CN114364713A - 多官能氮氧化物介导的聚合引发剂和由其形成的产物 - Google Patents

多官能氮氧化物介导的聚合引发剂和由其形成的产物 Download PDF

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Abstract

在一些方面，本公开涉及多臂聚合物，其包含核和多个聚合物链段，所述聚合物链段具有与核共价连接的第一端和(a)包含含有反应性端基的部分的第二端，其中聚合物链段包含一种或多种亲水性非质子NMP可聚合单体，并且其中反应性多臂聚合物包含氮氧自由基，或(b)包含含有烷氧基胺基团的部分的第二端，其中核是多元醇残基，并且其中聚合物链段包含一种或多种NMP‑可聚合单体。在一些方面，本公开涉及一种多官能烷氧基胺分子，其包含核和多个共价连接至核的烷氧基胺基团，其中核是多元醇残基。

Description

多官能氮氧化物介导的聚合引发剂和由其形成的产物
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年8月28日提交的申请号为62/892,782，题为“MULTIFUNCTIONALNITROXIDE-MEDIATED POLYMERIZATION INITIATORS AND MULTI-ARMED POLYMERS ANDHYDROGELS FORMED THEREFROM”的美国临时的权益，其全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及多官能氮氧化合物介导的聚合引发剂、由其形成的多臂聚合物、以及包含此类多臂聚合物的组合物和系统等。本公开的多臂聚合物可用于例如各种医疗应用，包括药物和医疗装置应用。
背景技术
氮氧化物介导的自由基聚合是一种自由基聚合方法，其利用烷氧基胺引发剂产生具有良好控制的立体化学和非常低的多分散性的聚合物。此类聚合物可能在包括生物医学领域在内的许多领域中有用。
本公开涉及新型多官能氮氧化物介导的聚合引发剂、由其形成的多臂聚合物以及包含此类多臂聚合物的组合物和系统等。
发明内容
在一些方面，本公开涉及多臂聚合物，其包含核和多个聚合物链段，所述聚合物链段具有共价连接至核的第一端和包含含有反应性端基的部分的第二端，其中聚合物链段包含一种或多种亲水性非质子NMP-可聚合单体，并且其中反应性多臂聚合物包含氮氧自由基。
在一些实施方案中，核选自多元醇残基和倍半硅氧烷核。
在可以与上述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，反应性端基可以是亲电体或亲核体。
在可与上述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，包含反应性端基的部分可进一步包含可水解酯基团。
在一些方面，本公开涉及一种系统，其包含(a)包含根据上述方面和实施方案中任一项的多臂聚合物的第一组合物和(b)包含多官能化合物的第二组合物，所述多官能化合物包含与多臂聚合物的反应性端基有反应性的官能团。
在一些实施例中，该系统包括输送装置。
在一些方面，本公开涉及(a)根据任何上述方面和实施方案的多臂聚合物和(b)包含与多臂聚合物的反应性端基有反应性的官能团的多官能化合物的交联反应产物。
在一些方面，本公开涉及多臂聚合物，其包含核和多个聚合物链段，每个聚合物链段具有共价连接至核的第一端和包含含有烷氧基胺基团的部分的第二端，其中核是多元醇残基，并且其中聚合物链段由一种或多种NMP可聚合单体形成。
在一些实施例中，聚合物链段由一种或多种可NMP可聚合亲水性非质子单体形成。
在一些实施例中，聚合物链段由包含N-乙烯基吡咯烷酮的单体形成。
在可以与上述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，多元醇残基可以是选自直链、支链和环状脂肪族多元醇，直链、支链和环状的多羟基醚，直链、支链和环状多羟基聚醚，直链、支链和环状多羟基烷基醚以及直链、支链和环状多羟基烷基聚醚的多元醇的残基。
