CN114286933A - 微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置。该装置包括流动通道，通过其中可引导负载微粒和/或纳米颗粒的液体悬浮液；以及至少一个颗粒填充床，其物理地保留在所述流动通道内，所述液体悬浮液可以穿过所述流动通道。该装置还包括超声致动系统，其用于在所述液体悬浮液通过所述填充床或每个填充床期间机械地激活所述填充床或每个填充床。
Description
技术领域
本发明总体涉及分离、过滤和/或富集系统，并且具体地涉及一种用于微粒和纳米颗粒的分离、过滤和/或富集装置和方法。
背景技术
微粒和纳米颗粒的分离、富集和递送构成亚微米级化学、生物和生物医学物质的处理和研究过程中的关键部分。它们已经用于细胞的病毒或纳米颗粒融合、检测和诊断、纳米颗粒的合成、纳米药物、纳米级药物递送和纳米线。此外，在裂解细胞组分的生物学分析中，DNA、病毒和细菌通过浓缩富集、分离或离析、过滤和纯化的不同过程收集稀少的纳米颗粒具有显著的重要性。在生物和生物医学研究领域中，最近对捕捉细胞外囊泡(EV)的兴趣激增。这些在细胞内形成，通过细胞膜分泌并可包含亲代细胞的遗传信息。它们被认为负责细胞-细胞通讯、抗原呈递细胞、凝固和蛋白质转移，因此被认为是潜在的生物标记和再生药物的有价值的前体。
EV是指宽范围的囊泡，包括微泡(MV)、凋亡小体和外来体。它们具有约30-1000nm的各种尺寸。为了将它们用作生物标记，需要将它们分离并分离成它们的特定类型。类似地，对于药物合成，已经确定需要非常快速和清洁的收集和富集方法。用于EV收集的常规方法包括超速离心、超滤、免疫捕捉、层析和沉淀。其中，前两个被更广泛地使用，但是耗时、费力并且通常损害生物颗粒，而后一示例仅适用于小的样品体积，并且所形成的化学键可导致被捕捉物质的污染。作为替代，新兴的基于微流体的方法显示出巨大的前景。
虽然微流体技术已经广泛用于微粒的分离、捕获和富集，但是关于纳米颗粒处理的文献也在增长。为了实现这一点，已经开发了几种机制，包括被动流体动力方法，例如微柱、过滤、基于惯性的技术。除了这些被动方法之外，已经开发了一系列主动系统。这里，能量被输入到系统中以激活收集机制，从而允许制造后系统参数的控制和自适应水平，这在无源结构中是不可用的。已经使用了各种强制机构，包括电和介电电泳、磁电泳、声电泳和光学镊子。在这些主动方法中，声流体学具有无接触、无标记和生物相容的优点。
声流体学(在微流体芯片中使用声能作为致动源)提供了三种主要的强制机制。声辐射力(ARF)作用在悬浮颗粒上，导致迁移到流体体积中的某些取决于超声场的位置。ARF经常用于控制微粒和细胞的位置。然而，对纳米颗粒的使用仅有几个示例。这是由于缩放定律，意味着当颗粒变得更小时，声流引起的曳力变得更占优势。由超声传播产生的大量流体流的声流通常引起破坏由ARF形成的图案的涡流。然而，这些流动也可用于捕捉细胞和纳米颗粒，其中悬浮物质在低容量限制和流速的限制下被捕获在涡流中。第三种聚焦方法是由于颗粒-颗粒相互作用而出现。从一个颗粒散射的超声波与其它附近的物体相互作用，并引起Bjerknes力，根据颗粒的性质和它们的取向，Bjerknes力可以是吸引或排斥的。以非常雅致的方式，
等人使用由声场产生的ARF保持微粒簇，当纳米颗粒在该簇附近通过时，散射波产生Bjerknes力以作用在纳米颗粒上，使得它们被收集在微粒上。(参见：
B.；Laurell,T.:Nilsson,J.连续流系统中细菌和纳米颗粒的种子颗粒激活的声捕获(Seed particle-enabled acoustic trapping of bacteria andnanoparticles in continuous flow systems).《芯片实验室》(Lab Chip)2012,12,4296-4304)。声流体学中的挑战之一是产生足够大的力，并且通常利用共振来解决这个问题。因此体波激发用于在流体通道中产生共振，使得微粒可以保持在通道的中心，Bjerknes力足以允许高效捕捉。虽然该系统对于小的、诊断相关的样本尺寸工作得非常好，但是由于需要通道共振，将该方法放大到超过该比例将是具有挑战性的。这限制了该方法的商业应用。
本说明书中已经包含的对文件、法案、材料、装置、文章等的任何讨论不应被视为承认任何或所有这些内容形成现有技术基础的一部分，或者是与本公开相关的领域中的公知常识，因为其在所附权利要求的每一项的优先权日之前存在。
本发明的目的是提供一种微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置和方法，其解决了与早期已知系统相关的一个或多个缺点。
发明内容
一些实施方案涉及微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其包括：
流动通道，通过其中可引导负载微粒和/或纳米颗粒的液体悬浮液；
至少一个颗粒填充床，其物理地保留在所述流动通道内，所述液体悬浮液可以穿过所述流动通道；以及超声致动系统，其用于在所述液体悬浮液通过所述填充床或每个填充床期间机械地激活所述填充床或每个填充床。
所述填充床或每个填充床可以由具有相同物理性质的至少基本上均匀尺寸的形状的颗粒形成。颗粒通常可以是球形的。然而，也可以设想颗粒具有其它形状，包括但不限于椭圆体、圆柱体、柱/棒和纤维(例如纸纤维、任意形状的柱和颗粒)。
每个颗粒可以由聚合物材料形成，包括但不限于聚苯乙烯、PMMA、尼龙、PDMS、OrmoComp。然而，也可以设想，颗粒可以由其它材料制成，包括但不限于金属、陶瓷或晶体材料。
颗粒的尺寸也可以从具有以微米测量的尺寸的颗粒变化到具有以毫米测量的尺寸的颗粒。
可以提供多个填充床，每个填充床由不同形状、尺寸和/或材料性质的颗粒形成。
所述填充床或每个填充床可以在形成填充床的颗粒的共振频率处或附近被机械地致动。可以提供多个所述填充床，每个填充床以不同的共振频率和/或不同的功率水平被机械地致动。
颗粒可以具有许多不同的共振频率，其将根据颗粒的形状、尺寸和材料性质而变化。例如，在颗粒具有尺寸(d)并且共振频率具有波长(λ)的情况下，第一共振频率可以大约高于d/λ≥0.25(对于球形颗粒)并且高于d/λ≥0.20(对于圆柱形颗粒)。
在由PS制成的球形颗粒的情况下，所述填充床或每个填充床可以在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述微粒具有在约小于0.3λ至0.67λ的范围内的直径(d)。优选地，所述填充床或每个所述填充床可以在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有小于约0.3lλ的直径(d)。可替代地，所述填充床或每个填充床可以在具有波长(l)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约0.3lλ至0.45λ范围内的直径(d)。可替代地，所述填充床或每个填充床可以在具有波长(lλ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约0.45λ至0.67λ范围内的直径(d)。
在由PMMA制成的颗粒的情况下，所述填充床或每个填充床可以在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约小于0.32λ至小于0.61λ的范围内的直径(d)。优选地，该填充床或每个所述填充床可以在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有小于约0.32λ的直径(d)。可替代地，所述填充床或每个填充床可以在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约0.32λ至0.415λ范围内的直径(d)。可替代地，所述填充床或每个填充床可以在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约0.415λ至0.6lλ范围内的直径(d)。
