CN114288245A - 一种用于清除临床射频消融术残余肿瘤的热响应纳米胶束材料及其制备和应用 - Google Patents

一种用于清除临床射频消融术残余肿瘤的热响应纳米胶束材料及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种通过响应临床射频消融术的热量清除“热沉效应”残余肿瘤的纳米胶束材料，所述纳米胶束材料由具有上临界溶解温度的聚合物聚丙烯酰胺‑丙烯腈‑聚乙二醇共聚物p(AAm‑co‑AN)‑g‑PEG与热引发剂偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐AIPH在常温水中自组装形成，平均粒径约为125nm，可响应43℃及以上的温度，通过解组装释放装载前药AIPH，并进一步借助于热裂解反应产生烷基自由基，杀伤热沉逃逸的肿瘤细胞。该纳米颗粒具有良好的热响应解组装性能及自由基产生性能，本发明可显著提高临床射频消融术的疗效，极具临床转化前景。

Description

一种用于清除临床射频消融术残余肿瘤的热响应纳米胶束材 料及其制备和应用
技术领域
本发明属于纳米生物医学技术领域，涉及一种用于清除临床射频消融术残余肿瘤的热响应纳米材料及其制备和应用。
背景技术
经皮射频消融(RFA)是一种在成像技术(如电子计算机断层扫描、超声成像或磁共振成像)指导下，将射频电极针经皮穿刺插入肿瘤中心后，通过施加射频电流，形成局部高温，最终导致肿瘤细胞脱水、蛋白质变性，发生凝固性坏死的新兴临床肿瘤治疗技术。由于创伤较小，局部疗效可靠等优点，RFA已经成为无法手术切除或移植的肝癌患者的最佳治疗选择，也广泛应用于临床治疗肺、肾和骨的局灶性肿瘤。然而，当肿瘤邻近大血管或瘤内血管丰度高时，RFA过程会产生“热沉效应”，即产生的热量将随血流大量流失，导致射频消融术对血管丰度较高的外周肿瘤组织消融不完全，治疗后残余肿瘤细胞易发生肿瘤复发和转移。若继续增大消融功率，过强的热辐射则容易导致周围器官和组织的烧伤。为了解决“热沉效应”这一瓶颈问题，临床上主要使用的方法有：减少组织血流量(如动脉栓塞术、使用动脉内和全身药物制剂，如氟烷和三氧化二砷，以减少组织灌注)、调节组织特性，改变组织热导率和电导率(注射离子溶剂)等。遗憾的是，这些方法仅能在一定程度上增加热量沉积，但仍难以对紧邻血管的肿瘤组织进行高效杀伤。因此，发展新型高效的清除射频消融术因“热沉效应”导致的残余肿瘤的治疗方法具有十分重要的临床意义。
近年来，生物纳米材料因具有尺寸与形貌可调、可修饰性强、物理化学性质丰富、比表面积大等特点，已在肿瘤诊疗领域展现出惊人的应用潜力。生物纳米材料的其中一个重要特征是，其经静脉注射后，由于实体瘤的增强渗透滞留(EPR)效应，倾向于穿过肿瘤血管壁被动富集到肿瘤区域；然而，受实体瘤高压力梯度微环境的限制，纳米材料难以渗入肿瘤内部，导致材料大多富集在血管附近肿瘤组织区域。巧合的是，这些区域也正是易于发生“热沉效应”而逃避RFA的肿瘤区域(简称为射频热沉区域)。因此，若设计尺寸合适、可在热沉区富集并响应热信号高效杀伤肿瘤细胞的纳米治疗剂，将有望解决“热沉效应”这一RFA疗法的临床瓶颈问题。
发明内容
为了解决现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种用于清除临床射频消融术残余肿瘤的热响应纳米胶束材料及其制备和应用。
本发明利用生物医学纳米技术，解决RFA过程中因“热沉效应”导致肿瘤消融不完全的瓶颈问题，提供了一种可高效富集于肿瘤外周血管附近肿瘤组织区，并响应热量释放氧化性烷基自由基(R·)的纳米胶束材料，其可应用于RFA治疗过程中热沉区域残余肿瘤的高效杀伤，从而降低残余肿瘤的复发和转移率，显著提高RFA疗效。
为实现上述目的，本发明所提供的技术方案如下：
本发明提供了一种新型热响应解组装并生成氧化性R·的纳米胶束材料，是以具有上临界溶解温度(UCST)的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物(p(AAm-co-AN)-g-PEG，简写为PAAP)负载偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(简写为AIPH)形成的纳米胶束材料(简写为AIPH-PAAP)。所述胶束材料经静脉注射后，可富集于肿瘤外周血管的邻近肿瘤组织；通过响应RFA治疗过程中的微热辐射，发生原位解组装，并借助热裂解反应释放出R·，高效杀伤因“热沉效应”逃逸治疗的肿瘤细胞，显著提高RFA疗效。
在一个具体实施方案中，所述纳米胶束材料由UCST为43℃的聚合物PAPP与热引发剂AIPH在常温水中自组装形成，平均粒径约为125nm，可响应43℃及以上的温度，通过解组装释放装载前药，并进一步借助于热裂解反应产生R·。
本发明还提供了一种上述纳米胶束材料的制备方法，该方法的具体步骤为：
步骤一、以DMSO为溶剂，分别溶解偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐AIPH和聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物PAAP；