在可以与上述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，多元醇残基可以是选自糖、糖醇、糖低聚物、糖醇低聚物、糖聚合物和糖醇聚合物的多元醇的残基。
在可与上述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，多元醇残基可包含醚或聚醚。
在可以与上述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，多个烷氧基胺基团包含四个烷基基团，其连接到相对于烷氧基胺基团氮原子的α-位上的两个碳原子。
在可以与上述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，多个烷氧基胺基团是环状烷氧基胺基团。
在可与上述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，多个烷氧基胺基团包含1,1,3,3-四甲基异吲哚啉-2-基氧基(TMIO)基团。
在一些方面，本公开涉及多官能烷氧基胺分子，其包含核和共价连接至核的多个烷氧基胺基团，其中核是多元醇残基。
在一些实施方案中，多元醇残基可以是选自直链、支链和环状脂肪族多元醇，直链、支链和环状多羟基醚，直链、支链和环状多羟基聚醚，直链、支链和环状多羟基烷基醚，以及直链、支链和环状多羟基烷基聚醚的多元醇的残基。
在可以与上述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，多元醇残基可以是选自糖、糖醇、糖低聚物、糖醇低聚物、糖聚合物和糖醇聚合物的多元醇的残基。
在可与上述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，多元醇残基可包含醚或聚醚。
在可与上述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，多个烷氧基胺基团可通过酯键共价连接至核。
在可与上述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，多个烷氧基胺基团包含四个烷基基团，其连接至相对于烷氧基胺基团氮原子的α-位上的两个碳原子。
在可以与上述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，多个烷氧基胺基团是环状烷氧基胺基团。
在可以与上述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，多个烷氧基胺基团包括1,1,3,3-四甲基异吲哚啉-2-基氧基(TMIO)基团。
在一些方面，本公开涉及根据上述方面和实施方案形成多官能烷氧基胺分子的方法，该方法包括(a)使多元醇的羟基与α-卤代-C2-C6酰卤反应形成中间化合物，然后在氮氧自由基偶联步骤中使中间化合物与氮氧自由基反应以形成多官能烷氧基胺分子。
本公开的这些和其他方面和实施例对于本领域普通技术人员在阅读以下详细描述后将变得显而易见。
附图说明
图1是根据本公开的一实施方案的由多元醇前体分子形成多官能氮氧化物分子的方法的示意图。
图2是根据本公开的一实施方案的由多面体低聚倍半硅氧烷(polyhedraloligomeric silsesquioxane，POSS)前体分子形成多官能氮氧化物分子的方法的示意图。
图3是根据本公开的另一实施方案从POSS前体分子形成多官能氮氧化物分子的方法的示意图。
图4A是根据本公开的一实施方案的形成具有末端氮氧基的多臂聚(乙烯基吡咯烷酮)聚合物的方法的示意图。
图4B是根据本公开的一实施方案的形成以反应性琥珀酰亚胺戊二酸基团封端的多臂聚(乙烯基吡咯烷酮)的方法的示意图。
图5是根据本公开的实施例的制备反应性多臂聚合物的方法的示意图。
图6是根据本公开的一个实施方案的用多官能交联剂交联反应性多臂聚合物的方法的示意图。
具体实施方案
