CN114384250A - 呼吸器感染症相关信息的取得方法、装置及程序、生物标志物的测定值的监测方法、试剂盒 - Google Patents

呼吸器感染症相关信息的取得方法、装置及程序、生物标志物的测定值的监测方法、试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明旨在提供用于使用能判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍及肺的纤维化的风险的生物标志物取得呼吸器感染症相关信息的新的手段。本发明人由呼吸器感染症相关信息的取得方法解决了所述课题，所述方法包括对从罹患呼吸器感染症的受试者或疑似呼吸器感染症的受试者采集的受试体中的至少1个生物标志物进行测定，生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL‑18的至少1个，生物标志物的测定结果成为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。

Description

呼吸器感染症相关信息的取得方法、装置及程序、生物标志物 的测定值的监测方法、试剂盒
【技术领域】
本发明涉及呼吸器感染症相关信息的取得方法。本发明涉及生物标志物的测定值的监测方法。本发明涉及在这些方法中使用的试剂盒。本发明涉及呼吸器感染症相关信息的取得装置。本发明涉及用于取得呼吸器感染症相关信息的计算机程序。
【背景技术】
当呼吸器感染症重症化时，有时引起急性肾障碍或肺的纤维化等的并发症。这样的由呼吸器感染症导致的并发症有时进程到重度的状态。另外，当发生并发症时，呼吸器感染症的治愈后仍有后遗症残留。例如，在由呼吸器感染症导致的肺的纤维化中，纤维化的部分不恢复而残留有纤维化。
【现有技术文献】
【非专利文献】
【非专利文献1】Han H.等,Profiling serum cytokines in COVID-19patientsreveals IL-6and IL-10are disease severity predictors,Emerg Microbes Infect.,2020,vol.9,pp.1123-1130
【发明的概要】
【发明要解决的课题】
在呼吸器感染症和此导致的并发症中治疗方针不同。当可判定发生呼吸器感染症导致的并发症的风险时，可策定对应于所述风险的治疗方针。在非专利文献1中记载了，从COVID-19(Coronavirus disease 2019)的患者之中，重症患者组的血清中的IL(Interleukin)-6及IL-10的测定值与轻症患者组相比显著更高看，IL-6及IL-10可成为COVID-19的重症化的预测标志物。但是，此文献未记载用于判定发生呼吸器感染症导致的并发症的风险的生物标志物。
本发明旨在提供用于使用能判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍及肺的纤维化的风险的生物标志物，取得呼吸器感染症相关信息的新的手段。
【用于解决课题的手段】
本发明人发现，CXCL9(CXC chemokine ligand 9)、CCL3(CC chemokine ligand3)及IL-18可作为用于判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍及肺的纤维化的风险的生物标志物利用，从而完成本发明。从而，本发明提供呼吸器感染症相关信息的取得方法，其包括对从罹患呼吸器感染症的受试者或疑似呼吸器感染症的受试者采集的受试体中的至少1个生物标志物进行测定，生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个，生物标志物的测定结果成为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。
本发明提供生物标志物的测定值的监测方法，其包括使用从罹患呼吸器感染症的受试者或疑似呼吸器感染症的受试者在多个时间点采集的受试体，取得各受试体中的至少1个生物标志物的测定值，生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个，生物标志物的测定值成为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。
本发明提供呼吸器感染症相关信息的取得方法，其包括对从罹患呼吸器感染症的受试者或疑似呼吸器感染症的受试者采集的受试体中的至少1个生物标志物进行测定的工序，及基于生物标志物的测定值而判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的工序，生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个。
本发明提供用于在上述的方法中使用的试剂盒，含选自含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂、含能与CCL3特异性地结合的物质的试剂、及含能与IL-18特异性地结合的物质的试剂的至少1个。
本发明提供呼吸器感染症相关信息的取得装置，其具备含处理器及处于处理器的控制下的存储器的计算机，在存储器中记录用于使计算机执行取得从罹患呼吸器感染症的受试者或疑似呼吸器感染症的受试者采集的受试体中的生物标志物的测定值的步骤和输出生物标志物的测定值的步骤的计算机程序，生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个，生物标志物的测定值成为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。
本发明提供用于取得呼吸器感染症相关信息的计算机程序，其为记录在计算机能读取的介质的计算机程序，计算机程序是用于使计算机执行取得从罹患呼吸器感染症的受试者或疑似呼吸器感染症的受试者采集的受试体中的生物标志物的测定值的步骤和输出生物标志物的测定值的步骤的计算机程序，生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个，生物标志物的测定值成为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。
【发明的效果】
通过本发明，可判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险。
【附图的简单的说明】
【图1A】是显示本实施方式的试剂盒的一例的概略图。
【图1B】是显示本实施方式的试剂盒的一例的概略图。
【图1C】是显示本实施方式的试剂盒的一例的概略图。
【图2】是显示本实施方式的取得装置的一例的概略图。
【图3】是显示本实施方式的取得装置的硬件构成的框图。
【图4A】是显示利用本实施方式的取得装置的处理程序的流程图。
【图4B】是显示利用本实施方式的取得装置的处理程序的流程图。
【图4C】是显示利用本实施方式的取得装置的处理程序的流程图。
【图4D】是显示利用本实施方式的取得装置的处理程序的流程图。
【图5】是显示将COVID-19患者由群集解析，基于CCL17、VEGF(Vascularendothelial growth factor)、IL-6、CRP(C-reactive protein)、IL-10、IL-18、CCL3及CXCL9的浓度而分类的结果的图。
【图6A】是显示群集I～IV中的发生急性肾障碍的受试者及未发生急性肾障碍的受试者的比例的坐标图。
【图6B】是显示群集I～IV中的发生肺的纤维化的受试者及未发生肺的纤维化的受试者的比例的坐标图。
【图7】是显示群集I～IV中的CCL17、VEGF、IL-6、CRP、IL-10、IL-18、CCL3、CXCL9、淋巴细胞(Lym)、嗜中性粒细胞(Neut)、P-SEP(Presepsin)、NT-pro-BNP(brain sodiumpeptide)、KL-6(Krebs von den Lungen-6)、SP-A(Surfactant protein A)及LD(Lactosedehydrogenase)的测定值的分布的箱线图。
【图8A】是显示发生急性肾障碍的受试者及未发生急性肾障碍的受试者的血清中的CXCL9浓度的推移的坐标图。
【图8B】是显示发生急性肾障碍的受试者及未发生急性肾障碍的受试者的血清中的CCL3浓度的推移的坐标图。
【图8C】是显示发生急性肾障碍的受试者及未发生急性肾障碍的受试者的血清中的IL-18浓度的推移的坐标图。
【图8D】是显示发生急性肾障碍的受试者及未发生急性肾障碍的受试者的血清中的IL-6浓度的推移的坐标图。
【图8E】是显示发生急性肾障碍的受试者及未发生急性肾障碍的受试者的血液中的CRP浓度的推移的坐标图。
【图8F】是显示发生急性肾障碍的受试者及未发生急性肾障碍的受试者的血液中的LD浓度的推移的坐标图。
【图9A】是显示发生肺的纤维化的受试者及未发生肺的纤维化的受试者的血清中的CXCL9浓度的推移的坐标图。
【图9B】是显示发生肺的纤维化的受试者及未发生肺的纤维化的受试者的血清中的CCL3浓度的推移的坐标图。
【图9C】是显示发生肺的纤维化的受试者及未发生肺的纤维化的受试者的血清中的IL-18浓度的推移的坐标图。
【图9D】是显示发生肺的纤维化的受试者及未发生肺的纤维化的受试者的血清中的IL-6浓度的推移的坐标图。
【图9E】是显示发生肺的纤维化的受试者及未发生肺的纤维化的受试者的血液中的CRP浓度的推移的坐标图。
【图9F】是显示发生肺的纤维化的受试者及未发生肺的纤维化的受试者的血液中的LD浓度的推移的坐标图。
【具体实施方式】
在本实施方式的呼吸器感染症相关信息的取得方法(以下，也称为“取得方法”)中，对从罹患呼吸器感染症的受试者或疑似呼吸器感染症的受试者采集的受试体中的至少1个生物标志物进行测定。
呼吸器感染症是指通过病原体感染鼻腔、咽头、气管、支气管及肺泡等的关于呼吸的器官而发生的疾病。病原体不特别限定，可举出例如病毒、细菌、真菌、寄生虫等。作为病毒，可举出例如冠状病毒、流感病毒等。冠状病毒不特别限定，可举出例如α-冠状病毒、β-冠状病毒、γ-冠状病毒及δ-冠状病毒。作为β-冠状病毒，可举出例如SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV等。在优选的实施方式中，呼吸器感染症是SARS-CoV-2导致的呼吸器感染症、即COVID-19。
作为受试者，可举出罹患呼吸器感染症的患者及疑似该呼吸器感染症的者。罹患呼吸器感染症的患者是指由检测到病原体等确认感染的者。在本实施方式中，罹患呼吸器感染症的患者之中，呼吸器感染症未重症化的患者、未发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍的患者、及未发生呼吸器感染症导致的肺的纤维化的患者优选作为受试者。
疑似呼吸器感染症的者是指尚确认不到感染，有罹患呼吸器感染症的可能性的者。例如，可举出出现发热、咳、鼻水、咽头痛等的感冒症状及/或呼吸困难，劳作时的气促，味觉及嗅觉的异常等的指定的呼吸器感染症特有的症状的者、与呼吸器感染症的患者接触的者及疑似接触的者等。与呼吸器感染症的患者的接触是指例如，与该患者在1m以内的距离进行会话，滞留在存在该患者的密闭空间内，笼罩在该患者的唾液、咳嗽等的飞沫等的行为。
受试体只要是可从受试者采集，并且含上述的生物标志物的试样，就不特别限定。作为这样的试样，可举出例如血液试样、淋巴液、脑脊髓液、唾液、鼻咽头拭液、咳痰、支气管肺泡清洗液、尿、大便等。作为血液试样，可举出例如，从受试者采集的血液(全血)、及由该血液调制的血浆或血清。在本实施方式中，优选全血、血浆及血清，特别优选血浆及血清。
在受试体中含细胞等的不溶性的混杂物时，也可由例如离心分离、过滤等的公知的手段从受试体除去混杂物。另外，受试体也可根据需要被适合的水性介质稀释。这样的水性介质只要是不妨碍后述的生物标志物的测定，就不特别限定，可举出例如水、生理盐水、缓冲液等。缓冲液只要是在中性附近的pH(例如6以上8以下的pH)具有缓冲作用，就不特别限定。这样的缓冲液可举出例如HEPES、MES、PIPES等的Good缓冲液、磷酸缓冲生理盐水(PBS)、Tris盐酸缓冲液、Tris缓冲生理盐水(TBS)等。
在本实施方式中，生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的1个或2个以上的蛋白质分子。CXCL9也称为MIG(Monokine induced by interferonγ)，是Th1类型趋化因子的一种。CCL3也称为MIP1a(Macrophage inflammatory protein 1α)，是与急性炎症相关的趋化因子。IL-18是炎症性细胞因子的一种，诱导Th1应答及Th2应答的两方。这些蛋白质分子本身是公知的，它们的氨基酸序列，例如，可从NCBI(National Center for BiotechnologyInformation)等的公知的数据库取得。