步骤二、边搅拌边向所述AIPH的DMSO溶液中逐滴滴加三乙胺，直至溶液变透明；
步骤三、将所述PAAP的DMSO溶液与所述步骤二中获得的透明溶液1:1混合后形成混合溶液，逐滴滴入一定体积的超纯水中，滴加完成后继续搅拌一段时间；
步骤四、将所述步骤三中获得的反应产物溶液转移到透析袋中，用去离子水透析48小时，冷冻干燥得到AIPH-PAAP纳米胶束材料。
步骤一中，所述AIPH在DMSO溶剂中的浓度为0.5-2mg/mL；优选地，所述AIPH在DMSO溶剂中的浓度为1mg/mL。
步骤一中，所述PAAP在DMSO溶剂中的浓度为2.5-10mg/mL；优选地，所述PAAP在DMSO溶剂中的浓度为5mg/mL。
进一步地，步骤一中保持所述AIPH和PAAP分别在DMSO溶剂中的浓度比为1:5。
步骤二中，所述三乙胺与AIPH反应，夺取AIPH的HCl生成溶于水的三乙胺盐酸盐和微溶于水的偶氮二异丁咪唑啉。
步骤三中，所述混合溶液的总滴加量为0.5-2mL；优选地，混合溶液的总滴加量为1mL；
步骤三中，所述超纯水的体积为2-8mL；优选地，所述超纯水的体积为4mL。
进一步地，步骤三中所述混合溶液与超纯水按1:4的体积比反应。
步骤三中，所述搅拌的温度为室温。
步骤三中，所述搅拌的时间为0.5h。
步骤四中，所述透析袋的截留分子量为14kDa。
在一个具体实施方案中，所述纳米胶束材料的制备方法包括如下步骤：
(1)PAAP的制备：将0.05mol丙烯腈(AN)加到含167mLDMSO并通有氮气的250mL烧瓶中，搅拌溶解。再加入0.15mol丙烯酰胺(AAM)，继续通氮气搅拌1h至完全除氧。随后，加入33mL含0.09mmol偶氮二异丁腈(AIBN)的DMSO溶液，并将烧瓶转移到60℃的水浴中，通氮气反应5.5h。反应完成后，将烧瓶转移到冰浴中冷却。随后，用10倍体积的甲醇沉淀产物，用甲醇洗涤三次后置于70℃真空干燥24h，得到产物丙烯酰胺-丙烯腈共聚物(poly(AAm-co-AN)，简写为PAA)。然后，取0.5g上述产物PAA加入含有10mLDMSO的25mL烧瓶中。搅拌溶解后加入0.375g甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯(mPEG-SC，Mw＝5kDa)，并将烧瓶转移到50℃的水浴中，搅拌反应8h。最后，将混合物转移到透析袋中(MWCO:14kDa)，用去离子水透析48h，冷冻干燥得到聚合物PAAP。
(2)纳米胶束材料的制备：以DMSO为溶剂，分别制备1mg·mL-1AIPH溶液(记作溶液A)和5mg·mL-1上述步骤(1)所得到的PAAP溶液(记作溶液B)。边搅拌边向A中逐滴滴加三乙胺，直至溶液变透明(记作溶液C)。将溶液B与C按1:1比例混合。然后，在搅拌下，取1mL混合液逐滴滴入4mL超纯水中。滴加完成后，继续搅拌0.5h。最后，将产物溶液转移到透析袋(MWCO:14kDa)中，用去离子水透析48h，冷冻干燥得到AIPH-PAAP纳米胶束。
在上述制备过程中，室温下，合成的PAAP聚合物在水中具有自组装形成胶束的能力；AIPH与三乙胺反应后，由亲水状态变为疏水状态，因此与聚合物PAAP之间具有疏水相互作用，该作用是组装成纳米胶束材料的基础。
本发明还提供了上述纳米胶束材料在清除射频消融治疗中因“热沉效应”导致的残余肿瘤组织中的应用，所述纳米胶束材料经静脉注射后，能够富集于肿瘤外周血管的邻近肿瘤组织，即射频热沉区域，并响应射频消融治疗的热辐射，原位发生解组装释放前药，并进一步通过热裂解反应释放出氧化性R·，杀伤热沉逃逸的肿瘤细胞，显著提高RFA的疗效。
本发明的有益效果包括：1、合成步骤少，反应绿色温和，生物安全性良好；2、研发的聚合物载体可响应特定温度降解，具有良好的可控释放能力及快速响应能力；3、所负载烷基自由基前体，可响应热辐射能量释放氧化性R·，攻击肿瘤细胞DNA，具有高效可控、杀伤力强的特点。
附图说明
图1为本发明实施例1所制得的聚合物PAA的红外光谱图；
图2为本发明实施例1所制得的聚合物PAA、PAAP以及本发明应用的mPEG-SC的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图3为芘在不同浓度的本发明实施例1所制得的聚合物PAAP中的第一荧光发射峰与第三荧光发射峰比值曲线；
图4为本发明实施例1所制得的聚合物PAAP的透光率随温度变化曲线；
图5(a)和(b)分别为本发明实施例2所制得的AIPH-PAAP纳米胶束材料在室温和43℃时的透射电镜(TEM)照片；
图6为本发明实施例1所制得的聚合物PAAP、本发明实施例2所制得的AIPH-PAAP纳米胶束材料以及本发明应用的AIPH的红外光谱图；
图7(a)为本发明应用的AIPH的紫外吸收光谱图；图7(b)为本发明应用的AIPH的紫外吸收标准曲线；图7(c)为本发明实施例1所制得的聚合物PAAP负载AIPH前后的紫外吸收曲线；
