CN114432251A - 淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本申请属于生物医药技术领域，尤其涉及淀粉‑海藻酸钠可载药栓塞微球及其制备方法和应用。本申请提供了淀粉‑海藻酸钠可载药栓塞微球的制备方法，包括：步骤1、将氨基改性海藻酸钠、双醛淀粉和溶剂混合，得到分散相；步骤2、通过反相悬浮聚合法，将所述分散相滴入连续相中反应，得到淀粉‑海藻酸钠可载药栓塞微球；其中，所述氨基改性海藻酸钠的制备方法包括：将海藻酸钠与双酰肼化合物在催化剂的作用下反应，得到氨基改性海藻酸钠。本申请提供了淀粉‑海藻酸钠可载药栓塞微球及其制备方法和应用，能作为高效载药释药的可生物降解栓塞微球，有效提高了海藻酸钠微球载药量、包封率、促凝血活性并改善现有海藻酸钠微球的力学异质性。
Description
技术领域
本申请属于生物医药技术领域，尤其涉及淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球及其制备方法和应用。
背景技术
肝动脉化疗栓塞术(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)在肝细胞癌的治疗中占有重要地位，是最常见的肝癌非手术治疗方法之一；尤其是对于中晚期患者，TACE已成为不二选择。TACE是通过导管选择性或超选择性插入到肿瘤供血靶动脉后，注入栓塞剂及化疗药物。栓塞微球作为一种新型的药物递送、栓塞系统，通过吸附化疗药物的方式经动脉栓塞至病变部位，从而缓慢释放药物，抑制/杀死肿瘤细胞/组织。
根据原料的降解性，栓塞微球可分为可生物降解微球和不可生物降解微球。在TACE中使用不可降解微球将导致不可逆的永久栓塞和局部缺血，从而导致栓塞后综合症，出现因组织缺血坏死引起的恶心、呕吐、局部疼痛、发热等症状，而临时栓塞导致的并发症较轻。相比而言，可生物降解微球除有可靠的栓塞作用外，还可以在降解过程中，体积不断缩小，可进入更小的血管进一步阻断血流。
海藻酸钠微球是目前国内唯一一种临床使用的可生物降解微球。海藻酸盐分子链上有大量羧基，可通过静电相互作用来吸附带正电的化疗药物；海藻酸盐与二价阳离子，如Ca2+、Ba2+等接触时会形成网状结构瞬间凝胶化，但离子交联反应迅速，导致微球的交联密度不均一，微球表层的交联密度最高，微球表面与内部的力学异质性较大，微球降解行为难以控制。
淀粉也被广泛研究作为栓塞微球的原料，淀粉微球可在血流中的血清淀粉酶作用下逐渐降解，栓塞时间可调，且具有高效低毒、无免疫原性以及定向缓释输送系统等多种优势。西南交通大学杨延慧制备了海藻酸钠/淀粉微球，通过掺杂淀粉来提高海藻酸钠微球的载药量，但仅仅将海藻酸钠溶液和淀粉溶液物理混合后进行离子交联，淀粉与微球的结合并不紧密且依然存在离子交联的弊端。
发明内容
本申请提供了淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球及其制备方法和应用，能作为高效载药释药的可生物降解栓塞微球，有效提高了海藻酸钠微球载药量、包封率、促凝血活性并改善现有海藻酸钠微球的力学异质性。
本申请第一方面提供了淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的制备方法，包括：
步骤1、将氨基改性海藻酸钠、双醛淀粉和溶剂混合，得到分散相；
步骤2、通过反相悬浮聚合法，将所述分散相滴入连续相中反应，得到淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球；
其中，所述氨基改性海藻酸钠的制备方法包括：将海藻酸钠与双酰肼化合物在催化剂的作用下反应，得到氨基改性海藻酸钠。
具体的，所述淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的制备方法中的溶剂为水，如去离子水或/和纯水。
另一实施例中，所述氨基改性海藻酸钠的制备方法具体包括：将海藻酸钠与双酰肼化合物在催化剂的作用下反应，透析纯化，干燥得到氨基改性海藻酸钠。
另一实施例中，所述双酰肼化合物选自碳酰肼、己二酸二酰肼和癸二酸二酰肼中的一种或多种。
另一实施例中，所述催化剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺或羰基二咪唑、N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺中的一种或多种。
具体的，所述氨基改性海藻酸钠的制备方法具体包括：所述海藻酸钠、所述双酰肼化合物和所述催化剂按质量比为1:(0.1～0.5):(0.1～1.5)。
具体的，所述氨基改性海藻酸钠的制备方法具体包括：所述海藻酸钠、所述双酰肼化合物和所述催化剂按质量比为1:0.5:0.6。
具体的，所述氨基改性海藻酸钠的制备方法具体包括：所述海藻酸钠、所述双酰肼化合物和所述催化剂混合溶解于溶剂中，维持pH为4～5，混合2～3h制备得到氨基改性海藻酸钠。
具体的，所述氨基改性海藻酸钠的制备方法具体包括：将海藻酸钠溶于水，再加入双酰肼化合物和所述催化剂混合均匀，调节pH＝4～5，室温下搅拌2～3h后透析纯化，干燥得到氨基改性海藻酸钠。