在本实施方式中，优选取得选自CXCL9、CCL3及IL-18的2个以上的生物标志物的测定值。作为2个以上的生物标志物，可举出例如，下列之任一者的组合的：
-CXCL9和选自CCL3及IL-18的至少1个的组合；
-CCL3和选自CXCL9及IL-18的至少1个的组合；
-IL-18和选自CXCL9及CCL3的至少1个的组合；及
-IL-18、CXCL9和CCL3的组合。
在本说明书中“对生物标志物进行测定”含取得反映生物标志物的量或浓度的值，及，确定生物标志物的量或浓度的值。“反映生物标志物的量或浓度的值”是指依据后述的标记物质的种类的值，可由对应于标记物质的种类的测定装置取得。作为这样的值，可举出例如，发光强度的测定值、荧光强度的测定值、放射线强度的测定值、光学密度的测定值等。“生物标志物的量或浓度的值”可基于反映生物标志物的量或浓度的值和校准物的测定结果而确定。校准物是对照试样的一种，是指以已知浓度含与受试物质或其相对应的标准物质的受试物质的定量用试样。在本实施方式中，可例如，以CXCL9、CCL3及IL-18的各自的重组型蛋白质作为校准物使用。
在本实施方式中，生物标志物的测定值可为反映受试体中的生物标志物的量或浓度的值。另外，生物标志物的测定值可为基于校准物的测定结果而确定的受试体中的生物标志物的量或浓度的值。
对生物标志物进行测定的手段不特别限定，可从公知的测定方法适宜选择。在本实施方式中，优选含使用能与生物标志物特异性地结合的物质捕获该生物标志物的方法。通过将由这样的物质捕获的生物标志物用公知的方法检测，可对受试体中所含的生物标志物进行测定。
作为能与生物标志物特异性地结合的物质，可举出例如抗体、适体等。在它们之中，也特别优选抗体。在本说明书中，用语“抗体”包含全长的抗体及其片段。作为抗体的片段，可举出例如还原型IgG(rIgG)、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、单链抗体(scFv)、双抗体、三体抗体等。抗体也可为单克隆抗体及多克隆抗体之任一者。与上述的各生物标志物特异性地结合的抗体本身是公知的，可一般得到。例如，也可由Kohler G.及Milstein C.,Nature,vol.256,pp.495-497,1975中记载的方法制作产生与生物标志物特异性地结合的抗体的杂交瘤而取得该抗体。或者，也可使用市售的抗体。
使用抗体对生物标志物进行测定的方法不特别限定，可从酶联免疫吸附法(ELISA法)、酶联免疫测定法、免疫透射比浊法、免疫散射比浊法、乳胶凝集法等的公知的免疫学测定法适宜选择。在本实施方式中，优选ELISA法。ELISA法的种类可为夹心法、竞争结合法、直接法、间接法等之任一者，特别优选夹心法。作为一例，接下来说明由夹心ELISA法测定受试体中的生物标志物的情况。
由夹心ELISA法的生物标志物的测定包括抗体和生物标志物的复合体的形成工序和该复合体的检测工序。在复合体的形成工序中，在固相上形成含生物标志物、用于捕获生物标志物的抗体(以下，也称为“捕获用抗体”)和用于检测生物标志物的抗体(以下，也称为“检测用抗体”)的复合体。在受试体含生物标志物时，通过将所述受试体、捕获用抗体和检测用抗体混合，可形成含生物标志物、捕获用抗体和检测用抗体的复合体。进而，通过使含复合体的溶液和可固定捕获用抗体的固相接触，可在固相上形成上述的复合体。或者，也可使用预先固定了捕获用抗体的固相。即，通过使固定了捕获用抗体的固相、受试体和检测用抗体接触，可在固相上形成上述的复合体。再者，在捕获用抗体及检测用抗体均为单克隆抗体时，优选互相的表位不同。
固相只要是能固定捕获用抗体的不溶性的载体即可。捕获用抗体向固相固定的实施方式不特别限定。例如，可使捕获用抗体和固相直接结合，也可使捕获用抗体和固相经别的物质间接结合。作为直接的结合，可举出例如，物理的吸附等。作为间接的结合，可举出例如，将与抗体特异性地结合的分子固定化于固相上，经该分子和抗体的结合而将抗体固定于固相上。作为与抗体特异性地结合的分子，可举出蛋白A或G、特异性地识别抗体的抗体(第二抗体)等。另外，也可使用介于抗体和固相之间的物质的组合，将捕获用抗体固定于固相上。作为这样的物质的组合，可举出生物素类和亲和素类、半抗原和抗半抗原抗体等的组合。生物素类含生物素、以及脱硫生物素及氧基生物素等的生物素类似物。亲和素类含亲和素、以及链霉亲和素及Tamavidin(注册商标)等的亲和素类似物。作为半抗原和抗半抗原抗体的组合，可举出具有2,4-二硝基苯基(DNP)基团的化合物和抗DNP抗体的组合。例如，可通过使用预先经生物素类(或者具有DNP基团的化合物)修饰的捕获用抗体和预先结合亲和素类(或者抗DNP抗体)的固相，经生物素类和亲和素类的结合(或者DNP基团和抗DNP抗体的结合)，将捕获用抗体固定于固相上。
固相的原料不特别限定，可例如选自有机高分子化合物、无机化合物、生物体高分子等。作为有机高分子化合物，可举出乳胶、聚苯乙烯、聚丙烯等。作为无机化合物，可举出磁性体(氧化铁、氧化铬及铁素体等)、氧化硅、氧化铝、玻璃等。作为生物体高分子，可举出不溶性琼脂糖、不溶性葡聚糖、明胶、纤维素等。也可将这些中的2种以上组合使用。固相的形状不特别限定，可举出例如粒子、膜、微平板、微管、试管等。在它们之中，也优选粒子，特别优选磁性粒子。
在本实施方式中，也可在复合体的形成工序和复合体的检测工序之间，进行除去未形成复合体的未反应的游离成分的B/F(Bound/Free)分离。未反应的游离成分是指不构成复合体的成分。例如，可举出未与生物标志物结合的捕获用抗体及检测用抗体等。B/F分离的手段不特别限定，当固相是粒子时，可通过由离心分离仅回收捕获复合体的固相进行B/F分离。当固相是微平板或微管等的容器时，可通过除去含未反应的游离成分的液进行B/F分离。另外，在固相是磁性粒子时，可通过在用磁铁磁约束磁性粒子的状态下由管嘴吸除含未反应的游离成分的液进行B/F分离，在自动化的观点优选。除去未反应的游离成分之后，也可将捕获复合体的固相用PBS等的适合的水性介质清洗。
在复合体的检测工序中，通过将在固相上形成的复合体用现有技术中公知的方法检测，可取得生物标志物的测定值。例如，在作为检测用抗体而使用被标记物质标记的抗体时，通过检测由该标记物质发生的信号，可取得生物标志物的测定值。或者，在使用针对检测用抗体的标记第二抗体时，也可同样取得生物标志物的测定值。
在本实施方式中，作为使用抗体测定生物标志物的方法，也可使用记载在特开平1-254868号公报的免疫复合体转移法。
在本说明书中“检测信号”含定性检测信号的有无，对信号强度进行定量，及，半定量检测信号的强度。半定量的检测是指将信号的强度如“信号不发生”、“弱”、“中”、“强”等一样阶段性地表示。在本实施方式中，优选定量或半定量检测信号的强度，特别优选定量检测。
标记物质不特别限定，例如，可为其本身发生信号的物质(以下，也称为“信号发生物质”)，也可为催化其他物质的反应而发生信号的物质。作为信号发生物质，可举出例如荧光物质、放射性同位素等。作为催化其他物质的反应而发生能检测的信号的物质，可举出例如酶。作为酶，可举出碱性磷酸酶、过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶等。作为荧光物质，可举出异硫氰酸荧光素(FITC)、若丹明、Alexa Fluor(注册商标)等的荧光染料、GFP等的荧光蛋白质等。作为放射性同位素，可举出125I、14C、32P等。作为标记物质，优选酶，特别优选碱性磷酸酶(ALP)及过氧化物酶。
检测信号的方法本身是在现有技术中公知的。在本实施方式中，适宜选择对应于来源于上述的标记物质的信号的种类的测定方法即可。例如，在标记物质是酶时，可通过使用分光光度计等的公知的装置测定通过使对于该酶的底物反应而发生的光、色等的信号来进行。
酶的底物可对应于该酶的种类而从公知的底物适宜选择。例如，在作为酶而使用碱性磷酸酶时，作为底物，可举出CDP-Star(注册商标)(4-氯-3-(甲氧基螺[1,2-二氧杂环丁烷-3,2'-(5'-氯)三环[3.3.1.13,7]癸烷]-4-基)苯基磷酸2钠)、CSPD(注册商标)(3-(4-甲氧基螺[1,2-二氧杂环丁烷-3,2-(5'-氯)三环[3.3.1.13,7]癸烷]-4-基)苯基磷酸2钠)等的化学发光底物、5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸(BCIP)、5-溴-6-氯-吲哚基磷酸2钠、p-硝基苯基磷酸等的显色底物。另外，在作为酶而使用过氧化物酶时，作为底物，可举出LUMINOR及其衍生物等的化学发光底物、2,2'-连氮基双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸铵)(ABTS)、1,2-亚苯基二胺(OPD)、3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)等的显色底物。
在标记物质是放射性同位素时，可使用闪烁计数器等的公知的装置测定作为信号的放射线。另外，在标记物质是荧光物质时，可使用荧光酶标仪等的公知的装置测定作为信号的荧光。再者，激发波长及荧光波长可对应于使用的荧光物质的种类适宜确定。
信号的检测结果可作为生物标志物的测定结果使用。例如，在定量检测信号的强度时可以信号强度的测定值本身或从该测定值取得的值作为生物标志物的测定值使用。作为从信号强度的测定值取得的值，可举出例如，从该测定值减去阴性对照试样的测定值或背景的值的值等。阴性对照试样可适宜选择，可举出例如，不含生物标志物的缓冲液、从健康人得到的受试体、从轻症或无症状的呼吸器感染症患者得到的受试体等。
在本实施方式中，优选由使用固定于磁性粒子的捕获用抗体和酶标记的检测用抗体的夹心ELISA法测定受试体中所含的生物标志物。测定也可使用HISCL(注册商标)系列(Sysmex株式会社制)等的市售的测定装置进行。
如后述的实施例所示，在血清中的CXCL9、CCL3或IL-18的测定值显著地高的患者组中，与此外的患者组相比，显著地多含患呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的患者。这样，在本实施方式中，生物标志物的测定结果成为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。在本实施方式中，发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险是指在从受试者采集受试体的日起经过指定的期间(例如1天～1个月)后，该受试者患由呼吸器感染症导致的急性肾障碍及肺的纤维化之任一方或两方的可能性。
在本实施方式中，可以生物标志物的测定结果作为呼吸器感染症相关信息取得。作为呼吸器感染症相关信息，可举出例如，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍及肺的纤维化的风险高或低的信息、提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍的风险高或低的信息、提示发生呼吸器感染症导致的肺的纤维化的风险高或低的信息等。
在一实施方式中，由呼吸器感染症导致的急性肾障碍是指伴随呼吸器感染症发生的急剧的肾功能的降低及肾组织障碍。急性肾障碍可例如，基于RIFLE、AKIN或KDIGO的诊断基准而诊断。在这些诊断基准中，参照受试者的血清肌酸酐值及尿量。
在一实施方式中，由呼吸器感染症导致的肺的纤维化是指在由呼吸器感染症损伤的肺泡的间质结缔组织增加而肺的一部分或全部固化的状态。肺的纤维化可由例如胸部X射线检查、胸部CT检查、肺活体检查等诊断。
在由呼吸器感染症导致的肺的纤维化中，呼吸器感染症的治愈后，纤维化的部分仍不恢复，作为后遗症残留有肺的纤维化。在后述的实施例中，在血清中的CXCL9、CCL3或IL-18的测定值也显著地高，并且发生呼吸器感染症导致的肺的纤维化的患者之中，判定为病原体的感染是阴性之后仍在肺确认到纤维化的者。在本实施方式中，生物标志物的测定结果可成为残留有呼吸器感染症导致的肺的纤维化的风险的指标。即，呼吸器感染症相关信息可为提示残留有由呼吸器感染症导致的肺的纤维化的风险高或低的信息。在本实施方式中，残留有由呼吸器感染症导致的肺的纤维化的风险是指在受试者中，在判定为发生呼吸器感染症导致的肺的纤维化，并且病原体的感染是阴性之后仍确认到肺的纤维化的可能性。病原体的感染的判定通过由对应于病原体的种类的公知的检测方法进行。例如，在病原体是病毒时，优选由公知的PCR法判定病原体的感染是阴性与否。
在本实施方式中，也可通过对取得的生物标志物的测定值和与该生物标志物相对应的指定的阈值进行比较，以该生物标志物的测定值作为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标利用。在一实施方式中，在生物标志物的测定值是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
