CN114375322A - 用于核酸扩增测试的系统和模块 - Google Patents

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Abstract

提供了用于核酸扩增测试的系统。所述系统包括消耗品扩增模块和用于接收所述扩增模块的读取器模块。所述扩增模块包括：用于容纳测试样品的反应器容器；包括与所述反应器容器热接触并且可控制地向所述反应器容器添加热量以便加热所述测试样品的加热器元件的加热器；用于确定所述加热器元件和所述测试样品中的至少一个的温度的温度传感器；以及与所述加热器热接触的散热器或均热器。所述读取器模块包括：用于响应于所述加热器元件和/或所述测试样品的所述确定的温度在接通状态与断开状态之间选择性地控制所述加热器元件的加热器控制器；以及用于连接所述加热器控制器和所述加热器的电加热器接口。所述系统包括用于从所述反应器容器中除去热量以便冷却所述测试样品的散热器。所述扩增模块可以包括所述散热器。所述接收器模块可以包括所述散热器和热接口，并且所述扩增模块可以包括与所述热接口热接触的所述均热器。

Description

用于核酸扩增测试的系统和模块
发明背景
本发明涉及用于核酸扩增测试的系统和用于所述系统的模块。
需要反应器的示例性方法是通过聚合酶链反应(PCR)进行DNA扩增，其中反应器适于快速热循环以减少完成PCR的时间。另一个实例是通过合成进行的DNA测序，其中可以通过调节多步反应的每个步骤的温度来优化碱基添加。
PCR需要约60℃至95℃的温度之间重复的温度循环。通常，使用昂贵的珀尔帖(Peltier)元件进行加热和冷却，以在需要升高温度时将热量从散热器驱动到样品中，或者在需要降低温度时将热量从样品驱动到散热器中。散热器通常用风扇冷却。
这种方法具有许多缺点，例如如下。所需的设备大、昂贵且高功耗。在热循环期间改变温度的设备的部件的热容显著大于样品的热容，导致增加的能量使用和较慢的热循环。温度斜升速率受到限制，并且通过珀尔帖元件和用于与样品进行热接触并容纳样品的部件以及通过样品本身的长的热扩散时间增加了热循环时间。这些因素导致缓慢且低能效的PCR热循环。
传统的基于珀尔帖的热循环仪器包括多个部件，包括在读取器部件内的层状整体热块和复杂的热接口。该仪器需要热电块和具有用于被动或强制对流冷却的翅片的大散热器。
从系统中去掉大量的这种材料并消除热电(珀尔帖)元件将是有利的，因为这种组件由于重复热循环的机械应力而具有有限的寿命。
另一种常规的基于珀尔帖的热循环仪器包括具有用于控制其中的样品的温度的系统的反应容器。该反应容器包括聚丙烯框架，所述聚丙烯框架在任一侧上均具有薄的热密封膜，以密封体积，同时提供热接触区域。与消耗品部件的热接触由弹簧夹以及施加到反应容器以使消耗品部件的壁膨胀的气动压力提供。这种布置通过提供与低热质量部件的更紧密的热接触而具有优于常规热循环的优点，但需要复杂的夹紧和充气以实现与反应混合物的热接触。反应体积与热接触区域相比也相当厚，这限制了热循环的斜升速率，因为与中心的体积相比，侧面处的体积将观察到更快的温度变化。
另一种常规的基于珀尔帖的热循环仪器包括在读取器的热接口部件上的加热和温度感测装置。温度传感器位于可用于热传递的样品中心的区域，并且传感器与加热器轨道之间的距离可导致测量的温度与加热器和样品温度之间的差异。
本发明旨在至少在某种程度上减轻现有技术的一个或多个问题。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了用于核酸扩增测试的系统，所述系统包括消耗品扩增模块和用于接收所述扩增模块的读取器模块，其中所述扩增模块包括：用于容纳测试样品的反应器容器；包括与所述反应器容器热接触并且可控制地向所述反应器容器添加热量以便加热所述测试样品的加热器元件的加热器；用于确定所述加热器元件和所述测试样品中的至少一个的温度的温度传感器；以及与所述加热器热接触的散热器，用于从所述反应器容器中除去热量以便冷却所述测试样品，以及其中所述读取器模块包括：用于响应于所述加热器元件和/或所述测试样品的所述确定的温度在接通状态与断开状态之间选择性地控制所述加热器元件的加热器控制器；以及用于连接所述加热器控制器和所述加热器的电加热器接口。
