CN114302723A - 脆性x综合征的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗脆性X综合征的包含异丁司特或其药学上可接受的盐的组合物,其中所述组合物不包含舒林酸或其药学上可接受的盐或布美他尼或其药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明涉及异丁司特(ibudilast)治疗脆性X综合征(FXS)的用途。
背景技术
脆性X综合征,通常称为脆性X,是智力障碍最常见的遗传原因和自闭症最常见的单基因原因。它影响全世界大约4000名男性中的1名和6000名女性中的1名。
与脆性X相关的特征范围很广,通常男性比女性受到的影响更大。与脆性X综合征相关的主要特征之一是智力障碍,例如认知、执行和语言表现方面的困难。患有脆性X综合征的个体通常有社交焦虑症,其特征是社交、情感和沟通困难,与极度害羞、眼神接触不良和形成同伴关系的挑战有关。脆性X综合征还与多动和破坏性行为有关,例如注意力持续时间短、注意力分散、冲动、烦躁、过度活动和感觉问题。此外,患有脆性X综合征的个体经常会出现癫痫发作。
脆性X综合征源于称为脆性X智力迟钝基因1(FMR1)的单个基因的突变。FMR1的5'UTR包含CGG三核苷酸重复序列,它在群体中是多态的。一旦重复序列的数量超过200,启动子的甲基化就会被触发,这反过来又会导致基因的表达和其编码蛋白——脆性X智力迟钝蛋白(FMRP)——的翻译的缺乏。FMRP是一种RNA结合蛋白,其参与mRNA代谢的不同步骤,例如翻译控制(在体细胞和树突棘中)和RNA转运。
目前还没有治疗脆性X综合征的有效疗法。然而,已经付出了相当大的努力来确定治疗这种疾病的药理学目标。特别是脆性X综合征一直是重新调整用途努力以及重新定位开发药物的常见目标。许多不同的标准和方法已应用于此任务。在许多情况下,主要根据临床模式匹配确定了重新调整用途的候选物,而在其他情况中,已经广泛研究了基本疾病机制以确定治疗目标,然后进行彻底的临床前验证。
总体而言,治疗脆性X综合征的努力带来了一些令人兴奋的可能性,但尽管付出了很多努力,并未取得明确的成功。这凸显了对新疗法的需求。
异丁司特是一种磷酸二酯酶抑制剂,用作抗炎药。它用于治疗哮喘、中风和多发性硬化症。异丁司特的系统名称为2-甲基-1-(2-丙-2-基吡咯并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-1-酮。
发明内容
本发明是一种用于治疗脆性X综合征的包含异丁司特或其药学上可接受的盐的组合物,其中所述组合物不包含舒林酸(sulindac)或其药学上可接受的盐或布美他尼(bumetanide)或其药学上可接受的盐。如根据以下呈现的体内数据将显而易见的,异丁司特在治疗脆性X综合征中是有效的。
本发明的第一方面是一种用于治疗脆性X综合征的包含异丁司特或其药学上可接受的盐的组合物,其中所述组合物不包含舒林酸或其药学上可接受的盐或布美他尼或其药学上可接受的盐。
本发明的第二方面是异丁司特或其药学上可接受的盐在制备用于治疗脆性X综合征的药物中的用途,其中所述药物不包含舒林酸或其药学上可接受的盐或布美他尼或其药学上可接受的盐。
本发明的第三个方面提供了一种治疗脆性X综合征的方法,包括向患者施用包含异丁司特或其药学上可接受的盐的组合物,其中所述组合物不包含舒林酸或其药学上可接受的盐或布美他尼或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1示出了异丁司特体内测试的结果。
具体实施方式
