CN114364806A - T细胞受体及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及能够结合MAGE‑A2表位的重组T细胞受体和编码所述重组T细胞受体的核酸分子。在一些方面中，所述核酸分子还包含第二核苷酸序列，其中所述第二核苷酸序列或由所述第二核苷酸序列编码的多肽抑制内源性TCR的表达。本公开的其它方面涉及包含所述核酸分子的载体和包含所述重组TCR、所述核酸分子或所述载体的细胞。本公开的其它方面涉及使用所述重组TCR、所述核酸分子、所述载体和所述细胞的方法。在一些方面中，所述方法包括治疗有需要的受试者的癌症。
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技术领域
本公开提供特异性地结合人黑素瘤相关抗原2(MAGE-A2)的重组T细胞受体(“TCR”)及其用途。
发明背景
在与包括癌症的多种疾病的斗争中免疫疗法作为关键工具而出现。T细胞疗法处于免疫治疗剂发展的最前方，并且抗肿瘤T细胞的过继转移已显示在癌症患者中诱导临床应答。虽然许多T细胞疗法靶向突变的肿瘤抗原，但对于各患者而言绝大多数新抗原并非共同拥有的而为独特的。
潜在非突变抗原超出突变抗原数目多个数量级。阐明源自共同拥有的抗原的T细胞表位可促进较大群组癌症患者轻易可获得的有效且安全的过继T细胞疗法的稳健发展。然而，非突变抗原的绝对数目和HLA基因的高多态性可能已妨碍了对非突变抗原的抗肿瘤T细胞应答的特异性的综合分析。
发明内容
本公开的某些方面涉及一种核酸分子，所述核酸分子包含(i)第一核苷酸序列，所述第一核苷酸序列编码特异性地结合人黑素瘤相关抗原2(MAGE-A2)的重组T细胞受体(TCR)或其抗原结合部分(“抗MAGE-A2 TCR”)；和(ii)第二核苷酸序列，其中所述第二核苷酸序列或由所述第二核苷酸序列编码的多肽抑制内源性TCR的表达，其中所述抗MAGE-A2TCR与参考TCR交叉竞争结合于人MAGE-A2，所述参考TCR包含α链和β链，并且其中所述α链包含如SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列且所述β链包含如SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列。
本公开的某些方面涉及一种核酸分子，所述核酸分子包含(i)第一核苷酸序列，所述第一核苷酸序列编码特异性地结合人MAGE-A2的重组T细胞受体(TCR)或其抗原结合部分(“抗MAGE-A2 TCR”)；和(ii)第二核苷酸序列，其中所述第二核苷酸序列或由所述第二核苷酸序列编码的多肽抑制内源性TCR的表达，其中所述抗MAGE-A2 TCR与参考TCR结合人MAGE-A2的相同表位或重叠表位，所述参考TCR包含α链和β链，其中所述α链包含如SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列且所述β链包含如SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR结合于MAGE-A2的由如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列组成的表位。在一些方面中，所述表位与HLA II类分子复合。在一些方面中，所述HLA II类分子为HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR等位基因或其任何组合。在一些方面中，所述HLA II类分子为HLA-DP等位基因。在一些方面中，所述HLA II类分子为HLA-DP4等位基因。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR包含α链和β链，其中所述α链包含含有α链CDR1、α链CDR2和α链CDR3的可变区；并且其中所述β链包含含有β链CDR1、β链CDR2和β链CDR3的可变结构域；其中所述α链CDR3包含如SEQ ID NO:7中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的β链CDR3包含如SEQ ID NO:10中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR包含α链和β链，其中所述α链包含含有α链CDR1、α链CDR2和α链CDR3的可变区；并且其中所述β链包含含有β链CDR1、β链CDR2和β链CDR3的可变结构域；其中所述抗MAGE-A2 TCR的β链CDR3包含如SEQ ID NO:10中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的α链CDR3包含如SEQ ID NO:7中所列的氨基酸序列。在一些方面中，所述抗MAGE-A2TCR的α链CDR1包含如SEQ ID NO:5中所列的氨基酸序列。在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的β链CDR1包含如SEQ ID NO:8中所列的氨基酸序列。在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的α链CDR2包含如SEQ ID NO:6中所列的氨基酸序列。在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的β链CDR2包含如SEQ ID NO:9中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的α链可变结构域包含SEQ ID NO:1所列的氨基酸序列中存在的可变结构域的氨基酸序列。在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的β链可变结构域包含SEQ ID NO:2所列的氨基酸序列中存在的可变结构域的氨基酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的α链还包含恒定区，其中所述恒定区不同于所述α链的内源性恒定区。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的α链还包含恒定区，其中所述α链恒定区包含与SEQ ID NO:1所列的氨基酸序列中存在的恒定区具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
在一些方面中，所述α链恒定区包含相对于SEQ ID NO:1所列的氨基酸序列中存在的恒定区包含至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的β链还包含恒定区，其中所述恒定区不同于所述β链的内源性恒定区。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的β链还包含恒定区，其中所述β链恒定区包含与SEQ ID NO:2所列的氨基酸序列中存在的恒定区具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
在一些方面中，所述β链恒定区包含相对于SEQ ID NO:2所列的氨基酸序列中存在的恒定区包含至少2个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的α链包含如SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列。在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的β链包含如SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，所述第二核苷酸序列为降低内源性TCR的表达的一种或多种siRNA。在一些方面中，所述一种或多种siRNA与编码内源性TCR的恒定区的核苷酸序列内的靶序列互补。在一些方面中，所述一种或多种siRNA包含选自由SEQ ID NO:25-28组成的组的一个或多个核苷酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR包含α链恒定区、β链恒定区或两者；并且其中所述α链恒定区、所述β链恒定区或两者包含相对于内源性TCR的对应氨基酸序列在靶序列内具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个取代的氨基酸序列。
在一些方面中，所述α链包含信号肽，所述β链包含信号肽，或者所述α链和所述β链两者均包含信号肽。在一些方面中，所述信号肽包含选自SEQ ID NO:20-22中所列的氨基酸序列及其任何组合的氨基酸序列。
本公开的某些方面涉及一种包含本文所公开的核酸分子的载体。在一些方面中，所述载体为病毒载体、哺乳动物载体或细菌载体。在一些方面中，所述载体为逆转录病毒载体。在一些方面中，所述载体选自由以下组成的组：腺病毒载体、慢病毒、仙台病毒(Sendaivirus)载体、杆状病毒载体、爱泼斯坦巴尔病毒载体(Epstein Barr viral vector)、乳多空病毒载体、痘苗病毒载体、单纯疱疹病毒载体、杂合载体和腺相关病毒(AAV)载体。在一些方面中，所述载体为慢病毒。
本公开的某些方面涉及一种T细胞受体(TCR)或其抗原结合部分，其包含本文所公开的抗MAGE-A2 TCR的α链可变结构域和本文所公开的抗MAGE-A2 TCR的β链可变结构域。
本公开的某些方面涉及一种特异性地结合人MAGE-A2的重组T细胞受体(TCR)或其抗原结合部分(“抗MAGE-A2 TCR”)，其与参考TCR交叉竞争结合于人MAGE-A2；其中所述参考TCR包含α链和β链，并且其中所述α链包含如SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列且所述β链包含如SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列；并且其中所述抗MAGE-A2 TCR包含α链和β链，其中所述α链包含恒定区，并且其中所述β链包含恒定区；其中所述α链恒定区包含相对于SEQ IDNO:1中所列的氨基酸序列中存在的恒定区具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列，或者所述β链恒定区包含相对于SEQ ID NO:2的氨基酸序列中存在的恒定区具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列。
本公开的某些方面涉及一种特异性地结合人MAGE-A2的重组T细胞受体(TCR)或其抗原结合部分(“抗MAGE-A2 TCR”)，其与参考TCR结合人MAGE-A2的相同表位或重叠表位；其中所述参考TCR包含α链和β链，并且其中所述α链包含如SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列且所述β链包含如SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列；并且其中所述抗MAGE-A2 TCR包含α链和β链，其中所述α链包含恒定区，并且其中所述β链包含恒定区；其中所述α链恒定区包含相对于SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列中存在的恒定区具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列，或者所述β链恒定区包含相对于SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列中存在的恒定区具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR结合于MAGE-A2的由如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列组成的表位。在一些方面中，所述表位与HLA II类分子复合。在一些方面中，所述HLA II类分子为HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR等位基因或其任何组合。在一些方面中，所述HLA II类分子为HLA-DP等位基因。在一些方面中，所述HLA II类分子选自HLA-DP4等位基因。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的α链包含含有α链CDR1、α链CDR2和α链CDR3的可变结构域；并且其中所述抗MAGE-A2 TCR的β链包含含有β链CDR1、β链CDR2和β链CDR3的可变结构域；其中所述抗MAGE-A2的α链CDR3包含如SEQ ID NO:7中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的β链CDR3包含如SEQ ID NO:10中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的α链包含含有α链CDR1、α链CDR2和α链CDR3的可变结构域；其中所述抗MAGE-A2 TCR的β链包含含有β链CDR1、β链CDR2和β链CDR3的可变结构域；并且其中所述抗MAGE-A2 TCR的β链CDR3包含如SEQ ID NO:10中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的α链CDR3包含如SEQ ID NO:7中所列的氨基酸序列。在一些方面中，所述抗MAGE-A2TCR的α链CDR1包含如SEQ ID NO:5中所列的氨基酸序列。在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的β链CDR1包含如SEQ ID NO:8中所列的氨基酸序列。在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的α链CDR2包含如SEQ ID NO:6中所列的氨基酸序列。在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的β链CDR2包含如SEQ ID NO:9中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的α链可变结构域包含SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列中存在的可变结构域的氨基酸序列。在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的β链可变结构域包含SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列中存在的可变结构域的氨基酸序列。
在一些方面中，所述α链恒定区包含与SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列中存在的恒定区的氨基酸序列具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
在一些方面中，所述β链恒定区包含与SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列中存在的恒定区的氨基酸序列具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的α链包含如SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列。在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的β链包含如SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，所述α链包含信号肽，所述β链包含信号肽，或者所述α链和所述β链两者均包含信号肽。在一些方面中，所述信号肽包含选自SEQ ID NO:20-22中所列的氨基酸序列及其任何组合的氨基酸序列。
本公开的某些方面涉及一种包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域的双特异性TCR，其中所述第一抗原结合结构域包含本文所公开的TCR或其抗原结合部分。
在一些方面中，所述第一抗原结合结构域包含单链可变片段(“scFv”)。在一些方面中，所述第二抗原结合结构域特异性地结合于T细胞表面上表达的蛋白质。在一些方面中，所述第二抗原结合结构域特异性地结合于CD3。在一些方面中，所述第二抗原结合结构域包含scFv。在一些方面中，所述第一抗原结合结构域和所述第二抗原结合结构域通过共价键连接或缔合。在一些方面中，所述第一抗原结合结构域和所述第二抗原结合结构域通过肽键连接。
本公开的某些方面涉及一种包含本文所公开的核酸分子、本文所公开的载体、本文所公开的TCR、本文所公开的重组TCR或本文所公开的双特异性TCR的细胞。在一些方面中，所述细胞进一步表达CD3。在一些方面中，所述细胞选自由以下组成的组：T细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞或ILC细胞。
本公开的某些方面涉及一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所公开的细胞。在一些方面中，所述癌症选自由以下组成的组：黑素瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、睪丸癌、子宫癌、输卵管癌瘤、子宫内膜癌瘤、子宫颈癌瘤、阴道癌瘤、外阴癌瘤、霍奇金氏病(Hodgkin'sDisease)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化的滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、儿童期实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾盂癌瘤、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括由石棉诱发的那些癌症)、其它B细胞恶性肿瘤和所述癌症的组合。
在一些方面中，所述癌症为复发性或难治性的。在一些方面中，所述癌症为局部晚期的。在一些方面中，所述癌症为晚期的。在一些方面中，所述癌症为转移性的。
在一些方面中，所述细胞获自受试者。在一些方面中，所述细胞获自除所述受试者外的供体。
在一些方面中，所述受试者在施用所述细胞之前经预处理。在一些方案中，所述预处理包括向所述受试者施用化学疗法、细胞因子、蛋白质、小分子或其任何组合。在一些方面中，所述预处理包括施用白细胞介素。在一些方面中，所述预处理包括施用IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21或其任何组合。在一些方面中，所述预处理包括施用选自由以下组成的组的预处理剂：环磷酰胺、氟达拉滨(fludarabine)、维生素C、AKT抑制剂、ATRA、雷帕霉素(Rapamycin)或其任何组合。在一些方面中，所述预处理包括施用环磷酰胺、氟达拉滨或两者。
本公开的某些方面涉及一种对靶向抗原的细胞进行工程改造的方法，所述方法包括将从需要T细胞疗法的受试者收集的细胞用本文所公开的核酸分子或本文所公开的载体转导。在一些方面中，所述靶向抗原的细胞进一步表达CD4。在一些方面中，所述细胞为T细胞或自然杀伤(NK)细胞。
本公开的某些方面涉及一种与肽复合的HLA II类分子，其中所述HLA II类分子包含α链和β链；并且其中所述肽由如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列组成。
在一些方面中，所述HLA II类分子为HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR等位基因或其任何组合。在一些方面中，所述HLA II类分子为HLA-DP等位基因。在一些方面中，所述HLA II类分子为HLA-DQ等位基因。在一些方面中，所述HLA II类分子为HLA-DR等位基因。在一些方面中，所述HLA II类分子为单体。在一些方面中，所述HLA II类分子为二聚体。在一些方面中，所述HLA II类分子为三聚体。在一些方面中，所述HLA II类分子为四聚体。在一些方面中，所述HLA II类分子为五聚体。
本公开的某些方面涉及一种抗原呈递细胞(APC)，所述抗原呈递细胞包含本文所公开的HLA II类分子。在一些方面中，所述HLA I类分子在所述APC的表面上表达。
本公开的某些方面涉及一种富集获自人受试者的靶T细胞群体的方法，所述方法包括使所述T细胞与本文所公开的HLA II类分子或本文所公开的APC接触，其中在所述接触之后，相对于所述接触之前能够结合所述HLA II类分子的T细胞数目，经富集的T细胞群体包含更高数目的能够结合所述HLA II类分子的T细胞。
本公开的某些方面涉及一种富集获自人受试者的靶T细胞群体的方法，所述方法包括使所述T细胞在体外与肽接触，其中所述肽由如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列组成，其中在所述接触之后，相对于所述接触之前能够靶向肿瘤细胞的T细胞数目，经富集的T细胞群体包含更高数目的能够靶向肿瘤细胞的T细胞。在一些方面中，所述获自人受试者的T细胞为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
本公开的某些方面涉及一种治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所公开的一个或多个经富集的T细胞。
本公开的某些方面涉及一种增强罹患癌症的受试者中细胞毒性T细胞介导的癌细胞靶向的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列的肽。
本公开的某些方面涉及一种癌症疫苗，所述癌症疫苗包含具有如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列的肽。
本公开的某些方面涉及一种选择能够靶向肿瘤细胞的T细胞的方法，所述方法包括使经分离的T细胞的群体在体外与肽接触，其中所述肽由如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列组成。在一些方面中，所述T细胞为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
附图说明
图1A-1B为来自黑素瘤患者的肽特异性CD4+T细胞的DP4L112W/V141M二聚体染色的图形表示。原代CD4+T细胞从六名DP4+黑素瘤患者纯化，并用表达DP4的aAPC刺激，所述aAPC分别用MAGE-A2108-127肽脉冲并用同源DP4L112W/V141M二聚体染色。示出DP4L112W/V141M二聚体染色的实例。
图2A-2D为说明从DP4L112W/V141M二聚体阳性细胞分离并在人TCR缺陷型CD4+T细胞中重组的DP4限制性(06-MAGE-A2108-127)TCR以DP4限制性和抗原特异性方式有功能的数据的图形表示。05-MAGE-A2108-127从DP4L112W/V141M二聚体阳性细胞克隆，在TCR缺陷型Jurkat 76/CD4细胞中重组，并由相应的DP4L112W/V141M二聚体染色。
图3为说明在IL-2ELISPOT测定中由用MAGE-A2108-127肽脉冲的aAPC刺激的06-MAGE-A2108-127的IL-2EPISPOT测定的结果的条形图。DP4/WT1(克隆9)TCR用作阴性对照。进行了至少2个独立实验。条形图和误差线代表一式三份实验中的结果的平均值±SD。
图4A-4E为示出从DP4L112W/V141M二聚体阳性细胞分离并在人原代CD4+T细胞中重组的DP4限制性MAGE-A2108-127 TCR以DP4限制性和抗原特异性方式起作用的数据的图形表示。06-MAGE-A2108-127逆转录病毒转导至人原代CD4+T细胞中，并用相应的DP4L112W/V141M二聚体染色。*通过学生t检验P<0.05。条形图和误差线代表一式三份实验中的结果的平均值±SD(图4E)。
图5为示出用06-MAGE-A2108-127逆转录病毒转导并用肽未脉冲的HLA-无效或DP4-aAPC刺激的人原代T细胞的IFN-γELISPOT测定的结果的条形图。*，通过学生t检验P<0.05。条形图和误差线代表一式三份实验中的结果的平均值±SD。
图6A-6E是说明06-MAGE-A2108-127 TCR以DP4和MAGE-A2依赖性方式识别黑素瘤细胞系的数据。图6A是检测K562细胞和黑素瘤细胞系SK-MEL-21、SK-MEL-28、SK-MEL-37和Me275中的内源性MAGE-A2表达的蛋白质印迹的图像，如所指示。图6B-6E是示出用06-MAGE-A2108-127 TCR转导并用经DP4转导的SK-MEL-21(DP4+MAGE-A2-；图6B)或SK-MEL-37(DP4+MAGE-A2+；图6C)和SK-MEL-28(图6D)以及Me275(DP4-MAGE-A2+；图6E)刺激的人原代T细胞的IFN-γELISPOT测定的结果的图形表示。*，通过学生t检验P<0.05。条形图和误差线代表一式三份实验中的结果的平均值±SD。进行了至少2个独立实验。
具体实施方式
本公开涉及特异性地结合于MAGE-A2上的表位的TCR或其抗原结合部分、编码所述TCR的核酸分子以及包含所述TCR或所述核酸分子的细胞。本公开的一些方面涉及治疗有需要的受试者的癌症的方法。本公开的其它方面涉及与包含MAGE-A2的表位的肽复合的HLAII类分子。
I.术语
为使本公开可更容易理解，首先定义某些术语。如本申请中所用，除非本文中以其它方式明确提供，否则以下术语中的每一者应具有下文所阐述的含义。本申请中阐述了其它定义。
应当注意，术语“一个/种(a/an)”实体是指一个或多个(种)所述实体；举例而言，“一个核苷酸序列”应理解为表示一个或多个核苷酸序列。因而，术语“一个/种(a/an)”、“一个/种或多个/种”和“至少一个/种”在本文中可互换使用。
此外，“和/或”当在本文中使用时应视为在存在或不存在另一者的情况下特定地公开两种指定特征或组分中的每一者。因此，术语“和/或”当在本文中用于诸如“A和/或B”的短语中时意图包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)以及“B”(单独)。同样地，术语“和/或”当用于诸如“A、B和/或C”的短语中时意图涵盖以下方面中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
术语“约”在本文中用于指大约、大致、约或在……附近。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过扩大所阐述数值以上和以下的界限来修饰所述范围。一般而言，术语“约”在本文中用于修饰向上或向下(更高或更低)偏差为10％的高于和低于所陈述值的数值。