具体的，所述氨基改性海藻酸钠的制备方法中的溶剂为水，如去离子水或/和纯水。
另一实施例中，所述氨基改性海藻酸钠在所述分散相的质量浓度为1％～5％，所述双醛淀粉在所述分散相的质量浓度为1％～5％。
另一实施例中，所述氨基改性海藻酸钠在所述分散相的质量浓度为3％，所述双醛淀粉在所述分散相的质量浓度为3％。
另一实施例中，所述连续相包括表面活性剂的油溶性介质；所述表面活性剂在所述连续相的质量浓度为1％～5％。
另一实施例中，所述表面活性剂选自司班80、吐温80、司班60和吐温60中的一种或多种；所述油溶性介质选自正己烷、液体石蜡、植物油、煤油和环己烷中的一种或多种。
另一实施例中，所述双醛淀粉的制备方法包括：将淀粉与高碘酸钠混合反应，制备得到双醛淀粉。
具体的，所述双醛淀粉的制备方法具体包括：将淀粉与高碘酸钠在酸性环境中反应，透析纯化，干燥得到双醛淀粉。
另一实施例中，所述淀粉选自可溶性淀粉、羧甲基淀粉或直链淀粉中的一种或多种。
另一实施例中，所述淀粉为羧甲基淀粉。
具体的，所述双醛淀粉的制备方法具体包括：将淀粉与高碘酸钠，pH调整至3～4，反应3～5h制备得到双醛淀粉。
具体的，所述淀粉与所述高碘酸钠的摩尔比为(1～2):1。
具体的，步骤2中，经反相悬浮聚合法，将所述分散相滴入所述连续相中室温下搅拌反应、静置、清洗和干燥得到淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球。
具体的，步骤1中，将氨基海藻酸钠和双醛淀粉分别配制成溶液共混后得到分散相。
具体的，步骤2中，将所述分散相滴入连续相，在所述连续相中室温下搅拌反应1-2h，静置、清洗、干燥得到淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球，本申请的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球为基于双醛淀粉交联的海藻酸钠栓塞微球；本申请的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球具有良好的载药量和包封率。
具体的，步骤2中，所述搅拌的转速为200～700r/min。
具体的，步骤2中，所述清洗为选择有机溶剂和去离子水进行清洗，具体是使用有机溶剂对所述淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球反复洗涤，离心后再用去离子水反复洗涤，最后经离心得到淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球；所述有机溶剂为无水乙醇、乙酸乙酯、石油醚和丙酮中的一种或多种。
本申请第二方面提供了淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球，包括所述制备方法制得的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球。
另一实施例中，本申请的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的粒径为75～700μm，主要分布在100～300μm之间，符合理想栓塞微球的尺寸，栓塞微球成球性好，粒径分布均一，结构稳定。
本申请第三方面提供了所述制备方法制得的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球或所述淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球在药物递送载体中的应用。
另一实施例中，所述药物递送载体可递送化疗药物等治疗肿瘤的药物。
具体的，所述化疗药物选自盐酸阿霉素、伊立替康、索拉非尼和阿帕替尼中的一种或多种。
本申请提供的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的制备方法，包括：由氨基改性海藻酸钠溶液与双醛淀粉溶液混合得到分散相，经反相悬浮聚合法制备得到栓塞微球。相比传统的离子交联导致微球交联密度不均匀，本申请通过将氨基改性后的海藻酸钠与双醛淀粉生成席夫碱得以得到交联均匀的海藻酸钠栓塞微球，大大降低栓塞微球力学分布的异质性；且双醛淀粉的醛基可与含氨基的化疗药物生成可逆的碳氮双键，从而提高微球的对化疗药物的载药量。此外，经双醛淀粉交联后的栓塞微球有良好的促凝血效果，可以在栓塞时提供瞬时栓塞防止微球回流。本申请制备得到的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球对盐酸阿霉素的载药量高达169.8mg/g，包封率高达84.9％，有效提高了海藻酸钠栓塞微球的载药量和包封率。
可见，本申请具有以下有益效果：
1)本申请通过将氨基改性后的海藻酸钠与双醛淀粉生成席夫碱得以得到交联均匀的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球，大大降低栓塞微球力学分布的异质性。
2)本申请的栓塞微球随着双醛淀粉的加入，双醛淀粉的醛基可与含氨基的化疗药物反应生成可逆的碳氮双键，从而提高微球的对化疗药物的载药量。