由于脆性X病是一种综合征,患者有许多不同的表现和症状。这些包括:智力障碍,例如认知、执行和语言表现、短期记忆、执行功能、视觉记忆和视觉空间关系方面的困难;自闭症;社交焦虑(即社交互动困难),例如眼神接触不良、厌恶凝视、开始社交互动前的时间过长以及形成同伴关系的挑战;多动和重复行为,包括非常短的注意力持续时间、对视觉、听觉、触觉和嗅觉刺激的过敏、注意力分散、冲动、烦躁和过度活动;破坏性行为,包括情绪波动、易怒、自伤和攻击性;强迫症(OCD);眼科问题,例如斜视;癫痫发作;工作记忆困难,包括在处理相同或其他信息时临时存储信息;语音记忆(或语言工作记忆)困难;和脆性X相关原发性卵巢功能不全(FXPOI)。
在本发明中,并且如由以下体内数据所证明的,异丁司特用于治疗以上症状中的一种或多种,并且因此是脆性X综合征的有效治疗。优选地,异丁司特用于治疗脆性X综合征,其中患者表现出该综合征的典型症状,包括社交焦虑、多动、记忆力减退和/或破坏性行为。更优选地,异丁司特用于治疗脆性X综合征,其中患者表现出多动、记忆力减退和/或破坏性行为。
术语“多动症”具有其在本领域中的正常含义。多动症可以包含注意力持续时间非常短、对视觉、听觉、触觉和嗅觉刺激的超敏反应、注意力分散性、冲动、躁动和/或过度活动。
术语“社交焦虑”具有其在本领域中的正常含义。其还可以被称为社交互动困难或社交低。社交焦虑可以包含眼神接触不良、厌恶凝视、开始社交互动前的时间延长、社交回避或退缩以及形成同伴关系的挑战。
术语“记忆丧失”具有其在本领域中的正常含义。其还可以被称为记忆受损。其是指无法短期或长期地保留信息。其可以包含认知、执行和语言表现、执行功能和视觉记忆困难。其还可以包含工作记忆,也称为短期记忆(即,在处理相同或其它信息的同时临时存储信息)困难和语音记忆(或口头工作记忆)困难。
术语“破坏性行为”具有其在本领域中的正常含义。它还可能包括重复行为。它还可能包括情绪波动、易怒、自伤和攻击性。
如本文所使用的,药学上可接受的盐是具有药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸包含无机酸,如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸;以及有机酸,如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、硬脂酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包含碱金属(例如,钠或钾)和碱土金属(例如,钙或镁)氢氧化物和有机碱,如烷基胺、芳基胺或杂环胺。
本发明涉及一种用于治疗脆性X综合征的包含异丁司特或其药学上可接受的盐的组合物,其中所述组合物不包含舒林酸或其药学上可接受的盐或布美他尼或其药学上可接受的盐。
本发明的组合物不包含舒林酸或其药学上可接受的盐。舒林酸是一种非甾体抗炎药(NSAID)。舒林酸用于治疗急性和慢性炎症,如关节炎、肩部滑囊炎和肌腱炎,因为它具有抗炎、镇痛和解热活性。根据本发明的组合物不含任何舒林酸,即0重量%的舒林酸。
根据本发明的组合物不包含能够调节细胞内钙浓度的物质,例如视黄酸相关孤儿受体-α(RORA)激动剂,钙通道抑制剂或溶质载体家族12成员1的抑制剂,溶质载体家族12成员1、2、4或溶质载体家族12成员1、2、4、5,二氢吡啶,苯烷基胺,苯并噻嗪、吲哚嗪,氨基糖苷类和氨磺酰苯甲酸的4-取代衍生物(例如布美他尼、AqB007、AqB011、PF-2178、BUM13、BUM5和布美帕明)。
具体地,根据本发明的组合物不包含布美他尼或其药学上可接受的盐。布美他尼是一种利尿剂,通常用于治疗心力衰竭和肿胀。根据本发明的组合物不含任何布美他尼,即0重量%的布美他尼。
在另一个实施方案中,本发明涉及用于治疗脆性X综合征的包含异丁司特或其药学上可接受的盐的组合物,其中异丁司特是组合物中唯一的活性剂。唯一的活性剂是指该组合物不包含可用于治疗脆性X综合征的其他组分,特别是能够调节细胞内钙浓度的组分。该组合物可包含赋形剂,例如填充剂或粘合剂。