应了解，在本文中无论何处使用措辞“包含”描述方面，均还提供以术语“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的以其它方式类似的方面。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常所理解相同的含义。举例而言，Concise Dictionary of Biomedicine and MolecularBiology,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC Press；The Dictionary of Cell andMolecular Biology,第3版,1999,Academic Press；和Oxford Dictionary OfBiochemistry And Molecular Biology,修订版,2000,Oxford University Press为技术人员提供本公开中所用的许多术语的综合词典。
单位、前缀和符号以其国际单位制(Système International de Unites，SI)所接受的形式表示。数值范围包括界定范围的数字。除非另外指出，否则核苷酸序列从左至右以5’至3’方向书写。氨基酸序列从左至右以氨基至羧基方向书写。本文所提供的标题并非对本公开的各种方面的限制，可通过参考说明书作为整体而具有所述标题。因此，下文紧接着所定义的术语通过整体地参考本说明书而被更完整地定义。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一者以物理方式向受试者引入剂。用于本文所公开的制剂的示例性施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、经脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用的短语“胃肠外施用”意指除经肠和局部施用外的施用模式，通常通过注射进行，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。在一些方面中，经由非胃肠外途径(例如经口)施用制剂。其它非胃肠外途径包括经局部、经表皮或经粘膜施用途径，例如鼻内、经阴道、经直肠、舌下或经局部施用。还可例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行施用。
如本文所用，术语“T细胞受体”(TCR)是指能够特异性地与靶抗原相互作用的异质细胞表面受体。如本文所用，“TCR”包括但不限于天然存在和非天然存在的TCR；全长TCR及其抗原结合部分；嵌合TCR；TCR融合构建体；以及合成TCR。在人中，TCR在T细胞的表面上表达，并且其负责T细胞识别和抗原呈递细胞的靶向。抗原呈递细胞(APC)展示外来蛋白(抗原)与主要组织相容性复合物(MHC；本文中也称为与HLA分子，例如HLA II类分子复合)复合的片段。TCR识别并结合至肽:HLA复合物并募集CD8(对于MHC I类分子)或CD4(对于MHC II类分子)，从而活化TCR。活化的TCR起始下游信号传导和免疫应答，包括EPC的破坏。
一般而言，TCR可包含通过二硫键相互连接的两条链，α链和β链(或不太常见为γ链和δ链)。每条链包含可变结构域(α链可变结构域和β链可变结构域)和恒定区(α链恒定区和β链恒定区)。可变结构域定位于细胞膜远端，并且可变结构域与抗原相互作用。恒定区定位于细胞膜近端。TCR还可包含跨膜区和短胞质尾部。如本文所用，术语“恒定区”涵盖跨膜区和胞质尾部(当存在时)以及传统“恒定区”。
可变结构域可进一步细分成散布有更保守的称为框架区(FR)的区域的具有高可变性的区域，称为互补决定区(CDR)。各α链可变结构域和β链可变结构域包含三个CDR和四个FR：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。各可变结构域含有与抗原相互作用的结合结构域。虽然各链上的所有三个CDR都参与抗原结合，但据信CDR3为主要抗原结合区，而CDR1和CDR2据信主要识别HLA分子。
在未明确陈述的情况下，并且除非上下文另外指示，否则术语“TCR”还包括本文所公开的任何TCR的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包括单价和二价片段或部分，和单链TCR。术语“TCR”不限于结合于T细胞表面的天然存在的TCR。如本文所用，术语“TCR”进一步指本文所描述的在除T细胞外的细胞(例如如本文所描述天然表达或经修饰以表达CD4的细胞)表面上表达的TCR，或本文所描述的不含细胞膜的TCR(例如经分离的TCR或可溶性TCR)。
“抗原结合分子”、“TCR的部分”或“TCR片段”是指TCR的小于整体的任何部分。抗原结合分子可包括抗原CDR。
“抗原”是指引起免疫应答或能够由TCR结合的任何分子，例如肽。如本文所用，“表位”是指多肽中引起免疫应答或能够由TCR结合的部分。免疫应答可涉及抗体产生或特异性免疫活性细胞的活化或两者。本领域技术人员将容易理解，包括实际上所有蛋白质或肽的任何大分子均可充当抗原。抗原和/或表位可内源性表达，即由基因组DNA表达，或者可重组表达。抗原和/或表位可对某一组织(诸如癌细胞)具有特异性，或者其可广泛表达。此外，较大分子的片段可充当抗原。在一个方面中，抗原为肿瘤抗原。表位可存在于较长多肽中(例如蛋白质中)，或者表位可作为较长多肽的片段而存在。在一些方面中，表位与主要组织相容性复合物(MHC；本文中也称为与HLA分子，例如HLA 1类分子复合)复合。
如本文所用，“MAGE-A2”、“黑素瘤相关抗原2”或“癌症/睾丸抗原1.2”是指主要由肿瘤细胞表达的人蛋白质。MAGE-A2通过将HDAC3募集至p53/TP53转录位点来降低p53/TP53反式激活功能。MAGE-A2抑制p73/TP73活性。在体外，MAGE-A2促进黑素瘤细胞系中的细胞活力。MAGE-A2在若干类型的许多肿瘤中表达，如黑素瘤、头颈部鳞状细胞癌、肺癌和乳腺癌。然而，在健康组织中，MAGE-A2仅在睾丸中表达。
如本文所用，MAGE-A2不仅指全长序列，而且指其变体和片段。MAGE-A2的氨基酸序列(SEQ ID NO:16)提供于表1中(UniProtKB–P43356)。
表1.MAGE-A2氨基酸序列
如本文所用，术语“HLA”是指人白细胞抗原。HLA基因编码人中的主要组织相容性复合物(MHC)蛋白。MHC蛋白在细胞表面上表达，并且参与免疫应答的活化。HLA II类基因编码在专职抗原呈递细胞(APC)的表面上表达的MHC II类蛋白。专职APC的非限制性实例包括单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(DC)和B淋巴细胞。一些内皮细胞和上皮细胞在炎症信号被活化后也可表达MHC II类分子。缺乏功能性MHC II类分子的人极易感染一系列感染性疾病，并且通常在年轻时死亡。
如本文所用，“HLA II类分子”或“MHC II类分子”是指编码MHC II类分子的野生型或变体HLA II类基因的蛋白质产物。因此，“HLA II类分子”和“MHC II类分子”在本文中可互换使用。典型MHC II类分子包含两条蛋白质链：α链和β链。一般来说，天然存在的α链和β链各自包含跨膜结构域，所述跨膜结构域将α/β链锚定至细胞表面；以及细胞外结构域，所述细胞外结构域携带抗原并与T细胞上表达的TCR和/或CD4相互作用。
MHC II类α链和β链均由HLA基因复合物编码。HLA复合物定位于人染色体6的短臂上的6p21.3区域内且含有具有多种功能的超过220种基因。HLA基因复合物为高度变异的，具有超过20,000种本领域中已知的HLA等位基因和相关等位基因，包括超过250种MHC II类α链等位基因和5,000种MHC II类β链等位基因，其编码数千种MHC II类蛋白质(参见例如，hla.alleles.org，最后访问日期2019年5月20日，其以引用的方式整体并入本文)。例如，一种这样的HLA-DP等位基因DP4为许多种族群体中最常见的等位基因。
HLA复合物中的三个基因座编码MHC II类蛋白：HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR。HLA-DO和HLA-DM编码与MHC II类分子相关并支持其配置和功能的蛋白质。
当MHC II类分子与抗原肽复合时，10-30个氨基酸长的抗原肽结合肽结合槽并在细胞外呈递至CD4+细胞。α链和β链两者均折叠成两个单独结构域；α-1和α-2用于α多肽，并且β-1和β-2用于β多肽。在α-1结构域与β-1结构域之间发现了容纳所呈递的抗原的开放式肽结合槽。在与CD4+T细胞相互作用后，MHC II类复合物与在T细胞表面上表达的T细胞受体(TCR)相互作用。此外，MHC II类分子的β链与T细胞表面上表达的CD4弱相互作用(KD>2mM)。典型CD4氨基酸序列(UniProt-P01730)提供于2中(SEQ ID NO:17)。
表2.人CD4氨基酸序列
术语“自体”是指任何材料源自与随后再引入所述任何材料的个体相同的个体。举例而言，自体T细胞疗法包括向受试者施用从同一受试者分离的T细胞。术语“同种异体”是指任何材料源自一个个体且接着引入相同物种的另一个体。举例而言，同种异体T细胞移植包括向受试者施用从除所述受试者外的供体获得的T细胞。
“癌症”是指大量以体内异常细胞生长不受控制为特征的各种疾病。无序细胞分裂和生长导致形成恶性肿瘤，所述恶性肿瘤侵入相邻组织且还可通过淋巴系统或血流转移至身体远程部分。“癌症”或“癌症组织”可包括肿瘤。可通过本发明的方法治疗的癌症的实例包括但不限于免疫系统的癌症，包括淋巴瘤、白血病和其它白细胞恶性肿瘤。在一些方面中，本发明的方法可用于减小肿瘤的肿瘤大小，所述肿瘤源自例如骨癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、睪丸癌、子宫癌、输卵管癌瘤、子宫内膜癌瘤、子宫颈癌瘤、阴道癌瘤、外阴癌瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化的滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、儿童期实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾盂癌瘤、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括由石棉诱发的那些癌症)、其它B细胞恶性肿瘤和所述癌症的组合。特定癌症可对化学疗法或放射疗法有反应或癌症可为难治性的。
难治性癌症是指不适合手术干预的癌症，并且所述癌症最初对化学疗法或放射疗法无反应或所述癌症随时间推移变得无反应。
如本文所用，“抗肿瘤效应”是指可以以下形式存在的生物效应：肿瘤体积减小、肿瘤细胞数目减少、肿瘤细胞增殖减少、转移数目减少、总体存活或无进展存活增加、预期寿命增加或与肿瘤相关的各种生理症状改善。抗肿瘤效应还可指预防肿瘤发生，例如疫苗。
术语“无进展存活”可缩写为PFS，其如本文所用是指从治疗日至根据经修订的恶性淋巴瘤IWG反应准则(IWG Response Criteria for Malignant Lymphoma)的疾病进展或因任何原因而死亡的日期的时间。
“疾病进展”或“进行性疾病”可缩写为PD，其如本文所用是指与特定疾病相关的一种或多种症状的恶化。举例而言，罹患癌症的受试者的疾病进展可包括一处或多处恶性病变的数目或大小增加、肿瘤转移和死亡。
“反应持续时间”可缩写为DOR，其如本文所用是指受试者首次客观应答至根据经修订的恶性淋巴瘤IWG反应准则确认疾病进展或死亡的日期之间的时间段。
术语“总体存活”可缩写为OS，其定义为从治疗日至死亡日的时间。
如本文所用，“细胞因子”是指一种细胞响应于与特异性抗原接触而释放的非抗体蛋白质，其中细胞因子与第二细胞相互作用以介导第二细胞中的应答。细胞因子可由细胞内源性表达或向受试者施用。细胞因子可由包括巨噬细胞、B细胞、T细胞和肥大细胞的免疫细胞释放以传播免疫应答。细胞因子可在受体细胞中诱导各种应答。细胞因子可包括稳态性细胞因子、趋化因子、促炎性细胞因子、效应子和急性期蛋白。举例而言，包括白细胞介素(IL)7和IL-15的稳态性细胞因子促进免疫细胞存活和增殖，并且促炎性细胞因子可促进炎症应答。稳态性细胞因子的实例包括但不限于IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-15和干扰素(IFN)γ。促炎性细胞因子的实例包括但不限于IL-1a、IL-1b、IL-6、IL-13、IL-17a、肿瘤坏死因子(TNF)-α、TNF-β、成纤维细胞生长因子(FGF)2、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、可溶性细胞间粘附分子1(sICAM-1)、可溶性血管粘附分子1(sVCAM-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子(PLGF)。效应子的实例包括但不限于颗粒酶A、颗粒酶B、可溶性Fas配体(sFasL)和穿孔素。急性期蛋白的实例包括但不限于C-反应蛋白(CRP)和血清淀粉样蛋白A(SAA)。
“趋化因子”为一类介导细胞趋化性或定向运动的细胞因子。趋化因子的实例包括但不限于IL-8、IL-16、嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)、嗜酸性粒细胞趋化因子-3、巨噬细胞来源的趋化因子(MDC或CCL22)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1或CCL2)、MCP-4、巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α、MIP-1a)、MIP-1β(MIP-1b)、γ-诱导蛋白10(IP-10)以及胸腺和活化调控趋化因子(TARC或CCL17)。
本发明的分析物和细胞因子的其它实例包括但不限于趋化因子(C-C基序)配体(CCL)1、CCL5、单核细胞特异性趋化因子3(MCP3或CCL7)、单核细胞趋化蛋白2(MCP-2或CCL8)、CCL13、IL-1、IL-3、IL-9、IL-11、IL-12、IL-14、IL-17、IL-20、IL-21、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白血病抑制因子(LIF)、制瘤素M(OSM)、CD154、淋巴细胞毒素(LT)β、4-1BB配体(4-1BBL)、增殖诱导配体(APRIL)、CD70、CD153、CD178、糖皮质激素诱导的TNFR相关配体(GITRL)、肿瘤坏死因子超家族成员14(TNFSF14)、OX40L、TNF相关和ApoL相关的白细胞表达的配体1(TALL-1)或TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)。
药物或治疗剂的“治疗有效量”、“有效剂量”、“有效量”或“治疗有效剂量”为药物在单独或与另一治疗剂组合使用时防止受试者疾病发作或促进由疾病症状严重程度降低、疾病无症状期频率和持续时间增加或防止因疾病折磨而引起损伤或残疾证实的疾病消退的任何量。治疗剂促进疾病消退的能力可使用熟练从业者已知的多种方法来评估，诸如在临床试验期间在人受试者中、在预示在人中的功效的动物模型系统中或通过测定剂在体外测定中的活性。
如本文所用的术语“淋巴细胞”包括自然杀伤(NK)细胞、T细胞或B细胞。NK细胞为一类代表固有免疫系统的主要组分的细胞毒性(cytotoxic/cell toxic)淋巴细胞。NK细胞排斥肿瘤和由病毒感染的细胞。其通过凋亡或程序性细胞死亡的过程工作。其被称为“自然杀伤”，因为其不需要进行活化来杀死细胞。T细胞在细胞介导的免疫性(不涉及抗体)中发挥主要作用。T细胞受体(TCR)区分T细胞与其它淋巴细胞类型。免疫系统的特化器官胸腺主要负责T细胞的成熟。存在六种类型的T细胞，即：辅助T细胞(例如CD4+细胞)、细胞毒性T细胞(也称为TC、细胞毒性T淋巴细胞、CTL、T-杀伤细胞、细胞溶解性T细胞、CD8+T细胞或杀伤T细胞)、记忆T细胞((i)干细胞样记忆TSCM细胞(如初始细胞)为CD45RO-、CCR7+、CD45RA+、CD62L+(L-选择素)、CD27+、CD28+和IL-7Rα+，但其也表达大量CD95、IL-2Rβ、CXCR3和LFA-1，并且显示记忆细胞的许多特有功能特征)；(ii)中心记忆TCM细胞表达L-选择素和CCR7，其分泌IL-2，但不分泌IFNγ或IL-4，并且(iii)然而，效应记忆TEM细胞不表达L-选择素或CCR7，但产生效应子细胞因子，如IFNγ和IL-4)、调控T细胞(Treg、抑制T细胞或CD4+CD25+调控T细胞)、自然杀伤T细胞(NKT)和γδT细胞。另一方面，B细胞在体液免疫性(涉及抗体)中发挥主要作用。B细胞产生抗体和抗原且发挥抗原呈递细胞(APC)的作用且在通过抗原相互作用活化之后变成记忆B细胞。在哺乳动物中，在衍生出B细胞名称的骨髓中形成不成熟B细胞。
术语“遗传工程改造”或“工程改造”是指对细胞的基因组进行修饰的方法，包括但不限于缺失编码或非编码区或其一部分或插入编码区或其一部分。在一些方面中，所修饰的细胞为淋巴细胞，例如T细胞或表达CD4的经修饰细胞，其可获自患者或供体。细胞可经修饰以表达并入细胞基因组中的外源性构建体，诸如本文所公开的T细胞受体(TCR)。在一些方面中，细胞经修饰以表达CD4。
“免疫应答”是指免疫系统的细胞(例如T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和嗜中性粒细胞)和由这些细胞中的任一者或肝脏产生的可溶性大分子(包括Ab、细胞因子和补体)的动作，所述动作引起脊椎动物体内的侵入病原体、病原体感染的细胞或组织、癌细胞或其它异常细胞或者自体免疫或病理炎症情况下的正常人细胞或组织的选择性靶向、结合、损坏、破坏和/或消除。
术语“免疫疗法”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其它方式改变免疫应答的方法治疗罹患疾病或处于感染疾病或遭受疾病复发的风险中的受试者。免疫疗法的实例包括但不限于T细胞疗法。T细胞疗法可包括过继T细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)免疫疗法、自体细胞疗法、工程改造的自体细胞疗法(eACT)和同种异体T细胞移植。
用于本文所描述的免疫疗法中的细胞可来自本领域中已知的任何来源。举例而言，T细胞可在体外与造血干细胞群体区分开，或T细胞可获自受试者。T细胞可获自例如外周血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸膜渗出液、脾脏组织和肿瘤。此外，T细胞可源自本领域中可获得的一个或多个T细胞系。T细胞还可获自使用熟练技术人员已知的诸如FICOLLTM分离和/或单采血液成分术(apheresis)的任何数目的技术从受试者收集的一单位血液。分离用于T细胞疗法的T细胞的其它方法公开于美国专利公布号2013/0287748中，所述专利公布以引用的方式整体并入本文中。免疫疗法还可包括向受试者施用经修饰的细胞，其中经修饰的细胞表达CD4和本文所公开的TCR。在一些方面中，经修饰的细胞不为T细胞。
如本文所用的“患者”包括罹患癌症(例如淋巴瘤或白血病)的任何人。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”可互换使用，并且是指包含通过肽键共价键联的氨基酸残基的化合物。蛋白质或肽一定含有至少两个氨基酸，并且对可包含蛋白质或肽的序列的最大氨基酸数目没有限制。多肽包括包含通过肽键彼此连接的两个或更多个氨基酸的任何肽或蛋白质。如本文所用，所述术语是指短链，其在本领域中通常还称为例如肽、寡肽和寡聚物；与较长链，其在本领域中通常称为蛋白质，蛋白质存在许多类型。“多肽”包括例如生物活性片段、实质上同源的多肽、寡肽、同二聚体、异二聚体、多肽变体、经修饰的多肽、衍生物、类似物、融合蛋白等。多肽包括天然肽、重组肽、合成肽或其组合。
如本文所用，“刺激”是指由刺激分子与其同源配体结合诱导的主要应答，其中所述结合介导信号转导事件。“刺激分子”为T细胞上与存在于抗原呈递细胞上的同源刺激配体特异性结合的分子，例如T细胞受体(TCR)/CD4复合物。“刺激配体”为当存在于抗原呈递细胞(例如aAPC、树突细胞、B细胞和类似细胞)上时可与T细胞上的刺激分子特异性结合，由此介导由T细胞引起的主要应答，包括但不限于活化、起始免疫应答、增殖和类似反应的配体。刺激配体包括但不限于负载有肽的MHC II类分子、抗CD4抗体、超激动剂抗CD2抗体、超激动剂抗CD28抗体和超激动剂抗CD3抗体。
术语“处理”和“预处理”在本文中可互换使用且指示准备需要T细胞疗法的患者用于适合的情况。如本文所用的处理包括但不限于在T细胞疗法之前降低内源性淋巴细胞数目、移除细胞因子池(cytokine sink)、增加一个或多个稳态性细胞因子或促炎性因子的血清含量、增强处理后施用的T细胞的效应功能、增强抗原呈递细胞活化和/或可获得性或其任何组合。在一个方面中，“处理”包括增加一种或多种细胞因子，例如白细胞介素7(IL-7)、白细胞介素15(IL-15)、白细胞介素10(IL-10)、白细胞介素5(IL-5)、γ-诱导蛋白10(IP-10)、白细胞介素8(IL-8)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、胎盘生长因子(PLGF)、C-反应蛋白(CRP)、可溶性细胞间粘附分子1(sICAM-1)、可溶性血管粘附分子1(sVCAM-1)或其任何组合的血清含量。在另一方面中，“处理”包括增加IL-7、IL-15、IP-10、MCP-1、PLGF、CRP或其任何组合的血清含量。
受试者的“治疗(Treatment/treating)”是指对受试者进行的任何类型的干预或处理或向受试者施用活性剂，目的为逆转、缓解、改善、抑制、减慢或预防与疾病相关的症状、并发症或疾患或生物化学标志的发作、进展、发展、严重程度或复发。在一个方面中，“治疗(treatment/treating)”包括部分缓解。在另一个方面中，“治疗(treatment/treating)”包括完全缓解。
替代(例如“或”)的使用应理解为意指替代物中的一者、两者或其任何组合。如本文所用，不定冠词“一个/种”应理解为指任何所叙述或列举的组分中的“一个/种或多个/种”。
术语“约”或“基本上包含”是指特定值或组合物的如由一般技术人员所确定在可接受误差范围内的值或组合物，其将部分取决于如何测量或测定所述值或组合物，即，测量系统的限制。举例而言，“约”或“基本上包含”可意指根据本领域中的惯例在1个或超过1个标准偏差以内。或者，“约”或“基本上包含”可意指至多10％的范围(即，±10％)。举例而言，约3mg可包括2.7mg与3.3mg(对于10％)之间的任何数字。此外，特定而言就生物系统或方法而言，所述术语可意指至多一个数量级或值的至多5倍。当本申请和权利要求书中提供特定值或组合物时，除非另外说明，否则“约”或“基本上包含”的含义应被假定为在所述特定值或组合物的可接受误差范围内。
除非另外指出，否则如本文所描述，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括在所叙述范围内的任何整数值和(适当时)其分数(诸如整数的十分的一和百分的一)。
以下小节中更详细描述本发明的各种方面。
II.本公开的组合物
本公开涉及特异性地结合于MAGE-A2上的表位的T细胞受体(TCR)或其抗原结合部分、编码所述TCR的核酸分子和包含所述TCR或所述核酸分子的细胞。本发明的一些方面涉及治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含本文所描述的TCR的细胞。本公开的其它方面涉及一种结合于TCR的MAGE-A2的表位，和与包含MAGE-A2的表位的肽复合的HLA II类分子。
T细胞受体或TCR为存在于T细胞或T淋巴细胞表面上的分子，其负责识别作为结合于主要组织相容性复合物(MHC)分子的肽的抗原的片段。TCR与抗原肽之间的结合具有相对低的亲和力且为简并的：换言之，许多TCR识别相同抗原肽且许多抗原肽由相同TCR识别。
TCR由两条不同的蛋白质链组成(换言之，其为异二聚体)。在95％的人T细胞中，TCR由α(α)链和β(β)链(分别由TRA和TRB编码)组成，但在5％的人T细胞中，TCR由γ和δ(γ/δ)链(分别由TRG和TRD编码)组成。此比率在个体发生期间和患病状态(诸如白血病)中发生变化。其在物种间也不同。在各种物种中已定位4个基因座的直系同源物。各基因座可产生具有恒定区和可变区的多种多肽。
当TCR与抗原肽和MHC(肽/MHC)接合时，T淋巴细胞通过信号转导活化，信号转导为由相关酶、共-受体、特化衔接分子和活化或释放的转录因子介导的一系列生物化学事件。
II.A.核酸分子
本公开的某些方面涉及核酸分子，所述核酸分子包含(i)第一核苷酸序列，所述第一核苷酸序列编码特异性地结合人MAGE-A2的重组TCR或其抗原结合部分(“抗MAGE-A2TCR”)；和(ii)第二核苷酸序列，其中所述第二核苷酸序列或由所述第二核苷酸序列编码的多肽抑制内源性TCR的表达。在一些方面中，第二核苷酸序列为非天然存在的序列。在其它方面中，第二核苷酸序列为合成的。在其它方面中，第二核苷酸序列包含靶向编码内源性TCR的核苷酸序列的序列。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR与参考TCR交叉竞争结合于人MAGE-A2。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR与参考TCR结合人MAGE-A2的相同表位或重叠表位。
在一些方面中，参考TCR包含α链和β链；其中所述α链包含互补决定区1(CDR1)、CDR2和CDR3；其中所述β链包含CDR1、CDR2和CDR3；并且其中所述参考TCR包含SEQ ID NO:7中所列的α链CDR3和SEQ ID NO:10中所列的β链CDR3。在一些方面中，α链CDR1、CDR2和CDR3序列存在于SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列中，并且参考TCR包含SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列中存在的β链CDR1、CDR2和CDR3序列。在一些方面中，参考TCR包含α链和β链，其中所述α链包含如SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列且所述β链包含如SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列。
表3.α链和β链TCR序列
II.A.1.由第一核苷酸序列编码的TCR
本公开涉及一种由本文所描述的第一核苷酸序列编码的TCR。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含α链和β链，其中所述α链包含含有α链CDR1、α链CDR2和α链CDR3的可变结构域；并且其中所述β链包含含有β链CDR1、β链CDR2和β链CDR3的可变结构域。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含含有如SEQ ID NO:7(CALSVGTYKYIF)中所列的氨基酸序列的α链CDR3。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含含有如SEQ ID NO:10(CASSPGTGGRETQYF)中所列的氨基酸序列的β链CDR3。在一些方面中，α链和/或β链中的非CDR区进一步经修饰，例如一个氨基酸、两个氨基酸、三个氨基酸、四个氨基酸、五个氨基酸或六个氨基酸的取代或突变，由此α链和/或β链不为天然存在的。在一些方面中，取代或突变可以各种方式改进本文所描述的TCR，例如结合亲和力、结合特异性、稳定性、粘度或其任何组合。
