。
基于我们对1月龄的33份母乳样品的分析，中值浓度为102μM，四分位距(第25至第75百分位数)为94-114μM，以及第5至第95百分位数范围为61-170μM。
基于我们对12月龄的33份母乳样品的分析，中值浓度为117μM，四分位距(第25至第75百分位数)为77-139μM，以及第5至第95百分位数范围为59-190μM。
烯基磷脂酰乙醇胺的其他范围以及烷基甘油和烯基磷脂酰乙醇胺的组合浓度示于表4中。
表13.人母乳中的烷基甘油(AG)和烯基磷脂酰乙醇胺PE(P)浓度
浓度以μmol/L表示。绿色高亮显示中值(第50百分位数)；黄色高亮显示四分位距(第25至第75百分位数)；蓝色显示第10至第90百分位数。
实施例4C－母乳喂养对Barwon婴儿研究中婴儿生长轨迹的影响
方法
脂质组学分析：
如上所述对来自6月龄婴儿的血浆样品进行脂质组学分析。
统计分析：
生长轨迹的计算.使用出生时、1、6、12和48月龄的BMI测量构建了生长轨迹，并根据世界卫生组织(WHO)指南进行了归一化。用移位的对数变换时间标度将潜类别线性混合模型(LCLMM)拟合到中心zBMI测量值，产生具有3个类别的最佳模型。
母乳喂养与生长轨迹的关联
已经为每个生长轨迹计算了6月龄时的母乳喂养比例。使用合并的两比例z检验确定成对p值，其中零假设在检验的两组中母乳喂养比例相等。
血浆脂质与母乳喂养的关联
根据性别和体重调整对数转换的6月龄婴儿血浆浓度与6月龄时母乳喂养状态(母乳喂养与配方奶喂养)的线性回归。使用Benjamini-Hochberg方法调节P-值。
血浆脂质与生长轨迹的关联
使用序数逻辑回归计算关联。按照图37A中标记的顺序排列的生长轨迹相对于对数转换的脂质浓度进行回归，换算成单位方差，针对性别调节。使用Benjamini-Hochberg方法调节P-值。
结果
BIS中的生长轨迹和母乳喂养：使用出生时、1、6、12和48月龄时WHO标准的BMI测量，我们计算了生长轨迹并鉴定了队列中的三个亚组：1)低BMI组，表现在20.7％的队列中，其中出生时BMI正常，出生后前12个月BMI显著降低(相对于队列平均值)，在48个月时增加，但仍低于平均值；
2)“平均”组，包含69.1％的队列，开始时BMI略有升高，在48个月内基本保持不变；以及3)快速增加(不利)组，表现在10.3％的队列中，从低BMI开始，在12个月内快速增加，然后在48个月时BMI增加稳定(图37A)。母乳喂养的6月龄儿童组间比例的比较显示所有组均显著不同，比例从第1组和第2组降低至不利生长组3(所有成对差异p<0.05，图37B)。母乳喂养持续时间(<1个月，1-6个月，6-12个月>12个月)与生长轨迹的序数逻辑回归分析显示，母乳喂养对不利生长轨迹具有显著保护作用(比值比＝0.705，p＝3.6×10-6)。这等同于与<1个月相比，对于母乳喂养>12个月的那些受试者，不良生长轨迹组(肥胖)的风险降低了65％。
生长轨迹和血浆脂质：我们使用序数逻辑回归来检验6月龄血浆脂质与生长轨迹的关联。我们观察到烷基二酰基甘油(TG(O))和醚磷脂与生长轨迹的强关联。关联的方向表明这些脂质种类可以提供针对导致儿童早期肥胖的不利生长轨迹的保护作用。
总结和结论
我们的结果显示母乳喂养和生长轨迹之间、母乳喂养和血浆脂质之间、以及血浆脂质和生长轨迹之间的明确关联。特别地，TG(O)种类在后两种关联中是突出的，并且支持母乳烷基二酰基甘油(TG(O))对导致肥胖的不利生长轨迹的保护作用。
本文引用或参考的所有文献，和本文引用文献中引用或参考的所有文献，以及任何制造商的说明书、描述、产品说明书和本文提及的任何产品的产品单或通过引用并入本文的任何文献，都通过引用整体并入本文。
本领域技术人员将理解，根据本发明，在不脱离本发明的范围的情况下，可以在例示的特定实施方案中进行各种修改和改变。所有这些修改和改变旨在包括在所附权利要求的范围内。
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Claims (72)
1.一种组合物，其包含式(I)的醚脂质分子的混合物：
其中：
R1为烷基或烯基；
R2为氢或
以及
R3为氢，
其中：
R2a和R3a各自为烷基或烯基；
R4为-N(Me)3 +或-NH3 +；以及
其中组合物用于在体内将醚脂质维持在与非疾病状态相关的数量和/或比例，或其中组合物用于在体内将醚脂质调整为与非疾病状态相关的数量和/或比例。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持或在体内调整plasmanyl和/或plasmenyl磷脂数量和/或比例。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:0醚基与18:1醚基的摩尔比为1.2:1至2.5:1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:0醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及18:1醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，所述醚脂质的18:0烷基R1基团与18:1烯基R1基团的摩尔比范围为1.2:1至2.5:1。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:1醚基与16:0醚基的摩尔比为0.5:1至1:1。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:1醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，所述醚脂质的18:1烯基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比范围为0.5:1至1:1。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:0醚基与16:0醚基的摩尔比为0.9:1至1.7:1。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:0醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，所述醚脂质的18:0烷基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比范围为0.9:1至1.7:1。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含具有18:1烯基R1基团的醚脂质分子、具有18:0烷基R1基团的醚脂质分子和具有16:0烷基R1基团的醚脂质分子。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:1醚基与18:0醚基与16:0醚基的摩尔比为约1:1.7:1.4。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:1醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％，18:0醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，所述醚脂质的18:1烯基R1基团与18:0烷基R1基团与16:0烷基R1基团的摩尔比为约1:1.7:1.4。
