CN114376528A - 一种基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统。该系统包括：激光源、滤波和扩束系统、空间光场调制系统、光纤耦合系统、多模光纤、参考光采集系统、物光采集系统和关联计算模块。激光光源产生激光经过空间滤波后入射到空间光场调制系统，参考光采集系统采集调制后的光场图样，相同的图样也通过光纤耦合系统耦合进长度较短的多模光纤，多模光纤的出射端插入血管然后照射到待成像的血细胞上，物光采集系统收集经血细胞和血管及其周围组织散射后的光。通过对参考光采集系统和物光采集系统采集的信号进行多次关联计算，得到血管中不同位置处血细胞的图像，然后筛查出具有异常特征的细胞。本发明解决了血液中异常细胞含量极低难以通过采样筛查检测的问题，同时还避免了利用多模成像时测量传输矩阵的繁琐过程。

Description

一种基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统

技术领域

本发明涉及显微成像领域，具体是一种基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统。

背景技术

关联成像又称鬼成像，是近些年来发展迅速一种计算成像方法。其基本原理为，光源被空间调制后分为相同的两束光，一束光称为物光，它与物体相互作用后被一个没有空间分辨能力的桶探测器接收其总光强；另一束光称为参考光，它被具有空间分辨能力的探测器记录其光强分布；经过多次采样，最后对探测到的两路信号进行关联计算可得到物体的图像。传统光学成像需要具有空间分辨能力的探测器直接探测成像，而关联成像由于其独特的通过两束光关联计算的性质，将在显微成像、散射成像、衍射成像等领域发挥其特有的优势。

癌症(泛指所有恶性肿瘤)是影响人类健康最严重疾病之一，其中超过90％的癌症死亡都是肿瘤转移引起的。原发性肿瘤病灶处的异常细胞脱离其周围组织，通过血管或淋巴系统进入人体循环系统，并随着血液循环进入其它组织和器官，生长成继发性肿瘤。因此检测血液中异常细胞状态便可成为早期癌症筛查和监测已有肿瘤生长状况的重要手段。现有技术多为采集血液样本来检测异常细胞水平。然而在癌症初期异常细胞在血液中的含量极低，在每毫升血液里仅有几个到几百个，而血细胞的数量却远超过10^9个，对人体采集血液样本很难完全准确的筛查到异常细胞。

多模光纤是近年来备受关注一种成像波导介质。然而多模光纤中不同模式的传播常数不同，存在严重的模间色散，导致光场经过多模光纤传输后存在严重失真。现在利用多模光纤成像的方法多采用波前整形技术，即通过调制入射光，测量对应的出射光，从而计算出整段多模光纤的传输矩阵。此时多模光纤对入射光波前的影响便可通过传输矩阵进行确定性描述。但是测量传输矩阵的方法对装置精度要求高，并对光纤的移动、弯曲等状态改变非常敏感。

当光纤长度很短时(小于5cm)，其对入射光波前的畸变影响也较小。通过不测量较短的多模光纤的传输矩阵而直接利用其导波性质，再结合关联成像方法，可实现对血管内异常细胞全面循环不停流成像筛查，消除了血液采样筛查时的采样量不足的影响和避免了测量多模光纤传输矩阵的繁琐过程。

发明内容

本发明的目的在于解决血液中异常细胞含量极低难以通过采样筛查检测的问题，同时还避免了利用多模光纤成像时测量传输矩阵的繁琐过程。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统，其特征在于，包括：激光源、滤波和扩束系统、空间光场调制系统、光纤耦合系统、多模光纤、参考光采集系统、物光采集系统和关联计算模块。

所述激光源，用于产生良好时空相干性的激光。

所述滤波和扩束系统，与所述激光器连接，用于对输出的激光光源进行空间滤波和扩束。可选用两个透镜组成的4f滤波系统。

所述空间光场调制系统，与所述滤波和扩束系统连接，用于对滤波和扩束后的光束进行空间调制以产生不相关的照明图样。可选用带有电路控制的高速旋转的毛玻璃、空间光调制器或数字微透镜阵列。