图8为以α-(4-吡啶基-1-氧)-N-叔丁基硝基酮(POBN)作捕获剂，本发明实施例2所制得的AIPH-PAAP纳米胶束材料在常温和43℃时的电子顺磁共振(ESR)图；
图9为本发明实施例2所制得的AIPH-PAAP纳米胶束材料对4T1细胞存活率影响的柱状图，(a)进行热处理、(b)不进行热处理；
图10为对照组、尾静脉注射本发明实施例2所制得的AIPH-PAAP纳米胶束材料(200mg/kg)的30天组的ICR小鼠体重变化图；
图11为对照组、尾静脉注射本发明实施例2所制得的AIPH-PAAP纳米胶束材料(200mg/kg)的3天组、30天组的ICR小鼠各脏器组织的H&E(苏木精-伊红染色法)切片图；
图12为对照组、尾静脉注射本发明实施例2所制得的AIPH-PAAP纳米胶束材料(200mg/kg)的3天组、30天组的ICR小鼠的全血指标图。其中，肝功能指标包括：丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、血清碱性磷酸酶(ALP)；肾功能指标包括：尿素(Urea)、肌酐(CREA)；血常规包括：血细胞压积(HCT)、血红蛋白(HGB)、淋巴细胞百分比(LYMPH)、红细胞平均血红蛋白量(MCH)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)、红细胞平均体积(MCV)、中间细胞计数(MID)、中性粒细胞计数(NEUT)、血小板计数(PLT)、红细胞计数(RBC)、平均红细胞体积分布宽度(RDW-SD)、白细胞计数(WBC)；
图13为各组Balb/c裸鼠(对照组、RFA组、AIPH-PAAP纳米胶束材料组、AIPH-PAAP纳米胶束材料+RFA组)治疗15天的照片；
图14为各组Balb/c裸鼠(对照组、RFA组、AIPH-PAAP纳米胶束材料组、AIPH-PAAP纳米胶束材料+RFA组)经治疗24h后肿瘤的H&E和TUNEL染色切片。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1：聚合物PAAP的制备及表征
将0.05molAN加到含167mLDMSO并通氮气的250mL烧瓶中，搅拌溶解。再加入0.15molAAM，继续通氮气搅拌1h至完全除氧。随后，加入33mL含0.09mmolAIBN的DMSO溶液，并将烧瓶转移到60℃的水浴中，通氮气反应5.5h。反应完成后，将烧瓶转移到冰浴中冷却。随后，用10倍体积的甲醇沉淀产物，用甲醇洗涤三次后置于70℃真空干燥24h，得到产物PAA。然后，取0.5g上述产物PAA加入含有10mLDMSO的25mL烧瓶中。搅拌溶解后加入0.375g甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯(mPEG-SC，Mw＝5kDa)，并将烧瓶转移到50℃的水浴中，搅拌反应8h。最后，将混合物转移到透析袋中(MWCO:14kDa)，用去离子水透析48h，冷冻干燥得到聚合物PAAP。
本发明实施例1步骤中所用到的试剂，全部直接购自试剂公司。所有试剂除特殊说明外，均未进行任何纯化。
图1为本实施例制备的PAA的红外光谱图。图中特征峰位吻合，证明PAA已成功制备。
图2为本实施例应用的mPEG-SC、制备的PAA、PAAP的1H-NMR图。证明PAAP的成功制备。
图3为用荧光光谱法测定本实施例制备的PAAP的临界胶束浓度图。图中：所述PAAP的临界胶束浓度在0.01-0.025mg·mL-1。
图4为用紫外分光光度计测定不同温度下本实施例制备的PAAP的透光率图。图中：透光率达到恒定时对应的温度43℃即为上临界溶解温度UCST。
实施例2：AIPH-PAAP纳米胶束材料的制备及表征
以DMSO为溶剂，分别制备2mg·mL-1AIPH溶液(记作溶液A)和10mg·mL-1PAAP(其中，PAAP由本发明实施例1制备)溶液(记作溶液B)。边搅拌边向A中逐滴滴加三乙胺，直至溶液变透明(记作溶液C)。将溶液B与C按1:1比例混合。然后，在搅拌下，取1mL混合液逐滴滴入4mL超纯水中。滴加完成后，继续搅拌0.5h。最后，将产物溶液转移到透析袋(MWCO:14kDa)中，用去离子水透析48h，冷冻干燥得到AIPH-PAAP胶束。
本发明实施例2步骤中所用到的试剂，全部直接购自试剂公司。所有试剂除特殊说明，外均未进行任何纯化。
图5(a)和(b)分别为本实施例制备的纳米胶束在常温和43℃时的TEM照片。图中：所述胶束在常温下平均粒径约为125nm的球形，分散性良好；在43℃发生解组装。
图6为本实施例制备的纳米胶束、应用的AIPH以及本发明实施例1制备的PAAP的红外光谱图。证明本实施例制备的纳米胶束成功负载AIPH。
图7为AIPH的紫外特征吸收光谱、标准曲线以及本发明实施例1制备的PAAP负载AIPH前后的紫外吸收曲线图。图中：通过计算，本实施例制备的纳米胶束中AIPH负载量约为5.9％。
实施例3：AIPH-PAAP纳米胶束材料在水溶液中热响应行为检测
