CN114381526A - Rad51作为分子标志物在成人脑胶质瘤预后评估中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了RAD51作为分子标志物在成人脑胶质瘤预后评估中的应用，属于疾病预后领域。本申请通过对TCGA数据库胶质瘤患者基因组、转录组测序数据及临床数据等信息进行收集和验证，并经分析和临床样本的验证，最终提出了用于胶质瘤预后评估的创新性分子标志物及其评估方法：通过检测胶质瘤患者中RAD51的RNA表达水平、DNA甲基化水平、蛋白表达水平中的任意一种或多种，可以判断受试者的预后情况。为评估胶质瘤患者术后的生存时间提供了一条全新的途径，对于胶质瘤的预后判断、分子分型及个体化治疗具有重要意义。本发明标志物对胶质瘤的预后分型和评估具有操作简便、费用低、效果好等优点，易于医疗机构的临床推广。

Description

RAD51作为分子标志物在成人脑胶质瘤预后评估中的应用
技术领域
本发明属于疾病预后领域，具体涉及RAD51作为分子标志物在成人脑胶质瘤预后评估中的应用。
背景技术
脑胶质瘤是大脑和脊髓胶质细胞癌变起源最常见的原发性颅脑肿瘤，约占中枢神经系统起源肿瘤的77％。根据神经胶质细胞形态将其分为少突神经胶质瘤、室管膜神经细胞瘤和星型神经细胞瘤。世界卫生组织(WHO)依据组织形态学进一步将星型神经细胞瘤分为四个等级(WHO I～IV)，I级为纤维性星型细胞瘤(Pilocytic Astrocytoma，PA)，II级为弥漫性星型细胞瘤(Diffuse Astrocytoma，DA)，III级为间变性星型细胞瘤(AnaplasticAstrocytoma，AA)，IV级为恶性胶质瘤(Glioblastoma，GBM)。按照恶性程度又将WHO I/II级统称为低级别胶质瘤(Lower-grade glioma，LGG)，WHO III/IV级统称为高级别胶质瘤(Higher-grade glioma，HGG)。不同星型神经细胞瘤的发生频率不同，其中，发病率最高的是WHO IV级GBM，约占成人脑胶质瘤的67％。
目前胶质瘤治疗以手术切除为主，辅以放疗、化疗等，小分子靶向药物也仍在临床研究的不同阶段。然而，无论是临床研究的小分子靶向药还是前沿尖端的质子放疗还是最新的联合靶向治疗方案，HGG/GBM患者的预后仍较差，其中位生存时间(Median Overallsurvival，mOS)仍仅12-18个月。因此寻找新的治疗方法及治疗靶点及其预后评价等是目前胶质瘤研究中亟待解决的问题。
随着神经分子病理学的发展，发现了一系列胶质瘤诊断和预后相关的生物标志物，并逐步应用于临床诊断和治疗中。目前，胶质瘤常见的单基因分子病理诊断标记物有IDH1、ATRX、1p/19q、EGFR扩增等。尽管不同分子标志物(基因组学、转录组学、甲基化)在WHO不同级别原发和复发胶质瘤的诊断和预后价值已经有广泛的研究并得到临床多中心诊断专家的共识推荐，但是，这些标志物在临床应用中仍存在标志物的检测方法(如测序、IHC、qRT-PCR、甲基化测序)与胶质瘤患者的生存预后未知、检测标志物数量多、成本高昂等问题。
因此，本领域亟需寻找能够准确判断患者预后的新型相关基因和/或蛋白。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供RAD51的新应用，即作为分子标志物在成人脑胶质瘤预后评估中的应用，并提供对胶质瘤进行预后评估的方法，用于更加准确地判断胶质瘤患者的预后情况，以便给予更加及时、合理的术后个体化治疗。
基于上述，本发明首先提供了RAD51作为分子标志物在成人脑胶质瘤预后评估中的应用。
本发明另一方面还提供了RAD51在制备胶质瘤预后评估试剂或试剂盒中的应用。
优选地，所述试剂或试剂盒通过检测受试者RAD51的RNA表达水平、DNA甲基化水平、蛋白表达水平中的任意一种或多种来判断受试者的预后情况。