在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含α链CDR1，其中抗MAGE-A2 TCR的α链CDR1包含如SEQ ID NO:5(TRDTTYY)中所列的氨基酸序列。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含β链CDR1，其中抗MAGE-A2TCR的β链CDR1包含如SEQ ID NO:8(SEHNR)中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含α链CDR2，其中抗MAGE-A2 TCR的α链CDR2包含如SEQ ID NO:6(RNSFDEQN)中所列的氨基酸序列。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含β链CDR2，其中抗MAGE-A2 TCR的β链CDR2包含如SEQ ID NO:9(FQNEAQ)中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列的可变结构域具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的α链可变结构域。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2TCR包含与SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列的可变结构域具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的α链可变结构域，其中抗MAGE-A2 TCR包含含有如SEQ ID NO:7中所列的氨基酸序列的α链CDR3。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列中存在的α链可变结构域。
在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列的可变结构域具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的β链可变结构域。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列的可变结构域具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的β链可变结构域，其中抗MAGE-A2 TCR包含含有如SEQ ID NO:10中所列的氨基酸序列的β链CDR3。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列中存在的β链可变结构域。
在一些方面中，由第一核苷酸编码的抗MAGE-A2 TCR还包含α链恒定区、β链恒定区或α链恒定区与β链恒定区两者。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列的恒定区具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的α链恒定区。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ IDNO:1中所列的α链氨基酸序列的恒定区具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的α链恒定区，其中抗MAGE-A2 TCR包含含有如SEQ ID NO:7中所列的氨基酸序列的α链CDR3。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列中存在的α链恒定区。在一些方面中，由第一核苷酸编码的抗MAGE-A2 TCR还包含不同于α链的内源性(例如天然存在的)恒定区的α恒定区。在一些方面中，α链恒定区包含相对于SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列的恒定区的氨基酸序列包含至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列。
在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列的恒定区具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的β链恒定区。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列的恒定区具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的β链恒定区，其中抗MAGE-A2 TCR包含含有如SEQ ID NO:10中所列的氨基酸序列的β链CDR3。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列中存在的β链恒定区。在一些方面中，由第一核苷酸编码的抗MAGE-A2 TCR还包含不同于β链的内源性(例如天然存在的)恒定区的β恒定区。在一些方面中，β链恒定区包含相对于SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列的恒定区的氨基酸序列包含至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列。
在某些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的α链。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的α链，其中抗MAGE-A2 TCR包含含有如SEQ ID NO:7中所列的氨基酸序列的α链CDR3。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含含有SEQID NO:1中所列的氨基酸序列的α链。
在某些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的β链。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的β链，其中抗MAGE-A2 TCR包含含有如SEQ ID NO:10中所列的氨基酸序列的β链CDR3。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含含有SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列的β链。
在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR包含α链恒定区、β链恒定区或两者；并且其中α链恒定区、β链恒定区或两者包含相对于内源性TCR的对应氨基酸序列在靶序列内具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个取代的氨基酸序列。
在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR的α链还包含信号肽。任何信号肽均可用于本文公开的抗MAGE-A2 TCRα链中。在一些方面中，信号肽为天然存在的TCRα链信号肽。在一些方面中，信号肽包含与SEQ ID NO:21中所列的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面中，信号肽为异源信号肽，例如源自除TCRα链以外的蛋白质的信号肽。在一些方面中，信号肽为合成信号肽。在一些方面中，信号肽包含与SEQ ID NO:20或22中所列的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的MAGE-A2 TCR的α链不包含信号肽。
在一些方面中，α链的信号肽由与SEQ ID NO:23或24中所列的核酸序列具有至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的核酸序列编码。
在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR的β链还包含信号肽。任何信号肽均可用于本文公开的抗MAGE-A2 TCRβ链中。在一些方面中，信号肽为天然存在的TCRβ链信号肽。在一些方面中，信号肽包含与SEQ ID NO:22中所列的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面中，信号肽为异源信号肽，例如源自除TCRβ链以外的蛋白质的信号肽。在一些方面中，信号肽为合成信号肽。在一些方面中，信号肽包含与SEQ ID NO:20或21中所列的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的MAGE-A2TCR的β链不包含信号肽。
在一些方面中，β链的信号肽由与SEQ ID NO:23或24中所列的核酸序列具有至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的核酸序列编码。
在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR的α链和β链中的每一者还包含信号肽。在一些方面中，α链的信号肽与β链的信号肽相同。在一些方面中，α链的信号肽与β链的信号肽不同。
II.A.2.表位
在一些方面中，由第一核苷酸序列编码的抗MAGE-A2 TCR与参考TCR结合相同表位。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR结合于MAGE-A2的包含SEQ ID NO:13(AISRKMVELVHFLLLKYRAR)中所列的氨基酸序列的表位。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR结合于MAGE-A2的由如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列组成的表位。在一些方面中，表位由MAGE-A2的氨基酸残基108-127(SEQ ID NO:16)组成，例如“MAGE-A2108-127”。
在某些方面中，表位为较大多肽的一部分，例如，包含表位序列和(i)位于表位序列N末端的一个或多个额外氨基酸和/或(ii)位于表位序列C末端的一个或多个额外氨基酸的肽。在一些方面中，包含表位的多肽的长度为至少约10个氨基酸、至少约11个氨基酸、至少约12个氨基酸、至少约13个氨基酸、至少约14个氨基酸、至少约15个氨基酸、至少约16个氨基酸、至少约17个氨基酸、至少约18个氨基酸、至少约19个氨基酸、至少约20个氨基酸、至少约25个氨基酸、至少约30个氨基酸、至少约35个氨基酸、至少约40个氨基酸、至少约45个氨基酸或至少约50个氨基酸。在某些方面中，包含表位的多肽的长度为至少约5至至少约10、至少约5至至少约15、至少约5至至少约20、至少约10至至少约15、至少约10至至少约20、至少约10至至少约25、至少约10至至少约30、至少约10至至少约35、至少约10至至少约40、至少约10至至少约45、至少约10至至少约50、至少约15至至少约20、至少约15至至少约25、至少约15至至少约30、至少约15至至少约35、至少约15至至少约40、至少约15至至少约45、或至少约15至至少约50个氨基酸。
在某些方面中，包含表位的多肽包含表位和位于所述表位N末端的至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9、至少约10、至少约11、至少约12、至少约13、至少约14、至少约15个额外氨基酸。在某些方面中，包含表位的多肽包含表位和位于所述表位C末端的至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9、至少约10、至少约11、至少约12、至少约13、至少约14、至少约15个额外氨基酸。
在某些方面中，表位与HLA II类分子复合。人白细胞抗原(HLA)系统(人中的主要组织相容性复合物[MHC])为免疫系统的重要部分且受定位于染色体6上的基因控制。其编码经特化以将抗原肽呈递至T细胞上的T细胞受体(TCR)的细胞表面分子。(还参见Overviewof the Immune System。)呈递抗原(Ag)的MHC分子分为2个主要类别：I类MHC分子和II类MHC分子。
II类MHC分子以跨膜糖蛋白形式存在于专职抗原呈递细胞(APC)的表面上。完整II类分子由α链和β链组成。编码MHC II类分子的α链的基因由5个外显子组成，并且编码β链的基因由6个外显子组成。外显子1编码前导肽，外显子2和3编码两个细胞外结构域，并且外显子4和5对α和β亚基中的每一者的跨膜结构域和细胞质尾都有贡献。HLA复合物中的三个基因座编码MHC II类蛋白：HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP。表达CD4分子的T细胞与II类MHC分子反应。这些淋巴细胞通常具有细胞毒性功能并激活反应以消除感染细胞内病原体的自身细胞或破坏细胞外寄生虫。因为仅专职抗原呈递细胞(APC)表达II类MHC分子，所以仅这些细胞呈递CD4 T细胞的抗原(CD4结合至MHC II类分子的分别α链和β链的α-2结构域和β-2结构域的非多态性部分)。
在一些方面中，HLA II类α链和β链选自HLA-DR、HLA-DP和HLA-DQ等位基因。在某些方面中，HLA II类α链为HLA-DRα链。在一些方面中，HLA II类β链为HLA-DRβ链。在某些方面中，HLA II类α链为HLA-DPα链。在一些方面中，HLA II类β链为HLA-DPβ链。在某些方面中，HLA II类α链为HLA-DQα链。在一些方面中，HLA II类β链为HLA-DQβ链。
许多HLA-DR、HLA-DP和HLA-DQ等位基因为本领域中已知的，并且已知等位基因中的任一者均可用于本公开中。HLA等位基因的更新列表可在hla.alleles.org/(最后访问日期2019年6月18日)获得，其以引用的方式整体并入本文。
II.A.3第二核苷酸序列
本文所公开的核酸分子的第二核苷酸序列可为能够抑制内源性TCR的表达的任何序列或可编码能够抑制内源性TCR的表达的任何多肽。在一些方面中，第二核苷酸序列为一种或多种siRNA。在一些方面中，一种或多种siRNA与编码内源性TCR的恒定区的核苷酸序列内的靶序列互补。在某些方面中，一种或多种siRNA与编码野生型人TCR的恒定区的核苷酸序列内的靶序列互补。在一些方面中，一种或多种siRNA与编码野生型TCR的α链的恒定区的核苷酸序列内的靶序列互补。在一些方面中，一种或多种siRNA与编码野生型TCR的β链的恒定区的核苷酸序列内的靶序列互补。在一些方面中，一种或多种siRNA包含(i)与编码野生型TCR的α链的恒定区的核苷酸序列内的靶序列互补的一种或多种siRNA和(ii)与编码野生型TCR的β链的恒定区的核苷酸序列内的靶序列互补的一种或多种siRNA。
在一些方面中，一种或多种siRNA包含选自由SEQ ID NO:25-28组成的组的核苷酸序列(表4)。在一些方面中，核酸分子的第二核苷酸序列编码一种或多种siRNA，其中所述一种或多种siRNA与编码野生型TCR的α链的恒定区的核苷酸序列内的靶序列互补，并且其中所述一种或多种siRNA包含SEQ ID NO:25和26中所列的核酸序列。
表4.siRNA序列
在一些方面中，核酸分子的第二核苷酸序列编码一种或多种siRNA，其中所述一种或多种siRNA与编码野生型TCR的β链的恒定区的核苷酸序列内的靶序列互补，并且其中所述一种或多种siRNA包含SEQ ID NO:27和28中所列的核酸序列。在一些方面中，核酸分子的第二核苷酸序列编码一种或多种siRNA，其中所述一种或多种siRNA包含(i)与编码野生型TCR的α链的恒定区的核苷酸序列内的靶序列互补的一种或多种siRNA，其中所述一种或多种siRNA包含SEQ ID NO:29和30中所列的核酸序列；和(ii)与编码野生型TCR的β链的恒定区的核苷酸序列内的靶序列互补的一种或多种siRNA，其中所述一种或多种siRNA包含SEQID NO:27和28中所列的核酸序列。
在一些方面中，核酸分子的第二核苷酸序列包含SEQ ID NO:25-28。在一些方面中，第二核苷酸序列包含SEQ ID NO:25-28，其中SEQ ID NO:25-28中的一者或多者由一个或多个不编码siRNA的核酸隔开。在某些方面中，所述一种或多种siRNA选自公开于美国公布号2010/0273213A1中的siRNA，所述公布以引用的方式整体并入本文中。
在一些方面中，核酸分子的第二核苷酸序列编码蛋白质，其中所述蛋白质能够抑制内源性(例如野生型)TCR的表达。在一些方面中，第二核苷酸序列编码Cas9。
II.A.3载体
本发明的某些方面涉及包含本文所公开的核酸分子的载体。在一些方面中，载体为病毒载体。在一些方面中，载体为病毒粒子或病毒。在一些方面中，载体为哺乳动物载体。在一些方面中，载体为细菌载体。
在某些方面中，载体为逆转录病毒载体。在一些方面中，载体选自由以下组成的组：腺病毒载体、慢病毒、仙台病毒、杆状病毒载体、爱泼斯坦巴尔病毒载体、乳多空病毒载体、痘苗病毒载体、单纯疱疹病毒载体和腺相关病毒(AAV)载体。在特定方面中，载体为AAV载体。在一些方面中，载体为慢病毒。在特定方面中，载体为AAV载体。在一些方面中，载体为仙台病毒。在一些方面中，载体为杂合载体。可用于本发明中的杂合载体的实例可见于Huang和Kamihira,Biotechnol.Adv.31(2):208-23(2103)中，所述文献以引用的方式整体并入本文中。
II.B.重组T细胞受体(TCR)
本发明的某些方面涉及特异性地结合人MAGE-A2的重组T细胞受体(TCR)或其抗原结合部分(“抗MAGE-A2 TCR”)。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR由本文所公开的核酸分子编码。
在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR与参考TCR交叉竞争结合于人MAGE-A2。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR与参考TCR结合人MAGE-A2的相同表位或重叠表位。在一些方面中，参考TCR包含α链和β链，并且参考TCR的α链包含如SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列。在一些方面中，参考TCR的β链包含如SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含α链和β链，其中所述α链包含恒定区，并且其中所述β链包含恒定区；其中α链恒定区包含相对于包含SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列的α链的恒定区具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含α链和β链，其中所述α链包含恒定区，并且其中所述β链包含恒定区；其中β链恒定区包含相对于包含SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列的β链的恒定区具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列。
在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含α链和β链，其中所述α链包含恒定区，并且其中所述β链包含恒定区；其中(i)α链恒定区包含相对于包含SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列的α链的恒定区具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列；并且(ii)β链恒定区包含相对于包含SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列的β链的恒定区具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列。
在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR的α链包含含有α链CDR1、α链CDR2和α链CDR3的可变结构域；并且抗MAGE-A2 TCR的β链包含含有β链CDR1、β链CDR2和β链CDR3的可变结构域。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含含有如SEQ ID NO:7中所列的氨基酸序列的α链CDR3。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含含有如SEQ ID NO:10中所列的氨基酸序列的β链CDR3。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的α链CDR1包含如SEQ ID NO:5中所列的氨基酸序列。在一些方面中，所述抗MAGE-A2TCR的β链CDR1包含如SEQ ID NO:8中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的α链CDR2包含如SEQ ID NO:6中所列的氨基酸序列。在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR的β链CDR2包含如SEQ ID NO:9中所列的氨基酸序列。
在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列的可变结构域具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的α链可变结构域。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列的可变结构域具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的α链可变结构域，其中抗MAGE-A2 TCR包含含有如SEQ ID NO:7中所列的氨基酸序列的α链CDR3。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列中存在的α链可变结构域。
在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列的可变结构域具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的β链可变结构域。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列的可变结构域具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的β链可变结构域，其中抗MAGE-A2 TCR包含含有如SEQ ID NO:10中所列的氨基酸序列的β链CDR3。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列中存在的β链可变结构域。
在一些方面中，由第一核苷酸编码的抗MAGE-A2 TCR还包含α链恒定区、β链恒定区或α链恒定区与β链恒定区两者。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列的恒定区具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的α链恒定区。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列的恒定区具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的α链恒定区，其中抗MAGE-A2 TCR包含含有如SEQ ID NO:7中所列的氨基酸序列的α链CDR3。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列中存在的α链恒定区。在一些方面中，由第一核苷酸编码的抗MAGE-A2 TCR还包含不同于α链的内源性(例如天然存在的)恒定区的α恒定区。在一些方面中，α链恒定区包含相对于SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列的恒定区的氨基酸序列包含至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列。
在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列的恒定区具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的β链恒定区。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列的恒定区具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的β链恒定区，其中抗MAGE-A2 TCR包含含有如SEQ ID NO:10中所列的氨基酸序列的β链CDR3。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列中存在的β链恒定区。在一些方面中，由第一核苷酸编码的抗MAGE-A2 TCR还包含不同于β链的内源性(例如天然存在的)恒定区的β恒定区。在一些方面中，β链恒定区包含相对于SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列的恒定区的氨基酸序列包含至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列。
在某些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的α链。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:1中所列的α链氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的α链，其中抗MAGE-A2TCR包含含有如SEQ ID NO:7中所列的氨基酸序列的α链CDR3。在一些方面中，抗MAGE-A2TCR包含含有SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列的α链。
