CN114469965B - 一种核心岩藻糖基转移酶的抑制剂及其应用 - Google Patents
一种核心岩藻糖基转移酶的抑制剂及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
一种核心岩藻糖基转移酶的抑制剂及其应用，其属于医药技术领域。通过计算机模拟实验设计了Fut8小分子抑制剂，并进行化学合成。通过细胞实验验证了Fut8小分子抑制剂处理使CTL的Fut8酶活性明显下降，并显著下调PD1表达。进而，通过小鼠成瘤实验验证了小分子抑制剂增强CTL活化及肿瘤杀伤作用。本发明通过改变核心岩藻糖基化水平调节CTL的PD1表达。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种核心岩藻糖基转移酶活性的小分子抑制剂和活化细胞毒性T淋巴细胞的方法。
背景技术
岩藻糖基化修饰包括α1,2-、1,3-/1,4-及α1,6-连接(核心岩藻糖基化)。核心岩藻糖基转移酶(Fut8)是哺乳动物体内催化核心岩藻糖基修饰(α1,6岩藻糖基化修饰)的唯一酶。Fut8定位于高尔基体内，以GDP-岩藻糖为糖基供体将岩藻糖以α1,6-糖苷键的形式转移至天冬酰胺(Asn)相邻的N-乙酰葡糖胺 (GlcNAc)上，完成核心岩藻糖基化。核心岩藻糖基化参与细胞粘附、细胞分化、信号转导等多种生理活动及肿瘤的发生发展等病理过程。
Fut8是一种驻留在高尔基体内腔的Ⅱ型膜蛋白。人FUT8由15个β股(sheet) 和16个螺旋体(helices)所组成(图1)。FUT8通过N-端的两条α螺旋体共同形成卷曲螺旋(coiled-coil)结构。催化中心由结构域和在糖基转移酶中常见的 Rossmann折叠所组成。卷曲螺旋结构由4个螺旋(α4,3H1-3)和3个股(β1-3) 所组成，位于FUT8催化中心的N-端(203-297)。Rossmann折叠由5个螺旋(α8-11 和3H5)和5个β股(β5-9)所组成，位于FUT8催化中心的C-端(359-492)。两者通过3个螺旋(α5-7)所连接。FUT8的C-端具有SH3结构域，其与酶的活性以及在细胞内的定位有关。
参与岩藻糖基化修饰的糖基供体GDP-岩藻糖在细胞内通过两条途径来合成。以岩藻糖、ATP和GTP为反应物的补救合成途径和以GDP-甘露糖为起始物的从头合成途径。从头合成途径占主要地位，即甘露糖在GDP-甘露糖脱水酶(GMD) 催化下生成GDP-4-酮-6-脱氧-甘露糖，进而在GDP-4-酮基-6-脱氧-甘露糖-差向异构酶(FX)催化下生成GDP-岩藻糖。生成的GDP-岩藻糖通过高尔基体膜上的 GDP-岩藻糖转运体进入高尔基体，参与岩藻糖基化修饰。目前，关于抑制岩藻糖基化修饰的小分子化合物均属于岩藻糖类似物，例如2-F-Fuc(Okeley et al., 2013)，5T-Fuc(Zandberg et al.,2012)，6,6,6-3F-Fuc(Allen et al.,2016)，6-Alk-Fuc(Kizuka et al.,2017)等(图2)。其作用机理是在胞浆内合成GDP- 岩藻糖类似物，与GDP-岩藻糖竞争性地作用于GDP-岩藻糖合成的关键酶(GMD，FX)，进而抑制岩藻糖基修饰。GDP-岩藻糖是所有岩藻糖基转移酶(FUT1,FUT2, FUT3,FUT4,FUT5,FUT6,FUT7,FUT8,FUT9,FUT10,FUT11,POFUT1及POFUT2) 共同的糖基供体，因此目前报道的岩藻糖类似物抑制所有岩藻糖基化修饰，而对核心岩藻糖基化修饰没有特异性抑制作用。
CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)是体内最主要的抗肿瘤效应细胞。在肿瘤发生过程中，CTL上调抑制性受体—程序性死亡受体1(PD-1)表达，其与肿瘤细胞表面的PD-1配体(PD-L1)特异性结合，激活PD-1/PD-L1通路，从而抑制CTL肿瘤杀伤作用。特异性抑制Fut8下调CTL的PD-1表达，进而激发肿瘤患者体内受到抑制的CTL活性，促进其肿瘤杀伤作用。因此，Fut8小分子抑制剂为增强抗肿瘤免疫效率提供重要线索。目前，抑制核心岩藻糖基转移酶活性的小分子抑制剂和活化细胞毒性T淋巴细胞的方法尚未报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种核心岩藻糖基转移酶的小分子抑制剂和活化细胞毒性T淋巴细胞的方法。
上述目的是通过以下几种方案来实现的：
利用计算机模拟实验设计Fut8小分子抑制剂。
Fut8小分子抑制剂处理增强CTL细胞抗肿瘤效应。
根据本发明的一个具体方式，进行理论模拟反应时用到的计算软件是Schrodinger。
Schrodinger作为一款基于受体和配体结构的对接而进行药物发现的软件，能够在复杂的蛋白结构中定位活性位点并分析化学特性，对Fut8与小分子抑制剂配体进行了充分的诱导契合与精确对接。
所述小分子抑制剂为N-乙酰葡糖胺衍生物。
根据本发明的一个具体实施方式，所述小分子抑制剂能够降低肿瘤细胞的 Fut8酶活性。
进一步地，所述小分子抑制剂能够下调CTL细胞PD1的表达，活化CTL，增强CTL细胞抗肿瘤效应。
一种核心岩藻糖基转移酶的小分子抑制剂，所述小分子抑制剂为N-乙酰葡糖胺衍生物，其结构如下：
一种核心岩藻糖基转移酶的小分子抑制剂的应用，所述小分子抑制剂的结构通式为：
其中，X1、X2、X3和X4分别为-F或-OH，且X1、X2、X3和X4中至少有一个-F 和两个-OH；
小分子抑制剂应用于抑制核心岩藻糖基化特异性修饰。
所述抑制剂应用于制备活化细胞毒性T淋巴细胞的药物。
所述抑制剂应用于制备增强CTL细胞抗肿瘤效应的药物。
所述抑制剂应用于制备抑制肿瘤细胞的Fut8酶活性的药物。
所述抑制剂应用于制备抑制抑制CTL细胞的PD1表达的药物。
所述抑制剂应用于制备抑制肿瘤细胞生长的药物。
本发明的有益效果为：本发明通过计算机模拟实验设计了Fut8小分子抑制剂，并进行合成。通过细胞实验验证了Fut8小分子抑制剂处理使CTL的Fut8 酶活性明显下降，并显著下调PD1表达。进而，通过体内实验验证了小分子抑制剂增强CTL活化及肿瘤杀伤作用。本发明通过改变核心岩藻糖基化水平调节CTL 的PD1表达。
与ZINC数据库中4种化合物相比，本申请中化合物1-8与Fut8晶体结构的亲和力更高。
化合物1-8中带有多个-OH或-F，易与氨基酸之间形成氢键和疏水键，并与Fut8 相结合。
附图说明
图1是Fut8晶体结构。
图2是抑制岩藻糖基化修饰的小分子化合物。
图3是多种N乙酰葡糖胺衍生物与Fut8蛋白的分子对接。
图4.是N乙酰葡糖胺衍生物与Fut8相结合位点。
图5是小分子化合物与几种岩藻糖基转移酶反应的亲和力。
图6是凝集素印迹实验。
图7是高效液相色谱法检测Fut8酶活性。
图8是Fut8小分子抑制剂处理下调CTL细胞的PD1表达。
图9是流式细胞分析图。