本发明另一方面还提供了一种胶质瘤预后评估试剂，所述试剂能够检测样本中RAD51的蛋白表达水平。
优选地，所述的样本为脑胶质瘤组织样本。
优选地，所述试剂包括RAD51蛋白抗体。
本发明另一方面还提供了一种胶质瘤预后评估试剂盒，所述试剂盒包括前面任一项所述的试剂。
本发明另一方面还提供了一种对胶质瘤进行预后评估的方法，所述方法包括以下步骤：
S1，检测RAD51的RNA表达水平、DNA甲基化水平、蛋白表达水平中的任意一种或多种；
S2，根据步骤S1的检测结果对胶质瘤进行预后评估：当RAD51的RNA表达水平高或DNA甲基化水平低或蛋白表达水平高时，脑胶质瘤患者预后差；当RAD51的RNA表达水平低或DNA甲基化水平高或蛋白表达水平低时，脑胶质瘤患者预后好。
相对于现有技术，本发明的有益效果是：
(1)本发明首次将RAD51作为评估胶质瘤患者预后的分子标志物，通过检测胶质瘤患者中RAD51的RNA表达水平、DNA甲基化水平、蛋白表达水平中的任意一种或多种来判断受试者的预后情况。为评估胶质瘤患者术后的生存时间提供了一条全新的途径，对于胶质瘤的预后判断、分子分型及个体化治疗具有重要意义。
(2)通过实施例可知，本发明可通过IHC方法检测患者肿瘤组织的RAD51蛋白表达水平，不仅能准确地实现对胶质瘤患者的预后评估，同时该检测还具有操作简便、检测灵敏、成本低廉、重复性高等特点。
附图说明
图1为本发明对数据集中低级别胶质瘤样本和恶性胶质瘤样本的预后确认结果，其中，
A表示小数据集样本生存分析曲线图；
B表示大数据集样本生存分析曲线图。
图2为本发明采用已有临床应用胶质瘤标志物在不同数据集中的预后确认结果，其中，
A表示应用MGMT甲基化分析小数据集样本的生存分析曲线图；
B表示应用MGMT甲基化分析大数据集样本的生存分析曲线图；
C表示应用IDH1突变分析小数据集样本的生存分析曲线图；
D表示应用IDH1突变分析大数据集样本的生存分析曲线图。
图3为RAD51的RNA表达水平预测胶质瘤的预后总生存期的研究结果，其中，
A表示小数据集中RAD51的RNA表达水平的生存分析曲线图；
B表示大数据集中RAD51的RNA表达水平的生存分析曲线图。
图4为RAD51的DNA甲基化水平预测胶质瘤的预后总生存期的研究结果，其中，
A表示小数据集中RAD51的DNA甲基化水平及其RNA水平的关系；
B表示小数据集中RAD51的DNA甲基化水平的生存分析曲线图；
C表示大数据集中RAD51的DNA甲基化水平及其RNA水平的关系；
D表示大数据集中RAD51的DNA甲基化水平的生存分析曲线图。
图5为临床组织样本中低级别胶质瘤样本和高级别胶质瘤样本的预后确认结果。
图6为临床组织样本中IHC检测RAD51蛋白表达水平的预后分析结果，其中，
A表示样本中RAD51蛋白表达水平的生存分析曲线图；
B表示样本中RAD51高表达与RAD51低表达的胶质瘤患者预后总生存时间的比较。
具体实施方式
以下将结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
RAD51是由RAD51基因编码的蛋白质，分子量为37kDa，主要定位于细胞核内。在哺乳动物细胞中，其通过与BRCA1/2蛋白相互作用促进基因组内源性/外源性DNA损伤修复，尤其是同源重组损伤修复，维持基因组稳定性，介导肿瘤放化疗耐受。
本发明首先提供了RAD51的新用途，即RAD51作为分子标志物在成人脑胶质瘤预后评估中的应用。
本发明另一方面还提供了RAD51在制备胶质瘤预后评估试剂或试剂盒中的应用。
优选地，所述试剂或试剂盒通过检测受试者RAD51的RNA表达水平、DNA甲基化水平、蛋白表达水平中的任意一种或多种来判断受试者的预后情况。
本发明另一方面还提供了一种对胶质瘤进行预后评估的方法，所述方法包括以下步骤：