在本公开的各个方面，提供了多官能烷氧基胺分子，其包含核和连接至所述核的多个烷氧基胺基团。在各种实施方案中，烷氧基胺基团包括环状烷氧基胺基团，例如单环或多环烷氧基胺基团。在各种实施方案中，四个烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等)连接至相对于烷氧基胺基团的氮原子的α-位的两个碳原子。在各种实施方案中，烷氧基胺基团是无环烷氧基胺基团。在各种实施方案中，烷氧基胺基团是环状或无环烷氧基胺基团，其中四个烷基连接至相对于烷氧基胺基团的氮原子的α-位的两个碳原子。这样的多官能烷氧基胺分子例如可用作多官能引发剂分子，用于通过至少一种类型的不饱和自由基可聚合单体的氮氧介导聚合(NMP)形成多臂聚合物。
在各种实施方案中，提供了多官能烷氧基胺分子，其中所述核是多元醇残基。例如，多官能烷氧基胺分子可以通过多元醇与α-卤代酰卤(例如，α-卤代C2-C6酰卤，优选α-溴酰溴，例如α-溴-C2-C6-酰溴)进行酯化反应，然后与氮氧自由基偶联形成多个取代的烷氧基胺端基。
示例性的α-卤代C2-C6酰卤包括例如溴乙酰溴、2-溴丙酰溴、2-溴丁酰溴或2-溴异丁酰溴等。
用于形成烷氧基胺分子的示例性多元醇包括例如直链、支链和环状脂肪族多元醇，包括直链、支链和环状多羟基烷烃；直链、支链和环状多羟基醚和多羟基聚醚；直链、支链和环状多羟基烷基醚和多羟基烷基聚醚；直链、支链和环状糖和糖醇，例如甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、白藜芦醇、苏糖醇、阿糖醇、赤藓糖醇、阿东糖醇、半乳糖醇、岩藻糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、山梨糖、甘露糖、吡喃糖、阿卓糖、塔罗糖、塔格糖、吡喃糖苷、蔗糖、乳糖或麦芽糖；直链、支链和环状糖和糖醇的低聚物(本文定义为2至10个单位，包括二聚体、三聚体、四聚体、五聚体、六聚体、七聚体、八聚体、九聚体或十聚体)和聚合物(本文定义为十一个或更多单元)，包括前述糖和糖醇、淀粉、直链淀粉、糊精、环糊精；多羟基冠醚或多羟基烷基冠醚；以及芳香族多元醇，包括1,1,1-三(4'-羟基苯基)烷烃，例如1,1,1-三(4-羟基苯基)乙烷和2,6-双(羟基烷基)甲酚等。在某些优选的实施方案中，多元醇是糖醇的低聚物，例如甘油、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇或赤藓糖醇的低聚物。在某些优选的实施方案中，可以选择含有两个或更多个羟基的多元醇，例如在某些情况下具有3-12个羟基。
在各种实施方案中，氮氧自由基是环状氮氧自由基，例如单环和多环氮氧自由基。在各种实施方案中，四个烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等)连接至氮氧自由基的相对于氮原子为α-位的两个碳原子。在各种实施方案中，氮氧自由基是非环氮氧自由基。在各种实施方案中，氮氧自由基是环状或非环状氮氧自由基，其中四个烷基连接至相对于氮氧自由基的氮原子的α位的两个碳原子。具体实例包括：单环氮氧自由基，例如2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMO)和衍生物，例如4-氧代-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基(4-氧代-TEMPO)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPOL)、4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(4-氨基-TEMPO)、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(4-乙酰氨基TEMPO)、4-马来酰亚胺-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基(4-马来酰亚胺-TEMPO)和4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-羟基苯甲酸酯(4-羟基-TEMPO苯甲酸盐)，2,2,5,5-四甲基吡咯啉-1-氧基和衍生物，例如3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉-1-氧基，2,2,5,5-四甲基吡咯烷