根据本发明的另一个方面，提供了用于核酸扩增测试的系统，所述系统包括消耗品扩增模块和用于接收所述扩增模块的读取器模块，其中所述扩增模块包括：用于容纳测试样品的反应器容器；包括与所述反应器容器热接触并且可控制地向所述反应器容器添加热量以便加热所述测试样品的加热器元件的加热器；用于确定所述加热器元件和所述测试样品中的至少一个的温度的温度传感器；以及与所述加热器热接触的均热器，以及其中所述读取器模块包括：用于响应于所述加热器元件和/或所述测试样品的所述确定的温度在接通状态与断开状态之间选择性地控制所述加热器元件的加热器控制器；用于连接所述加热器控制器和所述加热器的电加热器接口；散热器；以及与所述散热器热接触的热接口，所述热接口适于在所述读取器模块接收所述扩增模块时与所述均热器热接触，用于从所述反应器容器中除去热量以便冷却所述测试样品。
本发明特别适用于热循环PCR(聚合酶链反应)方法。
如本文使用，词语“消耗品”取其常用含义，即一次性产品，其通常在单次使用之后寿命结束而被弃置。
在消耗品扩增模块内包括加热器和温度传感器有利地允许以高度的温度均匀性快速且精确地调节反应体积(反应器容器)的温度。因此，要求保护的发明在低成本装置中提供了快速且准确的热控制。在读取器模块中设置加热器控制器使得消耗品扩增模块方便地制成小型的，并且避免了与必须将加热器控制装置连同设置在扩增模块中的系统的其它更容易处理且低成本的元件一起处理掉有关的成本。
所述热接口和所述散热器可以形成整体结构。
所述均热器可以具有比所述散热器更小的热容。
所述读取器模块可以包括被配置成冷却所述散热器的冷却器装置。所述冷却器装置可以包括热电冷却器或风扇。
所述系统可以包括加热器支撑件，所述加热器支撑件布置成在所述加热器与所述散热器或所述均热器之间提供所述热接触。所述加热器支撑件的热阻×面积的乘积可以为1×10-4至1×10-2K.m2/W，并且优选为3×10-4至3×10-3K.m2/W。
所述读取器模块可以包括用于在所述读取器模块接收所述扩增模块时检测所述测试样品中的反应的光学系统，所述光学系统包括：用于将所述光学系统连接到所述扩增模块的光学接口；用于向所述测试样品提供光的光源；以及用于检测所述测试样品对光的透射、吸收、反射或发射的变化的光检测器。
所述读取器模块可以包括用于在所述读取器模块接收所述扩增模块时控制所述测试样品的压力和/或运动的气动系统，所述气动系统包括：用于将所述气动系统连接到所述扩增模块的气动接口；用于经由所述气动接口向所述测试样品提供压力和/或运动的气动泵；以及用于控制所述气动泵的气动控制器。
所述扩增模块可以包括用于检测容纳在所述反应器容器中的所述测试样品的电化学变化的检测器；以及所述读取器模块可以适于在所述读取器模块接收所述扩增模块时经由电加热器接口从所述检测器接收信号。
所述加热器元件可以包括温度传感器，所述加热器元件的温度可由所述加热器元件的电阻确定。
所述读取器模块可以适于接收多个所述扩增模块。
所述读取器模块可以适于对各自的扩增模块容纳的多个测试样品进行同步和/或异步测试。
根据本发明的另一方面，提供了用于插入到用于核酸扩增测试的系统的读取器模块中的消耗品扩增模块，所述扩增模块包括：用于容纳测试样品的反应器容器；包括与所述反应器容器热接触并且适于从外部控制器接收控制信号以向所述反应器容器添加热量以便加热所述测试样品的加热器元件的加热器；用于确定所述加热器元件和所述测试样品中的至少一个的温度的温度传感器；以及与所述加热器热接触的散热器，用于从所述反应器容器中除去热量以便冷却所述测试样品。
根据本发明的另一方面，提供了用于插入到用于核酸扩增测试的系统的读取器模块中的消耗品扩增模块，所述扩增模块包括：用于容纳测试样品的反应器容器；包括与所述反应器容器热接触并且适于从外部控制器接收控制信号以向所述反应器容器添加热量以便加热所述测试样品的加热器元件的加热器；用于确定所述加热器元件和所述测试样品中的至少一个的温度的温度传感器；以及与所述加热器热接触的均热器，所述均热器适于在所述读取器模块接收所述扩增模块时与所述读取器模块的所述散热器的热接口热接触，用于从所述反应器容器中除去热量以便冷却所述测试样品。
附图说明
现在将参考附图描述实例，在附图中：
图1示出了根据实例的包括消耗品模块和读取器模块的系统；
图2示出了根据另一个实例的包括消耗品模块和读取器模块的系统；
图3示出了包括消耗品模块和读取器模块的示例性产品；
图4是例如用于如图3中所示产品的系统示意图；
图5示出了接收在读取器模块中的消耗品模块；