图10是Fut8小分子抑制剂处理阻止小鼠移植瘤生长对比图。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，以有助于对本发明的理解。
实施例1化合物1与化合物2的合成
a.溴丁烷,氢化钠,3-5h,60-80℃。b.二氯甲烷/吡啶(4:3),三甲基乙酰氯,1-3h,0℃。c.二氯甲烷,硫羰基二咪唑，回流,甲苯,三丁基锡氢, 二甲氨基吡啶,偶氮二异丁腈,16-20h。d.三氟化钠，1M Tris-HCl(pH 8.0)， NaOH，3-5h，20-40℃。e.甲醇(10％)，钯碳,3天,回流。f.甲醇,叔丁基化钠(0.5M),反应3-5h,60-80℃。
具体合成步骤为：以N-乙酰-D-葡糖胺为原料，在氢化钠的存在下，N乙酰葡糖胺与溴丁烷在60℃下反应3h。以二氯甲烷为溶剂，吡啶为催化剂，上一步的产物与三甲基乙酰氯在0℃下反应1h。随后，以二氯甲烷为溶剂，向反应体系中加入硫羰基二咪唑，反应16h，回流。以三丁基锡氢,二甲氨基吡啶作为催化剂，进一步与偶氮二异丁腈反应16h。在1M Tris-HCl存在下，上一步的产物与三氟化钠在30℃下反应3h。随后，以甲醇为溶剂，进一步与钯碳反应3 天，回流。最后，向反应体系中加入0.5M叔丁基化钠在60℃下反应3小时，脱保护得到化合物1。
化合物2是以化合物1的前一步产物作为反应物，以二氯甲烷为溶剂，向反应体系中加入硫羰基二咪唑，在25℃条件下反应20h，回流。在1M Tris-HCl 存在下，化合物与三氟化钠在30℃下反应5h。再向反应体系中加入0.5M叔丁基化钠反应5h，得到化合物2。
实施例2化合物3的合成
g.吡啶，氯化硼，乙酸乙酯，16-20h。b.二氯甲烷/吡啶(4:3),三甲基乙酰氯,1-3h,0℃。c.二氯甲烷,硫羰基二咪唑，回流,甲苯,三丁基锡氢,二甲氨基吡啶,偶氮二异丁腈,16-20h。d.三氟化钠，1M Tris-HCl(pH 8.0)，NaOH，3-5h，20-40℃。h.甲醇，环己胺，回流，加热，3-5h。f.甲醇,叔丁基化钠(0.5M),3-5h,60-80℃。
具体合成步骤：以N-乙酰-D-葡糖胺为原料，以吡啶作为催化剂，在乙酸乙酯的作用下，N乙酰葡糖胺与氯化硼反应20h。以二氯甲烷为溶剂，吡啶为催化剂，反应物与三甲基乙酰氯在0℃下反应2h。随后，以二氯甲烷为溶剂，向反应体系中加入硫羰基二咪唑，回流20h。以三丁基锡氢,二甲氨基吡啶作为催化剂，化合物与偶氮二异丁腈反应，甲苯回流16h。在1MTris-HCl存在下，化合物与三氟化钠反应3h，温度25℃。以甲醇为溶剂，化合物与环己胺回流反应 3h。最后，再向反应体系中加入0.5M叔丁基化钠反应3h，温度为70℃，得到化合物3。
实施例3化合物4与化合物5的合成
i.四氢呋喃，甲基咪唑，1h,回流。d.三氟化钠，1M Tris-HCl(pH 8.0)， NaOH，3-5h，20-40℃。j.三氟乙酸，H2，甲醇-乙醚,1-3h。
具体合成步骤：以N-乙酰-D-葡糖胺为原料，四氢呋喃作为催化剂，N乙酰葡糖胺与甲基咪唑反应1h，回流。以甲醇-乙醚作为溶剂，向反应体系中加入三氟乙酸，持续通入氢气，反应3h，得到化合物4。
以N-乙酰-D-葡糖胺为原料，四氢呋喃作为催化剂，N乙酰葡糖胺与甲基咪唑反应1h，回流。在1M Tris-HCl存在下，化合物与三氟化钠室温反应4h，得到化合物5。
实施例4化合物6的合成
k.H2SO4,乙酸酐，0℃,1h。l.H2,NaOH,钯碳,乙醇,1h。m.H2,二氧化铂,甲醇,回流,2天