-1-氧基和衍生物，例如2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-甲酰胺，2,2,5,5-四甲基咪唑啉-1-氧基和衍生物，例如2-苯基-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-1-氧基3-氧化物(PTIO)，2,2,5,5-四甲基咪唑啉-1-氧基和衍生物，例如4-苯亚甲基-2,2,5,5-四甲基咪唑啉-1-甲氧基；和双环氮氧自由基，例如1,1,3,3-四甲基异吲哚啉-2-基氧基(TMIO)(CAS80037-90-7)，1,1,3,3-四乙基异吲哚啉-2-基氧基(TEISO)和衍生物，例如5-乙酰氨基-1,1,3,3-四甲基异二氢吲哚-2-甲氧基和5-氨基-1,1,3,3-四甲基异二氢吲哚-2-甲氧基；以及SG1自由基，等。
在图1所示的一个具体实施例中，使用2-溴丙酰溴进行酯化辛醇，特别是三季戊四醇，然后用1,1,3,3-四甲基异吲哚啉-N-氧基进行铜催化的氮氧自由基偶联，以产生八官能烷氧基胺分子，其包含三季戊四醇残基核和多个烷氧基胺基团，特别是连接到核的TMIO基团。
在各种实施方案中，还可以提供多官能烷氧基胺分子，其包含倍半硅氧烷核和多个连接至核的烷氧基胺基团。如本文所用，术语倍半硅氧烷核是指具有化学式[SiO3/2]n的有机硅核，其中n是整数，通常为6或更大的整数。在各种实施方案中，n为6、8、10或12。在这方面，倍半硅氧烷的实例包括具有梯形结构的倍半硅氧烷、具有T8笼结构的倍半硅氧烷、具有T10笼结构的倍半硅氧烷、具有T12笼结构的倍半硅氧烷和具有部分笼结构的倍半硅氧烷等。
多官能氮氧化合物分子可以由具有化学式[RSiO3/2]n的倍半硅氧烷制备，其中n是整数并且R＝H、烷氧基或氨基烷基。
例如，在一些实施方案中，使倍半硅氧烷甲硅烷基氢化物(其中R＝H)与不饱和氮氧化物反应，例如烯丙基取代的氮氧化物，例如烯丙基TIMIO。例如，在图2所示的特定示例中，多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)氢化物，特别是八(二甲基甲硅烷氧基)倍半硅氧烷氢化物Q8M8 H，与烯丙基取代的氮氧化物，特别是烯丙基TIMIO反应，形成八官能烷氧基胺分子，它包含一个POSS残基核和八个烷氧基胺基团。
多官能团氮氧化物分子也可以由氨基烷基倍半硅氧烷(其中R＝氨基烷基，例如C1至C8氨基烷基，通常氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基或氨基丁基等)制备。例如，氨基烷基倍半硅氧烷可以与N-羟基-琥珀酰亚胺(NHS)-官能化的烷氧基胺反应以形成多官能氮氧化合物分子。在图3所示的一个特定示例中，八(氨基丙基)倍半硅氧烷(OAP-POSS)与NHS官能化的SG1(N-叔丁基-N-[1-二乙基膦酰基-(2,2-二甲基丙基)]氧化氮)形成一个八官能烷氧基胺分子，该分子包含一个POSS核和八个烷氧基胺基团。
上述和其他多官能烷氧基胺分子可以是有用的，例如，作为多官能引发剂分子，用于通过至少一种类型的不饱和自由基可聚合单体的氮氧介导聚合(NMP)形成多臂聚合物。
用于本公开的不饱和自由基可聚合单体可以选自例如以下列的NMP可聚合成员，其中包括：(a)乙烯基单体，包括乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇(水解乙酸乙烯酯)、卤代乙烯基化合物如氯乙烯和氟乙烯、乙烯基咪唑、乙烯基醚、乙烯基酯如乙酸乙烯酯、丙烯腈和乙烯基芳族单体如取代和未取代的苯乙烯，(b)亚烷基单体和衍生物，例如乙烯、丙烯(例如，α-丙烯、异丙烯)、丁烯(例如，α-丁烯、β-丁烯、异丁烯)、戊烯等，(c)氟化不饱和单体，包括氟化亚烷基单体(例如，四氟乙烯，三氟氯乙烯、偏二氟乙烯等)，(d)(甲基)丙烯酸单体和衍生物，如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、PEG丙烯酸酯和PEG甲基丙烯酸酯，例如，PEG甲基醚丙烯酸酯和PEG甲基醚甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙基丙烯酰胺，等等，(e)腈类，包括丙烯腈和甲基丙烯腈，(f)二烯单体，例如1，3-丁二烯、氯丁二烯和异戊二烯，和(g)马来酸酐，以及上述单体的组合。