图6示出了用于接收多个消耗品模块的读取器模块；
图7至图9示出了示例性消耗品模块的结构；
图10A示出了消耗品模块的印刷电路迹线，并且图10B示出了消耗品模块的电加热器连接；
图11示出了用于检测DNA序列的测定步骤的顺序；
图12示出了用于检测RNA序列的测定步骤的顺序；
图13示出了消耗品模块的示意性平面图；
图14示出了流体通道，其中样品被分开用于空间复用荧光检测；以及
图15示出了在热循环中包括保持步骤时热阻的优选范围。
具体实施方式
参考图1，用于核酸扩增测试(NAAT)的示例性系统包括消耗品部件100和读取器部件101。消耗品100包括反应容器102、加热器103a和温度传感器103b(在图1中共同标记为103)、以及散热器104。读取器部件101包括温度控制器和加热器驱动电子器件106。该示例性系统仅需要一个电接口105来运行NAAT。
在使用中，反应器容器102容纳进行NAAT的反应所需的试剂和样品。消耗品100可以容纳预加载的试剂，并且可以在使用时添加测试样品。
在NAAT中实现精确且均匀的热控制是重要的，因为测试结果通常通过高度依赖于温度的反应速率来测量。在消耗品中包括散热器104、加热器103a和温度传感器103b使得在反应容器102中的样品体积与温度控制热机(即，加热器103a和温度传感器103b以及散热器104)之间具有均匀、永久的热接触成为可能。
在一些情况下，可能不希望在消耗品100中包括高热质量的散热器；例如，出于环境可持续性或成本考虑，为了避免每次测试处理不可忽略数量的金属散热器材料。图2描绘了通过在读取器201中提供散热器204来减少消耗品部件200中的材料的替代配置。在该实例中，除了温度驱动电子器件206和电接口205之外，读取器201还包括散热器204与消耗品200之间的热接口207。
在读取器表面与消耗品之间难以实现非常均匀的热接触，特别是当使用简单、低成本的连接机构时。为了解决这个问题，消耗品包括具有高热导率的材料的薄均热层206。在该实例中，消耗品100包括设置在均热器206与加热器103a和温度传感器103b之间的可选的加热器支撑层208。替代地，均热器206被布置成与反应容器202和加热器温度传感器203b直接、紧密且均匀的接触。尽管在该实例中，加热器支撑件被配置为在均热器206与加热器103a和温度传感器103b之间的连续材料层，但应理解，加热器支撑件可以以各种不同的方式配置，以便将加热器103a和温度传感器103b支撑在均热器206上。例如，加热器支撑件可以包括加肋结构，在均热器206与加热器103a和温度传感器103b之间的结构材料中具有不连续性。
当加热器103a未被驱动时，还希望由于热量流进入散热器104而控制加热器103a和反应容器102的冷却速率。冷却速率取决于加热器支撑层208的热阻RT，可以优化热阻RT来针对给定的温度分布以及散热器温度TSink和加热器功率pHeat，使热循环时间最小化。当加热时间等于冷却时间时，使TLOW与THIGH之间的热循环所需的时间最小化，并且当RT＝RT,Opt时满足该条件，如下：
RT,Opt＝(THIGH+TLOW-2TSink)/pHeat。
附表1示出了加热器功率、最佳热阻和热循环时间的示例值。示出了反应表面的面积为50mm2，并且热容为0.04J/K，在60℃与95℃之间循环，散热器温度为30℃的情况下的各值。
附表2示出了其中热循环包括在72℃持续时间为1s的保持步骤的情况下的加热器功率、最佳热阻和热循环时间的示例值。示出了反应表面的面积为50mm2，并且热容为0.04J/K，在60℃与95℃之间循环，散热器温度为30℃的情况下的各值。
图3描述了为了在快速诊断环境(near patient environment)中进行这些测试，用于由低成本、便携式仪器进行NAAT的完整样品至应答系统的示例性产品。在该实例中，读取器部件301包括用于向用户指示测试结果的显示器302，以及用于用户控制的按钮305。消耗品部件300包括用于简单样本加载303以及可填充试剂孔304的空间(即，腔或体积)，以允许非实验室人员在很少或没有训练的情况下进行测试。