在本发明中,组合物可以以多种剂型施用。在一个实施方案中,组合物可以调配成适合于口服、直肠、肠胃外、鼻内或经皮施用或通过吸入或通过栓剂施用的形式。
组合物可以例如以片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒的形式口服施用。优选地,将组合物调配成使得其适合于口服施用,例如片剂和胶囊。
组合物还可以肠胃外施用,无论是皮下施用、静脉内施用、肌内施用、胸骨内施用、经皮施用还是通过输注技术。组合物还可以作为栓剂施用。
组合物还可以通过吸入施用。与通过口服途径摄取的许多药物相比,吸入药物的优点在于其直接递送到血液供应丰富的区域。由于肺泡具有巨大的表面积和丰富的血液供应,并且绕过首过代谢,因此吸收非常迅速。
本发明还提供了含有本发明组合物的吸入装置。通常,所述装置是定量吸入器(metered dose inhaler,MDI),其含有药学上可接受的化学推进剂以将药物推出吸入器。
组合物还可以通过鼻内施用进行施用。鼻腔的高度可渗透组织非常易于接受药物并且快速且有效地吸收药物。与注射相比,鼻腔药物递送的痛苦和侵入性更小,从而减少患者的焦虑。通过这种方法,吸收会非常迅速并且通常会绕过首过代谢,从而降低患者间的变异性。此外,本发明还提供了一种含有根据本发明的组合物的鼻内装置。
组合物还可以通过经皮施用进行施用。对于局部递送,可以使用经皮和经粘膜贴剂、乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液。因此,本发明还提供一种含有组合物的经皮贴剂。
组合物还可以通过舌下施用进行施用。因此,本发明还提供了一种包括组合物的舌下片剂。
组合物也可以与通过除了患者的正常代谢之外的过程减少物质的降解的药剂一起调配,如抗菌剂或可能存在于患者体内或活于患者身上或体内的共生或寄生虫有机体中的蛋白酶抑制剂,并且所述蛋白酶能够降解所述化合物。
用于口服施用的液体分散体可以是糖浆、乳液和悬浮液。
悬浮液和乳液可以含有例如天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。用于肌内注射的悬浮液或溶液可以与活性化合物一起含有药学上可接受的载体,例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如,丙二醇),以及如果需要的话,合适量的盐酸利多卡因。
用于注射或输注的溶液可以含有例如无菌水作为载体,或者优选地所述溶液可以呈无菌、水性、等渗盐水溶液的形式。
在本发明的实施方案中,以有效量施用组合物以治疗脆性X综合征的症状。有效剂量对于本领域的技术人员而言将是显而易见的,并且取决于医学从业者将能够确定的许多因素,包含年龄、性别、体重。
在优选的实施方案中,组合物包含10mg至300mg的异丁司特,优选20mg至150mg的异丁司特。
可以每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用组合物。
在本发明的实施方案中,每天至少施用一次组合物。优选地,其以单个日剂量的形式施用。优选地,单日剂量包含10mg至300mg异丁司特,优选20mg至150mg异丁司特。
在本发明的实施方案中,每日施用两次组合物。优选地,每个剂量为20mg至100mg异丁司特,或20mg至50mg异丁司特。
优选地,剂量方案使得异丁司特的总日剂量不超过300mg。
为了治疗脆性X综合征,将包含异丁司特的组合物用于慢性剂量方案,即慢性、长期治疗。
本发明还涉及异丁司特或其药学上可接受的盐在制备用于治疗脆性X综合征的药物中的用途,其中所述药物不包含舒林酸或其药学上可接受的盐或者布美他尼或其药学上可接受的盐。本发明的此实施方案可以具有上述任何优选特征。