在特定实施例中，不饱和自由基可聚合单体选自亲水性、非质子性、生物耐受性良好且可通过活性聚合反应机制聚合的单体，其允许受控的聚合物结构。
在具体实施方案中，不饱和自由基可聚合单体选自N-乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯(其可在聚合后水解形成乙烯醇)、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、PEG甲基醚丙烯酸酯和PEG甲基醚甲基丙烯酸酯等。
使用上述和其他技术，可以形成具有烷氧基胺端基的多臂聚合物(例如，具有2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个臂的聚合物)。使用上述和其他技术，包含核(例如，多元醇残基核或倍半硅氧烷核)和多个聚合物链段的多臂聚合物，每个聚合物链段具有第一端和第二端，并且各自由聚合形成可以形成至少一种类型的不饱和NMP-可聚合单体的组合物，其中第一端与核连接并且第二端与烷氧基胺基团连接。
在图4A所示的特定实施例中，图1的八官能烷氧基胺分子产物用作氮氧自由基介导的N-乙烯基吡咯烷酮聚合的引发剂，以形成具有多元醇残基核(即三季戊四醇残基核)和烷氧基胺端基(即TMIO基团)的八臂聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PVP)分子。(注意，图4A的产物通常显示为只有(八个中的)一个臂和只有一个通用核的一部分。)类似地，图2或图3的八官能烷氧基胺分子也可以用作氮氧自由基介导的N-乙烯基吡咯烷酮聚合的引发剂，以形成八臂聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PVP)分子，该分子具有倍半硅氧烷核和烷氧基胺端基，包括图2中基于TMIO的基团和图3的基于SG1的基团。
在聚合之后，在各种实施方案中，可以除去烷氧基胺端基以形成例如羟基封端的多臂聚合物。在某些实施方案中，烷氧基胺基团可以通过还原为羟基来去除，例如，使用如图4B所示的锌。在一些实施方案中，羟基封端的多臂聚合物还将由于其生产方法而含有氮氧自由基。
这种多臂聚合物的形成也示意性地显示在图5中，其中核分子110(例如，多元醇残基核或倍半硅氧烷核，以及其他可能性)用于形成具有多个聚合基团120的多官能引发剂分子(例如，包含多个烷氧基胺基团的引发剂分子)。随后，从多官能引发剂分子进行合适的NMP可聚合单体125(例如，亲水性、非质子性单体，例如乙烯基吡咯烷酮等)的聚合，以形成包含核110(例如，多元醇残基核或倍半硅氧烷核)和多个聚合物链段130(例如，PVP链段)，每个都具有第一端和第二端，其中第一端与核110连接。在所示的实施方案中，每个聚合物链段130的第二端包含氮氧自由基聚合基团120(例如，烷氧基胺基团)。
在各种实施方案中，形成的反应性多臂聚合物包含核(例如，多元醇残基核或倍半硅氧烷核等)和多个聚合物链段，每个聚合物链段具有第一端和第二端，且每个可以由至少一种类型的不饱和NMP-可聚合单体形成，其中第一端连接至核并且第二端包含反应性基团。例如，如图5示意性所示，可以在每个聚合物链段130的第二端提供反应性基团140。在某些实施方案中，第二端包含位于反应性基团和聚合物链段之间的可水解酯基。在一些实施方案中，反应性多臂聚合物还可以由于其生产方法而含有氮氧自由基。
反应性多臂聚合物的反应性基团可以是例如亲电子基团或亲核基团。在某些实施方案中，反应性多臂聚合物的反应性基团可以是选自咪唑酯、咪唑羧酸酯、苯并三唑酯和酰亚胺酯(包括N-羟基琥珀酰亚胺酯)的亲电子基团。在某些实施方案中，反应性多臂聚合物的反应性基团可以是选自胺基和/或硫醇基的亲核基团。