以POBN作为捕获剂，通过ESR技术检测本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料在常温和43℃时R·的产生情况。
图8中：本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料在37℃没有检测到R·的信号，而在43℃时出现R·的特征峰，且峰强度随胶束浓度增加和加热时间延长而增强。证明本发明实施例2所制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料可有效响应43℃温度产生R·，而在37℃时几乎没有R·的产生。
实施例4：AIPH-PAAP纳米胶束在细胞水平治疗效果
1.AIPH-PAAP纳米胶束细胞相容性评价：采用标准MTT方法评价细胞存活率。将一定浓度的本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料与4T1小鼠乳腺癌细胞共培养24h；之后加入MTT液静置4h，最后加入DMSO，并在酶联免疫检测仪上测定490nm波长处各孔的光吸收值。
图9(a)为本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料对4T1细胞存活率影响的柱状图。图中结果表明本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料具有良好的细胞相容性。
2.AIPH-PAAP纳米胶束热激活细胞治疗效果评价：采用标准MTT方法评价细胞存活率。将一定浓度的本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料与4T1小鼠乳腺癌细胞共培养6h后，于43℃下加热细胞20min；然后继续培养18h；随后加入MTT液静置4h，最后加入DMSO，并在酶联免疫检测仪上测定490nm波长处各孔的光吸收值。
图9(b)为经过热处理过程后，本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料对4T1细胞存活率影响的柱状图。图中：本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料在43℃表现出优异的抗癌效果，IC50介于100-200μg/mL。
实施例5：AIPH-PAAP纳米胶束的生物安全性评价
将15只6周龄的雌性ICR小鼠随机分为三组：对照组静脉注射(i.v.)100μL生理盐水，3天组和30天组按照200mg/kg的剂量i.v.100μL本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料。通过对小鼠进行主要脏器H&E染色分析、全血分析和体重变化分析，评价本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料的生物安全性。
图10为实施例5中对照组和30天组的ICR小鼠的体重变化图。图中：两组小鼠体重变化无显著差异。
图11为实施例5中各组ICR小鼠脏器组织的H&E切片图。图中：各组小鼠各器官均无明显毒性反应，表明本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料的生物相容性良好。
图12为实施例5中各组ICR小鼠的全血指标。图中：各组小鼠的全血指标无显著差异且数值正常，表明本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料的生物相容性良好。
实施例6：AIPH-PAAP纳米胶束与射频消融联用的肿瘤治疗效果评价
将24只6周龄雌性Balb/c裸鼠随机分为4组进行实验：对照组(i.v.100μL生理盐水)、RFA组、AIPH-PAAP组(200mg/kg，i.v.100μL本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料)、本发明实施例2制备的AIPH-PAAP+RFA组。治疗24h后，各组随机处死1只小鼠，取瘤进行H&E染色和TUNEL染色。各组剩余小鼠每隔一天称重。当肿瘤体积达到1000mm3时，对小鼠实施安乐死。
图13为实施例6中各组小鼠治疗15天的照片。图中：对照组与本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料组的肿瘤体积无明显差异，RFA组在原发肿瘤附近出现复发，本发明实施例2制备的AIPH-PAAP+RFA组原肿瘤灶消融完全且未观测到复发。
图14为实施例6中各组小鼠肿瘤的H&E和TUNEL染色切片。图中：对照组和本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料组的肿瘤组织，未观测到明显的细胞凋亡特征现象，RFA组可观测到部分凋亡特征现象，而本发明实施例2制备的AIPH-PAAP+RFA组可明显观测到大面积的凋亡特征现象。