所述光纤耦合系统，用于将调制后的光场耦合进多模光纤。可选用透镜或显微物镜。

所述多模光纤，用于将光导入血管中，其一端连接光纤耦合系统以输入光场，另一端插入血管中用以后续成像。多模光纤可选用阶跃折射率光纤、梯度折射率光纤或特种光纤，长度约1-5cm。

所述参考光采集系统，用以采集调制后的激光图样作为关联成像中的参考光信号。可选用具有空间分辨能力的CCD或CMOS器件。

所述物光采集系统，用以采集照射到血管中细胞后散射出来的光信号作为关联成像中的物光信号。可选用收集透镜和没有空间分辨能力的光电二极管或光电倍增管。

所述关联计算模块，用以对参考光采集系统和物光采集系统采集到的信号进行关联计算和成像。具体关联计算和成像方法如下：

激光光源产生激光经过空间滤波后入射到空间光场调制系统，参考光采集系统采集调制后的光场图样，相同的图样也被光纤耦合系统耦合进多模光纤，多模光纤的出射端插入血管然后照射到待成像的血细胞上，随即物光采集系统收集经血细胞和血管及其周围组织散射后的光。空间光场调制系统具有很高的调制速率，约几十到几百MHZ，而静脉血液的流动速度约几到十几cm/s，MHZ或更快速的调制速率能够保证细胞在相对静止的时间内发射足够多(约上万次)的照明图样用于单次关联成像。并且空间光场调制系统的调制具有可控性和可重复性，即可以多次进行相同的随机光场调制。假设对于每次关联成像需要记录N次数据，即需要N个参考光和物光信号产生一张单次关联成像结果。我们可以重复这个过程M次，即在一次血液循环过程中，对流动的血细胞成像M次。通过分析M次成像结果，筛查出具有异常特征的细胞。

由于一般参考光采集系统中的具有空间分辨能力的探测器的帧率很低，无法记录高速调制下的光场，但物光采集系统中的无空间分辨能力的探测器可以记录高速调制时的信号。因此一般成像信号采集过程可分为两步。

1.空间光场调制系统对入射光场进行低速调制，同时参考光采集系统记录每次调制后的出射光场，共记录N*M次信号，N和M的含义如上文所述。

2.空间光场调制系统对入射光场进行高速调制，并且调制方式与低速时完全相同只不过速度变快，此时将调制后的光场通过光纤耦合系统耦合进长度较短的多模光纤，多模光纤的出光端插入血管然后照射到待成像的血细胞上。与此同时，物光采集系统收集经血细胞和血管及其周围组织散射后的散射光。同样的，物光采集系统也记录N*M次信号。每当采集到N次信号时便可进行一次成像。

对于单次关联成像，可采用经典的二阶涨落关联成像公式或公开的其它改进的关联成像公式。例如，二阶涨落关联成像公式为：

式中G(x,y)为单次关联成像结果，x、y为二维图像坐标；N为采集次数；I_i(x,y)、B_i分别为在本次成像的N个信号中第i个参考光和物光信号；<I>和<B>分别是本次成像的N个参考光和物光信号的均值。

与现有技术相比，本发明具有以下的技术效果：本发明提供了一种基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统，该系统通过将高速调制光场由多模光纤光纤导入血管以对血细胞进行关联成像。由于异常细胞体积大小、形状等方面与正常血细胞有较大差异，因此可通过图像中细胞形态筛查具有异常特征的细胞，从而能够快速筛查人体血液循环内所有血细胞的癌变情况，并且能够做到血液不停流实时采样成像。本发明解决了通过采集血液样本检测异常细胞时样本量太小而不能准确筛查的问题，同时由于采用较短的多模光纤，减小了畸变，避免了测量多模光纤传输矩阵的繁琐过程。

附图说明

图1是本发明实施例一中提供的基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统的示意图。

图2是本发明实施例二中提供的基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统的示意图。

具体实施方式

实施例一：

如图1所示，是本发明实施例一提供的基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统的示意图。激光器1发出的光经过滤波和扩束系统2进行滤波和准直扩束。然后光场通过旋转毛玻璃3调制后被透镜4收集，同时将光场传输到分束器9处，透镜4到毛玻璃的距离为透镜4的焦距。分束器9将光束分为完全相同的两束光，反射光被参考光采集系统7收集，透射光经过耦合透镜5后被导入多模光纤6中且两者距离为耦合透镜5的焦距。多模光纤6出光一端插入血管内，经过血管内血细胞和血管及周围组织散射后的光被物光采集系统8收集。最后通过关联计算模块10进行成像和异常细胞筛查。