在某些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的β链。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR包含与SEQ ID NO:2中所列的β链氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的β链，其中抗MAGE-A2TCR包含含有如SEQ ID NO:10中所列的氨基酸序列的β链CDR3。在一些方面中，抗MAGE-A2TCR包含含有SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列的β链。
在一些方面中，所述抗MAGE-A2 TCR包含α链恒定区、β链恒定区或两者；并且其中所述α链恒定区、所述β链恒定区或两者包含相对于内源性TCR的对应氨基酸序列在靶序列内具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个取代的氨基酸序列。
II.B.2.表位
在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR与参考TCR结合相同表位。在一些方面中，抗MAGE-A2 TCR结合于MAGE-A2的包含SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列的表位。在一些方面中，抗MAGE-A2TCR结合于MAGE-A2的由如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列组成的表位。在一些方面中，表位由MAGE-A2的氨基酸残基108-127(SEQ ID NO:16)组成，例如“MAGE-A2108-127”。
在某些方面中，表位与HLA II类分子复合。在一些方面中，HLA II类分子包含α链和β链。在一些方面中，α链选自HLA-DRα链、HLA-DPα链和HLA-DQα链。在一些方面中，β链选自HLA-DRβ链、HLA-DPβ链和HLA-DQβ链。在某些方面中，HLA II类分子包含HLA-DRα链和HLA-DRβ链。在某些方面中，HLA II类分子包含HLA-DPα链和HLA-DPβ链。在某些方面，HLA II类分子包含HLA-DQα链和HLA-DQβ链。
许多HLA-DR、HLA-DP和HLA-DQ等位基因为本领域中已知的，并且已知等位基因中的任一者均可用于本公开中。HLA等位基因的更新列表可在hla.alleles.org/(最后访问日期2019年2月27日)获得，其以引用的方式整体并入本文。
II.B.3.双特异性T细胞受体(TCR)
本公开的某些方面涉及一种包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域的双特异性TCR，其中所述第一抗原结合结构域包含本文所公开的TCR或其抗原结合部分。在一些方面中，所述第一抗原结合结构域包含单链可变片段(“scFv”)。
在一些方面中，所述第二抗原结合结构域特异性地结合于T细胞表面上表达的蛋白质。T细胞表面上表达的任何蛋白质均可由本文所公开的双特异性抗体靶向。在某些方面中，T细胞表面上表达的蛋白质不由其它细胞表达。在一些方面中，T细胞表面上表达的蛋白质在一种或多种其它人免疫细胞的表面上表达。在一些方面中，T细胞表面上表达的蛋白质在一种或多种其它人免疫细胞的表面上表达，但其不在人非免疫细胞的表面上表达。在一些方面中，第二抗原结合结构域特异性地结合于T细胞表面上表达的选自以下的蛋白质：CD3、CD4、CD2、CD5、CD6、CD8、CD11a(LFA-1α)、CD43、CD45和CD53。在某些方面中，第二抗原结合结构域特异性地结合于CD3。在某些方面中，第二抗原结合结构域特异性地结合于CD4。在一些方面中，所述第二抗原结合结构域包含scFv。
在一些方面中，所述第一抗原结合结构域和所述第二抗原结合结构域通过共价键连接或缔合。在一些方面中，所述第一抗原结合结构域和所述第二抗原结合结构域通过肽键连接。
II.C.表达TCR的细胞
本公开的某些方面涉及包含本文所公开的核酸分子、本文所公开的载体、本文所公开的重组TCR、本文所公开的双特异性TCR或其任何组合的细胞。任何细胞均可用于本公开中。
在某些方面中，细胞表达CD4。CD4表达可为天然存在的，例如CD4从由细胞内源性表达的核酸序列表达。举例而言，T细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和自然杀伤(NK)细胞天然地表达CD4。因此，在一些方面中，细胞为T细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞或自然杀伤细胞。在某些方面中，细胞为选自自然杀伤T(NKT)细胞和先天淋巴样细胞(ILC)的T细胞。在一些方面中，细胞为单核细胞。在一些方面中，细胞为巨噬细胞。在一些方面中，细胞为树突细胞。
在一些方面中，T细胞分离自人受试者。在一些方面中，人受试者为将最终接受T细胞疗法的同一受试者。在其它方面中，受试者为供体受试者，其中供体受试者不为将接受T细胞疗法的同一受试者。
在一些方面中，细胞为不天然地表达CD4的细胞，其中细胞已经修饰以表达CD4。在一些方面中，细胞包含编码CD4的转基因，其中所述转基因由细胞表达。在一些方面中，细胞包含编码活化细胞的内源性CD4表达的蛋白质的转基因。在一些方面中，细胞包含编码抑制细胞中的CD4表达抑制剂的蛋白质或siRNA的转基因。在一些方面中，转基因并入细胞的基因组中。在一些方面中，转基因未并入细胞的基因组中。
在一些方面中，经修饰以表达CD4的细胞分离自人受试者。在一些方面中，人受试者为将最终接受细胞疗法的同一受试者。在其它方面中，受试者为供体受试者，其中供体受试者不为将接受细胞疗法的同一受试者。
II.D.HLA II类分子
本公开的某些方面涉及一种与肽复合的HLA II类分子，其中所述肽包含SEQ IDNO:13中所列的氨基酸序列。在一些方面中，所述肽由SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列组成。
在一些方面中，所述HLA II类分子为HLA-DR、HLA-DP或HLA-DQ等位基因。在一些方面中，所述HLA II类分子为在hla.alleles.org/(最后访问日期2019年2月27日)公开的任何HLA等位基因。
在一些方面中，HLA II类分子包含α链和β链。在一些方面中，α链的序列选自在hla.alleles.org(最后访问日期2019年2月27日)可获得的HLAα链蛋白质序列中的任一者。
II.D.1.HLA-DP II类分子
在一些方面中，α链为HLA-DPα链。本领域中已知的任何HLA-DPα链等位基因均可用于本文公开的组合物和方法中。在一些方面中，α链选自HLA-DPA1*01、HLA-DPA1*02、HLA-DPA1*03和HLA-DPA1*04等位基因。在某些方面中，DPα链包含HLA-DPA1*01等位基因。在某些方面中，DPα链包含HLA-DPA1*02等位基因。在某些方面中，DPα链包含HLA-DPA1*03等位基因。在某些方面中，DPα链包含HLA-DPA1*04等位基因。
在某些方面中，DPα链选自DPA1*01:03:01:01、DPA1*01:03:01:02、DPA1*01:03:01:03、DPA1*01:03:01:04、DPA1*01:03:01:05、DPA1*01:03:01:06、DPA1*01:03:01:07、DPA1*01:03:01:08、DPA1*01:03:01:09、DPA1*01:03:01:10、DPA1*01:03:01:11、DPA1*01:03:01:12、DPA1*01:03:01:13、DPA1*01:03:01:14、DPA1*01:03:01:15、DPA1*01:03:01:16、DPA1*01:03:01:17、DPA1*01:03:01:18Q、DPA1*01:03:01:19、DPA1*01:03:01:20、DPA1*01:03:01:21、DPA1*01:03:01:22、DPA1*01:03:01:23、DPA1*01:03:02、DPA1*01:03:03、DPA1*01:03:04、DPA1*01:03:05、DPA1*01:03:06、DPA1*01:03:07、DPA1*01:03:08、DPA1*01:03:09、DPA1*01:04、DPA1*01:05、DPA1*01:06:01、DPA1*01:06:02、DPA1*01:07、DPA1*01:08、DPA1*01:09、DPA1*01:10、DPA1*01:11、DPA1*01:12、DPA1*01:13、DPA1*01:14、DPA1*01:15、DPA1*01:16、DPA1*01:17、DPA1*01:18、DPA1*01:19、DPA1*02:01:01:01、DPA1*02:01:01:02、DPA1*02:01:01:03、DPA1*02:01:01:04、DPA1*02:01:01:05、DPA1*02:01:01:06、DPA1*02:01:01:07、DPA1*02:01:01:08、DPA1*02:01:01:09、DPA1*02:01:01:10、DPA1*02:01:01:11、DPA1*02:01:02:01、DPA1*02:01:02:02、DPA1*02:01:03、DPA1*02:01:04、DPA1*02:01:05、DPA1*02:01:06、DPA1*02:01:07、DPA1*02:01:08:01、DPA1*02:01:08:02、DPA1*02:02:02:01、DPA1*02:02:02:02、DPA1*02:02:02:03、DPA1*02:02:02:04、DPA1*02:02:02:05、DPA1*02:02:03、DPA1*02:02:04、DPA1*02:02:05、DPA1*02:02:06、DPA1*02:03、DPA1*02:04、DPA1*02:05、DPA1*02:06、DPA1*02:07:01:01、DPA1*02:07:01:02、DPA1*02:07:01:03、DPA1*02:08、DPA1*02:09、DPA1*02:10、DPA1*02:11、DPA1*02:12、DPA1*02:13N、DPA1*02:14、DPA1*02:15、DPA1*02:16、DPA1*03:01:01:01、DPA1*03:01:01:02、DPA1*03:01:01:03、DPA1*03:01:01:04、DPA1*03:01:01:05、DPA1*03:01:02、DPA1*03:02、DPA1*03:03、DPA1*03:04、DPA1*04:01:01:01、DPA1*04:01:01:02、DPA1*04:01:01:03、DPA1*04:02或其任何组合。
在一些方面中，β链为HLA-DPβ链。本领域中已知的任何HLA-DPβ链等位基因均可用于本文公开的组合物和方法中。在某些方面中，DPβ链包含选自以下的等位基因：DPB1*01、DPB1*02、DPB1*03、DPB1*04、DPB1*05、DPB1*06、DPB1*08、DPB1*09、DPB1*10、DPB1*100、DPB1*101、DPB1*102、DPB1*103、DPB1*104、DPB1*105、DPB1*106、DPB1*107、DPB1*108、DPB1*109、DPB1*11、DPB1*110、DPB1*111、DPB1*112、DPB1*113、DPB1*114、DPB1*115、DPB1*116、DPB1*117、DPB1*118、DPB1*119、DPB1*120、DPB1*121、DPB1*122、DPB1*123、DPB1*124、DPB1*125、DPB1*126、DPB1*127、DPB1*128、DPB1*129、DPB1*13、DPB1*130、DPB1*131、DPB1*132、DPB1*133、DPB1*134、DPB1*135、DPB1*136、DPB1*137、DPB1*138、DPB1*139、DPB1*14、DPB1*140、DPB1*141、DPB1*142、DPB1*143、DPB1*144、DPB1*145、DPB1*146、DPB1*147、DPB1*148、DPB1*149、DPB1*15、DPB1*150、DPB1*151、DPB1*152、DPB1*153、DPB1*154、DPB1*155、DPB1*156、DPB1*157、DPB1*158、DPB1*159、DPB1*16、DPB1*160、DPB1*161、DPB1*162、DPB1*163、DPB1*164、DPB1*165、DPB1*166、DPB1*167、DPB1*168、DPB1*169、DPB1*17、DPB1*170、DPB1*171、DPB1*172、DPB1*173、DPB1*174、DPB1*175、DPB1*176、DPB1*177、DPB1*178、DPB1*179、DPB1*18、DPB1*180、DPB1*181、DPB1*182、DPB1*183、DPB1*184、DPB1*185、DPB1*186、DPB1*187、DPB1*188、DPB1*189、DPB1*19、DPB1*190、DPB1*191、DPB1*192、DPB1*193、DPB1*194、DPB1*195、DPB1*196、DPB1*197、DPB1*198、DPB1*199、DPB1*20、DPB1*200、DPB1*201、DPB1*202、DPB1*203、DPB1*204、DPB1*205、DPB1*206、DPB1*207、DPB1*208、DPB1*209、DPB1*21、DPB1*210、DPB1*211、DPB1*212、DPB1*213、DPB1*214、DPB1*215、DPB1*216、DPB1*217、DPB1*218、DPB1*219、DPB1*22、DPB1*220、DPB1*221、DPB1*222、DPB1*223、DPB1*224、DPB1*225、DPB1*226、DPB1*227、DPB1*228、DPB1*229、DPB1*23、DPB1*230、DPB1*231、DPB1*232、DPB1*233、DPB1*234、DPB1*235、DPB1*236、DPB1*237、DPB1*238、DPB1*239、DPB1*24、DPB1*240、DPB1*241、DPB1*242、DPB1*243、DPB1*244、DPB1*245、DPB1*246、DPB1*247、DPB1*248、DPB1*249、DPB1*25、DPB1*250、DPB1*251、DPB1*252、DPB1*253、DPB1*254、DPB1*255、DPB1*256、DPB1*257、DPB1*258、DPB1*259、DPB1*26、DPB1*260、DPB1*261、DPB1*262、DPB1*263、DPB1*264、DPB1*265、DPB1*266、DPB1*267、DPB1*268、DPB1*269、DPB1*27、DPB1*270、DPB1*271、DPB1*272、DPB1*273、DPB1*274、DPB1*275、DPB1*276、DPB1*277、DPB1*278、DPB1*279、DPB1*28、DPB1*280、DPB1*281、DPB1*282、DPB1*283、DPB1*284、DPB1*285、DPB1*286、DPB1*287、DPB1*288、DPB1*289、DPB1*29、DPB1*290、DPB1*291、DPB1*292、DPB1*293、DPB1*294、DPB1*295、DPB1*296、DPB1*297、DPB1*298、DPB1*299、DPB1*30、DPB1*300、DPB1*301、DPB1*302、DPB1*303、DPB1*304、DPB1*305、DPB1*306、DPB1*307、DPB1*308、DPB1*309、DPB1*31、DPB1*310、DPB1*311、DPB1*312、DPB1*313、DPB1*314、DPB1*315、DPB1*316、DPB1*317、DPB1*318、DPB1*319、DPB1*32、DPB1*320、DPB1*321、DPB1*322、DPB1*323、DPB1*324、DPB1*325、DPB1*326、DPB1*327、DPB1*328、DPB1*329、DPB1*33、DPB1*330、DPB1*331、DPB1*332、DPB1*333、DPB1*334、DPB1*335、DPB1*336、DPB1*337、DPB1*338、DPB1*339、DPB1*34、DPB1*340、DPB1*341、DPB1*342、DPB1*343、DPB1*344、DPB1*345、DPB1*346、DPB1*347、DPB1*348、DPB1*349、DPB1*35、DPB1*350、DPB1*351、DPB1*352、DPB1*353、DPB1*354、DPB1*355、DPB1*356、DPB1*357、DPB1*358、DPB1*359、DPB1*36、DPB1*360、DPB1*361、DPB1*362、DPB1*363、DPB1*364、DPB1*365、DPB1*366、DPB1*367、DPB1*368、DPB1*369、DPB1*37、DPB1*370、DPB1*371、DPB1*372、DPB1*373、DPB1*374、DPB1*375、DPB1*376、DPB1*377、DPB1*378、DPB1*379、DPB1*38、DPB1*380、DPB1*381、DPB1*382、DPB1*383、DPB1*384、DPB1*385、DPB1*386、DPB1*387、DPB1*388、DPB1*389、DPB1*39、DPB1*390、DPB1*391、DPB1*392、DPB1*393、DPB1*394、DPB1*395、DPB1*396、DPB1*397、DPB1*398、DPB1*399、DPB1*40、DPB1*400、DPB1*401、DPB1*402、DPB1*403、DPB1*404、DPB1*405、DPB1*406、DPB1*407、DPB1*408、DPB1*409、DPB1*41、DPB1*410、DPB1*411、DPB1*412、DPB1*413、DPB1*414、DPB1*415、DPB1*416、DPB1*417、DPB1*418、DPB1*419、DPB1*420、DPB1*421、DPB1*422、DPB1*423、DPB1*424、DPB1*425、DPB1*426、DPB1*427、DPB1*428、DPB1*429、DPB1*430、DPB1*431、DPB1*432、DPB1*433、DPB1*434、DPB1*435、DPB1*436、DPB1*437、DPB1*438、DPB1*439、DPB1*44、DPB1*440、DPB1*441、DPB1*442、DPB1*443、DPB1*444、DPB1*445、DPB1*446、DPB1*447、DPB1*448、DPB1*449、DPB1*45、DPB1*450、DPB1*451、DPB1*452、DPB1*453、DPB1*454、DPB1*455、DPB1*456、DPB1*457、DPB1*458、DPB1*459、DPB1*46、DPB1*460、DPB1*461、DPB1*462、DPB1*463、DPB1*464、DPB1*465、DPB1*466、DPB1*467、DPB1*468、DPB1*469、DPB1*47、DPB1*470、DPB1*471、DPB1*472、DPB1*473、DPB1*474、DPB1*475、DPB1*476、DPB1*477、DPB1*478、DPB1*479、DPB1*48、DPB1*480、DPB1*481、DPB1*482、DPB1*483、DPB1*484、DPB1*485、DPB1*486、DPB1*487、DPB1*488、DPB1*489、DPB1*49、DPB1*490、DPB1*491、DPB1*492、DPB1*493、DPB1*494、DPB1*495、DPB1*496、DPB1*497、DPB1*498、DPB1*499、DPB1*50、DPB1*500、DPB1*501、DPB1*502、DPB1*503、DPB1*504、DPB1*505、DPB1*506、DPB1*507、DPB1*508、DPB1*509、DPB1*51、DPB1*510、DPB1*511、DPB1*512、DPB1*513、DPB1*514、DPB1*515、DPB1*516、DPB1*517、DPB1*518、DPB1*519、DPB1*52、DPB1*520、DPB1*521、DPB1*522、DPB1*523、DPB1*524、DPB1*525、DPB1*526、DPB1*527、DPB1*528、DPB1*529、DPB1*53、DPB1*530、DPB1*531、DPB1*532、DPB1*533、DPB1*534、DPB1*535、DPB1*536、DPB1*537、DPB1*538、DPB1*539、DPB1*54、DPB1*540、DPB1*541、DPB1*542、DPB1*543、DPB1*544、DPB1*545、DPB1*546、DPB1*547、DPB1*548、DPB1*549、DPB1*55、DPB1*550、DPB1*551、DPB1*552、DPB1*553、DPB1*554、DPB1*555、DPB1*556、DPB1*557、DPB1*558、DPB1*559、DPB1*56、DPB1*560、DPB1*561、DPB1*562、DPB1*563、DPB1*564、DPB1*565、DPB1*566、DPB1*567、DPB1*568、DPB1*569、DPB1*57、DPB1*570、DPB1*571、DPB1*572、DPB1*573、DPB1*574、DPB1*575、DPB1*576、DPB1*577、DPB1*578、DPB1*579、DPB1*58、DPB1*580、DPB1*581、DPB1*582、DPB1*583、DPB1*584、DPB1*585、DPB1*586、DPB1*587、DPB1*588、DPB1*589、DPB1*59、DPB1*590、DPB1*591、DPB1*592、DPB1*593、DPB1*594、DPB1*595、DPB1*596、DPB1*59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在一些方面中，DPβ链包含选自以下的等位基因：DPB1*01:01:01:01、DPB1*01:01:01:02、DPB1*01:01:01:03、DPB1*01:01:01:04、DPB1*01:01:01:05、DPB1*01:01:01:06、DPB1*01:01:01:07、DPB1*01:01:01:08、DPB1*01:01:01:09、DPB1*01:01:01:10、DPB1*01:01:02:01、DPB1*01:01:02:02、DPB1*01:01:03、DPB1*01:01:04、DPB1*01:01:05、DPB1*01:01:06、DPB1*02:01:02:01、DPB1*02:01:02:02、DPB1*02:01:02:03、DPB1*02:01:02:04、DPB1*02:01:02:05、DPB1*02:01:02:06、DPB1*02:01:02:07、DPB1*02:01:02:08、DPB1*02:01:02:09、DPB1*02:01:02:10、DPB1*02:01:02:11、DPB1*02:01:02:12、DPB1*02:01:02:13、DPB1*02:01:02:14、DPB1*02:01:02:15、DPB1*02:01:02:16、DPB1*02:01:02:17、DPB1*02:01:02:18、DPB1*02:01:02:19、DPB1*02:01:02:20、DPB1*02:01:02:21、DPB1*02:01:02:22、DPB1*02:01:02:23、DPB1*02:01:02:24、DPB1*02:01:02:25、DPB1*02:01:02:26、DPB1*02:01:02:27、DPB1*02:01:02:28、DPB1*02:01:02:29、DPB1*02:01:02:30、DPB1*02:01:02:31、DPB1*02:01:02:32、DPB1*02:01:02:33、DPB1*02:01:02:34、DPB1*02:01:02:35、DPB1*02:01:02:36、DPB1*02:01:02:37、DPB1*02:01:02:38、DPB1*02:01:02:39、DPB1*02:01:02:40、DPB1*02:01:02:41、DPB1*02:01:02:42、DPB1*02:01:02:43、DPB1*02:01:03、DPB1*02:01:04、DPB1*02:01:05、DPB1*02:01:06、DPB1*02:01:07、DPB1*02:01:08、DPB1*02:01:09、DPB1*02:01:10、DPB1*02:01:11、DPB1*02:01:12、DPB1*02:01:13、DPB1*02:01:14、DPB1*02:01:15、DPB1*02:01:16、DPB1*02:01:17、DPB1*02:01:18、DPB1*02:01:19、DPB1*02:01:20、DPB1*02:01:21、DPB1*02:01:22、DPB1*02:01:23、DPB1*02:01:24、DPB1*02:01:25、DPB1*02:01:26、DPB1*02:01:27、DPB1*02:01:28、DPB1*02:01:29、DPB1*02:01:30、DPB1*02:01:31、DPB1*02:01:32、DPB1*02:01:33、DPB1*02:01:34、DPB1*02:01:35、DPB1*02:01:36、DPB1*02:01:37、DPB1*02:01:38、DPB1*02:01:39、DPB1*02:01:40、DPB1*02:01:41、DPB1*02:01:42、DPB1*02:01:43、DPB1*02:02:01:01、DPB1*02:02:01:02、DPB1*02:02:01:03、DPB1*02:02:01:04、DPB1*02:02:01:05、DPB1*02:02:01:06、DPB1*02:02:01:07、DPB1*02:02:02、DPB1*02:02:03、DPB1*03:01:01:01、DPB1*03:01:01:02、DPB1*03:01:01:03、DPB1*03:01:01:04、DPB1*03:01:01:05、DPB1*03:01:01:06、DPB1*03:01:01:07、DPB1*03:01:01:08、DPB1*03:01:01:09、DPB1*03:01:01:10、DPB1*03:01:01:11、DPB1*03:01:02、DPB1*03:01:03、DPB1*03:01:04、DPB1*03:01:05、DPB1*03:01:06、DPB1*03:01:07、DPB1*03:01:08、DPB1*03:01:09、DPB1*03:01:10、DPB1*03:01:11、DPB1*03:01:12、DPB1*04:01:01:01、DPB1*04:01:01:02、DPB1*04:01:01:03、DPB1*04:01:01:04、DPB1*04:01:01