上述结果表明，本发明实施例2制备的AIPH-PAAP纳米胶束材料在体温正常的小鼠中具有良好的生物安全性，而在RFA进行时可有效响应热量，通过产生氧化性自由基引起细胞凋亡，高效杀伤热沉区域的肿瘤细胞，对增强RFA治疗效果具有重要意义。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离本发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (10)

1.一种纳米胶束材料，其特征在于，所述纳米胶束材料由具有上临界溶解温度的聚合物聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物PAAP与热引发剂偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐AIPH在常温水中自组装形成，平均粒径为125nm，可响应43℃及以上的温度，通过解组装释放装载前药AIPH，并进一步借助于热裂解反应产生烷基自由基。
2.一种如权利要求1所述的纳米胶束材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、以DMSO为溶剂，分别溶解偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐AIPH和聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物PAAP；
步骤二、向所述AIPH的DMSO溶液中边搅拌边滴加三乙胺，直至溶液变透明；
步骤三、将所述PAAP的DMSO溶液与所述步骤二中获得的透明溶液按1:1混合后形成混合溶液，然后逐滴滴入一定体积的超纯水中，滴加完成后继续搅拌一段时间；
步骤四、将所述步骤三中获得的反应产物溶液转移到透析袋中，用去离子水透析48小时，冷冻干燥得到AIPH-PAAP胶束材料。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述AIPH在DMSO溶剂中的浓度为0.5-2mg/mL；所述PAAP在DMSO溶剂中的浓度为2.5-10mg/mL。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤一中，保持所述AIPH和PAAP分别在DMSO溶剂中的浓度比为1:5。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤三中，所述搅拌的温度为室温；所述搅拌的时间为0.5h。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤三中，所述混合溶液的总滴加量为0.5-2mL；所述超纯水的体积为2-8mL。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤三中，所述混合溶液与超纯水按1:4的体积比反应。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤四中，所述透析袋的截留分子量为14kDa。
9.一种如权利要求2-8之任一项所述方法制备获得的纳米胶束材料。
10.如权利要求1或9所述的纳米胶束材料在清除射频消融治疗中因“热沉效应”导致的残余肿瘤组织中的应用，其特征在于，所述纳米胶束材料经静脉注射后，能够富集于肿瘤外周血管的邻近肿瘤组织，即射频热沉区域，并响应射频消融治疗的热辐射，原位发生解组装释放前药，并进一步通过热裂解反应释放出氧化性烷基自由基，杀伤热沉逃逸的肿瘤细胞。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104151559A (zh) * 2014-07-16 2014-11-19 浙江大学 聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇及合成方法和应用
CN108774319A (zh) * 2018-06-22 2018-11-09 中国科学技术大学 一种肿瘤放射治疗增敏聚合物及其制备方法、胶束纳米粒子及其应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104151559A (zh) * 2014-07-16 2014-11-19 浙江大学 聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇及合成方法和应用
CN108774319A (zh) * 2018-06-22 2018-11-09 中国科学技术大学 一种肿瘤放射治疗增敏聚合物及其制备方法、胶束纳米粒子及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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姜安娜等: "射频消融联合纳米药物治疗肿瘤研究现状", 《介入放射学杂志》 *

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