微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置可以进一步包括填充床保持系统，用于将填充床保持在流动通道内的适当位置，同时允许微粒和/或纳米颗粒从中通过。在一个可能的实施方案中，微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置的流动通道可以是微流体通道。床保持系统可以包括沿着填充床下游的流动通道延伸的一个或多个微柱。
超声致动装置可以是压电装置。根据一个优选实施方案，压电装置可以是表面声波(SAW)致动器。还设想了用于通常的机械致动(例如压电装置内的体波)的替代布置的使用。
一些实施方案涉及从液体悬浮液中分离、过滤和/或富集微粒和/或纳米颗粒的方法，其包括：
引导所述液体悬浮液通过流动通道，在所述流动通道内设置有物理保持的颗粒的一个或多个填充床，所述液体悬浮液通过所述填充床；以及在液体悬浮液通过时机械地激活所述床或每个床，从而在所述填充床或每个填充床内捕捉微粒和/或纳米颗粒。
所述方法可以包括在形成所述填充床或每个所述填充床的颗粒的共振频率处或附近机械地致动所述填充床或每个填充床。可替代地，该方法可以包括机械地致动多个所述填充床，每个填充床以不同的共振频率和/或不同的功率水平被机械地致动。
在颗粒具有尺寸(d)并且共振频率具有波长(λ)的情况下，第一共振频率可以大约高于d/λ≥0.25(对于球形颗粒)和d/λ≥0.20(对于圆柱形颗粒)。
在由PS形成的球形颗粒的情况下，所述方法可以包括以具有波长(λ)的频率机械地致动所述填充床或所述填充床，所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约小于0.3λ至0.67λ的范围内的直径(d)。
该方法优选地包括以具有波长(λ)的频率机械地致动所述填充床或每个所述填充床，所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有小于约0.3λ的直径(d)。可替代地，该方法可以包括以具有波长(λ)的频率机械地致动所述填充床或每个填充床，所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约0.3λ至0.45λ范围内的直径(d)。可替代地，该方法可以包括以具有波长(λ)的频率机械地致动所述填充床或每个所述填充床，所述颗粒具有在约0.45λ至0.67λ范围内的直径(d)。
在由PMMA形成的球形颗粒的情况下，所述方法可以包括以具有波长(λ)的频率机械地致动所述填充床或所述填充床，所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约小于0.32λ至0.61λ的范围内的直径(d)。
该方法优选地包括以具有波长(λ)的频率机械地致动所述填充床或每个所述填充床，所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有小于约0.32λ的直径(d)。可替代地，该方法可以包括以具有波长(λ)的频率机械地致动所述填充床或每个填充床，所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约0.32λ至0.415λ范围内的直径(d)。可替代地，该方法可以包括以具有波长(l)的频率机械地致动所述填充床或每个所述填充床，所述颗粒具有在约0.415λ至0.61λ范围内的直径(d)。
该方法可以包括间歇地暂停所述填充床或每个填充床的机械激活，从而从其中释放捕捉的微粒和/或纳米颗粒。
该方法还可包括通过流动通道递送批量体积的液体悬浮液。或者，该方法可包括通过通道递送液体悬浮液的连续流。
被分离的颗粒可以是细胞外囊泡。细胞外囊泡可包括凋亡小体和外来体。
或者，液体悬浮液可以是受污染的水，并且颗粒可以是水中的污染物。污染物可以包括病毒和细菌。
或者，被分离的微粒和/或纳米颗粒可以是贵金属纳米颗粒或DNA。
一些实施方案涉及一种用于从液体悬浮液中分离、过滤和/或富集微粒和/或纳米颗粒的系统，所述系统包括：一个或多个处理器；包括计算机可执行代码的存储器，其在由该一个或多个处理器执行时被配置为执行过滤过程和后续收集过程，其中在该过滤过程期间，该一个或多个处理器被配置为：激活第一开关，其中所述第一开关被配置为用于控制沿着第一导管的流体流动，所述第一导管被安排成用于在微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置的出口与第一容器之间提供流体连通，并且由此激活所述第一开关允许所述出口与所述第一容器之间的流体流动；以及触发超声信号以使所述装置的超声换能器产生声波以激活所述装置的颗粒填充床，从而使液体悬浮液的微粒和/或纳米颗粒被捕获并收集在所述装置内，并使过滤的液体沿所述第一导管输送到所述容器；以及其中在所述收集过程期间，所述一个或多个处理器被配置为：关闭所述超声信号以停止所述装置的颗粒填充床的激活；以及停用所述第一开关以阻止所述出口与所述第一容器之间的流体流动；以及激活第二开关，其中所述第二开关被配置为用于控制沿着第二导管的流体流动，所述第二导管被安排成用于在所述装置的出口与第二容器之间提供流体连通，并且由此激活所述第二开关允许所述出口与所述第二容器之间的流体流动。
在一些实施方案中，在收集过程结束时，一个或多个处理器被配置为执行计算机代码以使系统执行后续过滤过程和后续收集过程。
在一些实施方案中，微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置包括任何所述实施方案的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置。
一些实施方案涉及用于从液体悬浮液中分离、过滤和/或富集微粒和/或纳米颗粒的方法，所述方法包括：过滤过程和后续收集过程，其中所述过滤过程包括：激活第一开关，其中该第一开关被配置为用于控制沿着第一导管的流体流动，该第一导管被安排成用于在微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置的出口与第一容器之间提供流体连通，并且由此激活该第一开关允许该出口与该第一容器之间的流体流动；以及触发超声信号以使所述装置的超声换能器产生声波以激活所述装置的颗粒填充床，从而使液体悬浮液的微粒和/或纳米颗粒被捕获并收集在所述装置内，并使过滤的液体沿所述第一导管输送到所述容器；并且其中所述收集过程包括：关闭所述超声信号以停止所述装置的颗粒填充床的激活；以及停用所述第一开关以阻止所述出口与所述第一容器之间的流体流动；以及激活第二开关，其中所述第二开关被配置为控制沿着第二导管的流体流动，所述第二导管被安排成在所述装置的所述出口和第二容器之间提供流体连通，并且由此激活所述第二开关允许所述出口和所述第二容器之间的流体流动。
在一些实施方案中，该方法包括执行过滤过程和后续收集过程的后续循环。
一些实施方案涉及存储指令的非瞬态机器可读介质，其在由一个或多个处理器执行时使得系统实现根据所描述的方法中的任一种的方法。
在整个说明书中，单词“包含(comprise)”或诸如“包含(comprises或comprising)”将被理解为暗示包括所述元件、整体或步骤，或一组元件、整体或步骤，但不排除任何其他元件、整体或步骤，或一组元件、整体或步骤。
附图说明
参照附图进一步描述本发明将是方便的，附图示出了根据本发明的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置的实施方案。其它实施方案也是可能的，因此，附图的特殊性不应被理解为取代本发明的前述描述的一般性。
在附图中：
图1是根据一些实施方案的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置的示意图；
图2A至D分别示出了在微米和纳米颗粒上的声辐射力的数值结果；
图3是示出使用根据一些实施方案的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置收集和释放纳米颗粒的一系列图像；