所述激光器1为波长为532nm的固体激光器。所述滤波和扩束系统2由两个凸透镜组成的4f系统构成。所述旋转毛玻璃3、透镜4和分束器9组成空间光场调制系统。所述耦合透镜5为光纤耦合系统。所述多模光纤6为长度2cm的普通阶跃折射率光纤。所述参考光采集系统7由面阵CCD探测器7-1构成。所述物光采集系统8由收集透镜8-1和光电倍增管8-2构成。

所述关联计算模块10具体成像步骤为：

步骤1：激光器1发出的激光经过滤波和扩束系统2后入射到旋转的毛玻璃3上，旋转毛玻璃3由精密伺服电机控制。使旋转毛玻璃3以较慢的速度旋转，经过旋转毛玻璃调制后的光被透镜4收集，同时将光场传输到分束器9处。光通过分束器9后先不考虑到达物光采集系统8的透射光，仅利用参考光采集系统7中的面阵CCD探测器7-1记录分束器9反射回来的光。假定每单次关联成像需要N个数据，为了对血管内大部分血细胞进行成像筛查，需要进行M次关联成像，因此参考光采集系统7需要采集N*M张调制后的光场图样。

步骤2：激光器1发出的激光经过滤波和扩束系统2后入射到旋转的毛玻璃3上，旋转毛玻璃3由精密伺服电机控制。这时使旋转毛玻璃3以很高的速度旋转，对光源进行高速调制以满足在单次关联成像时血细胞可近似看作静止的条件。高速调制后的光场同样被透镜4收集后传输到分束器9处。此时光通过分束器9后不考虑反射光，仅考虑透射光，所述透射光通过耦合透镜5后进入多模光纤6，多模光纤6的出射端插入血管中，然后物光采集系统8中的收集透镜8-1收集来自血细胞和血管及其周围的散射光，随后收集到的散射光强度被光电倍增管8-2记录。同样收集N*M个物光数据。

步骤3：对于每N个采集到的参考光和物光数据利用前述二阶涨落关联成像公式进行计算得到一张关于血管内血细胞的图像，重复此过程M次得到M张血管内不同位置处血细胞的图像。通过检测图像中具有异常特征的细胞，从而实现对血液中异常细胞的筛查。

实施例二：

如图2所示，是本发明实施例二提供的基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统的示意图。激光器1发出的光经过滤波和扩束系统2进行滤波和准直扩束。然后光场通过旋转毛玻璃3调制后被透镜4收集，两者之间距离为透镜4焦距。光场经过透镜4后直接传输到耦合透镜5然后被耦合进多模光纤6，透镜4和5之间的距离没有具体限制。多模光纤6后首先放置参考光采集系统7进行参考光预先记录。然后再移开参考光采集系统7，将多模光纤6插入血管中，经过血管内血细胞和血管及周围组织散射后的光被物光采集系统8收集。最后通过关联计算模块10进行成像和异常细胞筛查。

所述激光器1为波长为532nm的固体激光器。所述滤波和扩束系统2由两个凸透镜组成的4f系统构成。所述旋转毛玻璃3、透镜4组成空间光场调制系统。所述耦合透镜5为光纤耦合系统。所述多模光纤6为长度2cm的普通阶跃折射率光纤。所述参考光采集系统7由面阵CCD探测器7-1构成。所述物光采集系统8由收集透镜8-1和光电倍增管8-2构成。

所述关联成像方法10为：

步骤1：激光器1发出的激光经过滤波和扩束系统2后入射到旋转的毛玻璃3上，旋转毛玻璃3由精密伺服电机控制。使旋转毛玻璃3以较慢的速度旋转，经过旋转毛玻璃调制后的光被透镜4收集。光场经过透镜4后直接传输到耦合透镜5然后被耦合进多模光纤6。多模光纤6后首先放置参考光采集系统7，利用参考光采集系统7中的面阵CCD探测器7-1记录多模光纤出射的光场。假定每单次关联成像需要N个数据，为了对血管内大部分血细胞进行成像筛查，需要进行M次关联成像，因此参考光采集系统7需要采集N*M张调制后的光场图样。