图4描绘了例如用于如图3中所示产品的系统示意图。在该实例中，消耗品部件400包括样品制备特征411，以将从拭子412加载的样品调节好用于在反应容器402中进行NAAT。在消耗品400中包括加热器、温度传感器和均热器403。消耗品和读取器401电连接420、热连接421、光连接422和流体连接423。读取器401中的电子器件通过从由闭环加热器控制器406介导的电源409提供电力来控制外部用户界面(图3的302和305)以及加热器403的温度。系统的控制可以包括例如经由珀尔帖元件或变速风扇的散热器404的主动冷却407。
样品制备步骤411由流体系统410控制，所述流体系统410可以包括例如气泵和压力传感器，用于经由气动接口向消耗品400流体提供计量压力和正排量。该示例性系统使用用于检测测试结果的光学检测方法。读取器401与消耗品反应容器(或流体池)402之间的光学接口422被接入到读取器光学系统，在该实例中，所述读取器光学系统包括光源和透镜413、激发和发射过滤器414以及光检测器415。这种配置可用于经由荧光探针通过在一个光波长下激发并在荧光波长下检测来检测扩增的DNA的存在。
图5描绘了具有插入的(被接收的)消耗品500的示例性小型读取器501的横截面。电连接件520和气动连接件523位于读取器501的同一面上，以允许单平面消耗品500可以方便地插入仪器530中。在实例中，在消耗品均热器或散热器504与读取器散热器521之间提供第二机械接口，以增加需要快速冷却热循环的用于测试的热质量。消耗品500的散热器504与读取器501的散热器521之间的热接口可以包括用于简单机械组装和插入消耗品部件500的滑动触点。
可以使用光学接口522或者直接通过与加热器控制器相同的电接口520来检测分析物。如果使用光学接口，它可以如图5中所示配置，其中垂直于容纳反应体积502的流体部件的平面照明和检测来减少消耗品部件500上的光学面的数量。一系列检测方法可用于检测和/或定量样品中的核酸；在附表3中包括概要。
图6描绘了用于多合一系统的示例性产品，其中台式读取器601可以接受若干消耗品部件630以同时地、彼此同步或异步地运行多个测试。读取器601包括用于输出测试结果的显示器602。这种系统在快速诊断场景中的优点是增加了测试吞吐量，降低了读取器每次测试的成本，因为系统控制器的部件可以在单独的消耗品接口之间共享。
反应容器应保持良好的温度均匀性和控制。特别地，容器的反应体积的构造可以被制成相对于其宽度是薄的，以使反应体积主导容器的热容，在加热器、温度传感器与反应体积之间具有均匀的良好热接触。
图7描绘了示例性系统消耗品的横截面。在该实例中，反应体积腔710由流体衬底材料702经由诸如压花、注塑等工艺构成，并经由薄密封层711封闭。密封层711的厚度由反应体积710内的温度准确度和热循环速度的要求来决定。该膜可以经由粘合剂或热密封工艺附接至流体衬底材料，并且该膜的另一侧可以经由相同或类似的工艺附接至加热器和温度传感器。
在该实例中，经由使用标准层压和蚀刻印刷电路板(PCB)或柔性电路工艺廉价制造的绝缘衬底705上的电阻迹线703进行加热和温度感测。这些迹线也可以经由诸如溅射、蒸发或电镀的工艺形成。绝缘衬底材料705的反面以高且均匀的热传导连接至具有高热质量的散热器704，以使得在测试过程中能够被动冷却反应体积710。较低温度的散热器704和较高温度的反应体积710将热平衡，并且因此，为了保持稳定且一致的冷却速率，散热器704中的温度升高应是最小的，例如在测试过程中小于10℃。
图8描绘了与例如图2中所示的系统实例有关的横截面，由此在读取器部件中提供散热器部件804，并且所述系统包括消耗品与读取器之间的热接口820。常规系统在实现均匀、低电阻、热接触方面存在困难。相反，在该实例中，消耗品包括均热层806来为反应容器810提供横向均匀的热表面，降低热接口820中所需的精度。该均热层806可以经由与绝缘衬底805的反面上的电路迹线803(例如，多层印刷电路板上的另一层铜)相同的工艺来构造。反应体积810、流体衬底材料802和薄流体密封层811如图7中所示。
在使用光学检测方法的系统中，可能需要在材料叠层中包括光学层以防止杂散信号并改善本底噪声。图9描绘了在反应容器910的横截面中添加该光学层921，光学衬底902足够透明以观察反应体积910内的变化。例如，诸如FR4的PCB材料具有可能干扰样品荧光检测的荧光性质；因此，在流体密封层911与加热器电路迹线903之间或其中包括不透明层是有益的。不透明层可以是薄金属层，其用作光透射的阻挡层并且用作反射器以增加由光学检测器接收的信号。