在特定实施方案中，反应性多臂聚合物可以通过使(a)聚合物，其包含核(例如，多元醇残基核或倍半硅氧烷核等)和由至少一种类型的不饱和NMP可聚合单体形成的多个聚合物链段，每个聚合物链段具有第一端和第二端，其中第一端连接至核并且第二端包含羟基(例如，在如上所述通过还原为羟基去除烷氧基胺基团之后)与(b)环状酸酐(例如戊二酸酐、琥珀酸酐、丙二酸酐等)进行反应，形成聚合物形式的反应产物(c)而得到，该聚合物形式包含核和多个聚合物链段，其中聚合物链段的第一端与核连接，第二端包含含有羧酸基团和位于羧酸基团和聚合物链段之间的可水解酯基团的片段(或基团、部分，moiety)。随后，反应产物(c)可以用偶联剂(例如，碳二亚胺偶联剂如N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、BOP试剂和/或另一种偶联剂)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)来处理，以产生包含琥珀酰亚胺端基的多臂聚合物，特别是包含核和所述多个聚合物链段的多臂聚合物，其中所述聚合物链段的第一端连接至所述核，并且所述第二端包含含有可水解酯基团和琥珀酰亚胺酯基团的部分(或片段)。
如上所述形成的反应性多臂聚合物可以是水溶性的。此外，如上所述形成的多臂聚合物可以在体内或离体以合适的交联剂交联，以形成交联的水凝胶。如上所述，在一些实施方案中，反应性多臂聚合物还可以由于它们的生产方法而含有氮氧自由基。
在某些实施方案中，反应性多臂聚合物可以与具有与多臂聚合物的反应性基团有反应性的官能团的多官能化合物交联。例如，在一些实施方案中，反应性多臂聚合物的反应性基团是亲核基团并且多官能化合物基团的官能团是亲电子基团。在一些实施方案中，反应性多臂聚合物的反应性基团是亲电子基团，而多官能化合物的官能团是亲核基团。例如，多官能化合物的官能团可以是选自咪唑酯、咪唑羧酸酯、苯并三唑酯和酰亚胺酯(包括N-羟基琥珀酰亚胺酯)的亲电子基团。作为另一个实例，多官能化合物的官能团可以是选自胺基和/或硫醇基的亲核基团。
在一些实施方案中，反应性多臂聚合物的反应性基团和多官能化合物的官能团以酰胺偶联反应彼此反应。
在各个方面，本公开涉及一种可交联系统，其包含(a)第一流体组合物，该第一流体组合物包含如上所述的反应性多臂聚合物，其包含核(例如，多元醇残基核或倍半硅氧烷核，等)和多个聚合物链段，各自具有第一端和第二端，并且各自由至少一种类型的不饱和自由基可聚合单体形成，其中第一端连接到核和第二端包含含有反应性基团和任选地位于反应性基团和聚合物链段之间的可水解酯基的部分(在某些实施方案，第一组合物还可以由于其生产方法的原因而包含氮氧自由基)和(b)第二流体组合物，其包含如上所述的多官能化合物，其包含与反应性端基反应的官能团。在一些实施方案中，反应性多臂聚合物的反应性基团是亲电子基团，而多官能化合物的官能团是亲核基团。在一些实施方案中，反应性多臂聚合物的反应性基团和多官能化合物的官能团通过酰胺偶联反应彼此反应。
除了反应性多臂聚合物之外，第一流体组合物还可包括例如治疗剂和/或造影剂等。除了多官能化合物之外，第二流体组合物还可包括例如治疗剂和/或造影剂等。
在各种实施例中，该系统将包括一个或多个用于将第一和第二流体组合物输送至受试者的输送装置。例如，该系统可以包括输送装置，该输送装置包括容纳第一流体组合物的第一储存器、容纳第一和第二流体组合物的第二储存器。在操作期间，第一和第二流体组合物从第一和第二储存器分配，因此第一和第二流体组合物相互作用并相互交联以形成水凝胶。
在特定实施例中，该系统可以包括输送装置，该输送装置包括双筒注射器，其包括：具有第一筒出口的第一筒，该第一筒容纳第一流体组合物；具有第二筒出口的第二筒，该第二筒包含第二流体组合物；可在第一筒中移动的第一柱塞；和可在第二筒中移动的第二柱塞。
在一些实施例中，该装置还可包括混合段，该混合段具有与第一筒出口流体连通的第一混合段入口、与第二筒出口流体连通的第二混合段入口、以及混合段出口。在一些实施例中，该装置还可包括插管或导管管，其被配置为接收来自第一和第二筒的第一和第二流体组合物。例如，插管或导管可被配置为通过将插管或导管例如经由合适的流体连接器(例如鲁尔接头)附接到混合段的出口，与混合段的出口形成流体连接连接器。