在进一步的的实施方式中，在生物标志物的测定值比与该生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物含CXCL9，在CXCL9的测定值是与CXCL9相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，在CXCL9的测定值比与CXCL9相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物含CCL3，在CCL3的测定值是与CCL3相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，在CCL3的测定值比与CCL3相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物含IL-18，在IL-18的测定值是与IL-18相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，在IL-18的测定值比与IL-18相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在进一步的的实施方式中，也可对从受试者采集的受试体中的至少2个生物标志物进行测定。在此实施方式中，生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少2个，它们的生物标志物的测定结果可成为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。例如，在取得的生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，在取得的生物标志物的测定值的全部比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物是选自CXCL9、CCL3及IL-18的2个，在它们2个生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，生物标志物是选自CXCL9、CCL3及IL-18的2个，在它们2个生物标志物的测定值的两方比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在进一步的的实施方式中，也可对从受试者采集的受试体中的至少3个生物标志物进行测定。在此实施方式中，生物标志物含CXCL9、CCL3及IL-18，它们的生物标志物的测定结果可成为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。例如，在取得的生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，在取得的生物标志物的测定值的全部比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物是CXCL9、CCL3及IL-18，在它们3个生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，生物标志物是CXCL9、CCL3及IL-18，在它们3个生物标志物的测定值的全部比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在别的实施方式中，取得方法含对从受试者采集的受试体中的至少2个生物标志物进行测定，生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少2个，由它们的生物标志物的测定值，将发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险分类为3阶段。具体而言，如下所述：
·在取得的生物标志物的测定值的全部是与各生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高；
·在取得的生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险是中度；
·在取得的生物标志物的测定值的全部比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物是选自CXCL9、CCL3及IL-18的2个，在它们2个生物标志物的测定值的两方是与各生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，生物标志物是选自CXCL9、CCL3及IL-18的2个，在它们2个生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险是中度。另外，生物标志物是选自CXCL9、CCL3及IL-18的2个，在它们2个生物标志物的测定值的两方比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物是CXCL9、CCL3及IL-18，在它们3个生物标志物的测定值的全部是与各生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，生物标志物是CXCL9、CCL3及IL-18，在它们3个生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险是中度。另外，生物标志物是CXCL9、CCL3及IL-18，在它们3个生物标志物的测定值的全部比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在本实施方式中，除了选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个之外，也可对其他生物标志物进行测定。作为这样的生物标志物，可举出例如IL-6及CRP。IL-6是Th2类型细胞因子的一种。CRP是急性期蛋白的一种。如后述的实施例所示，在血清中的IL-6及CRP的测定值高的患者组中，与此外的患者组相比，处于患呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的患者多的倾向。在本实施方式中，选自IL-6及CRP的至少1个测定结果和选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个测定结果也可成为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。IL-6及CRP的氨基酸序列本身是公知的，可从例如NCBI等的公知的数据库知晓。IL-6及CRP可与CXCL9、CCL3及IL-18同样测定。
在一实施方式中，生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个和选自IL-6及CRP的至少1个。在此实施方式中，在CXCL9、CCL3及IL-18之中，在取得的生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上，并且，在IL-6及CRP之中，取得的生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
与各生物标志物相对应的指定的阈值不特别限定，可适宜设定。例如，从多个呼吸器感染症患者采集受试体，对受试体中的生物标志物进行测定而得到测定值。自受试体采集起经过指定的期间(例如2周)后，确认发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化与否。将取得的测定值的数据分类为发生急性肾障碍或肺的纤维化的患者组的数据和未发生急性肾障碍及肺的纤维化的患者组的数据。进而，对于各生物标志物而求出能最高精度地区别2个患者组的值，将该值设定为阈值。在阈值的设定中，可考虑灵敏度、特异性、阳性的中率(PPV)、阴性的中率(NPV)等。
在一实施方式中，与CXCL9相对应的指定的阈值从例如100pg/mL以上365pg/mL以下的范围设定。与CCL3相对应的指定的阈值从例如47.7pg/mL以上66.7pg/mL以下的范围设定。与IL-18相对应的指定的阈值从例如600pg/mL以上750pg/mL以下的范围设定。与IL-6相对应的指定的阈值从例如67.4pg/mL以上96.2pg/mL以下的范围设定。与CRP相对应的指定的阈值从例如0.75x104μg/L以上6.2x104μg/L以下的范围设定。
医师等的医疗从事者也可将由生物标志物的测定值的提示和其他信息组合，判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险。其中，“其他信息”含血清肌酸酐量、尿量、肺的X射线图像或CT图像的见解、此外的医学见解。
在本实施方式中，在提示为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高时，可对该受试者，进行对于急性肾障碍或肺的纤维化的医学介入。在医学介入中，含例如，药剂的施用、透析、外科手术、免疫疗法、基因治疗、氧供给处置、使用人工心肺装置的处置等。药剂可从对于急性肾障碍或肺的纤维化的公知的治疗药或成为其候选的医药适宜选择。作为对于急性肾障碍的医学介入，优选补液疗法、由透析的肾替代疗法、类固醇药的施用等的抗炎症疗法。作为对于肺的纤维化的医学介入，优选类固醇药、免疫抑制药、抗纤维化药的施用等。作为补液，优选等张性晶质液，可举出例如生理盐水、乳酸Ringer液等。作为类固醇药，优选皮质类固醇，可举出例如地塞米松、泼尼松龙等。作为免疫抑制药，可举出例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素、麦考酚酸吗替基等。另外，也考虑由抗IL-6抗体、抗IL-1β抗体等的抗体医药的特异性的免疫疗法或，由静脉注射用免疫球蛋白(IntravenousImmunoglobulin：IVIG)等的生物制剂的免疫控制－抗炎症疗法。作为抗纤维化药，可举出例如吡非尼酮、尼达尼布、αvβ6整联蛋白阻断药、Gal-3抑制药、自分泌运动因子抑制药、溶血磷脂酸抑制药、JNK抑制药、mTOR通路调节剂、血清淀粉样P成分(SAP)、血管紧张素2受体(AT2R)抑制药等。
在本实施方式中，作为生物标志物的测定结果，也可取得受试者中的生物标志物的测定值的经时变化。生物标志物的测定值的经时变化只要是显示从受试者定期的或不定期多次采集的受试体中的生物标志物的测定值的推移的信息，就不特别限定。作为这样的经时变化，可举出例如，从多个测定值算出的值(例如，在任意的2个时间点采集的2个受试体的测定值的差异、比等)、测定值的记录(例如，对测定值的表或测定值进行标绘的坐标图等)等。
在本实施方式中，作为生物标志物的测定结果，也可取得使用至少2个生物标志物的测定值而由多变量分析得到的值。作为由多变量分析得到的值，优选由多重逻辑回归分析得到的预测值。这样的预测值可由下述的回归式算出。
P＝1/[1+exp{-(a1x1+a2x2+…+anxn+b)}]
在上述的回归式中，x1～xn是各生物标志物的测定值，a1～an是各生物标志物的回归系数，b是常数。回归系数及常数可由使用的生物标志物的种类适宜设定。例如，可通过从自发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的多个患者(发生组)及未发生的多个患者(非发生组)采集的受试体中的生物标志物的测定值的数据制成判别发生组和非发生组的多重逻辑模型来设定回归系数及常数。多重逻辑模型可使用SPSS Statistics(IBM公司)等的统计分析软件而制成。在本实施方式中，优选从呼吸器感染症患者的生物标志物的测定值的数据预先制成多重逻辑模型。
本实施方式的取得方法也可包括基于生物标志物的测定值而判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的工序。在此工序中，也可例如，对取得的生物标志物的测定值和与该生物标志物相对应的阈值进行比较，基于该比较结果而判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险是高或低。指定的阈值的详细如上述。