图4分别示出了a)步进矩形脉冲，b)实验中采用的扫频期间宽通道上游侧的平均强度水平；
图5示出了对于实验中应用的3个不同功率水平的SAW频率的归一化强度增益，插图示出了在归一化之前对于不同功率水平的每个频率的绝对强度增益；
图6示出了在实验中应用的不同功率水平的归一化强度增益的下游结果；
图7A和图7B分别示出了a)在具有步进式脉冲功率扫描的通道的下游侧的瞬时平均强度水平，以及b)不同频率的归一化强度增益示出了与功率水平的线性符合性，因此对数倾向于功率水平；
图8A至D分别示出了a)在固定功率水平下在选定频率下的捕捉效率，b)在不同流速下的最大强度水平(捕捉)，以及c)和d)在没有和具有荧光滤波器的情况下的填充床面积，而在(d)具有荧光滤波器的情况下，在SAW的影响下的有效捕获区域是明显的；
图9A至D分别示出了捕获聚苯乙烯颗粒的上游和下游视图，其中文字说明展示了(1)在SAW激活之前，(2)在SAW激活期间，(3)在关闭SAW时即刻以及(4)在激活结束之后的秒；
图10i至v分别示出了显示微粒(MP)和然后纳米颗粒(NP)的装载顺序的系统的示意图；
图11是示出在没有激活SAW的情况下在通道的上游处的瞬时强度水平的曲线图，其中插图是示出在两个不同频率下激活的SAW的曲线图；
图12是提供根据所述实施方案的理论或数字定义的频率区域的概要的表格；
图13A、13B和13C是包括图1的装置的过滤/分离系统的示意图，其中该装置分别处于关闭状态、激活(过滤)状态和去激活(分离)状态；
图14是示出图13A的系统的一部分的等距视图；
图15是图14的系统的装置的分解图；
图16示出了轴对称二维几何形状中的两个实心球体的模型，并且示出了该对可以经受驻波(SW)，辅助正方向行波(TW+)或负方向行波(TW-)的情形；
图17A、17B和17C示出了模拟结果的图形表示，其示出了在500nm聚苯乙烯纳米颗粒上由定位在间隙处的微粒诱导的吸引力，所述间隙针对NP穿过的孔尺寸的大小进行调节；
图18描绘了使用10微米聚苯乙烯的填充床以50至100MHz的频率范围收集纳米颗粒的实验结果，其显示了由行波(在约63和85MHz)产生的峰和由总声场的驻波分量产生的峰；
图19示出了不同尺寸(a)和不同材料(b)在所有峰值频率下产生的力的比较；
图20示出了比较不同尺寸的珠(在填充床中)的捕捉效率的实验结果。
图21示出了不同材料PS(聚苯乙烯)、PMMA(聚(甲基丙烯酸甲酯))和SG(二氧化硅玻璃)(均具有10μm微珠)在捕捉效率方面的性能的比较；
图22是对照样品(暴露于超声之前的脂质体)的透射电子显微镜(TEM)图像；以及
图23是测试样品的透射电子显微镜(TEM)图像(在连续暴露于超声并通过声学致动的填充床之后收集)。
图24示出了在t0(在激励表面声波(SAW)之前)并且然后在SAW关闭之后的随后时间(在SAW关闭之后t1＝2秒，t2＝t1+0.2秒并且t3＝t1+3秒)的包括填充床和柱的流动通道的四个图像。
具体实施方式
当在本文中使用时，术语“纳米颗粒”(NP)是指具有以纳米计测量的尺寸的颗粒，并且在一些实施方案中，颗粒具有在约1nm和500nm之间，例如大于约1nm的直径；当在本文中使用时，术语“微粒”(MP)是指具有以微米或毫米测量的尺寸的颗粒，并且在一些实施方案中，颗粒具有在约0.1μm和100μm之间，例如大于约100nm的直径。
在使用微流体通道和微粒的微流体系统中证明了所描述的实施方案的概念的证据，如随后所描述的。然而，可以设想，所描述的实施方案用于更常规尺寸的填充床系统，如下面参考图13至15所讨论的，因此，所描述的实施方案不限于用于微流体系统。
首先参考图1，示出了根据所述实施方案的用于捕获和富集微粒和/或纳米颗粒的微流体装置的示意图。在一些实施方案中，例如在发明人进行的一些实验中，微流体装置包括LiNbO3衬底表面3，在其上提供微流体通道5。由微粒9形成的填充床7位于微流体通道5内。填充床7通过沿填充床7下游的通道5延伸的一系列微柱11保持在通道5内的适当位置。一对叉指换能器(IDT)15、17设置在衬底表面3上和填充床7的相对侧上。向IDT 15、17施加电信号引起表面声波(SAW)19，其机械地致动填充床7。通道5具有入口4，通过该入口可以供应纳米颗粒6的液体悬浮液。纳米颗粒6可以被捕获在捕获区域8中，填充床7位于该捕获区域8中，并且被捕获的富集的纳米颗粒6可以被释放到通道5的出口10。所述实施方案使用由SAW激发的微粒9(在实验中使用10μm聚苯乙烯珠)的被动捕获填充床的共振。捕获区域8被放大地示出，以示出产生固定SAW 19的两个相对IDT 15、17，以及将微粒9保持在适当位置的微柱11。当关闭SAW时，一批被捕获和富集的纳米颗粒12被释放到下游的通道5中。
珠填充床已广泛用于过滤或化学工艺反应器。此外，在微流体学中，填充床中的功能化珠有时用于捕获某些类型的蛋白质或生物颗粒。根据所描述的实施方案，提出了使用机械(超声)致动，而不是使用化学官能化。表面声波(SAW)是一种激励方法，其提供比通常使用体声波激励的频率更高的频率范围。它们已经在微流体中用于图案化、分选，筛分和捕获。然而，在此，不是捕获微粒，而是当微粒被物理屏障捕获(在填充床中)时，它们用于使它们共振。
值得注意的是，高频操作已经被用于其中声波波长在单元尺寸数量级的单单元图案。当模拟在这种类型的系统中产生的ARF和Bjerknes力时，本发明人先前显示在我们试图操纵的颗粒的共振频率下Bjerknes力的非常大的增加，使得簇在图案化上占优势(参见Habibi,R.；Devendran,C.；Neild,A.在1D超声驻波中捕获和图案化大颗粒和细胞(Trapping and patterning of large particles and cells in a 1D ultrasonicstanding wave).《芯片实验室》(Lab Chip)2017,17,3279-3290)。因此，这里，由SAW提供的高频机会用于故意激励微粒的填充床，使得每个微粒都共振。当纳米颗粒通过留在较大颗粒之间的孔时，由于出现大的Bjerknes力，它们被吸引和收集。这样，共振与颗粒尺寸有关，因此与通道尺寸分离(图1)。
结果和讨论
操作原理
不希望受理论束缚，发明人提供了对所述实施方案的操作原理的描述。
在大多数声致动微流体系统中，微粒方式是高度稀释的，声音的波长远超过微粒尺寸。以这种方式，可以观察到诸如颗粒迁移到驻声波的压力节点的现象，将其用于诸如颗粒分选和操纵的任务。最近，已经有一些研究利用更高频率的操作，使得波长减小并且接近颗粒的尺寸。但是，在这里，样品也是稀的，因为正在寻求图案化效果(参见：Collins,D.J.；Morahan,B.；Garcia-Bustos,J.；Doerig,C.；Plebanski,M.；Neild,A.表面声波驱动的每孔一个单元的二维单单元图案化(Two-dimensional single-cell patterning with onecell per well driven by surface acoustic waves).《自然通讯》(NatureCommunications)2015,6,8686)。相反，所描述的实施方案使用填充床，其中微粒的移动是不希望的，并且寻求使颗粒共振以具有最大的颗粒间效应。为了检验这是否可能，本发明人首先用数字检验微粒之间的颗粒间力是否使得填充床在激发时保持完整，其次显示当纳米颗粒通过振动微粒附近时频率和施加在纳米颗粒上的力之间的关系。
图2分别示出了在微粒和纳米颗粒上的声辐射力的数值结果(a)在位于+λ/8处的单个聚苯乙烯(PS)颗粒上的初级声辐射力，其显示出不同的A、B和C区域。频率范围是对于在水中在具有100kPa振幅的1D声波下的10μm PS。在区域B有一个共振频率，在区域C有两个共振频率。(b)在它们的区域B中的微粒(MP)的小簇显示颗粒间力将簇集合在一起并且力场将包围在MP之间的纳米颗粒(NP)导向它们的相邻MP，而远离簇的NP被推动到压力节点。所有的力被归一化以仅显示方向而不与其大小成比例。关于微粒的频率区域对施加在纳米颗粒上的吸引力具有明显的影响。这里，示出了10μm和500nm Ps颗粒在具有100kPa振幅的1D驻波中在λ/100的归一化间隙内关于压力反节点的结果。NP上的总声辐射力将其吸引到MP上，主要贡献者是次级力(吸引力)，而初级力显著较小并且方向相反。