19.根据权利要求19所述的组合物，其中具有18:1烯基R1基团的醚脂质、具有18:0烷基R1基团的醚脂质和具有16:0烷基R1基团的醚脂质一起构成所述组合物中至少50％的所述醚脂质。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述组合物另外包含具有R1基团的醚脂质，所述R1基团选自15:0烷基、17:0烷基、19:0烷基、20:0烷基和20:1烯基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，其中R2和R3为氢。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，其中R2为氢，并且R3为
R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，其中R3为氢，并且R2为
R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，其中
R2为：
R3为
其中：
R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃；
R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃；以及
R4为-N(Me)3 +或-NH3 +。
25.根据权利要求1至20和22至24中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含具有20:4酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质分子、具有22:6酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质以及具有18:2酰基烯基R2和/或R3基团的醚脂质。
26.根据权利要求1至20和22至25中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的20:4酰基烯基与22:6酰基烯基与18:2酰基烯基的摩尔比为约3:1.2:1。
27.根据权利要求1至20和22至26中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质具有酰基烯基，其中20:4酰基烯基的摩尔百分比范围为31.3％至52.5％，22:6酰基烯基的摩尔百分比范围为9.3％至23.9％，以及18:2酰基烯基的摩尔百分比范围为7.6％至19.9％。
28.根据权利要求1至20和22至27中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，所述醚脂质的20:4酰基烯基与22:6酰基烯基与18:2酰基烯基的摩尔比为约3:1.2:1。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含游离脂肪酸。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含ω-3或ω-6脂肪酸。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的组合物，其中所述组合物是如实施例所述的含醚脂质的组合物。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的组合物，其中所述组合物为用于添加到食品或饮料中的组合物的形式。
33.一种根据权利要求1至31中任一项所述的组合物，其中所述组合物的产品形式为膳食补充剂、胶囊、糖浆、液体、食品或饮料。
34.一种组合物，其包含式(I)的醚脂质分子的混合物：
(I)其中：
R1为烷基或烯基；
R2为氢或
以及
R3为氢，
其中：
R2a和R3a各自为烷基或烯基；以及
R4为-N(Me)3 +或-NH3 +，以及
其中所述组合物以产品形式存在，所述产品为婴儿配方液态奶、婴儿配方奶粉、用于添加到婴儿配方奶粉的补充剂、用于添加到婴儿食品的补充剂或婴儿膳食补充剂。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中所述组合物包含具有18:0R1基团的醚脂质分子和具有18:1R1基团的醚脂质分子。
36.根据权利要求34或35所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:0醚基与18:1醚基的摩尔比为0.74:1至1.60:1。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:0醚基的摩尔百分比范围为27.7％至39.6％，以及18:1醚基的摩尔百分比范围为24.7％至37.4％。
38.根据权利要求34至37中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，所述醚脂质的18:0R1基团与18:1R1基团的摩尔比范围为0.30:1至1.20:1。
39.根据权利要求34至38中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含具有18:1R1基团的醚脂质分子和具有16:0R1基团的醚脂质分子。
40.根据权利要求34至39中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的16:0醚基与18:0醚基的摩尔比范围为1.24:1至0.59:1。
41.根据权利要求34至40中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:1醚基的摩尔百分比范围为24.7％至37.4％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为30.1％至41.7％。
42.根据权利要求34至41中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，所述醚脂质的18:1R1基团与16:0R1基团的摩尔比范围为1:0.55至1:2.3。
43.根据权利要求34至42中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含具有18:0R1基团的醚脂质分子和具有16:0R1基团的醚脂质分子。
44.根据权利要求34至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:0醚基与16:0醚基的摩尔比为0.66:1至1.3:1。
45.根据权利要求34至44中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:0醚基的摩尔百分比范围为27.7％至39.6％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为30.1％至41.7％。
46.根据权利要求34至45中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，所述醚脂质的18:0R1基团与16:0R1基团的摩尔比范围为0.44:1至1.82:1。