本发明还涉及一种治疗脆性X综合征的方法,该方法包括向患者施用包含异丁司特或其药学上可接受的盐的组合物,其中该组合物不包含舒林酸或其药学上可接受的盐或者布美他尼或药学上可接受的盐其盐,其中患者没有被施用布美他尼。优选地,患者没有被施用如上所述能够调节细胞内钙浓度的物质。本发明的此实施方案可以具有上述任何优选特征。施用方法可以根据上述任何途径。
为了避免疑问,本发明还涵盖在体内反应以得到本发明的化合物的前药。
以下研究说明了本发明。
研究1
动物
Fmr1敲除2(Fmr1 KO2)小鼠是通过删除Fmr1的启动子和第一个外显子产生的。Fmr1KO2它既是蛋白质又是mRNA null。在这项研究中,我们使用了在C57BL/6J背景上生成的Fmr1 KO2和野生型(WT)同窝仔,并在C57BL/6J背景上反复回交超过八代。
动物饲养
将Fmr1 KO2小鼠在温度(21±1℃)和湿度控制的房间中以相同基因型的每笼组4-5只饲养,明暗周期为12小时(上午7点至晚上7点开灯)。食物和水可随意获得。小鼠被关在商业塑料笼子里,并根据1986年英国动物(科学程序)法的要求进行实验。方案经IEB智利大学研究所审查委员会审查和批准。所有实验均由对基因型和药物治疗不知情的工作人员进行。单独的研究人员制备并编码给药溶液,将小鼠分配到研究处理组,向动物进行给药,并且收集行为数据。
处理组
研究中每种化合物有四个处理组,每个处理组使用10只雄性小鼠(均在8周龄时):第1组:用载体治疗的野生型同窝小鼠(WT-Veh),第2组:用载体处理的Fmr1 KO2小鼠(KO-Veh),第3组:用12mg/kg异丁司特处理的Fmr1 KO2小鼠(KO-异丁司特)。
行为测试
对于实验,所有小鼠在同一装置中测试一次。在测试之前,小鼠在实验前被放置在装置中几分钟。在测试每只小鼠之前,用湿纸巾和干纸巾清洁装置。目的是为所有实验对象创造一种低但恒定的背景老鼠气味。在所有测试和数据分析期间,测试者对基因型和处理不知情。我们评估了体重减轻、皮毛脱落、行走、睁眼、眼睛分泌物和一般行为。所有迹象表明Fmr1KO2小鼠和WT同窝小鼠始终对所有处理具有良好的耐受性。
开放场地(多动症)
开放场地装置用于测试多动症。所述装置是被分成10×10cm网格的灰色PVC封闭的50×9×30cm竞技场(arena)。在测试之前5-20分钟将小鼠带到实验室。将小鼠置于面向角落的盘角方格(corner square)中并且观察3分钟。对全身进入的方格的数量(自主活动)进行计数。用视频跟踪装置记录小鼠在场地周围的移动,持续3分钟(NT4.0版本,Viewpoint)。
筑巢
在单独的笼子中进行测试。普通床上用品覆盖地板至深度为0.5cm。每个笼子均供应有“Nestlet”,一种5cm2的压制棉絮(Ancare)。在黑暗期之前1小时,将小鼠单独置于巢笼中,并且在第二天早上评估结果。以5分量表对筑巢进行评分。
得分1:Nestlet在很大程度上未受影响(>90%完整)。
得分2:Nestlet被部分撕毁(50-90%保持完整)。
得分3:Nestlet大部分被撕碎,但通常没有可鉴定的巢位点:<50%的Nestlet。
得分4:可鉴定但扁平的巢,<90%的Nestlet被撕毁,将材料聚集成扁平巢(所述扁平巢的壁在不到其圆周的50%上高于在其一侧卷起的小鼠高度)。
得分5:(接近)完美巢:>90%的Nestlet被撕毁,巢是陷坑,所述巢的壁在其圆周的50%以上高于小鼠身高。
条件恐惧
在情景条件恐惧中使用的依赖性量度是在未经调节的刺激(足底电击)与经调节的刺激(特定情景)配对之后的僵直反应。僵直是对恐惧的物种特异性反应,其被定义为“除了呼吸之外不存在移动”。这可以持续数秒至数分钟,这取决于厌恶刺激的力量、次数的次数以及受试者所达到的学习程度。测试涉及将动物置于新环境(暗室)中,提供令人厌恶的刺激(对爪子进行1秒电击,0.2mA),并且然后将其去除。
社交