以前，本发明人检查了作为频率的函数的微粒之间的力，目的是找到在声场中颗粒将保持彼此分离的操作条件(Habibi,R.；Devendran,C.；Neild,A.在1D超声驻波中捕获和图案化大颗粒和细胞(Trapping and patterning of large particles and cells ina 1D ultrasonic standing wave).《芯片实验室》(Lab Chip)2017,17,3279–3290)。这种排斥颗粒间效应对填充床非常有害。然而，该较早的研究提供了建立在什么频率下可以预期填充床稳定所需的框架。即，在该工作中，如图2a所示，频率区域是基于当位于压力节点和反节点的中间时已知作用在暴露于压力驻波的单个颗粒上的力限定的。可以看出，对于所考虑的聚苯乙烯(PS)颗粒，如果颗粒尺寸小于波长的三分之一，则声辐射力为正，意味着其将迁移到压力节点(区域A：d<0.31λ)其中d是球形颗粒的直径，并且λ是1D平面驻波的波长。在较大的颗粒尺寸下，声辐射力为负，因此颗粒移动到最近的反节点(区域B：0.31λ<d<0.45λ)第一颗粒共振发生在该操作区域中，如通过力大小的尖峰所看到的。力符号的这种交替还用于限定另外的区域(例如区域C：0.45λ<d<0.67λ)这些范围之间的边界取决于球形弹性颗粒的材料性质，这难以精确地确定。已经表明，在除了区域C中的窄带之外的区域A、B和C中，由关于压力反节点的小间隙(在λ/100的量级)分开的两个颗粒之间的颗粒间力是有吸引力的。基于此，发明人预期填充床在大多数条件下是稳定的。为了证实这一点并研究作用在大颗粒周围的力场，本发明人模拟了小簇，其中颗粒(其归一化尺寸在区域B的范围内)彼此相邻放置，如在填充床中所发生的，并显示颗粒间力是有吸引力的，图2b。
在PMMA微粒中，如下测定范围：区域A d<0.32λ；区域B 0.32λ<d<0.415λ；区域C0.415λ<d<0.61λ。
发明人研究了振动微粒和附近纳米颗粒之间存在的吸引力。同样，发明人参考操作区域(考虑微粒的尺寸)对此进行了研究。对于一对具有固定间隙λ/100(在每个频率下)的10μm和500nm聚苯乙烯球形颗粒，NP上的总力示于图2d中。此外，为了比较，还示出了沿相反方向(负号)作用在纳米颗粒上的初级力。该数据显示次级力是NP上总声力的主要部分。此外，图2c示出其在区域B(类似于PMMA)中显著增加，在第一共振频率处变成最大值。在较高频率下，在第二微粒共振(非常接近区域B和C之间的边界，其中初级力为零)处观察到力振幅的下降，在其下降到等于dMP/λ≈0.63的频率下的低水平之前的另一峰值之后(仍在区域C中)。相反，NP上的最高吸引力发生在区域B中的共振频率处，并且在区域C中的共振频率之后少量发生。在10μm和500nm PS颗粒的系统中的重要频率的总结在表1中给出，如图12所示。
Bjerknes力与两个颗粒之间的距离成反比，因此虽然在图2d中仅示出了单个分离，但是该趋势更广泛地适用。在所述实施方案中，使用填充床，最大分离距离受微粒之间的“孔”的尺寸限制。
该理论研究虽然没有完全模拟被机械地致动的填充床，但显示了操作后的关键基础物理学，特别是关于微粒颗粒共振的作用。发明人利用微粒之间的颗粒间力来维持稳定的填充床，然后基于微粒和纳米颗粒之间的最大力的出现来选择操作频率。这对应于表1中详述的条件。
采集测量
用于评估使用微粒共振捕捉纳米颗粒的原理的通道相对较小，测量为20μm×94μm(分别为高度和宽度)，该有限尺寸允许床的精确表征和可视化。在通道的一端，以6μm的间隙尺寸制造一排柱。在通道的任一侧，电极沉积在压电衬底上，这些电极的下游端与通道中的柱对准。这对互锁电极(或叉指换能器，IDT)用于激励SAW。实验的第一阶段是用非荧光10μm PS颗粒装载通道，通道末端的柱确保这些颗粒被捕获并形成小的填充床。随后，将荧光500nm Ps纳米颗粒的0.04％w/v溶液以1μL/hr的流速泵送通过填充床。装载和操作系统的顺序在图10i至v中示出，图10i至v分别示出了系统的示意图，其示出了微粒(MP)然后纳米颗粒(NP)的装载顺序。可以通过激活声波(这里是由叉指换能器(IDT)产生的SAW)按需要收集纳米颗粒，并且可以通过关闭声波释放高浓度样品。通过使用视频显微镜检查荧光信号的强度来整体评估通道内纳米颗粒的位置。当纳米颗粒通过填充床而不被吸引到微粒上时，预期有近似均匀的强度分布。填充床区域的强度增加，且床下游的强度下降指示发生夹带；同时，该强度分布的反转，即床下游的较高强度，表明在捕获事件发生后纳米颗粒的释放。这些强度变化已经通过使用非常高的纳米颗粒浓度而得到加强。图3示出了这种情况的示例，当表面声波致动被打开然后关闭时，表示在致动期间在床内发生清楚的集中事件。
图3显示了强度变化，表明在50μm宽的通道中500nm NPs的收集(当SAW打开时)和富集批料的进一步释放(在SAW关闭之后)，在上游具有非荧光10μm Mps的填充床，同时分别如蓝色和绿色虚线框所示选择上游和下游的一部分，以在实验期间在68MHz的频率和15dBm的源功率水平下跟踪强度水平变化。
最佳频率
发明人首先使用测量强度的这些变化来评估改变激励频率的效果，以探测共振的作用。为了对激发条件进行准确的比较，本发明人进行了单个实验(以避免对外部施加的流动条件或显微镜设置的任何改变)，其中激发被重复地打开和关闭，每个新的循环处于更高的频率。为了实现这一点，发明人使用啁啾IDT(即，具有间隔的电极)，以提供可以获得有用数据的宽带宽，并且被设计为使得颗粒共振在该带宽内。
在扫过频率的同时，施加具有固定功率水平的步进矩形脉冲，如图4a所示。频率范围为61MHz至80MHz，每个脉冲长3秒，随后是3秒的关闭时间(以允许先前捕捉的颗粒有足够的时间被流体流从填充床中洗出)。在致动期间，在填充床的固定区域上对强度求和，如图4b所示。
图4分别示出了a)具有3秒脉冲宽度和1MHz步长的步进矩形脉冲。所述功率水平沿着所述弯曲线是恒定的；和b)频率扫描期间94μm宽通道上游侧的平均强度水平。在每个步骤，从每个步骤的最低到最高水平计算强度增益。描述了5dBm功率水平的结果。
在分析数据之前，值得注意的是，尽管柱的上游侧在比500μm长的IDT长得多的长度上被10μm的颗粒完全填充，但是在没有激发的情况下，纳米颗粒收集中的流体动力学影响是最小的并且可以忽略。强度变化范围±2％的范围内变化，参见图11，而与之相比，声波激活的收集生长率在30s的相同时间段(显著长于图4中所示的数据中使用的)和实验条件内为50％和更高。图11示出了在具有最高平均线性强度增长(上升和下降)的两种极端情况下，在没有激活SAW的情况下在通道上游(宽度94m)的瞬时强度水平。当与通过激励的SAW的强度水平增长相比时(这里在插图中示出了对于62.5和75MHz的2个不同频率激励30秒)，由于流体动力效应引起的强度变化是微不足道的，因此是可忽略的。
第二种控制是在没有微粒的情况下检查SAW致动的效果，具体地查看声辐射效果是否足以在没有微粒产生的Bjerknes力的情况下收集纳米颗粒。在这样的条件下，虽然一些纳米颗粒沿着节线收集，但是它们没有被保持抵抗流动，因此在致动期间下游的存在没有减少。
作为这两种控制的结果，在图4b中当SAW被致动时看到的强度的增加可以归因于由微粒的存在引起的次级力引起的纳米颗粒收集。在每个致动步骤的短周期内，强度的增长是近似线性的，并且其梯度或增益(如图4b所示)可以互换地视为NP收集的量度。
图5示出了对于3个不同的功率水平，在94μm×20μm通道中61-80MHz的SAW频率的归一化强度增益。插图图像示出了在归一化之前对于不同功率水平的每个频率的绝对强度增益。