:05、DPB1*04:01:01:06、DPB1*04:01:01:07、DPB1*04:01:01:08、DPB1*04:01:01:09、DPB1*04:01:01:10、DPB1*04:01:01:11、DPB1*04:01:01:12、DPB1*04:01:01:13、DPB1*04:01:01:14、DPB1*04:01:01:15、DPB1*04:01:01:16、DPB1*04:01:01:17、DPB1*04:01:01:18、DPB1*04:01:01:19、DPB1*04:01:01:20、DPB1*04:01:01:21、DPB1*04:01:01:22、DPB1*04:01:01:23、DPB1*04:01:01:24N、DPB1*04:01:01:25、DPB1*04:01:01:26、DPB1*04:01:01:27、DPB1*04:01:01:28、DPB1*04:01:01:29、DPB1*04:01:01:30、DPB1*04:01:01:31、DPB1*04:01:01:32、DPB1*04:01:01:33、DPB1*04:01:01:34、DPB1*04:01:02、DPB1*04:01:03、DPB1*04:01:04:01、DPB1*04:01:04:02、DPB1*04:01:05、DPB1*04:01:06、DPB1*04:01:07、DPB1*04:01:08、DPB1*04:01:09、DPB1*04:01:10、DPB1*04:01:11、DPB1*04:01:12、DPB1*04:01:13、DPB1*04:01:14、DPB1*04:01:15、DPB1*04:01:16、DPB1*04:01:17、DPB1*04:01:18、DPB1*04:01:19、DPB1*04:01:20、DPB1*04:01:21、DPB1*04:01:22、DPB1*04:01:23、DPB1*04:01:24、DPB1*04:01:25、DPB1*04:01:26、DPB1*04:01:27、DPB1*04:01:28、DPB1*04:01:29、DPB1*04:01:30、DPB1*04:01:31、DPB1*04:01:32、DPB1*04:01:33、DPB1*04:01:34、DPB1*04:01:35、DPB1*04:01:36、DPB1*04:01:37、DPB1*04:01:38、DPB1*04:01:39、DPB1*04:01:40、DPB1*04:02:01:01、DPB1*04:02:01:02、DPB1*04:02:01:03、DPB1*04:02:01:04、DPB1*04:02:01:05、DPB1*04:02:01:06、DPB1*04:02:01:07、DPB1*04:02:01:08、DPB1*04:02:01:09、DPB1*04:02:01:10、DPB1*04:02:01:11、DPB1*04:02:01:12、DPB1*04:02:01:13、DPB1*04:02:01:14、DPB1*04:02:02、DPB1*04:02:03、DPB1*04:02:04、DPB1*04:02:05、DPB1*04:02:06、DPB1*04:02:07、DPB1*04:02:08、DPB1*04:02:09、DPB1*04:02:10、DPB1*04:02:11、DPB1*04:02:12、DPB1*04:02:13、DPB1*04:02:14、DPB1*05:01:01:01、DPB1*05:01:01:02、DPB1*05:01:01:03、DPB1*05:01:01:04、DPB1*05:01:01:05、DPB1*05:01:01:06、DPB1*05:01:01:07、DPB1*05:01:01:08、DPB1*05:01:01:09、DPB1*05:01:01:10、DPB1*05:01:02、DPB1*05:01:03、DPB1*05:01:04、DPB1*05:01:05、DPB1*05:01:06、DPB1*05:01:07、DPB1*05:01:08、DPB1*05:01:09、DPB1*06:01:01:01、DPB1*06:01:01:02、DPB1*06:01:01:03、DPB1*06:01:02、DPB1*06:01:03、DPB1*06:01:04、DPB1*06:01:05、DPB1*08:01、DPB1*09:01:01、DPB1*09:01:02、DPB1*09:01:03、DPB1*09:01:04、DPB1*100:01、DPB1*101:01、DPB1*102:01、DPB1*103:01、DPB1*104:01:01:01、DPB1*104:01:01:02、DPB1*104:01:01:03、DPB1*104:01:01:04、DPB1*104:01:01:05、DPB1*104:01:01:06、DPB1*104:01:02、DPB1*105:01:01:01、DPB1*105:01:01:02、DPB1*105:01:01:03、DPB1*105:01:01:04、DPB1*105:01:01:05、DPB1*105:01:01:06、DPB1*105:01:01:07、DPB1*105:01:01:08、DPB1*105:01:01:09、DPB1*105:01:01:10、DPB1*106:01、DPB1*107:01、DPB1*108:01、DPB1*109:01、DPB1*10:01:01:01、DPB1*10:01:01:02、DPB1*10:01:02、DPB1*10:01:03、DPB1*10:01:04、DPB1*110:01、DPB1*111:01、DPB1*112:01、DPB1*113:01、DPB1*114:01、DPB1*115:01、DPB1*116:01、DPB1*117:01、DPB1*118:01、DPB1*119:01、DPB1*11:01:01:01、DPB1*11:01:01:02、DPB1*11:01:02、DPB1*11:01:03、DPB1*11:01:04、DPB1*120:01N、DPB1*121:01、DPB1*122:01、DPB1*123:01、DPB1*124:01:01:01、DPB1*124:01:01:02、DPB1*124:01:02:01、DPB1*124:01:02:02、DPB1*125:01、DPB1*126:01:01:01、DPB1*126:01:01:02、DPB1*127:01、DPB1*128:01、DPB1*129:01、DPB1*130:01、DPB1*131:01:01: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II.D.2.HLA-DQ II类分子
在一些方面中，α链为HLA-DQα链。本领域中已知的任何HLA-DQα链等位基因均可用于本文公开的组合物和方法中。在一些方面中，α链选自HLA-DQA1*01、HLA-DQA1*02、HLA-DQA1*03、HLA-DQA1*04、HLA-DQA1*05和HLA-DQA1*06等位基因。在一些方面中，α链为选自以下的HLA-DQA1等位基因：*01:01:01:01、*01:01:01:02、*01:01:01:03、*01:01:01:05、*01:01:01:06、*01:01:02、*01:01:03、*01:01:04、*01:01:05、*01:02:01:01、*01:02:01:02、*01:02:01:03、*01:02:01:04、*01:02:01:05、*01:02:01:06、*01:02:01:07、*01:02:01:08、*01:02:01:09、*01:02:01:10、*01:02:01:11、*01:02:01:12、*01:02:02:01、*01:02:02:02、*01:02:02:03、*01:02:02:04、*01:02:03、*01:02:04、*01:03:01:01、*01:03:01:02、*01:03:01:03、*01:03:01:04、*01:03:01:05、*01:03:01:06、*01:03:01:07、*01:03:01:08、*01:03:01:09、*01:04:01:01、*01:04:01:02、*01:04:01:03、*01:04:01:04、*01:04:02、*01:05:01、*01:05:02、*01:06、*01:07Q、*01:08、*01:09、*01:10、*01:11、*01:12、*01:13、*01:14、*01:15N、*01:16N、*01:17、*01:18、*01:19、*01:20、*01:21、*01:22、*01:23、*01:24、*01:25、*01:26、*02:01:01:01、*02:01:01:02、*02:01:02、*02:02N、*02:03、*03:01:01、*03:01:03、*03:02:01:01、*03:02:01:02、*03:03:01:01、*03:03:01:02、*03:03:01:03、*03:03:01:04、*03:03:01:05、*03:03:01:06、*03:03:01:07、*03:03:02、*03:04、*03:05、*03:06、*03:07、*04:01:01:01、*04:01:01:02、*04:01:01:03、*04:01:01:04、*04:01:01:05、*04:01:01:06、*04:01:01:07、*04:01:01:08、*04:01:02:01、*04:01:02:02、*04:01:03、*04:02、*04:03N、*04:04、*04:05、*05:01:01:01、*05:01:01:02、*05:01:01:03、*05:01:01:04、*05:01:02、*05:01:04、*05:01:05、*05:01:06、*05:02、*05:03:01:01、*05:03:01:02、*05:04、*05:05:01:01、*05:05:01:02、*05:05:01:03、*05:05:01:04、*05:05:01:05、*05:05:01:06、*05:05:01:07、*05:05:01:08、*05:05:01:09、*05:05:01:10、*05:05:01:11、*05:05:01:12、*05:05:01:13、*05:05:01:14、*05:05:01:15、*05:05:01:16、*05:05:01:17、*05:05:01:18、*05:05:01:19、*05:05:01:20、*05:06:01:01、*05:06:01:02、*05:07、*05:08、*05:09、*05:10、*05:11、*05:12、*05:13、*05:14、*05:15N、*06:01:01:01、*06:01:01:02、*06:01:01:03、*06:01:01:04、*06:01:02、*06:02及其任何组合。
在一些方面中，β链为HLA-DQβ链。本领域中已知的任何HLA-DQβ链等位基因均可用于本文公开的组合物和方法中。在一些方面中，β链选自HLA-DQB1*02、HLA-DQB1*03、HLA-DQB1*04、HLA-DQB1*05和HLA-DQB1*06等位基因。
在某些方面中，DQβ链包含选自以下的等位基因：DQB1*02:01:01、DQB1*02:01:02、DQB1*02:01:03、DQB1*02:01:04、DQB1*02:01:05、DQB1*02:01:06、DQB1*02:01:07、DQB1*02:01:08、DQB1*02:01:09、DQB1*02:01:10、DQB1*02:01:11、DQB1*02:01:12、DQB1*02:01:13、DQB1*02:01:14、DQB1*02:01:15、DQB1*02:01:16、DQB1*02:01:17、DQB1*02:01:18、DQB1*02:01:19、DQB1*02:01:20、DQB1*02:01:21、DQB1*02:01:22、DQB1*02:01:23、DQB1*02:01:24、DQB1*02:01:25、DQB1*02:01:26、DQB1*02:01:27、DQB1*02:01:28、DQB1*02:01:29、DQB1*02:01:30、DQB1*02:01:31、DQB1*02:02:01:01、DQB1*02:02:01:02、DQB1*02:02:01:03、DQB1*02:02:01:04、DQB1*02:02:02、DQB1*02:02:03、DQB1*02:02:04、DQB1*02:02:05、DQB1*02:02:06、DQB1*02:02:07、DQB1*02:02:08、DQB1*02:02:09、DQB1*02:03:01、DQB1*02:03:02、DQB1*02:04、DQB1*02:05、DQB1*02:06、DQB1*02:07:01、DQB1*02:07:02、DQB1*02:08、DQB1*02:09、DQB1*02:10、DQB1*02:100、DQB1*02:101、DQB1*02:102、DQB1*02:103、DQB1*02:104、DQB1*02:105、DQB1*02:106、DQB1*02:107、DQB1*02:108、DQB1*02:109、DQB1*02:11、DQB1*02:110、DQB1*02:111、DQB1*02:112、DQB1*02:113、DQB1*02:114、DQB1*02:115、DQB1*02:116、DQB1*02:117、DQB1*02:118、DQB1*02:119、DQB1*02:12、DQB1*02:120、DQB1*02:121、DQB1*02:122、DQB1*02:123、DQB1*02:124、DQB1*02:125、DQB1*02:126、DQB1*02:127、DQB1*02:128、DQB1*02:129N、DQB1*02:13、DQB1*02:130、DQB1*02:131、DQB1*02:132N、DQB1*02:133、DQB1*02:134N、DQB1*02:135、DQB1*02:136、DQB1*02:137、DQB1*02:138、DQB1*02:139、DQB1*02:140、DQB1*02:141、DQB1*02:142、DQB1*02:14:01、DQB1*02:14:02、DQB1*02:15、DQB1*02:16、DQB1*02:17、DQB1*02:18N、DQB1*02:19、DQB1*02:20N、DQB1*02:21、DQB1*02:22、DQB1*02:23、DQB1*02:24、DQB1*02:25、DQB1*02:26、DQB1*02:27、DQB1*02:28、DQB1*02:29、DQB1*02:30、DQB1*02:31、DQB1*02:32、DQB1*02:33、DQB1*02:34、DQB1*02:35、DQB1*02:36、DQB1*02:37、DQB1*02:38、DQB1*02:39、DQB1*02:40、DQB1*02:41、DQB1*02:42、DQB1*02:43、DQB1*02:44、DQB1*02:45、DQB1*02:46、DQB1*02:47、DQB1*02:48、DQB1*02:49、DQB1*02:50、DQB1*02:51、DQB1*02:52、DQB1*02:53Q、DQB1*02:54、DQB1*02:55、DQB1*02:56、DQB1*02:57、DQB1*02:58N、DQB1*02:59、DQB1*02:60、DQB1*02:61、DQB1*02:62、DQB1*02:63、DQB1*02:64、DQB1*02:65、DQB1*02:66、DQB1*02:67NX、DQB1*02:68、DQB1*02:69、DQB1*02:70、DQB1*02:71、DQB1*02:72、DQB1*02:73、DQB1*02:74、DQB1*02:75、DQB1*02:76、DQB1*02:77、DQB1*02:78、DQB1*02:79、DQB1*02:80、DQB1*02:81、DQB1*02:82、DQB1*02:83、DQB1*02:84、DQB1*02:85、DQB1*02:86、DQB1*02:87、DQB1*02:88、DQB1*02:89:01、DQB1*02:89:02、DQB1*02:90、DQB1*02:91、DQB1*02:92、DQB1*02:93、DQB1*02:94、DQB1*02:95、DQB1*02:96N、DQB1*02:97、DQB1*02:98、DQB1*02:99、DQB1*03:01:01:01、DQB1*03:01:01:02、DQB1*03:01:01:03、DQB1*03:01:01:04、DQB1*03:01:01:05、DQB1*03:01:01:06、DQB1*03:01:01:07、DQB1*03:01:01:08、DQB1*03:01:01:09、DQB1*03:01:01:10、DQB1*03:01:01:11、DQB1*03:01:01:12、DQB1*03:01:01:14、DQB1*03:01:01:15、DQB1*03:01:01:16、DQB1*03:01:01:17、DQB1*03:01:01:18、DQB1*03:01:01:19、DQB1*03:01:01:20、DQB1*03:01:02、DQB1*03:01:03、DQB1*03:01:04、DQB1*03:01:05、DQB1*03:01:06、DQB1*03:01:07、DQB1*03:01:08、DQB1*03:01:09、DQB1*03:01:10、DQB1*03:01:11、DQB1*03:01:12、DQB1*03:01:13、DQB1*03:01:14、DQB1*03:01:15、DQB1*03:01:16、DQB1*03:01:17、DQB1*03:01:18、DQB1*03:01:19、DQB1*03:01:20、DQB1*03:01:21、DQB1*03:01:22、DQB1*03:01:23、DQB1*03:01:24、DQB1*03:01:25、DQB1*03:01:26、DQB1*03:01:27、DQB1*03:01:28、DQB1*03:01:29、DQB1*03:01:30、DQB1*03:01:31、DQB1*03:01:32、DQB1*03:01:33、DQB1*03:01:34、DQB1*03:01:35、DQB1*03:01:36、DQB1*03:01:37、DQB1*03:01:38、DQB1*03:01:39、DQB1*03:01:40、DQB1*03:01:41、DQB1*03:01:42、DQB1*03:01:43、DQB1*03:01:44、DQB1*03:01:45、DQB1*03:01:46、DQB1*03:02:01:01、DQB1*03:02:01:02、DQB1*03:02:01:03、DQB1*03:02:01:04、DQB1*03:02:01:05、DQB1*03:02:01:06、DQB1*03:02:01:07、DQB1*03:02:01:08、DQB1*03:02:02、DQB1*03:02:03、DQB1*03:02:04、DQB1*03:02:05、DQB1*03:02:06、DQB1*03:02:07、DQB1*03:02:08、DQB1*03:02:09、DQB1*03:02:10、DQB1*03:02:11、DQB1*03:02:12、DQB1*03:02:13、DQB1*03:02:14、DQB1*03:02:15、DQB1*03:02:16、DQB1*03:02:17、DQB1*03:02:18、DQB1*03:02:19、DQB1*03:02:20、DQB1*03:02:21、DQB1*03:02:22、DQB1*03:02:23、DQB1*03:02:24、DQB1*03:02:25、DQB1*03:02:26、DQB1*03:02:27、DQB1*03:02:28、DQB1*03:02:29、DQB1*03:02:30、DQB1*03:03:02:01、DQB1*03:03:02:02、DQB1*03:03:02:03、DQB1*03:03:02:04、DQB1*03:03:02:05、DQB1*03:03:03、DQB1*03:03:04、DQB1*03:03:05、DQB1*03:03:06、DQB1*03:03:07、DQB1*03:03:08、DQB1*03:03:09、DQB1*03:03:10、DQB1*03:03:11、DQB1*03:03:12、DQB1*03:03:13、DQB1*03:03:14、DQB1*03:03:15、DQB1*03:03:16、DQB1*03:03:17、DQB1*03:03:18、DQB1*03:03:19、DQB1*03:03:20、DQB1*03:03:21、DQB1*03:04:01、DQB1*03:04:02、DQB1*03:04:03、DQB1*03:04:04、DQB1*03:05:01、DQB1*03:05:02、DQB1*03:05:03、DQB1*03:05:04、DQB1*03:06、DQB1*03:07、DQB1*03:08、DQB1*03:09、DQB1*03:100、DQB1*03:101、DQB1*03:102、DQB1*03:103、DQB1*03:104、DQB1*03:105、DQB1*03:106、DQB1*03:107、DQB1*03:108、DQB1*03:109、DQB1*03:10:01、DQB1*03:10:02:01、DQB1*03:10:02:02、DQB1*03:11、DQB1*03:110、DQB1*03:111、DQB1*03:112、DQB1*03:113、DQB1*03:114、DQB1*03:115、DQB1*03:116、DQB1*03:117、DQB1*03:118N、DQB1*03:119、DQB1*03:12、DQB1*03:120、DQB1*03:121、DQB1*03:122、DQB1*03:123、DQB1*03:124、DQB1*03:125、DQB1*03:126、DQB1*03:127、DQB1*03:128、DQB1*03:129、DQB1*03:13、DQB1*03:130、DQB1*03:131、DQB1*03:132、DQB1*03:133、DQB1*03:134、DQB1*03:135、DQB1*03:136、DQB1*03:137、DQB1*03:138、DQB1*03:139、DQB1*03:140、DQB1*03:141、DQB1*03:142、DQB1*03:143、DQB1*03:144、DQB1*03:145、DQB1*03:146、DQB1*03:147、DQB1*03:148、DQB1*03:149、DQB1*03:14:01、DQB1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II.D.3.HLA-DR II类分子
在一些方面中，α链为HLA-DRα链。本领域中已知的任何HLA-DRα链等位基因均可用于本文公开的组合物和方法中。在一些方面中，α链为HLA-DRA*01等位基因。在一些方面中，α链为选自以下的HLA-DRA1等位基因：*01:01:01:01、*01:01:01:02、*01:01:01:03、*01:01:02、*01:02:01、*01:02:02、*01:02:03及其任何组合。
在一些方面中，β链为HLA-DRβ链。本领域中已知的任何HLA-DRβ链等位基因均可用于本文公开的组合物和方法中。在一些方面中，β链选自HLA-DRB1*01、HLA-DRB1*03、HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*07、HLA-DRB1*08、HLA-DRB1*09、HLA-DRB1*10、HLA-DRB1*11、HLA-DRB1*12、HLA-DRB1*13、HLA-DRB1*14、HLA-DRB1*15和HLA-DRB1*16等位基因。在一些方面中，β链为DRB3等位基因。在一些方面中，β链为DRB4等位基因。在一些方面中，β链为DRB5等位基因。