在图9中由921表示的位置处使用金属或其它高热传导层具有作为均热层的附加益处。均热层可以增加样品体积910中的温度均匀性，同时使热容显著小于样品或周围流体池的热容，因此包括均热层不会显著增加改变样品温度所需的加热和冷却的功率。
图10A描绘了用于具有加热器和温度测量迹线1001的消耗品的两个反应体积1000的印刷电路迹线1003的示例性布局。设计单层以配合标准的成品PCIE边缘连接器，以形成与读取器的电接口1004。迹线1003连接加热器、温度感测和用于测量通过消耗品的流体进程的另一组电极。在该实例中，当液体流过电极时，使用读取器部件中的电容感测电子器件测量在电路衬底上方的流体层中的电介质的变化，以检测芯片中的流体已经到达测定中的该阶段。
检测液体在消耗品上的存在或流动的益处在于，允许流体控制，而不需要测量或控制读取器中产生的排量体积来计算液体在消耗品上的位置。有几种可以与这种消耗品构造一起使用的技术：电容和电阻感测均可以检测一组电极附近的液体的存在。电阻感测技术更稳定，但需要与反应体积电接触的电极，而电容测量需要更敏感的电子器件，但可以通过薄流体密封层测量，并且可以使用在与加热器轨道相同的印刷电路层中制造的电轨道。
用于检测液体在消耗品中的存在或流动的另一种技术是使用加热器和感测迹线进行热测量。通过使用位于上游和下游温度感测迹线之间的中央加热器迹线观察热脉冲的飞行时间来测量流量。可以通过观察位于流体通道附近的加热器轨道处或附近的热容的增加和相应的温度变化的降低来测量液体的存在。
图10B描绘了消耗品电路衬底上的加热器区域的特写，示出了到加热器的各种电连接。为了精确测量加热器电阻，并因此测量反应容器温度，提供了到加热器轨道的四线开尔文连接。通过将加热器电连接分成驱动电流1032、1034和电压感测1036、1038，在电流进入和离开加热器轨道的点处测量跨加热器区域的电压。流过电压感测接口的电流很小，使读取器与消耗品之间的电接口的电阻对加热器迹线电阻的测量的影响最小化。这对于单独/可分离的读取器和消耗品是有利的，因为提高了使用电阻测温法进行反应容器温度控制的准确性和可靠性。
设置两个外部连接1042和1044以将保护加热器轨道驱动到等于或高于主加热器的温度，以便通过补偿边缘效应来改善加热器区域内的温度均匀性，从而在整个反应体积中保持均匀的温度并改善反应效率。
在实例中，消耗品可以被设计成进行聚合酶链反应(PCR)测定以检测特定序列的出现。图11示出了如何通过公开的系统进行这种测定的过程流程图。样品可以使用取样装置1101(即拭子)收集并加载到消耗品部件中。消耗品或取样装置可以包含洗脱液，所述洗脱液可以包含酶和试剂来从取样装置1102洗脱细胞或DNA，并且流体系统将推动液体通过过滤系统1104以在保留DNA和酶的同时排出污染物和反应抑制剂。如果测定被设计用于检测细胞DNA，则在扩增步骤1106之前，细胞将需要经历裂解1105以断裂DNA链脱离细胞壁。如果使用热裂解方法，则裂解和扩增将在温度受控的反应容器中进行。
与常规系统和方法相比的优点在于，可以以快速斜升速率精确地控制和改变(加热或冷却)整个反应体积的温度。如果使用热循环扩增技术，则该系统可以进行所需数量的热循环，通常为20次至60次，以定量检测DNA扩增，并以比常规DNA检测装置短得多的时间确定目标DNA序列的存在和浓度。在热循环之后，经由以上表1中讨论的方法之一检测扩增的DNA，并将结果显示给用户或上传到在线数据库。
在实例中，如果目标核酸是核糖核酸(RNA)，则消耗品可以被设计成进行“逆转录”PCR测试(RT-PCR)。参考图12，在取得样品并加载到装置1201中之后，不含酶的洗脱液从拭子1203中洗脱样品，过滤并裂解以将RNA释放到反应混合物中。然后将混合物引入RT酶中；这发生在该阶段以防止在裂解步骤期间对RT酶的破坏，并允许将酶冷冻干燥以使消耗品具有更长的保存期。冷冻干燥的酶1206的再悬浮的已知问题在于，酶可能是泡腾的并且倾向于在混合物中产生气泡，这可能难以进行扩增检测。为了减轻这种风险，使用脱气或气泡捕集步骤1207来确保不含气体的混合物最终进入扩增室，在扩增室中加热混合物以将RNA逆转录成DNA 1208并热循环以检测特定DNA序列的存在1209。扩增的DNA经由以上表1中所述的方法之一检测。
可以优化系统的消耗品部件中的反应容器的热设计，以进行附表4中描述的NAAT温度依赖性方法。