在图5中，从图4b示出了每个频率下的强度增益，另外分析了三个其它实验条件。可以看出，在每种情况下，强度增益随着频率上升到初始峰值，在69到72MHz(模拟预测65.7-67.5MHz，参见表1)，随后是下降，然后是在76-78MHz(模拟预测82.5MHz)的第二峰值。在该频率范围内，性能下降发生在74MHz(预测为71.2MHz)。
实验中来自模拟预测的峰和谷的轻微偏移可归因于以下事实：在数值模型中，将材料性质设定为宏观尺度报告值，而微珠机械刚度和密度可略有不同，这可使共振频率偏移并相应地改变模式形状。然而，从这些实验结果可以清楚地看出，填充床的行为与微粒的共振行为密切相关。关键特征是在60和90MHz之间的两个波峰和一个波谷，与第一个波峰(区域B)相比，第二个波峰(区域C)中的吸引力更大，并且吸引力的最终下降(因此NP收集)朝向更高频率。
值得注意的是，对于在图5中的高功率下进行的两个实验，性能的下降不太明显，据信这是因为填充床在较高的最佳驱动频率下变得饱和，因此对于它们看到的强度上升是有限的。由于所使用的纳米颗粒的高浓度，这种饱和可以非常快地发生。对于大多数应用，将期望低得多的浓度，然而为了表征的目的，使用这样的高浓度(在较低的功率水平下)，强度变化更可靠。为了进一步研究这一点，在更大的功率范围内进行了一组实验，如图6所示。图6示出了在94μm×20μm通道中，对于不同功率水平，在61至90MHz范围内的归一化强度增益的下游结果。该趋势类似于峰值/谷值频率略有偏移的数值模拟。插图图像示出了在归一化之前对于不同功率水平的每个频率的绝对强度增益，其中较高的功率水平在相同的设置中提供较大的强度水平，即较高的收集。
这里，在5dBm和7dBm的情况下可以看到一致性，其中14dBm是异常值，因为即使在非最佳频率下，该功率也足以捕捉颗粒。另外，包括一组包含较高频率的数据。在先前检查的范围内，趋势是非常相似的，表明这是与微粒而不是IDT组的性能中的深槽相关的现象，在该范围以上我们看到性能的进一步下降，这也与模拟一致。
功率扫描
我们已经看到，通过使用受PS共振频率影响的最佳激发频率(在填充床的10μm Ps珠的情况下为70±2和77±2MHz)实现的相对增益起重要作用，特别是在低功率下，并且在该相对增益下，我们观察到在60％～70％量级的峰谷差。在较高功率下，由于饱和，该对比度不同(在12％和23％之间)。然而，这里，发明人使用扫频功率实验更彻底地检查功率的影响，并检查作为功率的函数的性能(通过强度变化)。
为了研究当在频率扫描中观察到较高的功率水平提供较大的强度水平时对纳米颗粒收集的功率影响，类似地，向系统引入步进式矩形SAW脉冲。从1dBm(相当于1.26mW)开始，每个脉冲持续3秒，随后是6秒的关闭周期，并且步进水平在每个增量处增加1dBm，直到14dBm的极限(相当于25.12mW)。图7中描绘了94μm×20μm通道下游的脉冲图以及实时平均强度水平。
图7分别示出了a)在68MHz(红色)，步进脉冲功率扫描1-14dBm的情况下，94μm×20μm通道下游侧的瞬时平均强度水平；以及b)不同频率的归一化强度增益示出了与以dBm为单位的功率水平的线性符合性，因此对数倾向于mWatt的功率水平。
捕捉性能和富集返回
捕捉效率
为了研究分离、过滤和/或富集装置的捕捉性能，进行了另一组实验。这是在一定的频率范围内完成的，但是这里每次致动持续的时间比在频率扫描实验中使用的时间更长。在12dBm的固定功率水平下(在源信号发生器的端口处)，所使用的范围在55MHz和85MHz之间(作为不同区域的代表)。在94μm×20μm通道中将流速保持在1μL/hr，并在微柱的下游测量强度水平，并用于定量未捕获的NP的百分比。理想地，如果所有NP在上游被捕获，则在下游区域中从荧光NP发射的光强度将在致动时下降到零，因此，纳米颗粒筛的捕捉性能为100。虽然结果仅针对代表性频率，但显示出类似的趋势，即通过增加频率，捕捉效率也增加达到峰值并在那之后下降。可以看出，在频率80MHz(非常接近前面讨论的第二峰值)，我们可以获得大约97％的捕捉效率η捕捉，参见图8a。图8分别示出了a)在90×20通道中在固定功率水平12dBm下在所选频率处的捕捉效率；和b)填充床的有效捕获区域。在上游从该区域出来的微粒在捕捉中具有可忽略的部分。
对于其它频率，增加功率将增加上游处的强度并对称地减小下游处的强度，如图7a所示，换句话说，可实现更高的捕捉效率。
值得注意的是，在这样高的捕捉率下，功率的进一步增加不会对所观察到的强度产生差异，这也(与床的饱和一起)解释了为什么在所使用的最高功率14dBm下的频率扫描实验中，在最佳频率下的操作没有被看到提供比共振更多的捕捉。
富集返回
实现提供相当高的捕捉的最佳频率和功率水平，被捕获的一批纳米颗粒的最终浓度将是时间、通道尺寸和流速的函数。在SAW处于激活状态一定时间t之后，在具有已知流速Q和初始浓度Ri的流中，捕获在捕获区域中的纳米粒子的质量mNP和最终浓度Rf为：
m_NP＝η_捕捉QR_i t (1)
R_f＝m_NP/V_室 (2)
其中η捕捉是分离、过滤和/或富集装置在特定SAW条件(频率和功率)下的捕捉效率，V室是捕获区域的体积。该区域仅包括整个填充床的受SAW影响的部分。虽然在测试的装置中，在装载MP之后，填充床填充并覆盖SAW束以外的区域，但是没有观察到该区域之外的微粒有助于NP捕获。为了证实这一点，图8d示出了在具有200nm Ps颗粒的实验结束时的94μm×20μm通道中，SAW激活区域明显具有比SAW束上游的聚束珠部分更亮的强度(由于NP的收集)。发明人使用V室来限定该部分的体积，并用于图8c和图d所示的情况。约为V室＝900×100×20(μm)3＝1.8nL。重新整理方程1和2，浓度返回可以表示如下：
R_fR_i＝η_捕捉(QV_室)t (8)
这在短时间内是有效的，因为富集不能无限地和线性地增加。在一组在70MHz和14dBm SAW信号条件下在50μm宽和20μm高的通道中运行的实验中，相对于不同的流速测量下游处的最大强度(作为具有500nm尺寸的最大捕捉的纳米颗粒的指示)，可以看出该最大强度保持高达25μL/hr的流速，其对应于6900μm/sec的平均速度，图8b。假设在14dBm功率水平下的保守捕捉效率为0.7，则在SAW操作的10秒周期内，浓度返回约为54。因此，分离、过滤和/或富集装置具有在短时间内富集纳米颗粒约50倍的能力。通过按比例增大，室体积V室增加并且为了保持返回比，流速可以增加，从而使得分离、过滤和/或浓缩装置能够处理更大的样品体积。
纳米颗粒尺寸的影响
本发明人进一步研究了用于较小纳米颗粒的分离、过滤和/或富集装置的可操作性。发明人对频率和功率的作用的表征利用了500nm聚苯乙烯珠，利用了它们为高质量数据收集提供的荧光亮度。他们的研究清楚地显示了纳米颗粒的收集是最佳的两个范围。在该研究中，必须限制功率以观察频率的影响，因为在高功率下，总捕捉和床饱和的混合导致达到最大强度变化。就系统的操作而言，这清楚地表明在操作范围内存在未使用的容量。这里，发明人通过提高功率来利用这一点，以解决捕捉较小颗粒的更具挑战性的任务。发明人注意到，宽带宽度啁啾IDT仍然用于该任务，并且这也提供了用于增强的附加范围，因为单频IDT相当高效，其中72MHz在第一峰值的范围内。为了研究这组条件如何可用于捕捉更小的物体，在94μm×20μm的通道中，分别以1μL/hr的流速对分别具有0.3％w/v和0.007％w/v浓度的190nm和100nm聚苯乙烯纳米颗粒进行实验。
在18dBm处的72MHz(在第一频率峰值内)SAW和放大器的最小增益(标称在26dB处)用于激活床。图9a-2示出了由于在床中捕捉190nm颗粒而产生的强度变化，同时在图9b-2中看到溶液的下游澄清。在关闭超声致动时，上游处的纳米颗粒浓度快速下降，高强度和低强度之间的过渡区域随流动向下游移动(图9a-3和b-3)。在SAW激活结束后几秒钟，荧光强度返回到其初始水平(图9a和b的文字说明4)。