S1，检测RAD51的RNA表达水平、DNA甲基化水平、蛋白表达水平中的任意一种或多种；
S2，根据步骤S1的检测结果对胶质瘤进行预后评估：当RAD51的RNA表达水平高或DNA甲基化水平低或蛋白表达水平高时，脑胶质瘤患者预后差；当RAD51的RNA表达水平低或DNA甲基化水平高或蛋白表达水平低时，脑胶质瘤患者预后好。
本发明另一方面还提供了一种胶质瘤预后评估试剂，所述试剂能够检测样本中RAD51的蛋白表达水平。
优选地，所述的样本为脑胶质瘤组织样本。
优选地，所述试剂包括RAD51蛋白抗体。
本发明另一方面还提供了一种胶质瘤预后评估试剂盒，所述试剂盒包括前面任一项所述的试剂。
一些实施例中，所述试剂包括：RAD51蛋白抗体以及与RAD51蛋白相对表达量检测相配套的试剂。
进一步地，包含上述试剂的试剂盒的使用方法为：
(1)取脑胶质瘤组织样本，制成石蜡切片；
(2)利用RAD51蛋白抗体以及RAD51蛋白相对表达量检测相配套的试剂，对石蜡切片进行免疫组化染色；
(3)光镜下观察脑胶质瘤组织染色情况，进行免疫组化评分；
(4)依据ATRX蛋白和RAD51在相应肿瘤组织中相对表达水平的综合评分评估胶质瘤患者的生存预后情况。
本发明申请人基于课题组前期的项目研究经验，通过提取cBioportal数据库中脑胶质瘤患者的基因组、转录组测序数据及临床数据，以及临床样本，分析并验证了RAD51对胶质瘤患者的预后诊断价值。具体过程如下：
实施例1数据集来源及相关验证
(一)来源
从cBioportal中下载TCGA数据库中恶性胶质瘤数据集及低级别胶质瘤数据集(TCGA-GBMLGG)，包含基因组、转录组测序数据、甲基化检测数据(H450芯片)以及完整的临床信息等，分为小样本数据集(n＝305)和大样本数据集(n＝3484)，以便后续的研究分析和验证。
(二)验证
对上述小样本数据集和大样本数据集进行验证，以确保数据集的可靠性。首先进行数据集中低级别胶质瘤样本和恶性胶质瘤样本的预后确认，结果如图1的A和B所示：小样本数据集和大样本数据集中恶性胶质瘤的中位生存时间均显著少于低级别胶质瘤的中位生存时间。
进一步，还进行了已有临床应用胶质瘤标志物在不同数据集中的预后确认，结果如图2所示：小样本数据集和大样本数据集都表明MGMT甲基化水平高的患者，其预后生存时间越长(图2的A和B)；IDH1突变患者由于对放化疗更加敏感，其预后生存时间较IDH1野生型胶质瘤患者的预后生存时间显著延长(图2的C和D)。
以上结果与研究报道数据一致，表明本发明数据来源和分析方法可靠，为后续研究结果得到临床验证奠定了扎实的基础。
实施例2
通过RAD51的RNA表达水平预测胶质瘤患者的预后生存期
基于实施例1中的小样本和大样本数据集，本申请通过生存函数Log-rank(Mantel-Cox)统计法评估了RAD51表达(RNA-seq数据)对脑胶质瘤患者的预后诊断价值。
结果如图3所示：小数据集中，RAD51 RNA表达水平高的胶质瘤患者(>75％分位数，RAD51RNA_high)的mOS较RAD51 RNA表达水平低的胶质瘤患者(<25％分位数，RAD51RNA_low)显著减少(n＝305发现人群中，36.3个月vs 87.4个月，**p＝0.0035)(图3的A)；进一步通过大数据集分析，结果一致(n＝3484验证人群中，26.7个月vs 73个月，****p<0.0001)(图3的B)。
以上结果表明，RAD51的RNA表达水平能够显著预测胶质瘤患者在常规治疗后的预后生存时间。
实施例3
通过RAD51的DNA甲基化水平预测胶质瘤患者的预后生存期
本申请基于实施例1中的数据集，分析了RAD51的RNA表达水平与其DNA启动子甲基化水平的关系，结果发现：RAD51的RNA表达水平显著受其DNA启动子甲基化修饰的调控，具体地，当RAD51的DNA启动子甲基化水平越高，其RNA表达越低(图4的A和C)。