3)本申请的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球经双醛淀粉交联后有良好的促凝血效果，可以在栓塞时提供瞬时栓塞防止微球回流。
4)本申请的栓塞微球粒径为75～700μm，主要分布在100～300μm之间，符合理想栓塞微球的尺寸，栓塞微球成球性好，粒径分布均一，结构稳定。
5)本申请的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球具有可生物降解性、生物相容性、无毒性和无免疫原性等优势，且溶血率均低于5％，符合国家标准，表明该栓塞微球不会引起明显的溶血现象，具有生物安全性。
6)本申请的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球制备方法简单，可在短时间内大量制备，生产效率高，工业化的可行性高，具有良好和广泛的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本申请实施例提供的羟甲基淀粉的外吸收光谱曲线对比图；
图2为本申请实施例提供的海藻酸钠和氨基改性海藻酸钠的外吸收光谱曲线对比图；
图3为本申请实施例提供的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的光学显微镜结果图；
图4为本申请实施例提供的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的扫描电镜结果图；
图5为本申请实施例提供的不同淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的溶血率结果；
图6为本申请实施例提供的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的凝血试验结果。
具体实施方式
本申请提供了淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球及其制备方法和应用，有效提高了海藻酸钠微球载药量、包封率、促凝血活性并改善现有海藻酸钠微球的力学异质性。
下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
其中，以下实施例所用原料或试剂均为市售或自制。
实施例1
本申请实施例提供了淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球，具体方法包括：
1、将1g海藻酸钠溶于100mL水得到海藻酸钠溶液，加入0.5g己二酸二酰肼和0.6g1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，用0.5M盐酸溶液调节pH＝4，室温下搅拌3h后透析纯化，干燥得到氨基改性海藻酸钠。
2、将10g羧甲基淀粉分散于190mL水中，加入3.68g高碘酸钠(羧甲基淀粉：高碘酸钠摩尔比＝2:1)，并用0.2M硫酸调节pH至3，反应溶液于30℃中避光反应5h后透析纯化，干燥得到双醛淀粉。
3、称取0.15g氨基改性海藻酸钠和0.15g双醛淀粉分别溶解于5mL水中得到质量浓度为3％的氨基改性海藻酸钠溶液和质量浓度为3％的双醛淀粉溶液，将两种溶液室温下搅拌1min得到分散相。称取0.6g司班80和30mL液体石蜡于室温下搅拌均匀得到连续相。
4、将步骤3所得分散相加入到连续相中，室温下以300r/min的转速搅拌，1h后，静置分层，用无水乙醇洗涤微球表面残留的油相，再用去离子水洗涤分离后，经干燥得到淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球，该微球为基于双醛淀粉交联的海藻酸钠栓塞微球。
5、测定上述淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的结构与性能，具体包括：
(1)用红外光谱分别对实施例1得到的氨基改性海藻酸钠和双醛淀粉进行分析和鉴定，结果如图1和图2的红外吸收光谱曲线对比图。所述双醛淀粉(以羧甲基淀粉为例)和氨基改性海藻酸钠进行分析和鉴定，发现双醛羧甲基淀粉对比改性前在出现了-CHO的特征峰，说明成功在羧甲基淀粉中引入醛基，而经氨基改性的海藻酸钠出现了酰肼中N-H和C＝O的特征峰说明酰肼被成功接枝在海藻酸钠上。
(2)用光学显微镜和扫描电镜对实施例1得到的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球进行表征，结果如图3和图4。从图3可看出，溶胀后的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的粒径分布均一，成球性和分散性好，图4显示干燥后的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球表面有丰富的褶皱结构，具有较大的比表面积，可有效实现微球的高载药量和高包封率。从图3和图4可知，本申请的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的粒径为75～700μm。