图9a至d分别示出了捕获190nm聚苯乙烯颗粒的上游和下游视图，其中文字说明展示了(1)在SAW激活之前，(2)在SAW激活期间，(3)在关闭SAW时即刻以及(4)在激活结束后的秒。源18dBm处的功率水平和最小水平处的放大器c)在阶段(2)和(3)示出了具有100nm聚苯乙烯的SWANS的下游视图。然而，由于NP的较小尺寸，发生捕捉并不重要。功率水平为18dBm，放大器增益最小。d)显示了100nm聚苯乙烯珠的捕捉，其中当SAW被激活时强度下降(2)并且当关闭SAW时富集批料的显著释放(3)。放大器增益增大。箭头示出了对于所有字幕都向下的流动，并且比例尺是50μm。
类似地，在72MHz频率和18dBm功率水平(具有放大器的最小增益)下，100nm颗粒溶液经历收集、富集和释放循环，然而，由于100nm颗粒的较小尺寸，尽管从图9c-3中可以观察到收集和释放被捕获的颗粒，但这是不太明显的。基于早期的研究，可以假定纳米颗粒上的声辐射力与颗粒的体积成比例，因此与其直径的立方成比例。以图2中描述和展示的类似方式，在10μm聚苯乙烯颗粒附近的100nm聚苯乙烯颗粒的模拟显示总声辐射力和相应地纳米颗粒上的次级力与颗粒尺寸的立方成比例。为了克服这个问题，功率的进一步增加显示了在其它相同条件下100nm颗粒的更明显的收集(图9d)。图9c和9d的阶段2和3的比较表明，调节到合适的功率水平有效地捕获填充床处的100nm颗粒(从下游处的强度下降明显看出)，并迅速地将富集的批料以其传播前沿释放到下游。
设计了一系列实验来证明微粒共振在纳米颗粒捕捉中的作用。为此，对在性能上的作用频率上采集高质量数据提出了若干要求。必须使用相对大的颗粒(500nm)以使图像强度显著，并在小系统中进行实验以进一步帮助可视化。然后观察到，在高功率下，即使在次优频率下，频率的作用也被相当有效的捕捉模糊。发明人已经将降低功率水平以观察共振行为的必要性称为证明过量的操作能力，然后利用该能力来捕捉较小的颗粒。然而，还值得注意的是，通过从电功率到表面声波的更有效的转换，可以进一步增加声场的强度。为了研究频率效应，有必要使用具有可变间距电极的宽带IDT组，其中用于SAW生成的最佳间距出现在几个电极上。单频、恒定间距、IDT的操作提供相当高的效率，并因此提供用于改进性能的附加容量。
被机械地致动填充床的概念已被提出并显示为能够在连续流中夹带和富集纳米颗粒。激活是超声激发的形式，当选择频率使得与形成填充床的微粒的共振模式一致时，其在数值上和实验上都显示出最有效。在这种条件下，首先，当微粒相互吸引时床本身是稳定的。其次，当纳米颗粒的溶液通过床时，它们也被吸引到微粒上并被捕捉在其表面上。因此，过滤而不需要床的化学官能化，并且以可逆的方式，使得可以收集富集的样品。过滤不会堵塞床，并且与膜过滤相反，孔径由微粒而不是纳米颗粒的尺寸决定。在12dBm的功率下，收集通过在80MHz的共振频率下激活的床的500nm的97％。此外，在190和100nm颗粒的更高功率下显示出收集。由于共振与床的部件有关，而不是与床的尺寸有关，所以存在着极好的放大潜力，在这一工作中证明了底层的物理特性。
材料和方法
模拟
为了理解颗粒在一维驻波中相互作用背后的物理学，在COMSOL
5.1声学模块中对10μm和500nm的球体与聚苯乙烯材料进行了建模。固体域归因于具有用户定义的聚苯乙烯材料(1050kg/m3的密度，3.69GPa的杨氏模量和0.3的泊松比)的球体和选自COMSOL数据库的周围域水。为了研究单个聚苯乙烯微粒频率区域及其与500nm纳米颗粒的颗粒间相互作用，我们建立了轴对称2D几何结构模型。然而，对于多个微粒情形，应用时间效率更高的2D几何结构代替全3D几何结构。
制造
在AutoCAD中设计宽度为50μm或94μm且高度为21 22μm的微通道，并通过正光刻、铬沉积作为蚀刻掩模和DRI蚀刻硅至所需深度来制造硅主模。微通道芯片由聚二甲基硅氧烷(PDMS；固化剂/碱的1：10比)在Si模具上的软平版印刷。
PDMS组分粘结到其上的衬底是铌酸锂(LiNbO3，LN)晶片(128°Y切割)。在该压电材料上沉积金属电极形成能够产生SAW的叉指换能器(IDT)。具体地，具有1.14mm孔径的宽带(啁啾)IDT相对于x传播方向对准45度，并且使用两个不同的波长范围，14-60μm和20-70μm。IDT指和接触焊盘由5nm厚的Cr底层，190nm厚的Al导电层和5nm厚的Au腐蚀保护层制成。在IDT区域的顶部沉积另一250nm厚的SiO2层，以进一步防止腐蚀并更好地结合到PDMS。通过常规的光刻技术，接着通过电子束蒸发沉积，剥离和最后通过划片机切割来制造电极。在等离子体处理(Harrick等离子体，PDC-32G)之后将PDMS微通道结合到LN衬底上。在LN表面上产生的SAW在进一步传播时，特别是在通过PDMS本体材料传输时由于衰减而损失其能量。为了最小化SAW衰减，PDMS微通道芯片具有结合在IDT顶部上的气穴，其具有薄的60μm壁，每个壁与测试通道隔离。用作捕获的微粒(MP)的10μm珠是非荧光暗红色的并且由聚苯乙烯(Magsphere，USA)制成。使用三种不同尺寸的聚苯乙烯荧光纳米颗粒(Magsphere，USA)，500nm红色，190nm黄绿色，100nm红色。将固体颗粒悬浮在2％聚乙二醇的水溶液中以避免颗粒附着于通道壁。在每次实验运行以获得均匀悬浮液之前，通过涡旋混合器摇动样品。
实验
实验装置由信号发生器(SMC100C，Rhode&Schwarz)和连接到LN芯片以产生SAW的放大器(25A250A，放大器研究)组成，并且使用注射泵(KD Scientific)将微/纳米颗粒悬浮液注射到PDMS微通道中。通过荧光滤光器(Olympus和Edmund Optics)在直立显微镜(BX43，Olympus)下观察所有测试。由顶部安装的数码相机(Pixelink PL-B782CU和DinoCam)捕捉的所有图像和视频。为了方便信号发生器的及时操作，利用
命令信号发生器，同时利用
Image Acquisition ToolboxTM触发视频捕捉。
数据分析
通过MATLAB处理和分析视频的荧光强度以指示纳米颗粒捕捉和释放的水平。随着纳米颗粒的收集在整个填充床区域中随机发生，计算灰度强度水平并相对于时间记录。
上述实验旨在证明根据所述实施方案的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置和方法的可行性。虽然使用微流体系统进行实验，但还设想所述实施方案可容易地放大到常规尺寸的填充床，如通常用于水过滤、气体干燥和反应/蒸馏塔应用的填充床。而且，虽然实验利用表面声波装置来产生填充床的必要的声致动，但是也可以设想利用替代装置来实现填充床的声致动。例如，可以利用压电装置内产生的体波用于此目的。此外，虽然实验使用由聚苯乙烯形成的微粒，但也设想使用微粒的替代材料如金属来改变填充床的共振频率。
过滤/分离系统
现在参考图13A、13B和13C，示出了过滤/分离系统100的示意图，其包括过滤/分离/富集装置100，例如图1的微流体装置1，或如上所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置。在图13A中，过滤/分离/富集装置102处于关闭状态，在图13B中，过滤/分离/富集装置102处于激活状态(过滤状态)，在图13C中，过滤/分离/富集装置100处于去激活状态(分离状态)，这将在下面更详细地讨论。
系统100包括容器104，用于接收和保持要输送到装置102的液体悬浮液。容器104联接到泵106，泵106在被激活时被配置为使液体悬浮液沿导管108输送到装置102，更具体地，输送到装置102的流动通道或通道110。
装置102包括物理地保持在流动通道110内的屏障112，例如膜或柱。屏障112被配置为捕获微粒从而形成微粒的填充床。因此，当液体悬浮液被输送到流动通道110时，它通过颗粒填充床和屏障112。例如，屏障112跨越流动通道110的截面。在一些实施方案中，如图14和图15所示，屏障112位于或朝向流动通道110的端部，并且可以设置在朝向流动通道110的端部设置的两个垫圈140之间，填充床形成在屏障112后面。例如，朝向出口122侧垫圈140设置的具有合适筛目尺寸的膜可将微粒保持在流动通道110内并构建填充床，同时允许介质和较小的纳米颗粒通过。在线构建的填充床产生流体静压，该流体静压取决于微粒的尺寸、填充密度和填充床的长度。