47.根据权利要求34至46中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含具有18:1R1团的醚脂质分子、具有18:0R1基团的醚脂质分子和具有16:0R1基团的醚脂质分子。
48.根据权利要求34至47中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内缩醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:1醚基与18:0醚基与16:0烷基醚基的摩尔比为约0.9:1.0:1.05。
49.根据权利要求34至48中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在体内维持醚脂质或在体内将醚脂质调整为体内醛磷脂醚脂质谱，其中所述醚脂质的18:1醚基的摩尔百分比范围为24.7％至37.4％，18:0醚基的摩尔百分比范围为27.7％至39.6％，以及16:0醚基的摩尔百分比范围为30.1％至41.7％。
50.根据权利要求34至49中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，所述醚脂质的18:0R1基团与16:0R1基团与18:1R1基团的摩尔比范围为0.5:1:3至2:1:1。
51.根据权利要求34至50中任一项所述的组合物，其中具有18:1R1基团的醚脂质、具有18:0R1基团的醚脂质和具有16:0R1基团的醚脂质一起构成所述组合物中至少50％的所述醚脂质。
52.根据权利要求34至51中任一项所述的组合物，其中所述组合物另外包含具有R1基团的醚脂质，所述R1基团选自16:0、18:2、20:0和20:1。
53.根据权利要求34至52中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，其中R2和R3为氢。
54.根据权利要求34至53中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，其中R2为氢，并且R3为
R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃。
55.根据权利要求34至54中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，其中R3为氢，并且R2为
R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃。
56.根据权利要求34至55中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含醚脂质，其中
R2为：
R3为
其中：
R2a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃；
R3a选自饱和烷基烃、单不饱和烯基烃和多不饱和烯基烃；以及
R4为-N(Me)3 +或–NH3 +。
57.根据权利要求34至56中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含游离脂肪酸。
58.根据权利要求34至57中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含ω-3或ω-6脂肪酸。
59.一种根据权利要求34至58中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一定量的式(I)的醚脂质分子，使得当存在于婴儿配方液态奶中时，式(I)的总醚脂质分子的所述浓度范围为75至140μM。
60.根据权利要求1至59中任一项所述的组合物，其中所述组合物通过以对应于与体内非疾病状态相关的比例和/或数量的比例和/或数量混合多种醚脂质来制备。
61.一种方法，其将受试者的醚脂质维持在与非疾病状态相关的数量和/或比例、或将受试者的醚脂质调整为与非疾病状态相关的数量和/或比例，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至60中任一项所述的组合物。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述方法用于维持或调整受试者的plasmanyl和/或plasmenyl磷脂数量和/或比例。
63.一种评估受试者的代谢疾病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症、超重、脂肪肝疾病、炎性病症或组织中的血脂异常或其发展风险的方法，所述方法包括测量来自受试者的生物样品中的一个或多个醚脂质侧链的相对丰度以获得受试者醚脂质侧链谱，以及(ii)确定(i)中获得的醚脂质侧链谱与参比醚脂质侧链谱之间的相似性或差异。
64.一种治疗或预防受试者的代谢疾病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症、超重、脂肪肝疾病、炎性病症或血脂异常的方法，所述方法包括(i)测定来自受试者的生物样品中的一个或多个醚脂质侧链的相对丰度以获得受试者醚脂质侧链谱，以及(ii)根据(i)中获得的醚脂质侧链谱与参比醚脂质侧链谱之间的相似性或差异施用权利要求1至60中任一项所述的组合物。
65.根据权利要求63或64所述的方法，其中所述参比醚脂质侧链谱是健康个体的特征谱并且包括：
醚脂质，所述醚脂质的18:1烯基醚基与18:0烷基醚基与16:0烷基醚基的摩尔比为约1:1.7:1.4；
和/或
醚脂质，所述醚脂质的18:1烯基醚基的摩尔百分比范围为18.6％至27.9％、18:0烷基醚基的摩尔百分比范围为32.6％至45.8％、以及16:0烷基醚基的摩尔百分比范围为26.8％至37.4％。
66.一种治疗或预防受试者的代谢疾病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症、超重、脂肪肝疾病、炎性病症或血脂异常的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至60中任一项所述的组合物。
67.一种预防婴儿受试者的哮喘、炎性病症、肥胖症或超重的方法，所述方法包括向所述婴儿受试者施用有效量的根据权利要求1至60中任一项所述的组合物。
68.根据权利要求1至60中任一项所述的组合物，其用于治疗。
69.根据权利要求1至60中任一项所述的组合物，其用于治疗或预防受试者的代谢疾病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症、超重、脂肪肝疾病、炎性病症或血脂异常。
70.根据权利要求1至60中任一项所述的组合物，其用于预防婴儿受试者的哮喘、炎性病症、肥胖症或超重。
71.根据权利要求1至60中任一项所述的组合物在制备用于治疗或预防受试者的代谢疾病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症、超重、脂肪肝疾病、炎性病症或血脂异常的药物中的用途。
72.根据权利要求1至60中任一项所述的组合物在制备用于预防婴儿受试者的哮喘、炎性病症、肥胖症或超重的药物中的用途。
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