(3)将实施例1得到的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球进行溶血实验，首先取新鲜的大鼠血液离心后收集红细胞，用生理盐水稀释得10％红细胞悬液。将生理盐水与红细胞悬液按体积比为1：1的用量混合，作为阴性对照组；取去离子水与红细胞悬液按体积比为1：1的用量混合，作为阳性对照组；将该淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球以1mg/mL、3mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL分散于红细胞悬液中，作为实验组。对照组和实验组在37℃孵育1h后，在540nm波长下检测吸光度，结果如图5所示的溶血实验数据图，按以下公式计算得到该栓塞微球的溶血率低于5％，符合国家标准，表明该淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球不会引起明显的溶血现象，具有生物安全性。
溶血率％＝(Asample-A0.9％NaCl)×100/(ADIwater-A0.9％NaCl)
(4)将实施例1得到的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球进行凝血实验，抽取大鼠新鲜全血(ACD血液抗凝剂：血液＝1:9,v/v)，向1mL新鲜全血中加入100μL 0.1M CaCl2，对抗凝全血进行再钙化，随后，立即向含10mg淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的各试管中加入200μL活化血液，并在37℃下分别孵育5min、20min、35min、50min。在相应时间点分别加入6mL蒸馏水，继续孵育5min。用酶标仪在540nm处测定上清液吸光度(记为图6的双醛淀粉/海藻酸钠微球)。称取0.15g海藻酸钠溶解于5mL水中得到质量浓度为3％的海藻酸钠溶液，将海藻酸钠溶液滴入质量浓度为1.5％的CaCl2溶液中得到海藻酸钠微球，以海藻酸钠微球的血样作为实验对照组，并按照相同方案进行检测(记为图6的海藻酸钠微球)。以不含该栓塞微球的血样作为实验对照组，并按照相同方案进行检测(记为图6的对照组)。图6所示经双醛淀粉和改性海藻酸钠交联后的栓塞微球有良好的促凝血效果，淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球在5min中快速凝血，因此临床中可以在手术时提供瞬时栓塞防止该微球回流的效果。
可见，本申请利用红外光谱对所述双醛淀粉(以羧甲基淀粉为例)和氨基改性海藻酸钠进行分析和鉴定，发现双醛羧甲基淀粉对比改性前在出现了-CHO的特征峰，说明成功在羧甲基淀粉中引入醛基，而经氨基改性的海藻酸钠出现了酰肼中N-H和C＝O的特征峰说明酰肼被成功接枝在海藻酸钠上；本发明还采用光学显微镜和扫描电镜对该栓塞微球进行表征，光学显微镜图显示了溶胀后的栓塞微球的粒径分布均一，成球性和分散性好，扫描电镜照片图则显示干燥后的栓塞微球表面有丰富的褶皱结构，具有较大的比表面积，可有效实现微球的高载药量和高包封率。此外，本申请还利用溶血实验数据图(图5)进行定量计算，发现该栓塞微球的溶血率均低于5％，符合国家标准，表明该栓塞微球不会引起明显的溶血现象，具有生物安全性。
实施例2
本申请实施例提供了淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球，具体方法包括：
1、将1g海藻酸钠溶于100mL水得到海藻酸钠溶液，加入0.5g己二酸二酰肼和0.6g1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，用0.5M盐酸溶液调节pH＝4，室温下搅拌3h后透析纯化，干燥得到氨基改性海藻酸钠。
2、将10g可溶性淀粉分散于190mL水中，加入3.68g高碘酸钠(可溶性淀粉：高碘酸钠摩尔比＝2:1)，并用0.2M硫酸调节pH至3，反应溶液于30℃中避光反应5h后透析纯化，干燥得到双醛淀粉。
3、称取0.05g氨基改性海藻酸钠和0.05g双醛淀粉分别溶解于5mL水中得到质量浓度为1％的氨基改性海藻酸钠溶液和质量浓度为1％双醛淀粉溶液，将两种溶液室温下搅拌1min得到连续相。称取0.5g吐温80和25mL植物油于室温下搅拌均匀得到连续相。
4、将步骤3所得分散相加入到连续相中，室温下以200r/min的转速搅拌，1h后，静置分层，用乙酸乙酯洗涤微球表面残留的油相，再用去离子水洗涤分离后，经干燥得到淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球。
实施例3
本申请实施例提供了淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球，具体方法包括：