在一实施方式中，在生物标志物的测定值是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。在进一步的的实施方式中，在生物标志物的测定值比与该生物标志物相对应的指定的阈值低时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物含CXCL9，在CXCL9的测定值是与CXCL9相对应的指定的阈值以上时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，在CXCL9的测定值比与CXCL9相对应的指定的阈值低时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物含CCL3，在CCL3的测定值是与CCL3相对应的指定的阈值以上时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，在CCL3的测定值比与CCL3相对应的指定的阈值低时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物含IL-18，在IL-18的测定值是与IL-18相对应的指定的阈值以上时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，在IL-18的测定值比与IL-18相对应的指定的阈值低时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在进一步的的实施方式中，也可对从受试者采集的受试体中的至少2个生物标志物进行测定。在此实施方式中，生物标志物也可含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少2个，基于它们的生物标志物的测定值而判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险。例如，在取得的生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，在取得的生物标志物的测定值的全部比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物是选自CXCL9、CCL3及IL-18的2个，在它们2个生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，生物标志物是选自CXCL9、CCL3及IL-18的2个，在它们2个生物标志物的测定值的两方比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在进一步的的实施方式中，也可对从受试者采集的受试体中的至少3个生物标志物进行测定。在此实施方式中，生物标志物也可含CXCL9、CCL3及IL-18，基于它们的生物标志物的测定值而判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险。例如，在取得的生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，在取得的生物标志物的测定值的全部比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物是CXCL9、CCL3及IL-18，在它们3个生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，生物标志物是CXCL9、CCL3及IL-18，在它们3个生物标志物的测定值的全部比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在别的实施方式中，取得方法含对从受试者采集的受试体中的至少2个生物标志物进行测定，生物标志物也可含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少2个，由它们的生物标志物的测定值以3阶段判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险。具体而言，如下所述：
·在取得的生物标志物的测定值的全部是与各生物标志物相对应的指定的阈值以上时，判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高；
·在取得的生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险是中度；
·在取得的生物标志物的测定值的全部比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物是选自CXCL9、CCL3及IL-18的2个，在它们2个生物标志物的测定值的两方是与各生物标志物相对应的指定的阈值以上时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，生物标志物是选自CXCL9、CCL3及IL-18的2个，在它们2个生物标志物的测定值之任一者1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险是中度。另外，生物标志物是选自CXCL9、CCL3及IL-18的2个，在它们2个生物标志物的测定值的两方比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物是CXCL9、CCL3及IL-18，在它们3个生物标志物的测定值的全部是与各生物标志物相对应的指定的阈值以上时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，生物标志物是CXCL9、CCL3及IL-18，在它们3个生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险是中度。另外，生物标志物是CXCL9、CCL3及IL-18，在它们3个生物标志物的测定值的全部比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在进一步的的实施方式中，也可基于选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个测定值和选自IL-6及CRP的至少1个测定值而判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险。在此实施方式中，CXCL9、CCL3及IL-18之中，取得的生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上，并且，IL-6及CRP之中，在取得的生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，可判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
在本实施方式中，可对判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高的受试者，进行对于急性肾障碍或肺的纤维化的医学介入。从而，本发明的一实施方式涉及呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的治疗方法(以下，也称为“治疗方法”)。本实施方式的治疗方法包括对从罹患呼吸器感染症的受试者或疑似上述呼吸器感染症的受试者采集的受试体中的至少1个生物标志物进行测定的工序，基于上述生物标志物的测定值而判定发生上述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的工序，和对于判定为上述风险高的受试者进行对于急性肾障碍或肺的纤维化的医学介入的工序，上述生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个。受试者、受试体、生物标志物及其测定、医学介入等的详细与对于本实施方式的取得方法所述的相同。
在本实施方式中，也可监测受试体中的生物标志物的测定值。在本实施方式的生物标志物的测定值的监测方法(以下，也称为“监测方法”)中，使用从受试者在多个时间点采集的受试体。对各受试体中的至少1个生物标志物进行测定，从各受试体取得至少1个生物标志物的测定值。其中，受试者、受试体、生物标志物及其测定等的详细与对于本实施方式的取得方法所述的相同。
在本实施方式中，多个时间点只要是2以上的互相不同的时间点即可。例如，多个时间点含第1时间点和与该第1时间点不同的第2时间点。第1时间点不特别限定，是任意的时间点。例如，第1时间点也可为受试者被确证罹患呼吸器感染症的时间点、受试者呈现呼吸器感染症的症状的时间点、受试者住院的时间点等。第2时间点只要是与第1时间点不同，就不特别限定。优选地，第2时间点是第1时间点起经过1个月以内的期间的时间点。例如，第2时间点是第1时间点起经过0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、15小时、18小时、1天、2日、3天、4日、5天、6日、7天、8日、9天、10日、12天、2周、3周、4周或1个月的时间点。
在本实施方式中“从受试者在多个时间点采集的受试体”是在多个时间点的各自从相同的受试者采集的受试体。例如，从受试者在多个时间点采集的受试体含在第1时间点从受试者采集的第1受试体和在与该第1时间点不同的第2时间点从该受试者采集的第2受试体。在本实施方式的监测方法中，可在采集受试体时对生物标志物进行测定，也可保存采集的各受试体而将它们综合测定。
在本实施方式的监测方法中，监测相同的受试者中的生物标志物的测定值，该生物标志物的测定值成为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。在优选的实施方式中，取得在多个时间点的相同的生物标志物的测定值。也可通过对从各受试体取得的生物标志物的测定值和与该生物标志物相对应的指定的阈值进行比较，以该生物标志物的测定值作为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标利用。指定的阈值的详细与对于本实施方式的取得方法所述的相同。
在一实施方式中，在多个时间点之中，在至少1个时间点，生物标志物的测定值是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。在进一步的的实施方式中，多个时间点之中，在全部时间点，生物标志物的测定值比与该生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物含CXCL9，在多个时间点之中，在至少1个时间点，CXCL9的测定值是与CXCL9相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。多个时间点之中，在全部时间点，CXCL9的测定值比与CXCL9相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物含CCL3，在多个时间点之中，在至少1个时间点，CCL3的测定值是与CCL3相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。在多个时间点之中，在全部时间点，CCL3的测定值比与CCL3相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物含IL-18，在多个时间点之中，在至少1个时间点，IL-18的测定值是与IL-18相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。在多个时间点之中，在全部时间点，IL-18的测定值比与IL-18相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在进一步的的实施方式中，也可对各受试体中的至少2个生物标志物进行测定。在此实施方式中，生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少2个，在多个时间点之中，在至少1个时间点，取得的生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，在多个时间点之中，在全部时间点，取得的生物标志物的测定值的全部比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物是选自CXCL9、CCL3及IL-18的2个，在多个时间点之中，在至少1个时间点，2个生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，生物标志物是选自CXCL9、CCL3及IL-18的2个，在多个时间点之中，在全部时间点，2个生物标志物的测定值的两方比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在进一步的的实施方式中，也可对各受试体中的至少3个生物标志物进行测定。在此实施方式中，生物标志物含CXCL9、CCL3及IL-18，在多个时间点之中，在至少1个时间点，取得的生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，在多个时间点之中，在全部时间点，取得的生物标志物的测定值的全部比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
在一实施方式中，生物标志物是CXCL9、CCL3及IL-18，在多个时间点之中，在至少1个时间点，3个生物标志物的测定值的至少1个是与该生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。另外，生物标志物是CXCL9、CCL3及IL-18，在多个时间点之中，在全部时间点，3个生物标志物的测定值的全部比与各生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