在一些方面中，β链选自DRB1*01:01:01、DRB1*01:01:02、DRB1*01:01:03、DRB1*01:01:04、DRB1*01:01:05、DRB1*01:01:06、DRB1*01:01:07、DRB1*01:01:08、DRB1*01:01:09、DRB1*01:01:10、DRB1*01:01:11、DRB1*01:01:12、DRB1*01:01:13、DRB1*01:01:14、DRB1*01:01:15、DRB1*01:01:16、DRB1*01:01:17、DRB1*01:01:18、DRB1*01:01:19、DRB1*01:01:20、DRB1*01:01:21、DRB1*01:01:22、DRB1*01:01:23、DRB1*01:01:24、DRB1*01:01:25、DRB1*01:01:26、DRB1*01:01:27、DRB1*01:01:28、DRB1*01:01:29、DRB1*01:01:30、DRB1*01:01:31、DRB1*01:01:32、DRB1*01:01:33、DRB1*01:02:01:01、DRB1*01:02:01:02、DRB1*01:02:02、DRB1*01:02:03、DRB1*01:02:04、DRB1*01:02:05、DRB1*01:02:06、DRB1*01:02:07、DRB1*01:02:08、DRB1*01:02:09、DRB1*01:02:10、DRB1*01:02:11、DRB1*01:02:12、DRB1*01:02:13、DRB1*01:03:01、DRB1*01:03:02、DRB1*01:03:03、DRB1*01:03:04、DRB1*01:04、DRB1*01:05、DRB1*01:06、DRB1*01:07、DRB1*01:08、DRB1*01:09、DRB1*01:10、DRB1*01:100、DRB1*01:11:01、DRB1*01:11:02、DRB1*01:12、DRB1*01:13、DRB1*01:14、DRB1*01:15、DRB1*01:16、DRB1*01:17、DRB1*01:18:01、DRB1*01:18:02、DRB1*01:19、DRB1*01:20:01、DRB1*01:20:02、DRB1*01:21、DRB1*01:22、DRB1*01:23、DRB1*01:24:01、DRB1*01:24:02、DRB1*01:25、DRB1*01:26、DRB1*01:27、DRB1*01:28、DRB1*01:29:01、DRB1*01:29:02、DRB1*01:30、DRB1*01:31、DRB1*01:32、DRB1*01:33N、DRB1*01:34、DRB1*01:35、DRB1*01:36、DRB1*01:37、DRB1*01:38、DRB1*01:39N、DRB1*01:40N、DRB1*01:41、DRB1*01:42、DRB1*01:43、DRB1*01:44:01、DRB1*01:44:02、DRB1*01:45、DRB1*01:46、DRB1*01:47、DRB1*01:48、DRB1*01:49、DRB1*01:50、DRB1*01:51、DRB1*01:52N、DRB1*01:53、DRB1*01:54、DRB1*01:55、DRB1*01:56、DRB1*01:57、DRB1*01:58、DRB1*01:59、DRB1*01:60、DRB1*01:61、DRB1*01:62N、DRB1*01:63、DRB1*01:64、DRB1*01:65:01、DRB1*01:65:02、DRB1*01:66、DRB1*01:67、DRB1*01:68N、DRB1*01:69、DRB1*01:70、DRB1*01:71、DRB1*01:72、DRB1*01:73、DRB1*01:74、DRB1*01:75、DRB1*01:76、DRB1*01:77、DRB1*01:78、DRB1*01:79、DRB1*01:80、DRB1*01:81、DRB1*01:82、DRB1*01:83、DRB1*01:84、DRB1*01:85、DRB1*01:86、DRB1*01:87、DRB1*01:88、DRB1*01:89、DRB1*01:90、DRB1*01:91Q、DRB1*01:92、DRB1*01:93、DRB1*01:94、DRB1*01:95、DRB1*01:96、DRB1*01:97、DRB1*01:98、DRB1*01:99、DRB1*03:01:01:01、DRB1*03:01:01:02、DRB1*03:01:01:03、DRB1*03:01:02、DRB1*03:01:03、DRB1*03:01:04、DRB1*03:01:05、DRB1*03:01:06、DRB1*03:01:07、DRB1*03:01:08、DRB1*03:01:09、DRB1*03:01:10、DRB1*03:01:11、DRB1*03:01:12、DRB1*03:01:13、DRB1*03:01:14、DRB1*03:01:15、DRB1*03:01:16、DRB1*03:01:17、DRB1*03:01:18、DRB1*03:01:19、DRB1*03:01:20、DRB1*03:01:21、DRB1*03:01:22、DRB1*03:01:23、DRB1*03:01:24、DRB1*03:01:25、DRB1*03:01:26、DRB1*03:01:27、DRB1*03:01:28、DRB1*03:02:01、DRB1*03:02:02、DRB1*03:02:03、DRB1*03:03、DRB1*03:04:01、DRB1*03:04:02、DRB1*03:05:01、DRB1*03:05:02、DRB1*03:05:03、DRB1*03:06、DRB1*03:07:01、DRB1*03:07:02、DRB1*03:08、DRB1*03:09、DRB1*03:10、DRB1*03:100:01、DRB1*03:100:02、DRB1*03:101、DRB1*03:102、DRB1*03:103、DRB1*03:104、DRB1*03:105、DRB1*03:106、DRB1*03:107、DRB1*03:108、DRB1*03:109、DRB1*03:110、DRB1*03:111、DRB1*03:112、DRB1*03:113、DRB1*03:114、DRB1*03:115、DRB1*03:116、DRB1*03:117、DRB1*03:118、DRB1*03:119、DRB1*03:11:01、DRB1*03:12、DRB1*03:120、DRB1*03:121、DRB1*03:122、DRB1*03:123、DRB1*03:124、DRB1*03:125、DRB1*03:126、DRB1*03:127、DRB1*03:128、DRB1*03:129、DRB1*03:130、DRB1*03:131、DRB1*03:132、DRB1*03:133、DRB1*03:134、DRB1*03:135、DRB1*03:136、DRB1*03:137、DRB1*03:138、DRB1*03:139、DRB1*03:13:01、DRB1*03:13:02、DRB1*03:14、DRB1*03:140、DRB1*03:141、DRB1*03:142、DRB1*03:143、DRB1*03:144、DRB1*03:145、DRB1*03:146、DRB1*03:147、DRB1*03:148、DRB1*03:149、DRB1*03:150、DRB1*03:151、DRB1*03:152、DRB1*03:153、DRB1*03:154、DRB1*03:155、DRB1*03:156N、DRB1*03:157、DRB1*03:158、DRB1*03:15:01、DRB1*03:15:02、DRB1*03:16、DRB1*03:17、DRB1*03:18、DRB1*03:19、DRB1*03:20、DRB1*03:21、DRB1*03:22、DRB1*03:23、DRB1*03:24、DRB1*03:25:01、DRB1*03:25:02、DRB1*03:26、DRB1*03:27、DRB1*03:28、DRB1*03:29、DRB1*03:30、DRB1*03:31、DRB1*03:32、DRB1*03:33、DRB1*03:34、DRB1*03:35、DRB1*03:36、DRB1*03:37、DRB1*03:38、DRB1*03:39、DRB1*03:40、DRB1*03:41:01、DRB1*03:41:02、DRB1*03:42、DRB1*03:43、DRB1*03:44、DRB1*03:45、DRB1*03:46、DRB1*03:47、DRB1*03:48、DRB1*03:49、DRB1*03:50、DRB1*03:51、DRB1*03:52、DRB1*03:53、DRB1*03:54、DRB1*03:55、DRB1*03:56、DRB1*03:57、DRB1*03:58、DRB1*03:59、DRB1*03:60、DRB1*03:61、DRB1*03:62、DRB1*03:63、DRB1*03:64、DRB1*03:65、DRB1*03:66、DRB1*03:67N、DRB1*03:68N、DRB1*03:69、DRB1*03:70、DRB1*03:71:01、DRB1*03:71:02、DRB1*03:72、DRB1*03:73、DRB1*03:74、DRB1*03:75、DRB1*03:76、DRB1*03:77、DRB1*03:78、DRB1*03:79、DRB1*03:80、DRB1*03:81、DRB1*03:82、DRB1*03:83、DRB1*03:84、DRB1*03:85、DRB1*03:86、DRB1*03:87、DRB1*03:88、DRB1*03:89、DRB1*03:90、DRB1*03:91、DRB1*03:92、DRB1*03:93、DRB1*03:94、DRB1*03:95、DRB1*03:96、DRB1*03:97、DRB1*03:98、DRB1*03:99、DRB1*04:01:01:01、DRB1*04:01:01:02、DRB1*04:01:01:03、DRB1*04:01:02、DRB1*04:01:03、DRB1*04:01:04、DRB1*04:01:05、DRB1*04:01:06、DRB1*04:01:07、DRB1*04:01:08、DRB1*04:01:09、DRB1*04:01:10、DRB1*04:01:11、DRB1*04:01:12、DRB1*04:01:13、DRB1*04:01:14、DRB1*04:01:15、DRB1*04:01:16、DRB1*04:01:17、DRB1*04:01:18、DRB1*04:01:19、DRB1*04:01:20、DRB1*04:01:21、DRB1*04:02:01、DRB1*04:02:02、DRB1*04:02:03、DRB1*04:02:04、DRB1*04:02:05、DRB1*04:02:06、DRB1*04:03:01:01、DRB1*04:03:01:02、DRB1*04:03:02、DRB1*04:03:03、DRB1*04:03:04、DRB1*04:03:05、DRB1*04:03:06、DRB1*04:03:07、DRB1*04:03:08、DRB1*04:03:09、DRB1*04:03:10、DRB1*04:03:11、DRB1*04:03:12、DRB1*04:03:13、DRB1*04:03:14、DRB1*04:03:15、DRB1*04:04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在一些方面中，所述HLA II类分子为单体。在一些方面中，所述HLA II类分子为二聚体。在一些方面中，所述HLA II类分子为多聚体。在一些方面中，所述HLA II类分子为三聚体。在一些方面中，所述HLA II类分子为四聚体。在一些方面中，所述HLA II类分子为五聚体。
本公开的某些方面涉及包含本文所公开的任何HLA II类分子的抗原呈递细胞(APC)。在某些方面中，APC表达APC表面上的HLA II类分子。在某些方面中，APC包含超过一个本文所公开的HLA II类分子。
II.E.疫苗
本公开的某些方面涉及一种癌症疫苗，所述癌症疫苗包含含有如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列的肽。在一些方面中，癌症疫苗包含由SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列组成的肽。在一些方面中，疫苗还包含一种或多种赋形剂。在一些方面中，疫苗还包含一种或多种其它肽。在一些方面中，所述一种或多种其它肽包含一个或多个其它表位。
III.本公开的方法
本公开的某些方面涉及治疗有需要的受试者的癌症的方法。本公开的其它方面涉及对靶向抗原的细胞进行工程改造的方法。本公开的其它方面涉及富集获自人受试者的靶T细胞群体的方法。
III.A.治疗癌症的方法
本公开的某些方面涉及治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所公开的核酸分子、本文所公开的重组TCR、本文所公开的双特异性TCR、本文所公开的表位或本文所公开的HLA II类分子或者包含以上中的任一者的载体或细胞。
在一些方面中，癌症选自黑素瘤、骨癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、睪丸癌、子宫癌、输卵管癌瘤、子宫内膜癌瘤、子宫颈癌瘤、阴道癌瘤、外阴癌瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化的滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、儿童期实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾盂癌瘤、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括由石棉诱发的那些癌症)、其它B细胞恶性肿瘤和所述癌症的组合。在一些方面中，癌症为黑素瘤。
在一些方面中，癌症为复发的。在一些方面中，癌症为难治性的。在一些方面中，癌症为晚期的。在一些方面中，癌症为转移性的。
在一些方面中，本文所公开的方法治疗受试者的癌症。在一些方面中，本文所公开的方法降低一种或多种癌症症状的严重程度。在一些方面中，本文所公开的方法减小源自癌症的肿瘤的大小或数目。在一些方面中，相对于未提供本文所公开的方法的受试者，本文所公开的方法增加受试者的总体存活。在一些方面中，相对于未提供本文所公开的方法的受试者，本文所公开的方法增加受试者的无进展存活。在一些方面中，本文所公开的方法在受试者中引起部分应答。在一些方面中，本文所公开的方法在受试者中引起完全应答。
在一些方面中，本文所公开的方法包括治疗有需要的受试者的癌症，包括向所述受试者施用本文所描述的细胞，其中所述细胞包含本文所公开的核酸分子、本文所公开的载体、本文所公开的重组TCR和/或本文所公开的双特异性抗体。在一些方面中，细胞为T细胞。在一些方面中，细胞为经修饰以表达CD4的细胞。
在一些方面中，细胞(例如T细胞)获自受试者。在一些方面中，细胞(例如T细胞)获自除所述受试者外的供体。
在一些方面中，受试者在施用细胞之前经预处理。预处理可包含有助于T细胞功能和/或存活的任何物质。在一些方案中，所述预处理包括向所述受试者施用化学疗法、细胞因子、蛋白质、小分子或其任何组合。在一些方面中，所述预处理包括施用白细胞介素。在一些方面中，所述预处理包括施用IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21或其任何组合。在一些方面中，所述预处理包括施用环磷酰胺、氟达拉滨或两者。在一些方面中，预处理包括施用维生素C、AKT抑制剂、ATRA(vesanoid，维甲酸)、雷帕霉素或其任何组合。
III.B.对靶向抗原的细胞进行工程改造的方法
本公开的某些方面涉及对靶向抗原的细胞进行工程改造的方法。在一些方面中，抗原为MAGE-A2抗原。在一些方面中，所述方法包括用本文所公开的核酸分子或本文所公开的载体转导细胞。细胞可为本文所描述的任何细胞。在一些方面中，细胞为本文所描述的T细胞。在一些方面中，细胞为如本文所描述经修饰以表达CD4的细胞。在一些方面中，细胞(例如T细胞)获自需要T细胞疗法的受试者。在一些方面中，细胞获自除需要T细胞疗法的受试者以外的供体。在一些方面中，细胞为T细胞或自然杀伤细胞。
III.C.富集靶T细胞群体的方法
本公开的某些方面涉及富集获自人受试者的靶T细胞群体的方法。在一些方面中，所述方法包括使T细胞与本文所公开的HLA II类分子接触。在一些方面中，所述方法包括使T细胞与本文所公开的APC接触。在一些方面中，在接触之后，相对于接触之前能够结合HLAII类分子的T细胞数目，经富集的T细胞群体包含较高数目的能够结合HLA II类分子的T细胞。
在一些方面中，所述方法包括使T细胞在体外与肽接触，其中所述肽包含SEQ IDNO:13中所列的氨基酸序列。在一些方面中，所述方法包括使T细胞在体外与肽接触，其中所述肽由SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列组成。在一些方面中，在接触之后，相对于接触之前能够结合HLA II类分子的T细胞数目，经富集的T细胞群体包含较高数目的能够结合HLAII类分子的T细胞。
本公开的一些方面涉及一种选择能够靶向肿瘤细胞的T细胞的方法。在一些方面中，所述方法包括使经分离T细胞的群体在体外与肽接触，其中所述肽由如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列组成。在一些方面中，T细胞获自人受试者。
获自人受试者的T细胞可为本文所公开的任何T细胞。在一些方面中，所述获自人受试者的T细胞为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
在一些方面中，所述方法还包括向人受试者施用经富集的T细胞。在一些方面中，如本文所描述，受试者在接受T细胞之前经预处理。
本文所描述的各种方面、方面和选择全部可以任何和所有变化型式组合。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请以引用的方式并入本文中，所达到的程度如同特定地且个别地指示每一个别出版物、专利或专利申请以引用的方式并入一般。
在已总体上描述了本发明的情况下，可通过参考本文所提供的实施例获得进一步理解。这些实施例仅用于说明的目的且不旨在具有限制性。
实施例
实施例1-方法
细胞
经由密度梯度离心(Ficoll-Paque PLUS,GE Healthcare Life Sciences,Marlborough,MA)获得外周单核细胞。K562细胞系为具有缺陷型HLA I/II类表达的红白血病细胞系。先前已报告了单独地将各种HLA I类基因表达为单一HLA等位基因与CD80和CD83结合的基于K562的人工APC(aAPC)(Butler等人,PloS One 7,e30229(2012)。Jurkat 76细胞系为缺乏内源性TCR、CD4和CD8表达的T细胞白血病细胞系。Jurkat 76/CD4细胞通过逆转录病毒转导人CD4基因而产生。使HEK293T细胞和黑素瘤细胞系在补充有10％FBS和50μg/ml庆大霉素(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)的DMEM中生长。将K562和Jurkat 76细胞系在补充有10％FBS和50μg/ml庆大霉素的RPMI 1640中培养。
肽
MAGE-A2108-127合成肽购自Genscript(Piscataway,NJ)并以50μg/ml溶解于DMSO中。
基因
使用SMARTer RACE 5’/3’试剂盒(Takara Bio,Shiga,Japan)通过cDNA末端的5'-快速扩增(RACE)PCR克隆新的TCR基因，并如前所述进行测序。将所有基因克隆至pMX逆转录病毒载体中，并使用基于293GPG和PG13细胞的逆转录病毒系统转导至细胞系中。
抗体
以下抗体用于流式细胞术分析：APC-Cy7缀合的抗CD4(RPA-T4，Biolegend,SanDiego,CA)44和PE缀合的抗His标签(AD1.1.10，Abcam,Cambridge,MA)。使用活/死可固定近红外死细胞染色试剂盒465(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)辨别死细胞。染色的细胞用Canto II或LSRFortessa X-20(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)进行分析。使用FACS Aria II(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)进行细胞分选。使用FlowJo软件(Tree Star,Ashland,OR)进行数据分析。
以下抗体用于免疫印迹分析：抗β-肌动蛋白(C4，Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA)、兔多克隆抗MAGE-A2(Abcam,Cambridge,MA)、HRP缀合的山羊抗小鼠IgG(H+L)第二抗体(Promega,Fitchburg,WI)和HRP缀合的抗兔IgG(H+L)第二抗体(Promega,Fitchburg,WI)。
TCR转导至原代T细胞中
CD3+和CD4+T细胞分别使用全T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotec,BergischGladbach,Germany)和CD4+T细胞分裂试剂盒(Miltenyi Biotec,Bergisch Gladbach,Germany)进行纯化。以20:1的E:T比率用经200Gy照射的aAPC/mOKT3刺激经纯化的T细胞。从第二天开始，经由连续3天在32℃下在1,000×g下离心1小时用经克隆的TCR基因或使用Retronectin包被的板(Takara Bio,Shiga,Japan)逆转录病毒转导经活化的T细胞。在第二天，将100IU/ml IL-2和10ng/ml IL-15添加至TCR转导的T细胞中。每2-3天补充一次培养基。
HLA II类单体和二聚体的产生
使野生型II类α基因的细胞外结构域经由GGGS(SEQ ID NO:29)接头与酸性亮氨酸拉链融合，随后经由GS接头与6xHis标签融合(参见SEQ ID NO:15；表5)。携带突变的II类β基因的胞外结构域(参见SEQ ID NO:14)类似地经由GGGS(SEQ ID NO:29)接头(参见SEQ IDNO:14)与碱性亮氨酸拉链连接。将HEK293T细胞和A375细胞使用基于293GPG细胞的逆转录病毒系统用α和β基因转染，并在补充有10％FBS和50μg/ml庆大霉素的DMEM中培养。对于DP4二聚体染色，将稳定分泌可溶性DP4L112W/V141M蛋白的HEK293T细胞生长直至汇合，并将培养基更换为无血清293 SFM II培养基Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)。48小时后，收获条件培养基并使用Amicon Ultra过滤器(截留分子量(MWCO)10kDa)(MilliporeSigma,Burlington,MA)浓缩。然后将含有可溶性HLA II类的上清液与100μg/ml目标肽在37℃下混合20-24小时，以进行体外肽交换。未进行肽交换的单体用作对照。使用镍包被的板(XPressBio,Frederick,MD)和抗His标签生物素化mAb(AD1.1.10,R&D Systems,Minneapolis,MN)通过特异性ELISA测量单体的浓度。使用PE缀合的抗His mAb(AD1.1.10，Abcam,Cambridge,MA)以2:1的摩尔比将可溶性HLA II类单体在4℃下二聚化1.5小时以进行染色。
表5：HLA-DP II类分子
DP4限制性抗原特异性CD4+T细胞的刺激
CD4+T细胞使用CD4+T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotec,Bergisch Gladbach,Germany)进行纯化。用经DP4限制性肽以10μg/ml脉冲且以20:1的E:T比率以200Gy照射的表达DP4的aAPC刺激纯化的T细胞。四十八小时后，将10IU/ml IL-2和10ng/ml IL-15添加至CD4+T。补充有IL-2(10IU/ml)和IL-15(10ng/ml)的培养基每2-3天进行补充。在2周刺激后，对T细胞进行DP4L112W/V141M二聚体染色。
HLA II类二聚体染色
将用内源性TCR基因转导的原代T细胞和Jurkat 76/CD4 T用50nM达沙替尼(LCLaboratories,Woburn,MA)在37℃下预处理30分钟46并在室温下用5-15μg/ml II类二聚体染色4-5小时。在洗涤后，将细胞表面分子用APC-Cy7缀合的抗CD4 mAb复染色。
ELISPOT测定
如先前报告进行细胞因子ELISPOT测定(参见例如，Yamashita等人,Nat.Commun.8:15244(2017)；和Anczurowski等人,Sci.Rep.8:4804(2018))。
统计分析
使用GraphPad Prism 6.0软件(GraphPad Software,San Diego,CA)进行统计分析。未配对的双尾学生t检验用于两个样品比较。未使用统计方法来预先确定样品量。在实验或结果评估期间，研究人员对分配非盲。实验不是随机的。
实施例2–MAGE-A2108-127TCR的表征
从六名DP4+黑素瘤患者分离的原代CD4+T细胞仅用DP4-aAPC刺激一次，所述DP4-aAPC分别用MAGE-A2的肽片段(108-127)脉冲并用同源DP4L112W/V141M二聚体染色。为了避免潜在的体外引发，使用了弱刺激条件。通过二聚体染色发现MAGE-A2108-127具有免疫原性(数据未示出)。
为了验证二聚体染色结果，从二聚体阳性T细胞克隆了对MAGE-A2108-127具有特异性的DP4限制性TCR基因(图1A-1B和表6)。当在人CD4+TCR缺陷型T细胞中进行克隆型重组时，MAGE-A2108-127TCR被同源DP4L112W/V141M二聚体成功染色(图2A-2D)，并以DP4限制性和抗原特异性方式发挥功能(图3)。
TCR 03-MAGE-A2108-127能够识别由DP4内源性加工且呈递的同源肽(图4A-4E和5)。重要的是，06-MAGE-A2108-127转导的原代T细胞能够以DP4和MAGE-A2依赖性方式识别黑素瘤细胞系(图6A-6E)。
表6：DP4限制性TCR
序列表
<110> 大学健康网络
<120> T细胞受体及其使用方法
<130> 4285.015PC01
<150> US 62/880,508
<151> 2019-07-30
<160> 29
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 253
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> α链
<400> 1
Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser Val Val Glu Lys Glu
1 5 10 15
Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg Asp Thr Thr Tyr Tyr
20 25 30
Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu Leu Val Phe Leu Ile
35 40 45
Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile Ser Gly Arg Tyr Ser
50 55 60
Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn Phe Thr Ile Thr Ala
65 70 75 80
Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Leu Ser Val Gly
85 90 95
Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Lys Val Leu Ala
100 105 110
Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys
115 120 125
Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr
130 135 140
Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr
145 150 155 160
Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala
165 170 175
Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser
180 185 190
Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp
195 200 205
Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe
210 215 220
Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
225 230 235 240
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
245 250
<210> 2
<211> 294
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> β链
<400> 2
Asp Thr Gly Val Ser Gln Asn Pro Arg His Lys Ile Thr Lys Arg Gly
1 5 10 15
Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His Asn Arg Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe Leu Thr Tyr