步骤2：激光器1发出的激光经过滤波和扩束系统2后入射到旋转的毛玻璃3上，旋转毛玻璃3由精密伺服电机控制。这时使旋转毛玻璃3以很高的速度旋转，对光源进行高速调制以满足在单次关联成像时血细胞可近似看作静止的条件。高速调制后的光场同样被透镜4收集。光场经过透镜4后直接传输到耦合透镜5然后被耦合进多模光纤6。将多模光纤6插入血管中，经过血管内血细胞和血管及周围组织散射后的光被物光采集系统8中的收集透镜8-1收集，随后收集到的散射光强度被光电倍增管8-2记录。同样收集N*M个物光数据。

步骤3：与实施例一中的步骤3相同。

上述实施例仅为本发明的实际举例，并不对本发明起到任何限制作用。任何属于本领域的普通技术人员，根据本发明的核心思想，做出的若干变形和改进，都属于本申请的保护范围。

Claims (8)

1.一种基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统，其特征在于，包括：激光源、滤波和扩束系统、空间光场调制系统、光纤耦合系统、多模光纤、参考光采集系统、物光采集系统和关联计算模块。

所述滤波和扩束系统，与所述激光器连接，用于对输出的激光光源进行空间滤波和扩束。

所述空间光场调制系统，与所述滤波和扩束系统连接，用于对滤波和扩束后的光束进行空间调制以产生不相关的照明图样。

所述光纤耦合系统，用于将调制后的光场耦合进多模光纤。

所述多模光纤，用于将光导入血管中，其一端连接光纤耦合系统以输入光场，另一端插入血管中用以后续成像。

所述参考光采集系统，用以采集调制后的激光图样作为关联成像中的参考光信号。

所述物光采集系统，用以采集照射到血管中细胞后散射出来的光信号作为关联成像中的物光信号。

所述关联计算模块，用以对参考光采集系统和物光采集系统采集到的信号进行关联计算和成像。

2.根据权利要求1所述的一种基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统，其中，所述滤波和扩束系统为两个透镜组成的4f滤波系统。

3.根据权利要求1所述的一种基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统，其中，所述光纤耦合系统为透镜或显微物镜。

4.根据权利要求1所述的一种基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统，其中，所述空间光场调制系统为带有电路控制的高速旋转的毛玻璃、空间光调制器或数字微透镜阵列。

5.根据权利要求1所述的一种基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统，其中，所述多模光纤为阶跃折射率光纤、梯度折射率光纤或特种光纤，纤长度约1-5cm。

6.根据权利要求1所述的一种基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统，其中，所述参考光采集系统，为具有空间分辨能力的CCD或CMOS器件。

7.根据权利要求1所述的一种基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统，其中，所述物光采集系统，为收集透镜和没有空间分辨能力的光电二极管或光电倍增管。

8.根据权利要求1所述的一种基于关联成像的血管中异常细胞不停流成像筛查系统，其中，关联计算模块包括如下步骤：

(1)空间光场调制系统对入射光场进行低速调制，同时参考光采集系统记录每次调制后的出射光场，共记录N*M次信号。N为单次关联成像所需测量次数，M为系统总的关联成像次数。

(2)空间光场调制系统对入射光场进行高速调制，并且调制方式与低速时完全相同只不过速度变快，此时将调制后的光场通过光纤耦合系统耦合进多模光纤，多模光纤的出光端插入血管然后照射到待成像的血细胞上。与此同时，物光采集系统收集经血细胞和血管及其周围组织散射后的散射光。同样的，物光采集系统也记录N*M次信号。每当采集到N次信号时便可进行一次成像。

(3)对于单次关联成像，采用关联成像公式计算得到图像。关联成像公式可采用经典的二阶涨落关联成像公式或公开的其它改进的关联成像公式。例如，二阶涨落关联成像公式为：

式中G(x,y)为单次关联成像结果，x、y为二维图像坐标；N为采集次数；I_i(x,y)、B_i分别为在本次成像的N个信号中第i个参考光和物光信号；<I>和<B>分别是本次成像的N个参考光和物光信号的均值。

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