结束本实施方式的监测方法的条件不特别限定，也可由医师等的医疗从事者适宜确定。例如，也可由从自受试者在多个时间点采集的受试体取得的生物标志物的测定值，在提示为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高时，结束本实施方式的监测方法。此时，在该受试者中，优选进行对于急性肾障碍或肺的纤维化的医学介入。医学介入的详细如上述。或者，也可由从自受试者在多个时间点采集的受试体取得的生物标志物的测定值，在提示为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低，并且，在该受试者确认不到急性肾障碍及肺的纤维化的迹象时，结束本实施方式的监测方法。
在上述的各实施方式中，在生物标志物的测定值与和该生物标志物相对应的指定的阈值相同时，提示或判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高，也可提示或判定所述风险低。
本发明的一实施方式是用于在上述的本实施方式的取得方法、监测方法或治疗方法中使用的试剂盒。本实施方式的试剂盒含选自含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂、含能与CCL3特异性地结合的物质的试剂、及含能与IL-18特异性地结合的物质的试剂的至少1个。在进一步的的实施方式中，试剂盒也可还含选自含能与IL-6特异性地结合的物质的试剂、及含能与CRP特异性地结合的物质的试剂的至少1个。作为能与各生物标志物特异性地结合的物质，可举出例如抗体、适体等。在它们之中，也优选抗体。
在本实施方式中，试剂盒也可收容各试剂的容器捆包在箱中而提供于使用者。在箱中，也可同装附带文书。在附带文书中也可记载试剂盒的构成、各试剂的组成、使用方法等。本实施方式的试剂盒的一例示于图1A。在图1A中，11表示试剂盒，12表示收容含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂的容器，13表示捆包箱，14表示附带文书。在此例的试剂盒中，也可代替含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂而含有含能与CCL3特异性地结合的物质的试剂或含能与IL-18特异性地结合的物质的试剂。此时，在附带文书中，对于含能与CCL3特异性地结合的物质的试剂或含能与IL-18特异性地结合的物质的试剂而记载试剂组成、使用方法等。另外，试剂盒除了含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂之外，也可还含有含能与CCL3特异性地结合的物质的试剂或含能与IL-18特异性地结合的物质的试剂。此时，在附带文书中，对于含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂和含能与CCL3特异性地结合的物质的试剂或含能与IL-18特异性地结合的物质的试剂而记载试剂组成、使用方法等。另外，试剂盒也可含有含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂、含能与CCL3特异性地结合的物质的试剂、及含能与IL-18特异性地结合的物质的试剂。此时，在附带文书中，对于含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂，含能与CCL3特异性地结合的物质的试剂和含能与IL-18特异性地结合的物质的试剂而记载试剂组成、使用方法等。
在优选的实施方式中，本实施方式的试剂盒含生物标志物的捕获用抗体及检测用抗体。检测用抗体也可被标记物质标记。捕获用抗体、检测用抗体及标记物质的详细与对于上述的本实施方式的取得方法所述的相同。试剂盒也可含固相。在检测用抗体中使用的标记物质是酶时，试剂盒也可含该酶的底物。固相及基质的详细与对于上述的本实施方式的取得方法所述的相同。
进一步的的实施方式的试剂盒的一例示于图1B。在图1B中，21表示试剂盒，22表示收容含CXCL9的捕获用抗体的试剂的第1容器，23表示收容含CXCL9的检测用标记抗体的试剂的第2容器，24表示捆包箱，25表示附带文书。在此例的试剂盒中，也可代替含CXCL9的捕获用抗体及检测用标记抗体的各自的试剂而含有含CCL3的捕获用抗体及检测用标记抗体的各自的试剂或含IL-18的捕获用抗体及检测用标记抗体的各自的试剂。另外，试剂盒除了含CXCL9的捕获用抗体及检测用标记抗体的各自的试剂之外，也可还含有含CCL3的捕获用抗体及检测用标记抗体的各自的试剂、及/或，含IL-18的捕获用抗体及检测用标记抗体的各自的试剂。
在上述之任一者的试剂盒中，也优选含校准物。作为校准物，可举出例如用于CXCL9的定量的校准物(CXCL9用校准物)、用于CCL3的定量的校准物(CCL3用校准物)及用于IL-18的定量的校准物(IL-18用校准物)。CXCL9用校准物也可例如，具备不含CXCL9的缓冲液(阴性对照)和以已知浓度含CXCL9的缓冲液。CCL3用校准物也可例如，具备不含CCL3的缓冲液(阴性对照)和以已知浓度含CCL3的缓冲液。IL-18用校准物也可例如，具备不含IL-18的缓冲液(阴性对照)和以已知浓度含IL-18的缓冲液。
进一步的的实施方式的试剂盒的一例示于图1C。在图1C中，31表示试剂盒，32表示收容含CXCL9的捕获用抗体的试剂的第1容器，33表示收容含CXCL9的检测用标记抗体的试剂的第2容器，34表示收容不含CXCL9的缓冲液的第3容器，35表示收容以指定的浓度含有CXCL9的缓冲液的第4容器，36表示捆包箱，37表示附带文书。不含CXCL9的缓冲液、及以指定的浓度含有CXCL9的缓冲液可作为CXCL9用校准物使用。此例的试剂盒也可代替含CXCL9的捕获用抗体及检测用标记抗体的各自的试剂及CXCL9用校准物而含有含CCL3的捕获用抗体及检测用标记抗体的各自的试剂及CCL3用校准物或含IL-18的捕获用抗体及检测用标记抗体的各自的试剂及IL-18用校准物。另外，试剂盒除了含CXCL9的捕获用抗体及检测用标记抗体的各自的试剂及CXCL9用校准物之外，也可还含有含CCL3的捕获用抗体及检测用标记抗体的各自的试剂及CCL3用校准物、及/或含IL-18的捕获用抗体及检测用标记抗体的各自的试剂及IL-18用校准物。
本发明的一实施方式是含能与生物标志物特异性地结合的物质的试剂用于制造上述的试剂盒的用途。本实施方式涉及试剂用于制造用于取得呼吸器感染症相关信息的试剂盒的用途，上述试剂含选自含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂、含能与CCL3特异性地结合的物质的试剂、及含能与IL-18特异性地结合的物质的试剂的至少1个。
进一步的的实施方式涉及试剂用于制造用于监测生物标志物的测定值的试剂盒的用途，上述试剂含选自含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂、含能与CCL3特异性地结合的物质的试剂、及含能与IL-18特异性地结合的物质的试剂的至少1个。
本发明的一实施方式是呼吸器感染症相关信息的取得装置、及用于取得呼吸器感染症相关信息的计算机程序。本发明的进一步的的实施方式是生物标志物的测定值的监测装置、及用于监测生物标志物的测定值的计算机程序。
参照附图说明本实施方式的取得装置的一例。但是，本实施方式不仅限定于此例所示的形态。图2中所示的取得装置10含免疫测定装置20和与免疫测定装置20连接的计算机系统30。本实施方式的监测装置可为与本实施方式的取得装置相同的构成。
免疫测定装置的种类不特别限定，可对应于生物标志物的测定方法适宜选择。在将生物标志物由ELISA法测定时，免疫测定装置只要是能进行基于使用的标记物质的信号的检测，就不特别限定。在图2中所示的例中，免疫测定装置20是能检测由使用固定捕获用抗体的磁性粒子及酶标记的检测用抗体的夹心ELISA法发生的化学发光信号的市售的自动免疫测定装置。
当将含固定捕获用抗体的磁性粒子的试剂、含酶标记的检测用抗体的试剂及从受试者采集的受试体设置于免疫测定装置20时，免疫测定装置20使用各试剂执行抗原抗体反应，作为基于与生物标志物特异性地结合的酶标记抗体的光学信息，取得化学发光信号，向计算机系统30发送得到的光学信息。
参照图2，计算机系统30含计算机本体300、输入部301和显示受试体信息或判定结果等的显示部302。计算机系统30从免疫测定装置20接收光学信息。进而，计算机系统30的处理器执行用于基于光学信息而取得安装到固态硬盘(以下，称为“SSD”)313上的呼吸器感染症相关信息的计算机程序。再者，计算机系统30，如图2所示，可为与免疫测定装置20是各自不同的机器，也可为内包免疫测定装置20的机器。在后者的情况中，计算机系统30也可其本身成为取得装置10。也可向市售的自动免疫测定装置搭载用于取得呼吸器感染症相关信息的计算机程序。取得装置10也可为免疫测定装置20和计算机系统30一体构成的装置。
参照图3，计算机本体300具备CPU(Central Processing Unit)310、ROM(ReadOnly Memory)311、RAM(Random Access Memory)312、SSD313、输入输出接口314、读取装置315、通信接口316和图像输出接口317。CPU310、ROM311、RAM312、SSD313、输入输出接口314、读取装置315、通信接口316及图像输出接口317由总线318能数据通信地连接。另外，免疫测定装置20由通信接口316，与计算机系统30能通信地连接。
CPU310能执行存储在ROM311或SSD313的程序及加载到RAM312上的程序。CPU310算出生物标志物的测定值，显示于显示部302。
ROM311由掩模型ROM、PROM、EPROM、EEPROM等构成。在ROM311中，如上所述记录由CPU310执行的计算机程序及在该计算机程序的执行中使用的数据。在记录在ROM311的计算机程序中，含BIOS(Basic Input Output System)。对于各生物标志物的指定的阈值可在计算机系统的制造时预先存储在ROM311或SSD313，也可通过由输入部301输入而存储在ROM311或SSD313。
RAM312由SRAM、DRAM等构成。RAM312在记录在ROM311及SSD313的程序的读取中使用。另外，RAM312在执行这些程序之时，作为CPU310的作业区域利用。
SSD313安装用于被CPU310执行的操作系统、应用程序等的计算机程序及在所述计算机程序的执行中使用的数据。再者，也可代替SSD而使用硬盘驱动器。
读取装置315由软盘驱动器、CD-ROM驱动器、DVD-ROM驱动器、USB端口、SD卡读取器、CF卡读取器、存储棒读取器等构成。读取装置315可读取记录在与上述的读取装置315相对应的可移动型记录介质40的程序或数据。
输入输出接口314由例如，USB、IEEE1394等的串行接口和由D/A变换器、A/D变换器等构成的模拟接口构成。向输入输出接口314连接键盘、鼠标等的输入部301。操作者能由该输入部301向计算机本体300输入各种指令。
通信接口316是根据Ethernet(注册商标)接口等的规格的无线接口等。计算机本体300也能由通信接口316向打印机等发送打印数据。在通信接口316是无线接口时，计算机本体300能向携带电话、平板终端等的移动装置的数据发送。
图像输出接口317是根据D-Sub、DVI-I、DVI-D、HDMI(注册商标)、DisplayPort等的规格的接口。图像输出接口317经与其规格相对应的线缆而连接到由LCD、CRT等构成的显示部302。由此，显示部302可输出对应于从CPU310给出的图像数据的影像信号。显示部302根据输入的影像信号而显示图像(画面)。
对于由本实施方式的取得装置10执行的处理程序，参照附图进行说明。参照图4A，对取得1个生物标志物的测定值而输出时的处理程序进行说明。在此例中，从由使用固定捕获用抗体的磁性粒子及酶标记的检测用抗体的夹心ELISA法发生的化学发光信号取得CXCL9的测定值，输出。也可代替CXCL9的测定值而取得CCL3或IL-18的测定值。
在步骤S101中，CPU310从免疫测定装置20取得光学信息(化学发光信号)。在步骤S102中，CPU310从取得的光学信息算出CXCL9的测定值，作为测定结果，取得CXCL9的测定值。CPU310将所述测定值存储在SSD313。在步骤S103中，CPU310输出CXCL9的测定值。例如，CPU310将CXCL9的测定值显示在显示部302，用打印机打印或发送到移动装置。在输出CXCL9的测定值时，也可作为参照信息还输出与CXCL9相对应的指定的阈值。这样，本实施方式的取得装置作为呼吸器感染症相关信息，可将生物标志物的测定值提供于医师等。如上所述，生物标志物的测定值成为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。