1、将1g海藻酸钠溶于100mL水得到海藻酸钠溶液，加入0.3g碳酰肼和0.5g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，用0.5M盐酸溶液调节pH＝4，室温下搅拌3h后透析纯化，干燥得到氨基改性海藻酸钠。
2、将10g可溶性淀粉分散于190mL水中，加入3.68g高碘酸钠(可溶性淀粉：高碘酸钠摩尔比＝2:1)，并用0.2M硫酸调节pH至3，反应溶液于30℃中避光反应5h后透析纯化，干燥得到双醛淀粉。
3、称取0.05g氨基改性海藻酸钠和0.15g双醛淀粉分别溶解于5mL水中得到质量浓度为1％的氨基改性海藻酸钠溶液和质量浓度为3％双醛淀粉溶液，将两种溶液室温下搅拌1min得到连续相。称取0.6g司班80和30mL液体石蜡于室温下搅拌均匀得到连续相。
4、将步骤3所得分散相加入到连续相中，室温下以300r/min的转速搅拌，1h后，静置分层，用无水乙醇洗涤微球表面残留的油相，再用去离子水洗涤分离后，经干燥得到淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球。
实施例4
本申请实施例提供了淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球，具体方法包括：
1、将1g海藻酸钠溶于100mL水得到海藻酸钠溶液，加入0.15g己二酸二酰肼和0.3g1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，用0.5M盐酸溶液调节pH＝4，室温下搅拌3h后透析纯化，干燥得到氨基改性海藻酸钠。
2、将10g羧甲基淀粉分散于190mL水中，加入7.36g高碘酸钠(羧甲基淀粉：高碘酸钠摩尔比＝1:1)，并用0.2M硫酸调节pH至3，反应溶液于30℃中避光反应5h后透析纯化，干燥得到双醛淀粉。
3、称取0.25g氨基改性海藻酸钠和0.25g双醛淀粉分别溶解于5mL水中得到质量浓度为5％的氨基改性海藻酸钠溶液和质量浓度为5％双醛淀粉溶液，将两种溶液室温下搅拌1min得到连续相。称取0.6g吐温80和30mL液体石蜡于室温下搅拌均匀得到连续相。
4、将步骤3所得分散相加入到连续相中，室温下以500r/min的转速搅拌，2h后，静置分层，用无水乙醇洗涤微球表面残留的油相，再用去离子水洗涤分离后，经干燥得到淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球。
实施例5
本申请实施例提供了淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球，具体方法包括：
1、将1g海藻酸钠溶于100mL水得到海藻酸钠溶液，加入0.4g己二酸二酰肼和0.6g1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，用0.5M盐酸溶液调节pH＝4，室温下搅拌3h后透析纯化，干燥得到氨基改性海藻酸钠。
2、将10g直链淀粉分散于190mL水中，加入7.36g高碘酸钠(直链淀粉：高碘酸钠摩尔比＝1:1)，并用0.2M硫酸调节pH至3，反应溶液于30℃中避光反应5h后透析纯化，干燥得到双醛淀粉。
3、称取0.1g氨基改性海藻酸钠和0.1g双醛淀粉分别溶解于5mL水中得到质量浓度为2％的氨基改性海藻酸钠溶液和质量浓度为2％双醛淀粉溶液，将两种溶液室温下搅拌1min得到连续相。称取0.6g吐温80和30mL植物油于室温下搅拌均匀得到连续相。
4、将步骤3所得分散相加入到连续相中，室温下以300r/min的转速搅拌，1h后，静置分层，用乙酸乙酯洗涤微球表面残留的油相，再用去离子水洗涤分离后，经干燥得到淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球。
对比例1
本申请对比例提供了对照样品1，制备方法包括：
与实施例1的制备方法相似，区别在于，步骤1中将1g海藻酸钠溶于100mL水得到海藻酸钠溶液，加入0.7g己二酸二酰肼和2.5g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，用0.5M盐酸溶液调节pH＝4，室温下搅拌3h后透析纯化，干燥得到氨基改性海藻酸钠。其余步骤和参数与实施例1一致，得到的产物为对照样品1，因为步骤1反应中海藻酸钠溶液交联成水凝胶，无法继续实验，无法制得栓塞微球。
对比例2
本申请对比例提供了对照样品2，制备方法包括：
与实施例1的制备方法相似，区别在于，步骤3中氨基改性海藻酸钠溶液的质量浓度为6％，双醛淀粉溶液的质量浓度为6％。其余步骤和参数与实施例1一致，得到的产物为对照样品2，由于改性海藻酸钠溶液和双醛淀粉溶液溶解困难，需要在75℃溶解3h以上，两种溶液还没搅拌均匀即交联，无法滴入连续相形成微球，无法制得栓塞微球。
对比例3
本申请对比例提供了对照样品3，制备方法包括：
与实施例1的制备方法相似，区别在于，步骤3中氨基改性海藻酸钠溶液的质量浓度为0.5％，双醛淀粉溶液的质量浓度为0.5％。其余步骤和参数与实施例1一致，得到的产物为对照样品3，由于改性海藻酸钠溶液和双醛淀粉溶液的质量浓度过低，微球成球性差，在洗涤过程中容易被破坏。
测试例
测定上述实施例1～实施例5和对比例1～对比例3的载药量和包封率，具体包括：