作为另一个示例，导管可以是包括第一管腔和第二管腔的多管腔导管，第一管腔的近端被配置为与第一筒出口形成流体连接，并且第二管腔的近端被配置为与第二筒出口形成流体连接。在一些实施例中，多管腔导管可以包括混合段，该混合段具有与第一管腔的远端流体连通的第一混合段入口、与第二管腔的远端流体连通的第二混合段入口，以及混合段出口。
在操作期间，当第一和第二柱塞被压下时，第一和第二流体组合物从第一和第二筒分配，于是第一和第二流体组合物相互作用并交联以形成水凝胶，其被施用到或进入受试者的组织。例如，第一和第二流体组合物可以从第一和第二筒通过第一和第二混合段入口进入混合段，于是第一和第二流体组合物混合形成混合物，该混合物通过混合段出口离开混合段。在一些实施方案中，插管或导管附接到混合段出口，允许混合物在通过插管或导管之后施用于受试者。
作为另一个示例，第一流体组合物可以从第一筒出口进入多管腔导管的第一管腔，并且第二流体组合物可以从第二筒出口进入多管腔导管的第二管腔。在一些实施例中，第一和第二流体组合物可以分别通过第一和第二混合段入口从第一和第二管腔进入位于多管腔导管远端的混合段，由此混合第一和第二流体组合物在混合段中形成混合物，该混合物通过混合段出口离开混合段。
在另外的方面，本公开涉及下述物质交联的产物：(a)如上所述的反应性多臂聚合物，其包含核(例如，多元醇残基核或倍半硅氧烷核等)和多个聚合物链段，各自具有第一端和第二端，并且各自由至少一种类型的不饱和自由基可聚合单体形成，其中第一端连接至核并且第二端包含含有反应性基团和任选地位于反应性基团和聚合物链段之间的可水解基团的部分；和(b)多官能化合物，其包含与反应性端基反应的官能团。此类交联产物可在体内形成(例如，使用如上所述的输送装置)，或者此类交联产物可在体外形成并随后施用于受试者。在一些实施方案中，交联产物还可以包含氮氧自由基。
在各种实施方案中，多官能化合物的官能团与反应性多臂聚合物的反应性端基的反应产物包含酰胺键。
在某些有益的实施方案中，用于上述系统的第一流体组合物中，并用于形成上述交联产物(即，本文所述的多臂聚合物与本文所述的多官能团化合物的交联产物)的反应性多臂聚合物的反应性基团可以选自咪唑基酯、苯并三唑酯、酰亚胺酯，包括N-羟基琥珀酰亚胺酯和咪唑基羧酸酯等。
在各种实施方案中，用于上述系统的第二流体组合物和用于形成上述交联产物的多官能化合物可以是多胺。一般而言，适用于本发明的多胺包括例如小分子多胺(例如，在一些实施方案中，含有至少两个胺基，例如3至20个胺基)、具有胺侧基的梳形聚合物和具有胺端基的支化聚合物，包括具有胺端基的树枝状聚合物。
可用作多官能化合物的多官能胺的具体实例包括三赖氨酸、亚乙基三胺、二亚乙基三胺、六亚甲基三胺、二(七亚甲基)三胺、二(三亚甲基)三胺、双(六亚甲基)三胺、三亚乙基四胺、三亚丙基四胺、可得自Huntsman Corporation等的四亚乙基五胺、六亚甲基七胺、五亚乙基六胺、二甲基辛胺、二甲基癸胺和JEFFAMINE聚醚胺。多官能胺的其他具体实例包括多肽，包括聚(L-赖氨酸)、壳聚糖和聚(烯丙基胺)等。
如图6中示意性所示，与上述类似的反应性多臂聚合物210(例如，包括诸如多元醇残基核或倍半硅氧烷核等的核，以及多个PVP链段，每个PVP链段以琥珀酰亚胺基基团封端)与包含与多臂聚合物210的反应性基团(例如多胺如三赖氨酸)有反应性的官能团的多官能团化合物220交联以形成交联产物230。
包含本文所述的多臂聚合物的组合物，以及包含本文所述的交联聚合物的组合物(即，本文所述的多臂聚合物与本文所述的多官能化合物的交联产物)可以广泛用于各种生物医学应用，包括医疗器械、植入物和药物组合物。
在各种实施方案中，可以形成包括本文所述的多臂聚合物以及一种或多种附加剂的组合物。在各种实施方案中，可以形成包括本文所述的交联聚合物以及一种或多种附加剂的组合物。
这种附加剂的实例包括治疗剂和显像剂等。