除了流动通道110之外，装置102还包括用于机械地致动所述或每个填充床的超声致动系统114。在一些实施方案中，超声致动系统114可以包括信号发生器116或类似的仪器，以允许选择性地控制超声致动系统114的操作，特别是选择性地控制操作的频率和功率。信号发生器116可以耦合到计算系统或装置118并由其控制。
在一些实施方案中，铌酸锂衬底上的叉指换能器(IDT)用于在流动通道110，特别是在流动通道110的底部产生SAW。在一些实施方案中，超声致动系统114包括换能器，该换能器可以定位在流动通道110的外部并且可以是板换能器或环形换能器的形式，因为填充床中的颗粒的共振主要取决于激发频率。来自信号发生器源的超声信号可以通过PCB板馈送到IDT。
流动通道110的出口120联接到提供与多个相应通道的流体连通的多路连接器或凸缘122。在图13A、图13B和图13C所示的实施方案中，多路连接器122是提供出口120和第一通道124之间以及出口120和第二通道126之间的流体连通的双连接器。第一和第二通道124和126设置有相应的第一和第二开关128、130，每个开关可被激活以允许或阻止(或停止)通过通道的流体流动。例如，如图13A、图13B和图13C所示，第一和第二开关可以是电磁阀，并且可以耦合到计算系统118并由其控制。第一和第二容器132和134可设置在相应的第一和第二通道124、126中的每一个的端部处，以收集输送到其中的流。
图14是示出了根据一些实施方案的图13A的系统100的一部分的等距视图，更清楚地示出了装置102及其部件。
图15是根据一些实施方案的装置102的分解图，其描绘了装置102的入口凸缘136(在它们之间通常放置垫圈或O形环(未示出))和出口凸缘140(在它们之间通常放置垫圈或O形环(未示出))。如上所述，连接器122可以是多向连接器，使得在收集/分离的每个循环之后，分离的(纳米)颗粒可以转移到其它通道或管，以在单独的容器中收集/提取，而在填充床的机械激活期间，过滤的介质切换到其指定的通道和收集容器。
在操作中，将未经处理的介质装载到容器104中。通过计算系统118起动收集/过滤循环，使得第一阀128，例如“过滤/处理阀”被激活(即打开)，触发超声信号以使得超声换能器(此处插入通道中，尽管外部布置也是可能的)114产生声波以激活颗粒的填充床。只要超声信号为打开，就发生过滤，并且纳米颗粒被捕获并收集在流动通道110内。
在收集周期结束时，计算系统118被配置为关闭超声信号，停用(即关闭)第一开关(例如，“过滤/处理阀”)并激活(即打开)第二开关130(例如，“分离(富集)颗粒”阀)，从而使系统将分离的(纳米)颗粒递送或输送到第二容器134。
当提取了整个分离批料时，“分离(富集)颗粒”阀关闭，“过滤/处理阀”打开(打开)。另一个收集/过滤循环通过打开超声信号立即开始，并且随后接着另一个分离步骤。
当流动是连续的时，重复过滤和分离的这些循环直到整个样品被处理，甚至被处理的样品可以被再循环多种类型以确保所有(纳米)颗粒被捕捉。以这种方式，系统100被配置为通过激活开关128和130以引起颗粒的过滤和分离来执行连续过滤，其中分离/富集颗粒在每个收集循环结束时被选择性地输送到多个通道中的特定通道124、126中。
在一些实施方案中，系统100可以被放大以处理相对大的样品体积(Q)以增加流动通道110的横截面积并且增加颗粒填充床(V室)的体积。通过增加室容积，流速可保持相对较低，但处于不显著影响捕捉效率或使其下降的水平。流动通道110、凸缘136、140和系统的密封被设计成适应由大规模填充床的任何增加的体积引起的增加的压力。
填充床珠的尺寸和材料的影响
a.将数值模拟扩展到包括行波
一个或多个颗粒填充床可以由多层随机填充颗粒形成。然而，考虑到颗粒(例如，微珠)的典型球形和由超声波引起的振动，在大多数情况下可以假定面心立方(FCC)或六方密堆积(HCP)形式的堆积。在这种致密堆积情况下，纳米颗粒倾向于仅在水平或垂直方向上通过球体之间的孔。几何形状，换言之，球体的尺寸决定了孔尺寸；球体越大，孔越大。当填充床静止时，假定纳米颗粒倾向于通过孔的中心是合理的。
颗粒的填充床可以由具有任何合适的形状和尺寸的颗粒形成，所述形状和尺寸允许当颗粒布置在填充床中时(例如在自组装之后)形成孔。例如，颗粒可以是具有相同物理性质的至少基本上均匀尺寸、形状的颗粒。颗粒通常可以是球形的。然而，也可以设想颗粒具有其它形状，包括但不限于椭圆体、圆柱体、柱/棒和纤维(例如纸纤维、任意形状的柱和颗粒)。也可以设想其它形状，条件是当颗粒在填充床中自组装时形成一个或多个孔。颗粒的填充床还可以包括两组或更多组具有不同形态的颗粒(例如球形和棒状颗粒的混合物)。
颗粒通常可具有1.0至2.0，例如约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0的纵横比(即长度与宽度的比，其中长度和宽度彼此垂直测量，并且长度是指最长的线性测量尺寸)。在一个实施方案中，颗粒具有约1.0的纵横比，例如在形状上是各向同性的，如球形。在另一个实施方案中，颗粒具有大于1.0的纵横比，例如在形状上是各向异性的，如椭圆形。填充床还可以包含具有不同纵横比的颗粒的混合物(例如椭圆体、圆柱体、柱/棒和/或纤维)。
填充床的颗粒可以具有任何合适的尺寸。可以参考共振频率的波长(λ)来定义尺寸，例如直径(d)。例如，填充床可以在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床的颗粒的直径(d)可以在约小于0.3λ至0.67λ，例如小于约0.3λ、0.31λ、0.32λ、0.33λ、0.34λ、0.35λ、0.36λ、0.37λ、0.38λ、0.39λ、0.40λ、0.41λ、0.42λ、0.43λ、0.44λ、0.45λ、0.46λ、0.47λ、0.48λ、0.49λ、0.50λ、0.51λ、0.52λ、0.53λ、0.54λ、0.55λ、0.56λ、0.57λ、0.58λ、0.59λ、0.60λ、0.61λ、0.62λ、0.63λ、0.64λ、0.65λ、0.66λ，或0.67λ的范围内。填充床中颗粒的直径(d)也可以在这些值中的任意两个之间的范围内提供。在一些实施方案中，填充床可以在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床的颗粒可以具有在约小于0.32λ至小于0.61λ的范围内的直径(d)。也考虑其它(d)范围。
在一些实施方案中，填充床可以在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床的颗粒的直径(d)可以在约0.3λ至0.67λ，例如约0.3λ、0.31λ、0.32λ、0.33λ、0.34λ、0.35λ、0.36λ、0.37λ、0.38λ、0.39λ、0.40λ、0.41λ、0.42λ、0.43λ、0.44λ、0.45λ、0.46λ、0.47λ、0.48λ、0.49λ、0.50λ、0.51λ、0.52λ、0.53λ、0.54λ、0.55λ、0.56λ、0.57λ、0.58λ、0.59λ、0.60λ、0.61λ、0.62λ、0.63λ、0.64λ、0.65λ、0.66λ，或0.67λ的范围内。填充床中颗粒的直径(d)也可以在这些值中的任意两个之间的范围内提供。在一些实施方案中，填充床可以在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床的颗粒的直径(d)可以在约0.3λ至0.45、0.31λ至0.45λ、0.32λ至0.60λ、0.32λ至0.61λ、0.32λ至0.41λ、0.32λ至0.415λ、0.415λ至0.6λ、0.415λ至0.61λ或0.45λ至0.67λ的范围内。也考虑其它(d)范围。