基于上述发现，本申请进一步通过生存函数Log-rank(Mantel-Cox)统计法评估了RAD51的DNA启动子甲基化水平(H450芯片)对胶质瘤患者的预后诊断价值。
结果如图4的B和D所示：小数据集中，RAD51 DNA甲基化水平高的胶质瘤患者(>75％分位数，RAD51methy_high)的mOS较RAD51 DNA甲基化水平低的胶质瘤患者(<25％分位数，RAD51methy_low)显著增加(n＝305发现人群中，94.45个月vs 19.94个月，****p<0.0001)；进一步通过大数据集分析，结果一致(n＝3484验证人群中，94.5个月vs 18个月，****p<0.0001)。
以上结果表明，RAD51的DNA甲基化水平能够预测胶质瘤患者的预后生存时间。
实施例4临床验证
收集126例胶质瘤的蜡块制作组织芯片，并且收集了该126例胶质瘤患者的临床信息和预后生存时间(仅66例成人胶质瘤患者有随访信息)。如图5所示：低级别胶质瘤患者的mOS显著比高级别胶质瘤患者的mOS长，表明本实施例材料的临床信息与世界范围内的胶质瘤临床表现完全一致。
随后利用IHC方法检测了胶质瘤样本中RAD51的表达，最终证实了本发明内容：RAD51高表达(IRScore>8)胶质瘤患者的预后总生存时间显著较RAD51低表达(IRScore<8)的胶质瘤患者的预后总生存时间短(图6的A和B)。
综上所述，本申请通过对TCGA数据库胶质瘤患者基因组、转录组测序数据及临床数据等信息进行收集和验证，并通过分析和临床样本的验证，最终提出了用于胶质瘤预后评估的创新性分子标志物及其评估方法和应用。本发明首次将RAD51作为评估胶质瘤患者预后的分子标志物，通过检测胶质瘤患者中RAD51的RNA表达水平、DNA甲基化水平、蛋白表达水平中的任意一种或多种来判断受试者的预后情况。为评估胶质瘤患者术后的生存时间提供了一条全新的途径，对于胶质瘤的预后判断、分子分型及个体化治疗具有重要意义。

Claims (8)

1.RAD51作为分子标志物在成人脑胶质瘤预后评估中的应用。
2.RAD51在制备胶质瘤预后评估试剂或试剂盒中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂或试剂盒通过检测受试者RAD51的RNA表达水平、DNA甲基化水平、蛋白表达水平中的任意一种或多种来判断受试者的预后情况。
4.一种胶质瘤预后评估试剂，其特征在于，所述试剂能够检测样本中RAD51的蛋白表达水平。
5.如权利要求4所述的胶质瘤预后评估试剂，其特征在于，所述的样本为脑胶质瘤组织样本。
6.如权利要求5所述的胶质瘤预后评估试剂，其特征在于，所述试剂包括RAD51蛋白抗体。
7.一种胶质瘤预后评估试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括权利要求4-6中任一项所述的试剂。
8.一种对胶质瘤进行预后评估的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1，检测RAD51的RNA表达水平、DNA甲基化水平、蛋白表达水平中的任意一种或多种；
S2，根据步骤S1的检测结果对胶质瘤进行预后评估：当RAD51的RNA表达水平高或DNA甲基化水平低或蛋白表达水平高时，脑胶质瘤患者预后差；当RAD51的RNA表达水平低或DNA甲基化水平高或蛋白表达水平低时，脑胶质瘤患者预后好。
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王奕丹 等: "脑胶质瘤中 Rad 51 及端粒酶逆转录酶的表达研究" *

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