显像剂的实例包括(a)荧光染料，例如荧光素、吲哚菁绿或荧光蛋白(例如绿色、蓝色、青色荧光蛋白)，(b)与磁共振成像(MRI)结合使用的造影剂，包括含有形成顺磁性离子的元素的造影剂，如Gd(III)、Mn(II)、Fe(III)和含有这些元素的化合物(包括螯合物)，如与二亚乙基三胺五乙酸螯合的钆离子，(c)与超声成像结合使用的造影剂，包括有机和无机回声粒子(即导致反射超声能量增加的粒子)或有机和无机回声粒子(即导致反射超声能量减少的粒子，(d)与X射线透视相关的造影剂，包括金属和金属化合物(例如金属盐、金属氧化物等)，例如钡化合物、铋(e)放射性造影剂，例如基于临床上重要的同位素99mTc以及其他伽马发射体，例如123I、125I、131I、111In、57Co，153Sm、133Xe、51Cr、81mKr、201Tl、67Ga和75Se等，(f)正电子发射体，例如18F、11C、13N、15O和68Ga等，可用于产生功能化的放射性示踪剂涂层，以及(g)用于与近红外(NIR)成像结合使用的造影剂，可选择其以向本公开的涂层赋予近红外荧光，从而允许深层组织成像和设备标记，例如，NIR-敏感纳米颗粒，例如金纳米壳、碳纳米管(例如，用羟基或羧基衍生的纳米管，例如，部分氧化的碳纳米管)、含染料的纳米颗粒，例如掺杂染料的纳米纤维和封装染料的纳米颗粒，以及半导体量子点等。NIR敏感染料包括花青染料、方酸、酞菁、卟啉衍生物和硼二吡咯甲烷(BODIPY)类似物等。
根据本公开的组合物包括用于医疗应用的润滑组合物、用于治疗剂释放的组合物(例如，通过在交联聚合物的基质中包括一种或多种治疗剂，通过使用交联聚合物包封一种或多种治疗剂等)、可离体或体内形成的植入物(例如，用作组织标记的组合物、用作间隔物以减少脱靶放射疗法的副作用的组合物、化妆品组合物等)。

Claims (15)

1.一种多臂聚合物，其包含核和多个聚合物链段，所述聚合物链段具有与所述核共价连接的第一端和包含含有反应性基团的部分的第二端，其中所述聚合物链段包含一个或多个亲水性非质子NMP-可聚合单体，其中所述多臂聚合物包含氮氧自由基。
2.根据权利要求1所述的多臂聚合物，其中所述核选自多元醇残基和倍半硅氧烷核。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的多臂聚合物，其中所述反应性基团是亲电体或亲核体。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的多臂聚合物，其中所述含有反应性基团的部分进一步含有可水解酯基团。
5.一种系统，其包含：(a)第一组合物，其包含根据权利要求1-4中任一项所述的多臂聚合物；和(b)第二组合物，其包含多官能化合物，所述多官能化合物包含与所述多臂聚合物的反应性基团有反应性的多个官能团。
6.如权利要求5所述的系统，还包括输送装置。
7.一种交联反应产物，其是(a)根据权利要求1-4中任一项所述的多臂聚合物和(b)包含与所述多臂聚合物的反应基团有反应性的官能团的多官能化合物的交联反应产物。
8.一种多臂聚合物，其包含核和多个聚合物链段，所述聚合物链段具有与所述核共价连接的第一端和包含含有烷氧基胺基团的部分的第二端，其中所述核是多元醇残基并且其中所述聚合物链段包含一种或多种NMP-可聚合单体。
9.根据权利要求8所述的多臂聚合物，其中所述聚合物链段包含一种或多种NMP可聚合的亲水性非质子单体。
10.根据权利要求8-9中任一项所述的多臂聚合物，其中所述烷氧基胺基团包含四个烷基基团，所述四个烷基基团连接到相对于所述烷氧基胺基团氮原子的α-位上的两个碳原子。
11.一种多官能烷氧基胺分子，其包含核和多个共价连接至所述核的烷氧基胺基团，其中所述核是多元醇残基。
12.根据权利要求11所述的多官能烷氧基胺分子，其中所述多个烷氧基胺基团通过酯键共价连接至所述核。
13.根据权利要求11-12中任一项所述的多官能烷氧基胺分子，其中所述多个烷氧基胺基团包含四个烷基基团，所述四个烷基基团连接至相对于所述烷氧基胺基团氮原子的α-位上的两个碳原子。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的多官能烷氧基胺分子，其中所述多个烷氧基胺基团是环状或非环状烷氧基胺基团。
15.根据权利要求11-14中任一项的形成多官能烷氧基胺分子的方法，包括(a)使多元醇的羟基与α-卤代-C2-C6酰卤反应形成中间化合物，然后在氮氧自由基偶联步骤中将所述中间化合物与氮氧自由基反应以形成多官能烷氧基胺分子。
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