35 40 45
Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu Ser Asp Arg
50 55 60
Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu Glu Ile Gln
65 70 75 80
Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Pro
85 90 95
Gly Thr Gly Gly Arg Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
100 105 110
Leu Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val
115 120 125
Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu
130 135 140
Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp
145 150 155 160
Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln
165 170 175
Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser
180 185 190
Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His
195 200 205
Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp
210 215 220
Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala
225 230 235 240
Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly
245 250 255
Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr
260 265 270
Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys
275 280 285
Arg Lys Asp Ser Arg Gly
290
<210> 3
<400> 3
000
<210> 4
<400> 4
000
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 抗MAGE-A2 TCR的α链 CDR1
<400> 5
Thr Arg Asp Thr Thr Tyr Tyr
1 5
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 抗MAGE-A2 TCR的α链 CDR2
<400> 6
Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn
1 5
<210> 7
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 抗MAGE-A2 TCR的α链 CDR3
<400> 7
Cys Ala Leu Ser Val Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe
1 5 10
<210> 8
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 抗MAGE-A2 TCR的β链 CDR1
<400> 8
Ser Glu His Asn Arg
1 5
<210> 9
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 抗MAGE-A2 TCR的β链 CDR2
<400> 9
Phe Gln Asn Glu Ala Gln
1 5
<210> 10
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 抗MAGE-A2 TCR的β链 CDR3
<400> 10
Cys Ala Ser Ser Pro Gly Thr Gly Gly Arg Glu Thr Gln Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 11
<400> 11
000
<210> 12
<400> 12
000
<210> 13
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> MAGE-A2的表位
<400> 13
Ala Ile Ser Arg Lys Met Val Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys
1 5 10 15
Tyr Arg Ala Arg
20
<210> 14
<211> 265
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 信号肽
<400> 14
Met Met Arg Pro Ile Val Leu Val Leu Leu Phe Ala Thr Ser Ala Leu
1 5 10 15
Ala Arg Ala Thr Pro Glu Asn Tyr Leu Phe Gln Gly Arg Gln Glu Cys
20 25 30
Tyr Ala Phe Asn Gly Thr Gln Arg Phe Leu Glu Arg Tyr Ile Tyr Asn
35 40 45
Arg Glu Glu Phe Ala Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Arg Ala
50 55 60
Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Ala Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys
65 70 75 80
Asp Ile Leu Glu Glu Lys Arg Ala Val Pro Asp Arg Met Cys Arg His
85 90 95
Asn Tyr Glu Leu Gly Gly Pro Met Thr Leu Gln Arg Arg Val Gln Pro
100 105 110
Arg Val Asn Val Ser Pro Ser Lys Lys Gly Pro Leu Gln His His Asn
115 120 125
Trp Leu Val Cys His Val Thr Asp Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Gln Val
130 135 140
Arg Trp Phe Leu Asn Gly Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val Met Ser Thr
145 150 155 160
Asn Leu Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met Leu
165 170 175
Glu Met Thr Pro Gln Gln Gly Asp Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His
180 185 190
Thr Ser Leu Asp Ser Pro Val Thr Val Glu Trp Lys Ala Gln Ser Asp
195 200 205
Ser Ala Arg Ser Lys Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Ile Glu Ala Ala
210 215 220
Phe Leu Glu Arg Glu Asn Thr Ala Leu Glu Thr Arg Val Ala Glu Leu
225 230 235 240
Arg Gln Arg Val Gln Arg Leu Arg Asn Arg Val Ser Gln Tyr Arg Thr
245 250 255
Arg Tyr Gly Pro Leu Gly Gly Gly Lys
260 265
<210> 15
<211> 269
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 信号肽
<400> 15
Met Met Arg Pro Ile Val Leu Val Leu Leu Phe Ala Thr Ser Ala Leu
1 5 10 15
Ala Ile Lys Ala Asp His Val Ser Thr Tyr Ala Ala Phe Val Gln Thr
20 25 30
His Arg Pro Thr Gly Glu Phe Met Phe Glu Phe Asp Glu Asp Glu Met
35 40 45
Phe Tyr Val Asp Leu Asp Lys Lys Glu Thr Val Trp His Leu Glu Glu
50 55 60
Phe Gly Gln Ala Phe Ser Phe Glu Ala Gln Gly Gly Leu Ala Asn Ile
65 70 75 80
Ala Ile Leu Asn Asn Asn Leu Asn Thr Leu Ile Gln Arg Ser Asn His
85 90 95
Thr Gln Ala Thr Asn Asp Pro Pro Glu Val Thr Val Phe Pro Lys Glu
100 105 110
Pro Val Glu Leu Gly Gln Pro Asn Thr Leu Ile Cys His Ile Asp Lys
115 120 125
Phe Phe Pro Pro Val Leu Asn Val Thr Trp Leu Cys Asn Gly Glu Leu
130 135 140
Val Thr Glu Gly Val Ala Glu Ser Leu Phe Leu Pro Arg Thr Asp Tyr
145 150 155 160
Ser Phe His Lys Phe His Tyr Leu Thr Phe Val Pro Ser Ala Glu Asp
165 170 175
Phe Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly Leu Asp Gln Pro Leu Leu
180 185 190
Lys His Trp Glu Ala Gln Glu Pro Ile Gln Met Pro Glu Thr Thr Glu
195 200 205
Thr Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Ile Arg Ala Ala Phe Leu Arg Gln
210 215 220
Arg Asn Thr Ala Leu Arg Thr Glu Val Ala Glu Leu Glu Gln Glu Val
225 230 235 240
Gln Arg Leu Glu Asn Glu Val Ser Gln Tyr Glu Thr Arg Tyr Gly Pro
245 250 255
Leu Gly Gly Gly Lys Gly Ser His His His His His His
260 265
<210> 16
<211> 314
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> MAGE-A2氨基酸序列
<400> 16
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Arg Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Gln Thr Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Gly Glu Val Pro Ala Ala Asp Ser Pro Ser Pro Pro His Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Ser Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp
65 70 75 80
Arg Gln Ser Asp Glu Gly Ser Ser Asn Gln Glu Glu Glu Gly Pro Arg
85 90 95
Met Phe Pro Asp Leu Glu Ser Glu Phe Gln Ala Ala Ile Ser Arg Lys
100 105 110
Met Val Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Glu Ser Val Leu Arg Asn Cys Gln
130 135 140
Asp Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Val Val Glu Val Val Pro Ile Ser His Leu Tyr
165 170 175
Ile Leu Val Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Val Met Pro Lys Thr Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Ile Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Met Leu Glu Val Phe Glu Gly Arg Glu Asp Ser Val Phe Ala
225 230 235 240
His Pro Arg Lys Leu Leu Met Gln Asp Leu Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ile Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Thr Leu Lys Ile Gly Gly Glu Pro His Ile Ser Tyr Pro Pro Leu
290 295 300
His Glu Arg Ala Leu Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 17
<211> 458
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 人CD4氨基酸序列
<400> 17
Met Asn Arg Gly Val Pro Phe Arg His Leu Leu Leu Val Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ala Leu Leu Pro Ala Ala Thr Gln Gly Lys Lys Val Val Leu Gly Lys
20 25 30
Lys Gly Asp Thr Val Glu Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gln Lys Lys Ser
35 40 45
Ile Gln Phe His Trp Lys Asn Ser Asn Gln Ile Lys Ile Leu Gly Asn
50 55 60
Gln Gly Ser Phe Leu Thr Lys Gly Pro Ser Lys Leu Asn Asp Arg Ala
65 70 75 80
Asp Ser Arg Arg Ser Leu Trp Asp Gln Gly Asn Phe Pro Leu Ile Ile
85 90 95
Lys Asn Leu Lys Ile Glu Asp Ser Asp Thr Tyr Ile Cys Glu Val Glu
100 105 110
Asp Gln Lys Glu Glu Val Gln Leu Leu Val Phe Gly Leu Thr Ala Asn
115 120 125
Ser Asp Thr His Leu Leu Gln Gly Gln Ser Leu Thr Leu Thr Leu Glu
130 135 140
Ser Pro Pro Gly Ser Ser Pro Ser Val Gln Cys Arg Ser Pro Arg Gly
145 150 155 160
Lys Asn Ile Gln Gly Gly Lys Thr Leu Ser Val Ser Gln Leu Glu Leu
165 170 175
Gln Asp Ser Gly Thr Trp Thr Cys Thr Val Leu Gln Asn Gln Lys Lys
180 185 190
Val Glu Phe Lys Ile Asp Ile Val Val Leu Ala Phe Gln Lys Ala Ser
195 200 205
Ser Ile Val Tyr Lys Lys Glu Gly Glu Gln Val Glu Phe Ser Phe Pro
210 215 220
Leu Ala Phe Thr Val Glu Lys Leu Thr Gly Ser Gly Glu Leu Trp Trp
225 230 235 240
Gln Ala Glu Arg Ala Ser Ser Ser Lys Ser Trp Ile Thr Phe Asp Leu
245 250 255
Lys Asn Lys Glu Val Ser Val Lys Arg Val Thr Gln Asp Pro Lys Leu
260 265 270
Gln Met Gly Lys Lys Leu Pro Leu His Leu Thr Leu Pro Gln Ala Leu
275 280 285
Pro Gln Tyr Ala Gly Ser Gly Asn Leu Thr Leu Ala Leu Glu Ala Lys
290 295 300
Thr Gly Lys Leu His Gln Glu Val Asn Leu Val Val Met Arg Ala Thr
305 310 315 320
Gln Leu Gln Lys Asn Leu Thr Cys Glu Val Trp Gly Pro Thr Ser Pro
325 330 335
Lys Leu Met Leu Ser Leu Lys Leu Glu Asn Lys Glu Ala Lys Val Ser
340 345 350
Lys Arg Glu Lys Ala Val Trp Val Leu Asn Pro Glu Ala Gly Met Trp
355 360 365
Gln Cys Leu Leu Ser Asp Ser Gly Gln Val Leu Leu Glu Ser Asn Ile
370 375 380
Lys Val Leu Pro Thr Trp Ser Thr Pro Val Gln Pro Met Ala Leu Ile
385 390 395 400
Val Leu Gly Gly Val Ala Gly Leu Leu Leu Phe Ile Gly Leu Gly Ile
405 410 415
Phe Phe Cys Val Arg Cys Arg His Arg Arg Arg Gln Ala Glu Arg Met
420 425 430
Ser Gln Ile Lys Arg Leu Leu Ser Glu Lys Lys Thr Cys Gln Cys Pro
435 440 445
His Arg Phe Gln Lys Thr Cys Ser Pro Ile
450 455
<210> 18
<211> 759
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> α链
<400> 18
cagaaggtaa ctcaagcgca gactgaaatt tctgtggtgg agaaggagga tgtgaccttg 60
gactgtgtgt atgaaacccg tgatactact tattacttat tctggtacaa gcaaccacca 120
agtggagaat tggttttcct tattcgtcgg aactcttttg atgagcaaaa tgaaataagt 180
ggtcggtatt cttggaactt ccagaaatcc accagttcct tcaacttcac catcacagcc 240
tcacaagtcg tggactcagc agtatacttc tgtgctctga gtgtaggaac ctacaaatac 300
atctttggaa caggcaccag gctgaaggtt ttagcaaata tccagaaccc tgaccctgcc 360
gtgtaccagc tgagagactc taaatccagt gacaagtctg tctgcctatt caccgatttt 420
gattctcaaa caaatgtgtc acaaagtaag gattctgatg tgtatatcac agacaaaact 480
gtgctagaca tgaggtctat ggacttcaag agcaacagtg ctgtggcctg gagcaacaaa 540
tctgactttg catgtgcaaa cgccttcaac aacagcatta ttccagaaga caccttcttc 600
cccagcccag aaagttcctg tgatgtcaag ctggtcgaga aaagctttga aacagatacg 660
aacctaaact ttcaaaacct gtcagtgatt gggttccgaa tcctcctcct gaaagtggcc 720
gggtttaatc tgctcatgac gctgcggctg tggtccagc 759
<210> 19
<211> 882
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> β链
<400> 19
gatactggag tctcccagaa ccccagacac aagatcacaa agaggggaca gaatgtaact 60
ttcaggtgtg atccaatttc tgaacacaac cgcctttatt ggtaccgaca gaccctgggg 120
cagggcccag agtttctgac ttacttccag aatgaagctc aactagaaaa atcaaggctg 180
ctcagtgatc ggttctctgc agagaggcct aagggatctt tctccacctt ggagatccag 240
cgcacagagc agggggactc ggccatgtat ctctgtgcca gcagccccgg gacagggggg 300
agggagaccc agtacttcgg gccaggcacg cggctcctgg tgctcgagga cctgaaaaac 360
gtgttcccac ccgaggtcgc tgtgtttgag ccatcagaag cagagatctc ccacacccaa 420
aaggccacac tggtatgcct ggccacaggc ttctaccccg accacgtgga gctgagctgg 480
tgggtgaatg ggaaggaggt gcacagtggg gtcagcacag acccgcagcc cctcaaggag 540
cagcccgccc tcaatgactc cagatactgc ctgagcagcc gcctgagggt ctcggccacc 600
ttctggcaga acccccgcaa ccacttccgc tgtcaagtcc agttctacgg gctctcggag 660
aatgacgagt ggacccagga tagggccaaa cccgtcaccc agatcgtcag cgccgaggcc 720
tggggtagag cagactgtgg cttcacctcc gagtcttacc agcaaggggt cctgtctgcc 780
accatcctct atgagatctt gctagggaag gccaccttgt atgccgtgct ggtcagtgcc 840
ctcgtgctga tggccatggt caagagaaag gattccagag gc 882
<210> 20
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 信号肽蚕丝蛋白-L来源的
<400> 20
Met Met Arg Pro Ile Val Leu Val Leu Leu Phe Ala Thr Ser Ala Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 21
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> α链信号肽
<400> 21
Met Leu Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val
1 5 10 15
Val Ser Ser Met Ala
20
<210> 22
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> β链信号肽
<400> 22
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala
<210> 23
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> α链信号肽
<400> 23
atgctgactg ccagcctgtt gagggcagtc atagcctcca tctgtgttgt atccagcatg 60
gct 63
<210> 24
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> β链信号肽
<400> 24
atgggcacca gcctcctctg ctggatggcc ctgtgtctcc tgggggcaga tcacgca 57
<210> 25
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> siRNA-TCRa-1
<400> 25
guaaggauuc ugauguguat t 21
<210> 26
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> siRNA-TCRa-2