在进一步的的实施方式中，取得2个生物标志物的测定值而输出。例如，在取得CXCL9及CCL3的测定值而输出时，CPU310从免疫测定装置20取得光学信息(化学发光信号)，从取得的光学信息算出CXCL9及CCL3的测定值而存储在SSD313。CPU310输出CXCL9及CCL3的测定值。例如，CPU310将CXCL9及CCL3的测定值显示在显示部302，用打印机打印或发送到移动装置。在输出CXCL9及CCL3的测定值时，也可作为参照信息还输出与CXCL9及CCL3的各自相对应的指定的阈值。也可代替CXCL9或CCL3的测定值而取得IL-18的测定值。
在进一步的的实施方式中，取得CXCL9、CCL3及IL-18的测定值而输出。此时，CPU310从免疫测定装置20取得光学信息(化学发光信号)，从取得的光学信息算出CXCL9、CCL3及IL-18的测定值而存储在SSD313。CPU310输出CXCL9、CCL3及IL-18的测定值。例如，CPU310将CXCL9、CCL3及IL-18的测定值显示在显示部302，用打印机打印或发送到移动装置。在输出CXCL9、CCL3及IL-18的测定值时，也可作为参照信息还输出与CXCL9、CCL3及IL-18的各自相对应的指定的阈值。
参照图4B，对于基于1个生物标志物的测定值而判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险时的流程进行说明。在步骤S201中，CPU310从免疫测定装置20取得光学信息(化学发光信号)。在步骤S202中，CPU310从取得的光学信息算出CXCL9的测定值，作为测定结果，取得CXCL9的测定值。CPU310将所述测定值存储在SSD313。在步骤S203中，CPU310对算出的CXCL9的测定值和与存储在SSD313的CXCL9相对应的指定的阈值进行比较。CXCL9的测定值是阈值以上之时，处理进程到步骤S204。在步骤S204中，CPU310将发生急性肾障碍或肺的纤维化的风险高的判定结果存储在SSD313。在步骤S203中，在CXCL9的测定值比阈值低时，处理进程到步骤S205。在发生步骤S205中，CPU310将急性肾障碍或肺的纤维化的风险低的判定结果存储在SSD313。在步骤S206中，CPU310输出判定结果。例如，CPU310将判定结果显示在显示部302，用打印机打印或发送到移动装置。在此例中，也可代替CXCL9的测定值而取得CCL3或IL-18的测定值。这样，本实施方式的取得装置作为呼吸器感染症相关信息，可将发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的判定结果提供于医师等。
以下，将与CXCL9相对应的指定的阈值称为“第1阈值”，将与CCL3相对应的指定的阈值称为“第2阈值”，将与IL-18相对应的指定的阈值称为“第3阈值”。
参照图4C，对于基于2个生物标志物的测定值而判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险时的流程进行说明。在步骤S301中，CPU310从免疫测定装置20取得光学信息(化学发光信号)。在步骤S302中，CPU310从取得的光学信息算出CXCL9及CCL3的测定值，作为测定结果，取得CXCL9及CCL3的测定值。CPU310将所述测定值存储在SSD313。在步骤S303中，CPU310对算出的CXCL9的测定值和存储在SSD313的第1阈值进行比较。在CXCL9的测定值比第1阈值低时，处理进程到步骤S304。在步骤S304中，对算出的CCL3的测定值和存储在SSD313的第2阈值进行比较。在CCL3的测定值比第2阈值低时，处理进程到步骤S305。在步骤S305中，CPU310将发生急性肾障碍或肺的纤维化的风险低的判定结果存储在SSD313。
在步骤S303中，CXCL9的测定值是第1阈值以上之时，处理进程到步骤S306。在步骤S304中，CCL3的测定值是第2阈值以上之时，处理进行到步骤S306。在步骤S306中，CPU310将发生急性肾障碍或肺的纤维化的风险高的判定结果存储在SSD313。在步骤S307中，CPU310输出判定结果。例如，CPU310将判定结果显示在显示部302，用打印机打印或发送到移动装置。在此例中，步骤S303及步骤S304的处理可改换顺序。在此例中，也可代替CXCL9或CCL3的测定值而取得IL-18的测定值。在取得IL-18的测定值时，CPU310对CCL3的测定值和第3阈值进行比较。
在别的实施方式中，取得装置也可在2个生物标志物的测定值的两方是与各生物标志物相对应的指定的阈值以上时，判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。对于此时的流程进行说明。CPU310从免疫测定装置20取得光学信息(化学发光信号)，从取得的光学信息算出CXCL9及CCL3的测定值而存储在SSD313。CPU310对CXCL9的测定值和第1阈值进行比较。CXCL9的测定值是第1阈值以上之时，CPU310对CCL3的测定值和第2阈值进行比较。CCL3的测定值是第2阈值以上之时，CPU310将发生急性肾障碍或肺的纤维化的风险高的判定结果存储在SSD313。在CXCL9的测定值比第1阈值低时，或者，在CCL3的测定值比第2阈值低时，CPU310将发生急性肾障碍或肺的纤维化的风险低的判定结果存储在SSD313。CPU310输出判定结果。例如，CPU310将判定结果显示在显示部302，用打印机打印或发送到移动装置。在此例中，也可代替CXCL9或CCL3的测定值而取得IL-18的测定值。在取得IL-18的测定值时，CPU310对CCL3的测定值和第3阈值进行比较。
参照图4D，对于基于CXCL9、CCL3及IL-18的测定值而判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险时的流程进行说明。在步骤S401中，CPU310从免疫测定装置20取得光学信息(化学发光信号)。在步骤S402中，CPU310从取得的光学信息算出CXCL9、CCL3及IL-18的测定值，作为测定结果，取得CXCL9、CCL3及IL-18的测定值。CPU310将所述测定值存储在SSD313。在步骤S403中，CPU310对算出的CXCL9的测定值和存储在SSD313的第1阈值进行比较。在CXCL9的测定值比第1阈值低时，处理进程到步骤S404。在步骤S404中，对算出的CCL3的测定值和存储在SSD313的第2阈值进行比较。在CCL3的测定值比第2阈值低时，处理进程到步骤S405。在步骤S405中，对算出的IL-18的测定值和存储在SSD313的第3阈值进行比较。在IL-18的测定值比第3阈值低时，处理进行到步骤S406。在步骤S406中，CPU310将发生急性肾障碍或肺的纤维化的风险低的判定结果存储在SSD313。
在步骤S403中，CXCL9的测定值是第1阈值以上之时，处理进程到步骤S407。在步骤S404中，CCL3的测定值是第2阈值以上之时，处理进行到步骤S407。在步骤S405中，IL-18的测定值是第3阈值以上之时，处理进行到步骤S407。在步骤S407中，CPU310将发生急性肾障碍或肺的纤维化的风险高的判定结果存储在SSD313。在步骤S408中，CPU310输出判定结果。例如，CPU310将判定结果显示在显示部302，用打印机打印或发送到移动装置。在此例中，步骤S403、步骤S404及步骤S405的处理可改换顺序。
在别的实施方式中，取得装置也可在CXCL9、CCL3及IL-18的测定值的全部是与各生物标志物相对应的指定的阈值以上时，判定为发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。对于此时的流程进行说明。CPU310从免疫测定装置20取得光学信息(化学发光信号)，从取得的光学信息算出CXCL9、CCL3及IL-18的测定值而存储在SSD313。CPU310对CXCL9的测定值和第1阈值进行比较。CXCL9的测定值是第1阈值以上之时，CPU310对CCL3的测定值和第2阈值进行比较。CCL3的测定值是第2阈值以上之时，CPU310对IL-18的测定值和第3阈值进行比较。IL-18的测定值是第3阈值以上之时，CPU310将发生急性肾障碍或肺的纤维化的风险高的判定结果存储在SSD313。在CXCL9的测定值比第1阈值低时，在CCL3的测定值比第2阈值低时，或者，在IL-18的测定值比第3阈值低时，CPU310将发生急性肾障碍或肺的纤维化的风险低的判定结果存储在SSD313。CPU310输出判定结果。例如，CPU310将判定结果显示在显示部302，用打印机打印或发送到移动装置。
接下来，将本发明由实施例详细地说明，但本发明不限于这些实施例。以下，“HISCL”是Sysmex株式会社的注册商标。
【实施例】
【实施例1】
使用从呼吸器感染症患者采集的受试体鉴定能辨别发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高的患者的生物标志物。另外，呼吸器感染症患者的住院期间中，监测生物标志物的测定值。
(1)受试者及受试体
受试者是由PCR检查确认SARS-CoV-2的感染，在神户市立医疗中心中央市民医院住院的56名COVID-19患者。在住院日起3天以内从各受试者采集血液。其后，也在多个时间点，从各受试者采集血液。以得到的血液作为受试体使用。对于各受试者，发生急性肾障碍与否基于KDIGO的诊断基准而诊断。另外，发生肺的纤维化与否由胸部CT检查诊断。在住院期间确认到急性肾障碍的受试者是16名。其中，在住院日已经发生急性肾障碍的受试者是8名，其余的8名在自起初采血日后发生急性肾障碍。在住院期间确认到肺的纤维化的受试者是28名。其中，14名由PCR检查判定为SARS-CoV-2的感染是阴性之后仍残留肺的纤维化，其余的14名不残留肺的纤维化。再者，在确认到急性肾障碍的受试者的人数和确认到肺的纤维化的受试者的人数的各自中，含确认到急性肾障碍和肺的纤维化的两方的受试者的人数。
(2)生物标志物的测定
(2.1)血清中的蛋白质标志物的测定
由自各受试者最初采集的血液调制血清。将各受试者的血清中的IL-6、IL-10、IL-18、CXCL9、CCL3、CCL17、VEGF、SP-A、KL-6、NT-pro-BNP及P-SEP的浓度由全自动免疫测定装置HISCL-5000(Sysmex株式会社)测定。由HISCL-5000的测定是由使用与各标志物特异性地结合的捕获用抗体及检测用抗体和作为固相的磁性粒子的夹心ELISA法的测定。例如，CXCL9使用下述的R1～R5试剂测定。其余的标志物，除了代替捕获用抗体及检测用抗体之外，也与CXCL9的测定同样测定。
【R1试剂】
将抗MIG单克隆抗体(RANDOX公司)由惯用的方法用胃蛋白酶等消化而得到Fab片段。将Fab片段由惯用的方法用生物素标记而溶解于含有1％牛血清白蛋白(BSA)及0.5％酪蛋白的缓冲液而得到R1试剂。
【R2试剂】
将表面固定有链霉亲和素的磁性粒子(以下也称为“STA结合磁性粒子”，平均粒径2μm，磁性粒子每1g的链霉亲和素量是2.9～3.5mg)用10mM HEPES缓冲液(pH 7.5)清洗3次。向10mM HEPES(pH 7.5)添加清洗后的STA结合磁性粒子至链霉亲和素浓度成为18～22μg/ml(STA结合磁性粒子的浓度是0.48～0.52mg/ml)，从而得到R2试剂。
【R3试剂】
将抗MIG单克隆抗体(RANDOX公司)由惯用的方法用胃蛋白酶等消化而得到Fab片段。将Fab片段由惯用的方法用ALP标记而溶解于含有1％BSA及0.5％酪蛋白的缓冲液而得到R3试剂。
【R4试剂及R5试剂】
作为R4试剂，使用作为测定用缓冲液的HISCL R4试剂(Sysmex株式会社)。作为R5试剂，使用含作为ALP的化学发光底物的CDP-Star(注册商标)(Applied Biosystems公司)的HISCL R5试剂(Sysmex株式会社)。
由HISCL-5000的测定程序如以下。将血清(20μL)和R1试剂(50μL)混合之后，添加R2试剂(30μL)。对得到的混合液中的磁性粒子进行集磁，除上清，加HISCL清洗液(300μL)而清洗磁性粒子。除上清，向磁性粒子添加R3试剂(100μL)而混合。对得到的混合液中的磁性粒子进行集磁，除上清，加HISCL清洗液(300μL)而清洗磁性粒子。除上清，向磁性粒子添加R4试剂(50μL)及R5试剂(100μL)，对化学发光强度进行测定。作为校准物，使用含重组型CXCL9的缓冲液。与血清同样地对校准物进行测定而制成校准曲线。将在各血清的测定中得到的化学发光强度适用于校准曲线，确定CXCL9的浓度。
(2.2)血液中的标志物的测定
从各受试者最初采集的血液中的CRP、LD及血细胞数(淋巴细胞及嗜中性粒细胞)由常规方法测定，它们的测定结果记载在诊疗记录。在本实施例中，从各受试者的诊疗记录取得这些标志物的测定值。