具体合成步骤：以化合物5为原料，在H2SO4存在下，化合物与乙酸酐冰浴反应1h。以乙醇为溶剂，在NaOH存在下，前一步的产物与钯碳反应1h，持续通入氢气。随后，以甲醇为溶剂，前一步的产物与二氧化铂反应2天，持续通入氢气，得到化合物6。
实施例4化合物7的合成
a.溴丁烷,氢化钠,3-5h,60-80℃。b.二氯甲烷/吡啶(4:3),三甲基乙酰氯,1-3h,0℃。c.二氯甲烷,硫羰基二咪唑，回流,甲苯,三丁基锡氢,二甲氨基吡啶,偶氮二异丁腈,16-20h。d.三氟化钠，1M Tris-HCl(pH 8.0)， NaOH，3-5h，20-40℃。e.甲醇(10％)，钯碳,3天,回流。f.甲醇,叔丁基化钠(0.5M),3-5h,60-80℃。
具体合成步骤为：以化合物2为原料，以N-乙酰-D-葡糖胺为原料，在氢化钠的存在下，N乙酰葡糖胺与溴丁烷60℃下反应3h。以二氯甲烷为溶剂，吡啶为催化剂，上一步的产物与三甲基乙酰氯冰浴中反应3h。随后，以二氯甲烷为溶剂，向反应体系中加入硫羰基二咪唑，回流反应20h。以三丁基锡氢,二甲氨基吡啶作为催化剂，进一步与偶氮二异丁腈反应20h。在1M Tris-HCl存在下，上一步的产物与三氟化钠在40℃下反应3h。随后，以甲醇为溶剂，进一步与钯碳反应3天，回流。最后，向反应体系中加入0.5M叔丁基化钠反应5h，得到化合物7。
实施例5化合物8的合成
g.吡啶，氯化硼，乙酸乙酯，16-20h。b.二氯甲烷/吡啶(4:3),三甲基乙酰氯,1-3h,0℃。c.二氯甲烷,硫羰基二咪唑，回流,甲苯,三丁基锡氢,二甲氨基吡啶,偶氮二异丁腈,16-20h。d.三氟化钠，1M Tris-HCl(pH 8.0)，NaOH，3-5h，20-40℃。h.甲醇，环己胺，回流，加热，3-5h。f.甲醇,叔丁基化钠(0.5M),3-5h,60-80℃。
具体合成步骤为：以化合物2为原料，以吡啶作为催化剂，在乙酸乙酯的作用下，N乙酰葡糖胺与氯化硼反应20h。以二氯甲烷为溶剂，吡啶为催化剂，上一步产物与三甲基乙酰氯，冰浴反应2h。随后，以二氯甲烷为溶剂，向反应体系中加入硫羰基二咪唑，反应20h，回流。以三丁基锡氢,二甲氨基吡啶作为催化剂，化合物与偶氮二异丁腈反应18h。在1M Tris-HCl存在下，上一步产物与三氟化钠，30℃反应5h。再以甲醇为溶剂，进一步与环己胺反应4h，加热回流。最后，向反应体系中加入0.5M叔丁基化钠反应5h，得到化合物8。
实施例6利用Schrodinger分子对接软件筛选Fut8小分子抑制剂
Fut8蛋白晶体结构下载自PDB(2DE0)。使用Glide程序进行小分子与Fut8 蛋白的对接。首先对Fut8蛋白晶体结构进行预处理，加入氢键，除去水分子，能量最小化和优化等步骤。使用SiteMap模块定位Fut8蛋白的活性中心。在活性中心内使用Receptor Grid模块，将生成的默认参数定义初始对接参数，通过确定受体的质心选择包围盒的中心。使用Ligprep模块将配体的能量降至最低，生成了三维几何构型、电离和互变异构状态。最后使用超精密(XP)模式执行所有分子对接。根据小分子化合物与Fut8蛋白质的结合能和预测的相互作用机理，选择结合构象最好的Fut8小分子抑制剂。