图13以平面图描绘了NAAT系统的消耗品部件的实例，其具有指定用于各种测定方法的区域。卡扣闭合盖特征1301将样品密封在消耗品中；该特征还可以用于提供致动力以对流体系统加压、驱动液体通过通道或破坏箔密封。电连接区域1302被设计成槽接到标准PCB边缘连接器中，并且在同一面上定位用于推入配合气动连接1303的端口。用于储存洗脱液1304的储存器可以使用箔密封件或类似物与消耗品的干燥部件密封，并且密封件可以在样品加载到区域1305中之后被破坏。洗脱液携带样品从加载区域1305通过过滤器1306然后到达设计用于裂解任何样品细胞或病毒颗粒以释放核酸的反应区域1307。裂解可以通过加热样品来进行，在这种情况下，反应区域1307位于第一加热器1312上方。
在裂解步骤之后，样品和洗脱液混合物可以在1308中与干燥或冻干的试剂和酶混合，然后流入气泡捕集/脱气区域1309。然后将不含气泡的混合物移入位于第二加热器1313上方的第二反应容器1310中。样品可以被分开进入第二反应容器1310内的单独的检测室，每个检测室包含不同的引物组以扩增特定的核酸序列。待检测的每个测试序列或对照序列可以使用单独的检测室。第二加热器1313可用于为PCR扩增提供热循环。可以在光学检测区域1311内光学检测测试的结果。在扩增之后，任选地，可以通过使反应容器的温度斜升并检测扩增的DNA的热变性来测量解链曲线。
图14描绘了用于检测四种特定核酸序列，或者三种测试序列和阳性对照序列的示例性消耗品反应容器的平面图。在该实例中，检测室1401由蛇形通道形成，以确保均匀填充所有四个通道而没有气穴。可以看出，到反应容器的输入部1402比出口1403宽得多，以便一旦室被充满就增加粘性阻力，以确保对每个检测腔室输入部施加毛细管压力。
图15示出了在热循环中包括保持步骤时热阻1501的优选范围。PCR循环由解链、退火和扩展步骤组成，并且扩展通常是反应最耗时的部分且可能需要保持步骤。在该实例中，包括在72℃持续时间为1秒的保持步骤，以允许在PCR反应中足够的时间进行扩展。扩展所需的时间可以根据聚合酶的速度和扩增的DNA序列的长度而变化。1s的保持步骤可适于快速扩增长度为100个至150个碱基对的DNA序列，该长度通常用于基于核酸的诊断测试，而更长的序列通常需要更长的扩展时间。保持步骤持续时间将最优地足够长以允许扩展，但不太长，否则它将不期望地占主导并延长总循环时间。本领域技术人员应容易看到，可以对保持步骤持续时间进行调整(在以上实例中例举为1s)，而对本发明的整个操作没有显著的影响。
图15中的坐标图例示出允许低的热循环时间和低的每循环能量消耗的热阻值的优选范围：当热阻大于最大优选值1503时，包括保持步骤的最小热循环时间tcycle 1504变得不希望地大(>5s)，而当热阻低于最小优选值1502时，每循环能量消耗Ecycle 1505变得不希望地大(>10J)。总而言之，对于快速热循环(tcycle<5s)以及低每循环能量消耗(Ecycle<10J，对于Acell＝5×10-5m2)，优选热阻×单元面积的乘积RT,Opt×Acell为3×10-3至3×10-2K.m2/W。
单波长荧光检测可以与该检测室布置一起使用。将反应混合物分割进入反应容器中的几个室，允许仅用一种类型的光源评估多个探针。
对呈现病毒感染症状的患者的快速诊断可以允许对患者采用更快的治疗途径并降低对医疗服务的负担，因为需要在等待测试结果时被隔离的患者更少。传统上，分子测试(例如，NAAT)由中心实验室进行，其即使不花费数天也将花费至少几个小时才能将测试结果反馈给护理从业者。所述系统具有将该测试带给患者并将样品应答时间减少到几分钟的潜力。
该系统的一个具体用途是用于在快速诊断场景中检测流感病毒感染。可以从咽喉、鼻或脸颊拭子收集来自患者的样品，并将其加载到消耗品部件中，由此病毒将被洗脱液洗脱，并且在移动到裂解反应容器之前过滤反应混合物以除去大的污染物。裂解之后，将混合物呈递给逆转录酶，并且如果需要进行脱气。然后在反应容器1402处将混合物分割进入检测室，在检测室中，四个室1401中的每一个可以含有针对流感A、流感B、呼吸道合胞病毒(RSV)的优势菌株和阳性对照的探针。将该反应容器控制到用于逆转录的升高的温度，然后热循环混合物以进行PCR。
该系统可以利用使用消耗品中的温度传感器测量的反应混合物的热性质来分析测试结果。
到消耗品的所有机械接口，例如气动和电触点，可以设置在单面上，以允许简单且牢固的消耗品插入。