(3)群集解析
由无教师阶层的群集解析56名受试者，基于与炎症关联的8个标志物(CCL17、VEGF、IL-6、CRP、IL-10、IL-18、CXCL9及CCL3)的浓度而分类。群集解析使用Cluster 3.0(东京大学)，由基于欧几里得距离的完全连接法进行。结果示于图5。如图5所示，受试者分级化为I、II、III及IV的4个群集。群集I是仅CCL17浓度高的组，群集II是上述8个标志物的浓度整体低的组，群集III是CRP、IL-6及VEGF的浓度高的组，群集IV是CXCL9、CCL3、IL-18、IL-10、CRP、IL-6及VEGF的浓度高的组。
研究各群集中的发生急性肾障碍或肺的纤维化的受试者的比例。结果示于图6A及B。在图6A中，“非AKI”是未发生急性肾障碍的受试者，“PreAKI”是在住院后发生急性肾障碍的受试者，“AKI”是在住院日已经发生急性肾障碍的受试者。在图6B中，“非纤维化”是未发生肺的纤维化的受试者，“纤维化”是发生肺的纤维化的受试者。如图6A所示，在群集IV中，与其他群集相比，显著地多含发生急性肾障碍的受试者。另外，如图6B所示，在群集IV中，与其他群集相比，显著地多含发生肺的纤维化的受试者。
将发生急性肾障碍的受试者及未发生的受试者分类为群集IV和群集IV以外(群集I～III)。另外，关于发生肺的纤维化的受试者，将判定为SARS-CoV-2的感染阴性之后仍残留肺的纤维化的受试者及未残留肺的纤维化的受试者分类为群集IV和群集IV以外。算出基于此分类而判定发生COVID-19导致的急性肾障碍的风险时的灵敏度、特异性、PPV及NPV。结果示于表1及2。同样算出判定残留有由COVID-19导致的肺的纤维化的风险时的灵敏度、特异性、PPV及NPV。结果示于表3。表1～3中所示的P值基于Fisher的正确检验而算出。
【表1】
AKI/PreAKI 非AKI 合计
群集IV以外 3 33 36
群集IV 13 7 20
合计 16 40
灵敏度 81％
特异性 83％
PPV 65％
NPV 92％
P＜0.0001
【表2】
PreAKI 非AKI 合计
群集IV以外 2 33 35
群集IV 6 7 13
合计 8 40
灵敏度 75％
特异性 83％
PPV 46％
NPV 94％
P＝0.0028
【表3】
Figure BDA0003314096230000201
Figure BDA0003314096230000211
P＝0.021
从表1～3中所示的结果，属于群集IV的受试者与属于群集IV以外的受试者相比，提示发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍的风险及残留有肺的纤维化的风险高。从而提示，能辨别群集IV和群集IV以外(特别是群集III)的生物标志物对于发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍及肺的纤维化的风险的判定有用。
(4)群集间的生物标志物的测定值的比较
群集I～IV中的各生物标志物的浓度示于图7。图中，“Lym”表示淋巴细胞，“Neut”表示嗜中性粒细胞。15种标志物之中，IL-18、CCL3及CXCL9，如图7的F、G及H所示，与群集I～III相比，在群集IV中是显著高值。结果提示，CXCL9、CCL3及IL-18可成为用于判定发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的生物标志物。
如图7的C及D所示，IL-6及CRP，与群集I及II相比，在群集III及IV中是显著高值。一方面，IL-6及CRP的测定值在群集III及IV之间确认不到显著的差异。结果提示，IL-6及CRP通过与CXCL9、CCL3及IL-18组合使用，对于发生呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的判定有用。
(5)生物标志物的测定值的监测
由在住院期间中的多个时间点自各受试者采集的血液调制血清，对6种生物标志物(CXCL9、CCL3、IL-18、IL-6、CRP及LD)进行测定。对未发生急性肾障碍的受试者(非AKI)、住院后发生急性肾障碍的受试者(PreAKI)及在住院的日已经发生急性肾障碍的受试者(AKI)的各生物标志物的测定值进行标绘而制成坐标图。结果示于图8A～F。另外，对在确认到SARS-CoV-2感染的阴性之后未残留有肺的纤维化的受试者(非纤维化)及残留有肺的纤维化的受试者(纤维化)的各生物标志物的测定值进行标绘而制成坐标图。结果示于图9A～F。再者，PreAK及AKI的受试者之中，住院的日的血清肌酸酐值比基准值高的受试者分类为肌酸酐高值，住院的日的血清肌酸酐值是基准值以下的受试者分类为肌酸酐正常。
如图8A～C所示，PreAK及AKI的受试者的CXCL9、CCL3及IL-18的测定值无论血清肌酸酐值是高值或正常，住院期间中，处于比非AKI的受试者高的倾向。一方面，如图8D～F所示，PreAK及AKI的受试者的IL-6、CRP及LD的测定值，即使血清肌酸酐值是高值，也处于随天数的经过而降低的倾向。
如图9A～C所示，残留有肺的纤维化的受试者(纤维化)的CXCL9、CCL3及IL-18的测定值在住院期间，处于比未残留肺的纤维化的受试者(非纤维化)高的倾向。一方面，如图9D～F所示，IL-6、CRP及LD的测定值在残留有肺的纤维化的受试者(纤维化)和未残留肺的纤维化的受试者(非纤维化)之间确认不到大的差异。
【符号的说明】
11、21、31：试剂盒
12、22、32：第1容器
23、33：第2容器
34：第3容器
35：第4容器
13、24、36：捆包箱
14、25、37：附带文书
10：取得装置
20：免疫测定装置
30：计算机系统
40：记录介质
300：计算机本体
301：输入部
302：显示部
310：CPU
311：ROM
312：RAM
313：SSD
314：输入输出接口
315：读取装置
316：通信接口
317：图像输出接口
318：总线
本说明书还包括下列内容：
1.呼吸器感染症相关信息的取得方法，其包括对从罹患呼吸器感染症的受试者或疑似所述呼吸器感染症的受试者采集的受试体中的至少1个生物标志物进行测定，
所述生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个，
所述生物标志物的测定结果成为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。
2.实施方式1所述的方法，其中在所述生物标志物的测定值是与所述生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
3.实施方式1所述的方法，其中在所述生物标志物的测定值比与所述生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
4.实施方式1所述的方法，其中
所述生物标志物含CXCL9，
在CXCL9的测定值是与CXCL9相对应的指定的阈值以上时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
5.实施方式1或4所述的方法，其中
所述生物标志物含CXCL9，
在CXCL9的测定值比与CXCL9相对应的指定的阈值低时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
6.实施方式1所述的方法，其中
所述生物标志物含CCL3，
在CCL3的测定值是与CCL3相对应的指定的阈值以上时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
7.实施方式1或6所述的方法，其中
所述生物标志物含CCL3，
在CCL3的测定值比与CCL3相对应的指定的阈值低时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
8.实施方式1所述的方法，其中
所述生物标志物含IL-18，
在IL-18的测定值是与IL-18相对应的指定的阈值以上时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
9.实施方式1或8所述的方法，其中
所述生物标志物含IL-18，
在IL-18的测定值比与IL-18相对应的指定的阈值低时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
10.实施方式1所述的方法，其中
所述生物标志物含CXCL9、CCL3及IL-18，
在至少1个所述生物标志物的测定值是与所述生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
11.实施方式1或10所述的方法，其中
所述生物标志物含CXCL9、CCL3及IL-18，
在全部所述生物标志物的测定值比与所述生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
12.生物标志物的测定值的监测方法，其包括使用从罹患呼吸器感染症的受试者或疑似所述呼吸器感染症的受试者在多个时间点采集的受试体，取得所述各受试体中的至少1个生物标志物的测定值，
所述生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个，
所述生物标志物的测定值成为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。
13.实施方式12所述的方法，其中所述多个时间点之中，在至少1个时间点，在所述生物标志物的测定值是与所述生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
14.实施方式12或13所述的方法，其中所述多个时间点之中，在全部时间点，在所述生物标志物的测定值比与所述生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
15.实施方式12所述的方法，其中
所述生物标志物含CXCL9，
在所述多个时间点之中，在至少1个时间点，在CXCL9的测定值是与CXCL9相对应的指定的阈值以上时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
16.实施方式12或15所述的方法，其中
所述生物标志物含CXCL9，
在所述多个时间点之中，在全部时间点，在CXCL9的测定值比与CXCL9相对应的指定的阈值低时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
17.实施方式12所述的方法，其中
所述生物标志物含CCL3，
在所述多个时间点之中，在至少1个时间点，在CCL3的测定值是与CCL3相对应的指定的阈值以上时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
18.实施方式12或17所述的方法，其中
所述生物标志物含CCL3，
在所述多个时间点之中，在全部时间点，在CCL3的测定值比与CCL3相对应的指定的阈值低时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
19.实施方式12所述的方法，其中
所述生物标志物含IL-18，
在所述多个时间点之中，在至少1个时间点，在IL-18的测定值是与IL-18相对应的指定的阈值以上时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
20.实施方式12或19所述的方法，其中
所述生物标志物含IL-18，
在所述多个时间点之中，在全部时间点，在IL-18的测定值比与IL-18相对应的指定的阈值低时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
21.实施方式12～20之任一项所述的方法，其中从所述受试者在多个时间点采集的受试体含：
在第1时间点从所述受试者采集的第1受试体、和
在与所述第1时间点不同的第2时间点从所述受试者采集的第2受试体。
22.呼吸器感染症相关信息的取得方法，其包括：
对从罹患呼吸器感染症的受试者或疑似所述呼吸器感染症的受试者采集的受试体中的至少1个生物标志物进行测定的工序，及
基于所述生物标志物的测定值而判定发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的工序，
其中所述生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个。
23.实施方式22所述的方法，其中在所述生物标志物的测定值是与所述生物标志物相对应的指定的阈值以上时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
24.实施方式22所述的方法，其中在所述生物标志物的测定值比与所述生物标志物相对应的指定的阈值低时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