从图3的分子对接结果发现，与ZINC 数据库的4种化合物：ZINC08740064(化合物9)、ZINC19879123(化合物10)、ZINC03881603(化合物11)、ZINC70686906(化合物12)相比较，N乙酰葡糖胺衍生物[6F-GlcNAc(化合物1)；1,6-2F-GlcNAc(化合物2)；1F-GlcNAc(化合物3)；4F-GlcNAc(化合物4)；3,4-2F-GlcNAc(化合物5)；3F-GlcNAc(化合物6)；1,6-2F-GlcNAc(化合物7)；1,4-2F-GlcNAc(化合物8)]与Fut8晶体结构的亲和力更高，化合物1与Fut8晶体结构的亲和力最高，是化合物9-12 与Fut8晶体结构的亲和力的2倍左右；化合物2-7与Fut8晶体结构的亲和力是化合物9-12与Fut8晶体结构的亲和力的1.5倍左右。
小分子化合物与氨基酸之间形成氢键和疏水键，并与Fut8相结合。12种小分子化合物具体作用位点为如图4所示：6F-GlcNAc(化合物1)：Arg180,Arg396, Asn489。1,6-2F-GlcNAc(化合物2)：Arg180,Ala488。1F-GlcNAc(化合物3)：Arg396,Asp485。4F-GlcNAc(化合物4):Arg429,Asp453,Asn489。3,4-2F-GlcNAc(化合物5)：Hie455,Asn489,Phe490。3F-GlcNAc(化合物6)： Asp485,Asn489。1,6-2F-GlcNAc(化合物7)：Arg396,His483,Asp485。1,4-2F-GlcNAc(化合物8)：Arg396,His483,Asp485。ZINC08740064(化合物 9)：Arg396、His389、Asp485、Asn489。ZINC19879123(化合物10)：Arg180、 Arg396、Asp485、Ala488。ZINC03881603(化合物11)：Asp322、Tyr497、Hip505、 Glu560。ZINC70686906(化合物12)：Arg396、Phe462、His483。
实施例7 Fut8小分子抑制剂的特异性验证
根据计算结果，除核心岩藻糖基转移酶外，其余四种岩藻糖基转移酶与小分子化合物的亲和力并未达到结合反应要求。因此可以表明，在模拟反应阶段，小分子化合物只作用于核心岩藻糖基转移酶。此外，根据本发明的实施例7，AOL 凝集素降低而AAL凝集素无变化，可以说明小分子化合物特异性的抑制FUT8的酶活性。
实施例8 Fut8小分子抑制剂的凝集素印迹实验
将利用肺癌细胞株H1299细胞(购至ATCC)接种于6孔板中。待细胞贴壁后，首先将抑制剂溶于DMSO，配制成200μM的母液2.5ml，然后倍比稀释，分别为 200μM、40μM、8μM、1.6μM、0μM。每孔2ml。放入5％CO2，37℃培养箱培养48h。然后裂解细胞，提取蛋白质进行凝集素印迹实验。
AOL凝集素(检测核心岩藻糖基化)印迹实验表明，小分子抑制剂化合物1-8 以浓度依赖性的抑制肺癌细胞核心岩藻糖基化修饰，而AAL凝集素印迹检测的总岩藻糖基化水平没有变化。表明Fut8小分子抑制剂特异性地降低肿瘤细胞的 Fut8酶活性。图6是化合物6的凝集素印迹实验，CBB为考马斯亮蓝染色。
实施例9 Fut8小分子抑制剂显著抑制Fut8酶活性
高效液相色谱法检测Fut8酶活性。反应体系为200mM MES(pH 7.0),1％Triton X-100,500μM糖基供体(GDP-L-fucose),50μM糖基受体 (GnGn-Asn-(2-pyndylamine)butylamine(PABA))，100单位Fut8蛋白及100μM Fut8小分子抑制剂；反应温度为37℃，反应时间8h。图7中结果显示，8种 Fut8小分子抑制剂化合物1-8显著抑制Fut8酶活性。