分别将10mg实施例1～实施例5制备得到的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球和对比例1～对比例3制备得到的产物分别分散到1mL 2mg/mL的盐酸阿霉素溶液中，以100rpm/min的转速振摇24h，通过检测溶液中剩余盐酸阿霉素浓度，根据【载药量＝栓塞微球中药物质量/栓塞微球质量】和【包封率＝栓塞微球中药物质量/药物投入量×100％】分别计算得到栓塞微球的载药量和包封率，结果如表1所示。
表1
从表1可以看出，实施例1～5的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的载药量和包封率均较高，尤其实施例1最佳；而改变了原料种类、用量或实验参数的对比例1～3无法有效制备得到微球，或在实际应用中不适用于作为栓塞微球使用。说明本申请通过特定控制原料种类、用量以及各步骤的参数，使制备得到的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球对盐酸阿霉素的载药量高达169.8mg/g，包封率高达84.9％，有效提高了海藻酸钠栓塞微球的载药量和包封率。
通过将氨基改性后的海藻酸钠与双醛淀粉生成席夫碱得以得到交联均匀的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球，大大降低淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球力学分布的异质性；且双醛淀粉的醛基可与含氨基的化疗药物生成可逆的碳氮双键，从而提高微球的对化疗药物的载药量。此外，经双醛淀粉交联后的栓塞微球有良好的促凝血效果，可以在栓塞时提供瞬时栓塞防止微球回流。本申请制备得到的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球对盐酸阿霉素的载药量高达169.8mg/g，包封率高达84.9％，有效提高了海藻酸钠栓塞微球的载药量和包封率。
以上所述仅是本申请的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。
Claims (10)
1.淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1、将氨基改性海藻酸钠、双醛淀粉和溶剂混合，得到分散相；
步骤2、通过反相悬浮聚合法，将所述分散相滴入连续相中反应，得到淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球；
其中，所述氨基改性海藻酸钠的制备方法包括：将海藻酸钠与双酰肼化合物在催化剂的作用下反应，得到氨基改性海藻酸钠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述双酰肼化合物选自碳酰肼、己二酸二酰肼和癸二酸二酰肼中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺或羰基二咪唑、N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基改性海藻酸钠在所述分散相的质量浓度为1％～5％，所述双醛淀粉在所述分散相的质量浓度为1％～5％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述连续相包括表面活性剂的油溶性介质；所述表面活性剂在所述连续相的质量浓度为1％～5％。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂选自司班80、吐温80、司班60和吐温60中的一种或多种；所述油溶性介质选自正己烷、液体石蜡、植物油、煤油和环己烷中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述双醛淀粉的制备方法包括：将淀粉与高碘酸钠混合反应，制备得到双醛淀粉。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述淀粉选自可溶性淀粉、羧甲基淀粉或直链淀粉中的一种或多种。
9.淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球，其特征在于，包括如权利要求1～8任意一项所述的制备方法制得的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球。
10.权利要求1～8任意一项所述的制备方法制得的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球或权利要求9所述的淀粉-海藻酸钠可载药栓塞微球在药物递送载体中的应用。
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Non-Patent Citations (5)
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