<400> 26
uacacaucag aauccuuact t 21
<210> 27
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> siRNA-TCRb-1
<400> 27
ccaccauccu cuaugagaut t 21
<210> 28
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> siRNA-TCRb-2
<400> 28
aucucauaga ggaugguggt t 21
<210> 29
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 甘氨酸丝氨酸桥
<400> 29
Gly Gly Gly Ser
1
Claims (107)
1.一种核酸分子，所述核酸分子包含(i)第一核苷酸序列，所述第一核苷酸序列编码特异性地结合人黑素瘤相关抗原2(MAGE-A2)的重组T细胞受体(TCR)或其抗原结合部分(“抗MAGE-A2 TCR”)；和(ii)第二核苷酸序列，其中所述第二核苷酸序列或由所述第二核苷酸序列编码的多肽抑制内源性TCR的表达，
其中所述抗MAGE-A2 TCR与参考TCR交叉竞争结合于人MAGE-A2，所述参考TCR包含α链和β链，并且其中所述α链包含如SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列且所述β链包含如SEQ IDNO:2中所列的氨基酸序列。
2.一种核酸分子，所述核酸分子包含(i)第一核苷酸序列，所述第一核苷酸序列编码特异性地结合人MAGE-A2的重组T细胞受体(TCR)或其抗原结合部分(“抗MAGE-A2 TCR”)；和(ii)第二核苷酸序列，其中所述第二核苷酸序列或由所述第二核苷酸序列编码的多肽抑制内源性TCR的表达，
其中所述抗MAGE-A2 TCR与参考TCR结合人MAGE-A2的相同表位或重叠表位，所述参考TCR包含α链和β链，其中所述α链包含如SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列且所述β链包含如SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列。
3.如权利要求1或2所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2TCR结合于MAGE-A2的由如SEQID NO:13中所列的氨基酸序列组成的表位。
4.如权利要求2或3所述的核酸分子，其中所述表位与HLA II类分子复合。
5.如权利要求4所述的核酸分子，其中所述HLA II类分子为HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR等位基因或其任何组合。
6.如权利要求4所述的核酸分子，其中所述HLA II类分子为HLA-DP等位基因。
7.如权利要求4至6中任一项所述的核酸分子，其中所述HLA II类分子为HLA-DP4等位基因。
8.如权利要求1至7中任一项所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR包含α链和β链，
其中所述α链包含含有α链CDR1、α链CDR2和α链CDR3的可变区；并且
其中所述β链包含含有β链CDR1、β链CDR2和β链CDR3的可变结构域；
其中所述α链CDR3包含如SEQ ID NO:7中所列的氨基酸序列。
9.如权利要求8所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链CDR3包含如SEQID NO:10中所列的氨基酸序列。
10.如权利要求1至7中任一项所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR包含α链和β链，其中所述α链包含含有α链CDR1、α链CDR2和α链CDR3的可变区；并且
其中所述β链包含含有β链CDR1、β链CDR2和β链CDR3的可变结构域；
其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链CDR3包含如SEQ ID NO:10中所列的氨基酸序列。
11.如权利要求10所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述α链CDR3包含如SEQID NO:7中所列的氨基酸序列。
12.如权利要求8至11中任一项所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述α链CDR1包含如SEQ ID NO:5中所列的氨基酸序列。
13.如权利要求8至12中任一项所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链CDR1包含如SEQ ID NO:8中所列的氨基酸序列。
14.如权利要求8至13中任一项所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述α链CDR2包含如SEQ ID NO:6中所列的氨基酸序列。
15.如权利要求8至14中任一项所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链CDR2包含如SEQ ID NO:9中所列的氨基酸序列。
16.如权利要求8至15中任一项所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述α链可变结构域包含SEQ ID NO:1所列的氨基酸序列中存在的可变结构域的氨基酸序列。
17.如权利要求8至16中任一项所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链可变结构域包含SEQ ID NO:2所列的氨基酸序列中存在的可变结构域的氨基酸序列。
18.如权利要求8至17中任一项所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述α链还包含恒定区，其中所述恒定区不同于所述α链的内源性恒定区。
19.如权利要求8至18中任一项所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述α链还包含恒定区，其中所述α链恒定区包含与SEQ ID NO:1所列的氨基酸序列中存在的恒定区具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
20.如权利要求18或19所述的核酸分子，其中所述α链恒定区包含相对于SEQ ID NO:1所列的氨基酸序列中存在的恒定区包含至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列。
21.如权利要求8至20中任一项所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链还包含恒定区，其中所述恒定区不同于所述β链的内源性恒定区。
22.如权利要求8至21中任一项所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链还包含恒定区，其中所述β链恒定区包含与SEQ ID NO:2所列的氨基酸序列中存在的恒定区具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
23.如权利要求21或22所述的核酸分子，其中所述β链恒定区包含相对于SEQ ID NO:2所列的氨基酸序列中存在的恒定区包含至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列。
24.如权利要求8至23中任一项所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述α链包含如SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列。
25.如权利要求8至24中任一项所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链包含如SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列。
26.如权利要求1至25中任一项所述的核酸分子，其中所述第二核苷酸序列为降低内源性TCR的表达的一种或多种siRNA。
27.如权利要求26所述的核酸分子，其中所述一种或多种siRNA与编码所述内源性TCR的恒定区的核苷酸序列内的靶序列互补。
28.如权利要求26或27所述的核酸分子，其中所述一种或多种siRNA包含选自由SEQ IDNO:25-28组成的组的一个或多个核苷酸序列。
29.如权利要求1至28中任一项所述的核酸分子，其中所述抗MAGE-A2 TCR包含α链恒定区、β链恒定区或两者；并且其中所述α链恒定区、所述β链恒定区或两者包含相对于内源性TCR的对应氨基酸序列在所述靶序列内具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个取代的氨基酸序列。
30.如权利要求1至29中任一项所述的核酸分子，其中所述α链包含信号肽，所述β链包含信号肽，或者所述α链和所述β链两者均包含信号肽。
31.如权利要求30所述的核酸分子，其中所述信号肽包含选自SEQ ID NO:20-22中所列的氨基酸序列及其任何组合的氨基酸序列。
32.一种载体，所述载体包含权利要求1至31中任一项所述的核酸分子。
33.如权利要求32所述的载体，所述载体为病毒载体、哺乳动物载体或细菌载体。
34.如权利要求32或33所述的载体，所述载体为逆转录病毒载体。
35.如权利要求31至33中任一项所述的载体，所述载体选自由以下组成的组：腺病毒载体、慢病毒、仙台病毒载体、杆状病毒载体、爱泼斯坦巴尔病毒载体、乳多空病毒载体、痘苗病毒载体、单纯疱疹病毒载体、杂合载体和腺相关病毒(AAV)载体。
36.如权利要求32至35中任一项所述的载体，所述载体为慢病毒。
37.一种T细胞受体(TCR)或其抗原结合部分，其包含权利要求8至31中任一项所述的抗MAGE-A2 TCR的所述α链可变结构域和权利要求8至31中任一项所述的抗MAGE-A2 TCR的所述β链可变结构域。
38.一种特异性地结合人MAGE-A2的重组T细胞受体(TCR)或其抗原结合部分(“抗MAGE-A2 TCR”)，其与参考TCR交叉竞争结合于人MAGE-A2；
其中所述参考TCR包含α链和β链，并且其中所述α链包含如SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列且所述β链包含如SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列；并且
其中所述抗MAGE-A2 TCR包含α链和β链，其中所述α链包含恒定区，并且其中所述β链包含恒定区；其中
(i)所述α链恒定区包含相对于SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列中存在的恒定区具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列，或
(ii)所述β链恒定区包含相对于SEQ ID NO:2的氨基酸序列中存在的恒定区具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列。
39.一种特异性地结合人MAGE-A2的重组T细胞受体(TCR)或其抗原结合部分(“抗MAGE-A2 TCR”)，其与参考TCR结合人MAGE-A2的相同表位或重叠表位；
其中所述参考TCR包含α链和β链，并且其中所述α链包含如SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列且所述β链包含如SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列；并且
其中所述抗MAGE-A2 TCR包含α链和β链，其中所述α链包含恒定区，并且其中所述β链包含恒定区；其中
(i)所述α链恒定区包含相对于SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列中存在的恒定区具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个氨基酸取代的氨基酸序列，或
(ii)所述β链恒定区包含相对于SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列中存在的恒定区具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少个5氨基酸取代的氨基酸序列。
40.如权利要求38或39所述的抗MAGE-A2 TCR，所述抗MAGE-A2 TCR结合于MAGE-A2的由如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列组成的表位。
41.如权利要求39或40所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述表位与HLA II类分子复合。
42.如权利要求42所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述HLA II类分子为HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR等位基因或其任何组合。
43.如权利要求42或43所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述HLA II类分子为HLA-DP等位基因。
44.如权利要求42至44中任一项所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述HLA II类分子选自HLA-DP4等位基因。
45.如权利要求38至44中任一项所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述α链包含含有α链CDR1、α链CDR2和α链CDR3的可变结构域；并且
其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链包含含有β链CDR1、β链CDR2和β链CDR3的可变结构域；
其中所述抗MAGE-A2的所述α链CDR3包含如SEQ ID NO:7中所列的氨基酸序列。
46.如权利要求45所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链CDR3包含如SEQ ID NO:10中所列的氨基酸序列。
47.如权利要求38至44中任一项所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述α链包含含有α链CDR1、α链CDR2和α链CDR3的可变结构域；
其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链包含含有β链CDR1、β链CDR2和β链CDR3的可变结构域；并且
其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链CDR3包含如SEQ ID NO:10中所列的氨基酸序列。
48.如权利要求47所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述α链CDR3包含如SEQ ID NO:7中所列的氨基酸序列。
49.如权利要求48所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述α链CDR1包含如SEQ ID NO:5中所列的氨基酸序列。
50.如权利要求45至49中任一项所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链CDR1包含如SEQ ID NO:8中所列的氨基酸序列。
51.如权利要求45至50中任一项所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述α链CDR2包含如SEQ ID NO:6中所列的氨基酸序列。
52.如权利要求45至51中任一项所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链CDR2包含如SEQ ID NO:9中所列的氨基酸序列。
53.如权利要求45至52中任一项所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述α链可变结构域包含SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列中存在的可变结构域的氨基酸序列。
54.如权利要求45至53中任一项所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链可变结构域包含SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列中存在的可变结构域的氨基酸序列。
55.如权利要求38至54中任一项所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述α链恒定区包含与SEQID NO:1中所列的氨基酸序列中存在的恒定区的氨基酸序列具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
56.如权利要求38至55中任一项所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述β链恒定区包含与SEQID NO:2中所列的氨基酸序列中存在的恒定区的氨基酸序列具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
57.如权利要求38至56中任一项所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述α链包含如SEQ ID NO:1中所列的氨基酸序列。
58.如权利要求38至57中任一项所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述抗MAGE-A2 TCR的所述β链包含如SEQ ID NO:2中所列的氨基酸序列。
59.如权利要求38至58中任一项所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述α链包含信号肽，所述β链包含信号肽，或者所述α链和所述β链两者均包含信号肽。
60.如权利要求59所述的抗MAGE-A2 TCR，其中所述信号肽包含选自SEQ ID NO:20-22中所列的氨基酸序列及其任何组合的氨基酸序列。
61.一种双特异性TCR，所述双特异性TCR包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中所述第一抗原结合结构域包含权利要求37所述的TCR或其抗原结合部分或者权利要求38至60中任一项所述的TCR或其抗原结合部分。
62.如权利要求61所述的双特异性TCR，其中所述第一抗原结合结构域包含单链可变片段(“scFv”)。
63.如权利要求61或62所述的双特异性TCR，其中所述第二抗原结合结构域特异性地结合于T细胞表面上表达的蛋白质。
64.如权利要求61至63中任一项所述的双特异性TCR，其中所述第二抗原结合结构域特异性地结合于CD3。
65.如权利要求61至64中任一项所述的双特异性TCR，其中所述第二抗原结合结构域包含scFv。
66.如权利要求61至65中任一项所述的双特异性TCR，其中所述第一抗原结合结构域和所述第二抗原结合结构域通过共价键连接或缔合。
67.如权利要求61至66中任一项所述的双特异性TCR，其中所述第一抗原结合结构域和所述第二抗原结合结构域通过肽键连接。
68.一种细胞，所述细胞包含权利要求1至31中任一项所述的核酸分子、权利要求32至36中任一项所述的载体、权利要求37所述的TCR、权利要求38至60中任一项所述的重组TCR或权利要求61至67中任一项所述的双特异性TCR。
69.如权利要求68所述的细胞，所述细胞进一步表达CD3。
70.如权利要求68或69所述的细胞，所述细胞选自由以下组成的组：T细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞或ILC细胞。
71.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求68至70中任一项所述的细胞。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑素瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、睪丸癌、子宫癌、输卵管癌瘤、子宫内膜癌瘤、子宫颈癌瘤、阴道癌瘤、外阴癌瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化的滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、儿童期实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾盂癌瘤、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、包括由石棉诱发的那些癌症在内的环境诱发的癌症、其它B细胞恶性肿瘤和所述癌症的组合。
73.如权利要求71或72所述的方法，其中所述癌症为复发性或难治性的。
74.如权利要求71至73中任一项所述的方法，其中所述癌症为局部晚期的。
75.如权利要求71至74中任一项所述的方法，其中所述癌症为晚期的。
76.如权利要求71至75中任一项所述的方法，其中所述癌症为转移性的。
77.如权利要求71至76中任一项所述的方法，其中所述细胞获自所述受试者。
78.如权利要求71至77中任一项所述的方法，其中所述细胞获自除所述受试者以外的供体。
79.如权利要求71至78中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述细胞的所述施用之前经预处理。
80.如权利要求79所述的方法，其中所述预处理包括向所述受试者施用化学疗法、细胞因子、蛋白质、小分子或其任何组合。
81.如权利要求79或80所述的方法，其中所述预处理包括施用白细胞介素。
82.如权利要求79至81中任一项所述的方法，其中所述预处理包括施用IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21或其任何组合。
83.如权利要求79至82中任一项所述的方法，其中所述预处理包括施用选自由以下组成的组的预处理剂：环磷酰胺、氟达拉滨、维生素C、AKT抑制剂、ATRA、雷帕霉素或其任何组合。
84.如权利要求79至83中任一项所述的方法，其中所述预处理包括施用环磷酰胺、氟达拉滨或两者。
85.一种对靶向抗原的细胞进行工程改造的方法，所述方法包括用权利要求1至31中任一项所述的核酸分子或权利要求32至36中任一项所述的载体转导从需要T细胞疗法的受试者收集的细胞。
86.如权利要求85所述的方法，其中所述靶向抗原的细胞进一步表达CD4。
87.如权利要求85或86所述的方法，其中所述细胞为T细胞或自然杀伤(NK)细胞。
88.一种与肽复合的HLA II类分子，其中所述HLA II类分子包含α链和β链；并且其中所述肽由如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列组成。
89.如权利要求88所述的HLA II类分子，所述HLA II类分子为HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR等位基因或其任何组合。
90.如权利要求88或89所述的HLA II类分子，所述HLA II类分子为HLA-DP等位基因。
91.如权利要求85或86所述的HLA II类分子，所述HLA II类分子为HLA-DQ等位基因。
92.如权利要求85或86所述的HLA II类分子，所述HLA II类分子为HLA-DR等位基因。
93.如权利要求88至92中任一项所述的HLA II类分子，所述HLA II类分子为单体。
94.如权利要求88至92中任一项所述的HLA II类分子，所述HLA II类分子为二聚体。
95.如权利要求88至92中任一项所述的HLA II类分子，所述HLA II类分子为三聚体。
96.如权利要求88至92中任一项所述的HLA II类分子，所述HLA II类分子为四聚体。
97.如权利要求88至92中任一项所述的HLA II类分子，所述HLA II类分子为五聚体。
98.一种抗原呈递细胞(APC)，所述抗原呈递细胞包含权利要求88至97中任一项所述的HLA II类分子。
99.如权利要求98所述的APC，其中所述HLAII类分子表达于所述APC的表面上。
100.一种富集获自人受试者的靶T细胞群体的方法，所述方法包括使所述T细胞与权利要求88至97中任一项所述的HLA II类分子或权利要求98或99所述的APC接触，其中在所述接触之后，相对于所述接触之前能够结合所述HLA II类分子的T细胞数目，所述经富集的T细胞群体包含更高数目的能够结合所述HLA II类分子的T细胞。
101.一种富集获自人受试者的靶T细胞群体的方法，所述方法包括使所述T细胞在体外与肽接触，其中所述肽由如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列组成，其中在所述接触之后，相对于所述接触之前能够靶向肿瘤细胞的T细胞数目，所述经富集的T细胞群体包含更高数目的能够靶向肿瘤细胞的T细胞。
102.如权利要求100或101所述的方法，其中获自所述人受试者的所述T细胞为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
103.一种治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求100至102中任一项所述的经富集的T细胞。
104.一种增强罹患癌症的受试者中的细胞毒性T细胞介导的癌细胞靶向的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列的肽。
105.一种癌症疫苗，所述癌症疫苗包含具有如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列的肽。
106.一种选择能够靶向肿瘤细胞的T细胞的方法，所述方法包括使经分离的T细胞群体在体外与肽接触，其中所述肽由如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列组成。
107.如权利要求106所述的方法，其中所述T细胞为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
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