消耗品可以包括容纳样品制备和反应容器体积的宏观流体衬底层、薄流体密封层、在绝缘衬底材料上形成热加热器和温度感测区域的电路迹线，以及避免对消耗品与读取器之间精确热接触的需要的均热层。
在消耗品中，薄的均热层可以夹在电路迹线层与流体反应室之间。
消耗品可以包括在电路迹线与反应体积之间的荧光阻挡层以消除由衬底层中的本征荧光而产生的光学背景噪声，例如，在电路上的光学不透明焊接掩膜或者在薄流体密封层中或其上的金属化。
消耗品可以由其中可热封或涂覆粘合剂的聚合物膜被层压以在加热器与反应器容器之间形成粘结的流体层构成。
消耗品可以包括液体感测电极，所述液体感测电极被配置为连接在与加热器相同的电衬底上检测电容或电阻的变化，以便检测在关键过程阶段时的流体填充状态。
消耗品可以包括连接与加热器相同的电衬底的电极，以便经由热检测方法检测流体的存在或流动。
消耗品可以包括进行DNA扩增的测定过程的区域，所述区域包括：样品加载区域，用于泵送含有酶和试剂的洗脱液的储存区域，洗脱和过滤区域，用于热或化学细胞裂解的容器，附带用于DNA扩增的加热器和控制器的反应容器，用于气动或机械连接以驱动试剂通过消耗品测定区域的区域，以及电连接。
使用消耗品的方法可以包括在过程中对由用户手动加载的样品进行预过滤和浓缩，即在样品加载期间驱动洗脱缓冲液的注射器经过拭子。
消耗品可以包括芯片上的微流体特征，以在热裂解和再悬浮阶段之后从流体池中铺集或除去气泡。
使用消耗品的方法可以包括在温度受控的反应容器中在60至90℃，优选75至80℃的范围内裂解样品细胞。
使用消耗品的方法可以包括在温度受控的反应容器中在50至70℃，优选60至65℃的范围内进行目标RNA或DNA的逆转录。
消耗品可以包括蛇形通道，以在流体衬底中产生过程区域，例如裂解反应容器或扩增反应容器。
单波长空间复用荧光可用于检测扩增子的存在，其中消耗品含有多个空间上分开的扩增区域，所述扩增区域具有不同的引物序列，并且读取器含有与消耗品扩增区域配准的多个检测器。
该系统可用于检测病毒的存在。收集病毒样品并从取样装置中洗脱，过滤以除去尽可能多的细胞和其它大的污染物，然后裂解病毒培养基以释放RNA。将逆转录酶与洗脱的RNA混合，然后提取气泡，并将培养基移至检测反应容器，在检测反应容器中发生逆转录并混合PCR引物和/或探针。在此发生热循环并检测目标病毒的存在。
该系统可用于检测一种或多种流感病毒菌株(例如流感A和流感B)的存在，以及人正肺病毒(以前是人呼吸道合胞病毒)和阳性对照的存在，以评估系统的正确运行。
应理解，本发明已经结合其优选实施方案进行了描述，并且可以在不背离由所附权利要求限定的本发明的范围的情况下以许多不同的方式进行修改。
表1：加热器功率、加热器支撑层的最佳热阻和热循环时间的示例值
Figure BDA0003545540380000151
表2：加热器功率、加热器支撑层的最佳热阻以及热循环能量消耗和时间的示例值，示出了当在热循环中包括保持步骤时的优选设计范围。
Figure BDA0003545540380000161
表3：核酸扩增测试检测方法
Figure BDA0003545540380000171
表4：示例NAAT过程的温度依赖性以优化反应容器设计
Figure BDA0003545540380000181

Claims (15)

1.用于核酸扩增测试的系统，所述系统包括消耗品扩增模块和用于接收所述扩增模块的读取器模块，
其中所述扩增模块包括：
用于容纳测试样品的反应器容器；
包括与所述反应器容器热接触并且可控制地向所述反应器容器添加热量以便加热所述测试样品的加热器元件的加热器；
用于确定所述加热器元件和所述测试样品中的至少一个的温度的温度传感器；以及
与所述加热器热接触的散热器，所述散热器用于从所述反应器容器中除去热量以便冷却所述测试样品，
以及其中所述读取器模块包括：
用于响应于所述加热器元件和/或所述测试样品的所述确定的温度在接通状态与断开状态之间选择性地控制所述加热器元件的加热器控制器；以及
用于连接所述加热器控制器和所述加热器的电加热器接口。
2.用于核酸扩增测试的系统，所述系统包括消耗品扩增模块和用于接收所述扩增模块的读取器模块，
其中所述扩增模块包括：
用于容纳测试样品的反应器容器；
包括与所述反应器容器热接触并且可控制地向所述反应器容器添加热量以便加热所述测试样品的加热器元件的加热器；