25.实施方式22所述的方法，其中
所述生物标志物含CXCL9，
在CXCL9的测定值是与CXCL9相对应的指定的阈值以上时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
26.实施方式22或25所述的方法，其中
所述生物标志物含CXCL9，
在CXCL9的测定值比与CXCL9相对应的指定的阈值低时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
27.实施方式22所述的方法，其中
所述生物标志物含CCL3，
在CCL3的测定值是与CCL3相对应的指定的阈值以上时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
28.实施方式22或27所述的方法，其中
所述生物标志物含CCL3，
在CCL3的测定值比与CCL3相对应的指定的阈值低时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
29.实施方式22所述的方法，其中
所述生物标志物含IL-18，
在IL-18的测定值是与IL-18相对应的指定的阈值以上时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
30.实施方式22或29所述的方法，其中
所述生物标志物含IL-18，
在IL-18的测定值比与IL-18相对应的指定的阈值低时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
31.实施方式22所述的方法，其中
所述生物标志物含CXCL9、CCL3及IL-18，
在至少1个所述生物标志物的测定值是与所述生物标志物相对应的指定的阈值以上时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
32.实施方式22或31所述的方法，其中
所述生物标志物含CXCL9、CCL3及IL-18，
在全部所述生物标志物的测定值比与所述生物标志物相对应的指定的阈值低时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
33.实施方式1～32之任一项所述的方法，其中所述受试体是全血、血浆或血清。
34.实施方式1～33之任一项所述的方法，其中所述呼吸器感染症是由病毒导致的感染症。
35.实施方式34所述的方法，其中所述病毒是SARS-CoV-2、SARS-CoV或MERS-CoV。
36.用于在实施方式1～35之任一项所述的方法中使用的试剂盒，其含选自下列的至少1个：含能与CXCL9特异性地结合的物质的试剂、含能与CCL3特异性地结合的物质的试剂、及含能与IL-18特异性地结合的物质的试剂。
37.呼吸器感染症相关信息的取得装置，其具备含处理器及处于所述处理器的控制下的存储器的计算机，
在所述存储器中记录有用于使所述计算机执行下述的步骤的计算机程序：
取得从罹患呼吸器感染症的受试者或疑似所述呼吸器感染症的受试者采集的受试体中的生物标志物的测定值的步骤，及
输出所述生物标志物的测定值的步骤，
所述生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个，
所述生物标志物的测定值成为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。
38.实施方式37所述的装置，其中所述计算机程序使所述计算机还执行基于所述生物标志物的测定值而判定发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的步骤。
39.实施方式38所述的装置，其中在所述生物标志物的测定值是与所述生物标志物相对应的指定的阈值以上时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
40.实施方式38所述的装置，其中在所述生物标志物的测定值比与所述生物标志物相对应的指定的阈值低时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
41.实施方式38所述的装置，其中
所述生物标志物含CXCL9，
在CXCL9的测定值是与CXCL9相对应的指定的阈值以上时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
42.实施方式38或41所述的装置，其中
所述生物标志物含CXCL9，
在CXCL9的测定值比与CXCL9相对应的指定的阈值低时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
43.实施方式38所述的装置，其中
所述生物标志物含CCL3，
在CCL3的测定值是与CCL3相对应的指定的阈值以上时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
44.实施方式38或43所述的装置，其中
所述生物标志物含CCL3，
在CCL3的测定值比与CCL3相对应的指定的阈值低时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
45.实施方式38所述的装置，其中
所述生物标志物含IL-18，
在IL-18的测定值是与IL-18相对应的指定的阈值以上时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
46.实施方式38或45所述的装置，其中
所述生物标志物含IL-18，
在IL-18的测定值比与IL-18相对应的指定的阈值低时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
47.实施方式38所述的装置，其中
所述生物标志物含CXCL9、CCL3及IL-18，
在至少1个所述生物标志物的测定值是与所述生物标志物相对应的指定的阈值以上时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
48.实施方式38或47所述的装置，其中
所述生物标志物含CXCL9、CCL3及IL-18，
在全部所述生物标志物的测定值比与所述生物标志物相对应的指定的阈值低时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
49.用于取得呼吸器感染症相关信息的计算机程序，其为记录在计算机能读取的介质的计算机程序，
所述计算机程序是用于使所述计算机执行下述的步骤的计算机程序：
取得从罹患呼吸器感染症的受试者或疑似所述呼吸器感染症的受试者采集的受试体中的生物标志物的测定值的步骤，及
输出所述生物标志物的测定值的步骤，
所述生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个，
所述生物标志物的测定值成为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。
50.实施方式49所述的计算机程序，其使所述计算机还执行基于所述生物标志物的测定值而判定发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的步骤。
51.实施方式50所述的计算机程序，其中在所述生物标志物的测定值是与所述生物标志物相对应的指定的阈值以上时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
52.实施方式50所述的计算机程序，其中在所述生物标志物的测定值比与所述生物标志物相对应的指定的阈值低时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
53.实施方式50所述的计算机程序，其中
所述生物标志物含CXCL9，
在CXCL9的测定值是与CXCL9相对应的指定的阈值以上时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
54.实施方式50或54所述的计算机程序，其中
所述生物标志物含CXCL9，
在CXCL9的测定值比与CXCL9相对应的指定的阈值低时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
55.实施方式50所述的计算机程序，其中
所述生物标志物含CCL3，
在CCL3的测定值是与CCL3相对应的指定的阈值以上时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
56.实施方式50或55所述的计算机程序，其中
所述生物标志物含CCL3，
在CCL3的测定值比与CCL3相对应的指定的阈值低时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
57.实施方式50所述的计算机程序，其中
所述生物标志物含IL-18，
在IL-18的测定值是与IL-18相对应的指定的阈值以上时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
58.实施方式50或57所述的计算机程序，其中
所述生物标志物含IL-18，
在IL-18的测定值比与IL-18相对应的指定的阈值低时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
59.实施方式50所述的计算机程序，其中
所述生物标志物含CXCL9、CCL3及IL-18，
在至少1个所述生物标志物的测定值是与所述生物标志物相对应的指定的阈值以上时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
60.实施方式50或59所述的计算机程序，其中
所述生物标志物含CXCL9、CCL3及IL-18，
在全部所述生物标志物的测定值比与所述生物标志物相对应的指定的阈值低时，判定为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。

Claims (10)

1.呼吸器感染症相关信息的取得方法，其包括对从罹患呼吸器感染症的受试者或疑似所述呼吸器感染症的受试者采集的受试体中的至少1个生物标志物进行测定，
所述生物标志物含选自CXCL9、CCL3及IL-18的至少1个，
所述生物标志物的测定结果成为发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险的指标。
2.权利要求1所述的方法，其中在所述生物标志物的测定值是与所述生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
3.权利要求1所述的方法，其中在所述生物标志物的测定值比与所述生物标志物相对应的指定的阈值低时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
4.权利要求1所述的方法，其中
所述生物标志物含CXCL9，
在CXCL9的测定值是与CXCL9相对应的指定的阈值以上时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
5.权利要求1或4所述的方法，其中
所述生物标志物含CXCL9，
在CXCL9的测定值比与CXCL9相对应的指定的阈值低时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
6.权利要求1所述的方法，其中
所述生物标志物含CCL3，
在CCL3的测定值是与CCL3相对应的指定的阈值以上时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
7.权利要求1或6所述的方法，其中
所述生物标志物含CCL3，
在CCL3的测定值比与CCL3相对应的指定的阈值低时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
8.权利要求1所述的方法，其中
所述生物标志物含IL-18，
在IL-18的测定值是与IL-18相对应的指定的阈值以上时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
9.权利要求1或8所述的方法，其中
所述生物标志物含IL-18，
在IL-18的测定值比与IL-18相对应的指定的阈值低时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险低。
10.权利要求1所述的方法，其中
所述生物标志物含CXCL9、CCL3及IL-18，
在至少1个所述生物标志物的测定值是与所述生物标志物相对应的指定的阈值以上时，提示发生所述呼吸器感染症导致的急性肾障碍或肺的纤维化的风险高。
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