在三室社交任务中,评估测试小鼠(subject mouse)对新型社交刺激(新型小鼠)的探索。当测试小鼠被提出选择与新型小鼠或空杯待在一起时,三室社交接近任务监测直接的社交接近行为。社交被定义为测试小鼠在含有小鼠的室中所花费的时间比在空室中所花费的时间多。社交新奇偏好被定义为在室中与新型小鼠待在一起的时间更多。所述设备是矩形三室箱子,其中每个室的测量大小为20cm(长度)×40.5cm(宽度)×22cm(高度)。分隔壁由透明的复杂材料(perplex)制成,带有允许进入每个室的小开口(10cm宽度×5cm高度)。三室任务从下方照亮(10勒克斯)。允许小鼠在三个10分钟试验中自由探索三室设备。在试验期间,将一个金属丝杯倒置放置在侧室中的一个侧室中,并且将新型小鼠放置在另一个侧室中的另一个金属丝杯下面(新型小鼠刺激),使中间室为空。新小鼠在整个试验中的位置被抵消,以使由于对室位置的偏好而引起的任何潜在混杂最小化。将探索新小鼠所花费的时间记为探索比率。
行为数据的统计分析
数据通过单向ANOVA和Dunnett多重比较事后检验进行分析,其中WT Vehicle组用作参考并与所有其他组进行比较。
统计的解释:
·NS:WT组相比于任何其他组的平均值没有显著差异,因此处理使水平与WT相等(p>0.05)
·WT组和任何其他组的平均值在统计上是不同的,因此处理不足以与WT水平相等
·*P≤0.05
·**P≤0.01
·***P≤0.001
·****P≤0.0001
结论
从图1可以看出,用包含异丁司特的组合物的处理完全挽救了开放场地、筑巢、条件恐惧和社交能力。这是包含异丁司特的本发明组合物成功治疗脆性X综合征的证据。
Claims (16)
1.一种用于治疗脆性X综合征的包含异丁司特或其药学上可接受的盐的组合物,其中所述组合物不包含舒林酸或其药学上可接受的盐或布美他尼或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述使用的组合物,其中治疗受试者是人。
3.根据权利要求1或2中任一项所述使用的组合物,其中所述组合物包含10mg至300mg,优选20mg至150mg的异丁司特。
4.根据任一前述权利要求所述使用的组合物,其中施用通过单日剂量进行。
5.根据权利要求4所述使用的组合物,其中所述单日剂量包含10mg至300mg的异丁司特,优选20mg至150mg的异丁司特。
6.根据权利要求1到3中任一项所述使用的组合物,其中施用通过每日两次剂量进行。
7.根据权利要求6所述使用的组合物,其中所述剂量包含20mg至100mg的异丁司特,优选20mg至50mg的异丁司特。
8.根据任一前述权利要求所述使用的组合物,其通过口服施用。
9.根据权利要求1到7中任一项所述使用的组合物,其通过肠胃外、经皮、舌下、直肠或吸入施用进行施用。
10.根据任一前述权利要求所述使用的组合物,其中患者表现出多动症、社交焦虑、记忆丧失和/或破坏性行为的迹象。
11.根据任一前述权利要求所述使用的组合物,其中患者表现出多动症、记忆丧失和/或破坏性行为的迹象。
12.一种用于治疗脆性X综合征的包含异丁司特或其药学上可接受的盐的组合物,其中异丁司特是所述组合物中唯一的活性剂。
13.异丁司特或其药学上可接受的盐在制备用于治疗脆性X综合征的药物中的用途,其中所述药物不包含舒林酸或其药学上可接受的盐或者布美他尼或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的用途,其具有权利要求2到12的附加特征中的任一个。
15.一种治疗脆性X综合征的方法,包括向患者施用包含异丁司特或其药学上可接受的盐的组合物,其中所述组合物不包含舒林酸或其药学上可接受的盐或布美他尼或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的方法,其具有权利要求2到12的附加特征中的任一个。
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