用于确定所述加热器元件和所述测试样品中的至少一个的温度的温度传感器；以及
与所述加热器热接触的均热器，
以及其中所述读取器模块包括：
用于响应于所述加热器元件和/或所述测试样品的所述确定的温度在接通状态与断开状态之间选择性地控制所述加热器元件的加热器控制器；
用于连接所述加热器控制器和所述加热器的电加热器接口；
散热器；以及
与所述散热器热接触的热接口，所述热接口适于在所述读取器模块接收所述扩增模块时与所述均热器热接触，用于从所述反应器容器中除去热量以便冷却所述测试样品。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述热接口和所述散热器形成整体结构。
4.根据权利要求2或3所述的系统，其中所述均热器具有比所述散热器更小的热容。
5.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述读取器模块包括被配置成冷却所述散热器的冷却器装置，优选地其中所述冷却器装置包括热电冷却器或风扇。
6.根据前述权利要求中任一项所述的系统，包括加热器支撑件，所述加热器支撑件布置成在所述加热器与所述散热器或所述均热器之间提供所述热接触。
7.根据权利要求6所述的系统，其中所述加热器支撑件的热阻×面积的乘积为1×10-4至1×10-2K.m2/W，并且优选为3×10-4至3×10-3K.m2/W。
8.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述读取器模块包括用于在所述读取器模块接收所述扩增模块时检测所述测试样品中的反应的光学系统，所述光学系统包括：
用于将所述光学系统连接到所述扩增模块的光学接口；
用于向所述测试样品提供光的光源；以及
用于检测所述测试样品对光的透射、吸收、反射或发射中的变化的光检测器。
9.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述读取器模块包括用于在所述读取器模块接收所述扩增模块时控制所述测试样品的压力和/或运动的气动系统，所述气动系统包括：
用于将所述气动系统连接到所述扩增模块的气动接口；
用于经由所述气动接口向所述测试样品提供压力和/或运动的气动泵；以及
用于控制所述气动泵的气动控制器。
10.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中：
所述扩增模块包括用于检测容纳在所述反应器容器中的所述测试样品中的电化学变化的检测器；以及
所述读取器模块适于在所述读取器模块接收所述扩增模块时经由所述电加热器接口从所述检测器接收信号。
11.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述加热器元件包括温度传感器，所述加热器元件的温度可由所述加热器元件的电阻确定。
12.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述读取器模块适于接收多个所述扩增模块。
13.根据权利要求12所述的系统，其中所述读取器模块适于对各自的扩增模块容纳的多个测试样品进行同步和/或异步测试。
14.用于插入到用于核酸扩增测试的系统的读取器模块中的消耗品扩增模块，所述扩增模块包括：
用于容纳测试样品的反应器容器；
包括与所述反应器容器热接触并且适于从外部控制器接收控制信号以向所述反应器容器添加热量以便加热所述测试样品的加热器元件的加热器；
用于确定所述加热器元件和所述测试样品中的至少一个的温度的温度传感器；以及
与所述加热器热接触的散热器，所述散热器用于从所述反应器容器中除去热量以便冷却所述测试样品。
15.用于插入到用于核酸扩增测试的系统的读取器模块中的消耗品扩增模块，所述扩增模块包括：
用于容纳测试样品的反应器容器；
包括与所述反应器容器热接触并且适于从外部控制器接收控制信号以向所述反应器容器添加热量以便加热所述测试样品的加热器元件的加热器；
用于确定所述加热器元件和所述测试样品中的至少一个的温度的温度传感器；以及
与所述加热器热接触的均热器，所述均热器适于在所述读取器模块接收所述扩增模块时与所述读取器模块的散热器的热接口热接触，用于从所述反应器容器中除去热量以便冷却所述测试样品。
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