从上左图开始依次未加Fut8小分子抑制剂组及化合物1,2,3,4处理组；下图依次化合物5,6,7,8处理组。S：底物峰；P：产物峰，底物峰出现时间8min，产物峰出现时间为15min。
实施例10 Fut8小分子抑制剂显著抑制CTL细胞的PD1表达
100μM小分子抑制剂处理肺癌组织，然后用4％多聚甲醛固定后石蜡包埋，制备5μm切片。切片在二甲苯中脱蜡，并通过100％、90％、80％和70％的乙醇水合成PBS。载玻片用3％H2O2孵育30min。然后将抗PD-1抗体孵育1h。洗涤后，将辣根过氧化物酶标记羊抗鼠IgG在37℃孵育40min，并用3，3-二氨基联苯胺(DAB)显影。图8免疫组化实验表明，Fut8小分子抑制剂化合物2处理下调新鲜肺癌组织中CTL细胞的PD1表达。
实施例11 Fut8小分子抑制剂处理阻止小鼠移植瘤生长
将5×10～6个E.G7-OVA细胞注射于FUT8+/+小鼠(大连医科大学SPF实验动物中心)皮下建立小鼠异种移植瘤模型，然后尾静脉注射100μM Fut8小分子抑制剂(处理组)或注射10mM磷酸盐缓冲液PBS(对照组)。第14天处死小鼠，从脾脏分离淋巴细胞，在冰上用FITC标记的抗鼠CD69抗体(CTL细胞活化标志) 染色1h。利用FACS-Calibur获取数据，并用FlowJo软件进行分析。图9中流式细胞分析结果表明，Fut8小分子抑制剂显著增强CTL活化，达到83.6％。
与对照组小鼠相比，Fut8小分子抑制剂处理小鼠的肿瘤大小显著减少(图 10)，按公式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝(长)×(宽)2×0.5，记录肿瘤重量。
Claims (7)
1.一种核心岩藻糖基转移酶的小分子抑制剂，其特征在于：所述小分子抑制剂为N-乙酰葡糖胺衍生物，其结构如下：
2.一种核心岩藻糖基转移酶的小分子抑制剂的非治疗与诊断方法的应用，其特征在于：所述小分子抑制剂的结构通式为：
其中，X1、X2、X3和X4分别为-F或-OH，且X1、X2、X3和X4中至少有一个-F和两个-OH；
小分子抑制剂应用于抑制核心岩藻糖基化特异性修饰。
3.根据权利要求2所述的一种核心岩藻糖基转移酶的小分子抑制剂的非治疗与诊断方法的应用，其特征在于：所述抑制剂应用于制备活化细胞毒性T淋巴细胞的药物。
4.根据权利要求2所述的一种核心岩藻糖基转移酶的小分子抑制剂的非治疗与诊断方法的应用，其特征在于：所述抑制剂应用于制备增强CTL细胞抗肿瘤效应的药物。
5.根据权利要求2所述的一种核心岩藻糖基转移酶的小分子抑制剂的非治疗与诊断方法的应用，其特征在于：所述抑制剂应用于制备抑制肿瘤细胞的Fut8酶活性的药物。
6.根据权利要求2所述的一种核心岩藻糖基转移酶的小分子抑制剂的非治疗与诊断方法的应用，其特征在于：所述抑制剂应用于制备抑制CTL细胞的PD1表达的药物。
7.根据权利要求2所述的一种核心岩藻糖基转移酶的小分子抑制剂的非治疗与诊断方法的应用，其特征在于：所述抑制剂应用于制备抑制肿瘤细胞生长的药物。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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