可替代地或另外地，填充床的颗粒尺寸可以独立于共振频率的波长来限定。在一些实施方案中，填充床颗粒的平均粒度(例如直径)可以在约1μm和1000μm之间，例如约1μm、2μm、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、50μm、75μm、100μm、200μm、500μm、700μm或1000μm。尽管更小或更大的颗粒在本公开的范围内。填充床的平均粒度也可以在这些值中的任何两个之间的范围内提供。在一些实施方案中，填充床的平均粒度可以在1μm与100μm、1μm与50μm、1μm与30μm或1μm与20μm之间。在一个实施方案中，填充床的颗粒是微粒。尺寸和形状可以使用任何合适的手段来确定，例如光学或电子显微镜和/或动态光散射。
在一些实施方案中，一个或多个填充床112中的颗粒聚集以在颗粒之间限定多个孔。组装可以是无序的(即，形成多层随机填充的颗粒)或可以来自有组织的结构或图案(例如，自组装)。例如，颗粒可以自组装形成六方密堆积(HCP)、面心立方(FCC)或体心立方(BCC)形式的堆积。如本领域所理解的，HCP填料具有12的配位数并且每单位晶胞包含6个颗粒。BCC填料具有8的配位数并且每单位晶胞包含2个颗粒。FCC填料具有12的配位数并且每单位晶胞包含4个颗粒。在一些实施方案中，当填充床中的颗粒自组装时，自组装可以是有序的(例如，穿过填充床的均匀填料，例如HCP)或无序的(例如，在一种或多种系统之间交替的填料，例如HCP和FCC填料的交替基元)。无论颗粒组件的类型如何，应当理解，一个或多个填充床112包括多个孔。在一些实施方案中，孔可以描述为由三个或更多个相邻颗粒限定。例如，在理想的自组装填充方案(例如FCC或HCP)中，与三个相邻颗粒的中心相交的平面形成包围颗粒之间的最窄通道(“孔”)的平面，其中负载微粒和/或纳米颗粒的液体悬浮液可以通过。这些平面可以是垂直的、水平的或对角的。应当理解，在一些实施方案中，填充装置形成许多“棱锥体”组件，其包括散布在整个填充床中的一组四个颗粒(例如底部的三个颗粒和位于中间的顶部的一个颗粒)，并且平面限定包括一组四个颗粒的棱锥体的侧面。
负载微粒和/或纳米颗粒的液体悬浮液可以通过孔。取决于由填充床的布置形成的孔的尺寸，一些微粒和/或纳米颗粒可以穿过这些孔。当液体悬浮液包含两种或更多种不同类型的不同尺寸的颗粒时，这种尺寸选择性可能是有益的。可以将两个或更多个包括不同尺寸的颗粒并因此包含不同尺寸的孔的填充床彼此相邻放置，从而在液体悬浮液通过时从液体悬浮液中分离并捕获不同尺寸的微粒和/或纳米颗粒。
填充床中的孔的数量、形状和尺寸由颗粒的数量、尺寸和形状决定。在一些实施方案中，由颗粒填充床产生的平均孔径可为1nm至10μm，例如约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm，但更小和更大的孔径也在本公开的范围内。平均孔径也可以在这些值中的任何两个之间的范围内提供。在一些实施方案中，平均孔径可以在20nm和5μm之间，或在30nm和1μm之间。孔形状由颗粒的形状和尺寸决定。孔径可以取作限定孔的任何两个颗粒之间的最大距离。可替代地或另外地，在一个示例中，孔径可以取为可以组装并容纳在由限定孔的颗粒产生的空隙内的假想球体的直径(例如，如果假想颗粒理论上可以在孔内自组装，则在一些实施方案中，孔径可以取为该假想颗粒的直径)。根据颗粒在整个填充床中的尺寸、形状和/或填充，填充床可以包括具有不同尺寸的孔。例如，颗粒可以具有不同的尺寸和/或形状，导致填充床内不同的填充布置和因此不同尺寸的孔。在另一个示例中，颗粒可以是均匀的尺寸和形状(例如球形)，然而可以自组装以形成在两个或更多个填充基元(例如HCP和FCC)之间交替的无序填充结构，这可以在填充床内产生不同的孔径。
在激活系统100和激励装置102时，表面声波(SAW)沿着衬底的表面传播，并且当它到达流动通道110中的液体通道时，它将以瑞利角联接到流体域中。当进一步传播时，SAW失去其能量(被转移到液体域)，并且在流动通道110的中心周围，它将自身叠加到从另一侧进入的相对行进的SAW上。这将在两个相对的衰减行波之间的中点处的衬底上形成驻波。如果没有大尺寸的固体物体以液体形式存在，则压力场在通道中向上行进。然而，由于PDMS-液体阻抗失配，一部分能量将被反射回通道并在液体域中产生伪驻波。在具有与声波波长相当的尺寸的液体域中包括固体颗粒球体(例如，微粒)，波被显著散射和扭曲；它不再是简单的平面波，我们还可以假设在通道边界内出现行波和驻波的混合。
当流动通道110和颗粒填充床被超声SAW激励时，通过孔的(纳米)颗粒将经受初级和次级声辐射力以及声流引起的曳力。然而，由于(纳米)颗粒的小尺寸，初级力是可忽略的，并且由于微珠的存在，可能不会产生声流。即使在球体之间的每个孔中可能发生微流动，相对于次级声辐射力或通常已知的Bjerknes力，可以假定感应力的大小可以忽略。每个球体将在纳米颗粒上诱导它们自己的Bjerknes力。然而，由于球体在声场中的位置可能不同，即使假设所有三个Bjerknes力由于这些力之间的不平衡而“吸引”，纳米颗粒最终将更接近于一个微粒球体。当Bjerknes力随着距离的倒数与较高的幂(F吸引∝1/d2或1/d4)成比例时，来自其它两个球体的Bjerknes力将较弱，因此可以忽略。因此，提供单个MP和单个NP的模型来研究不同MP尺寸或材料在不同波形下的“吸引”或“排斥”Bjerknes力的频率响应是合理的。鉴于此，如图16所示，在COMSOL 5.1声学模块中建立了轴对称二维几何结构中的两个实心球体的模型。
图16示出了装置102的激励，并且示出了由球体引起的三个Bjerknes力。填充床具有非常致密的填充构造。因此，较小的纳米颗粒(NP)只能通过每三个相邻微粒(MP)之间的孔。同时，它们中的每一个分别引起它们的吸引力/排斥力，因为力可能不平衡，NP最终在一个MP的影响下下降，所以一个NP-一个MP的模型是合理的。流动通道110中的条件的模拟模型可包括如下情形：如图所示，该对可经受驻波(SW)，辅助正方向行波(TW+)或阻碍负方向行波(TW-)。
b.每个尺寸的频率响应
在先前的实验中，发明人集中于仅具有纯驻波的模型的结果。然而，鉴于上述观点，在具有PDMS壁的液体通道中使用SAW可以产生驻波和行波的混合。应当理解，当使用其它超声波产生方式时，例如体声波(BAW)、驻波或行波或两者的混合可以在声域中形成。
在一些实施方案中，所述填充床或每个填充床在形成填充床的颗粒的共振频率处或附近被机械地致动。因此，可以根据填充床中微珠的尺寸选择合适的频率。例如，对于7和10微米的颗粒，共振频率可以在50MHz到150MHz的范围内。对于较大的颗粒，共振频率通常较低(例如对于15μm的颗粒，第一峰值频率出现在40MHz左右等等)。应当理解，不同颗粒尺寸的混合物可以形成填充床，在这种情况下，所施加的频率对于一些颗粒将处于/接近共振，而对于其它颗粒将偏离共振。
现在参考图17A、图17B和图17C，示出了模拟结果的图形表示，其示出了在500nm聚苯乙烯纳米颗粒上由定位在间隙处的微粒诱导的吸引力，所述间隙针对NP穿过的孔尺寸的大小进行调节；对于7μm颗粒，该间隙为300nm(一侧到另一侧)(图17A)，对于10μm为500nm(图17B)，对于15μm颗粒，其为750nm(图17C)。当颗粒的尺寸增加时，峰值频率(f*)移向较低的频率，并且SW的力更占优势。类似地，当选择不同材料时，计算吸引力的频率响应：聚苯乙烯(PS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和石英玻璃(SG)
当施加正向行波(图16)时，观察到两个峰值频率，但不同于驻波的峰值频率。虽然微珠的自然/共振频率不随波浪的类型而改变，无论是静止的还是移动的，这里可以看出，吸引力(MP和NP之间的Bjerknes力)取决于波浪的类型。例如，在7μm聚苯乙烯珠的情况下，吸引力的第一和第二峰值发生在80和132MHz，这不同于它们的驻波对应物。明显地，甚至可以看到行波的方向稍微改变峰值频率。再次，对于7μm，这些频率分别为84和134MHz。然而，该偏移不是非常显著，并且通常在1或2MHz或更小的范围内，特别是对于较大的尺寸。因此，正和负方向行波的峰值频率可以认为是相同的。然而，通过增加MP球体的尺寸，(行波的)这些峰处的吸引力的大小减小到对于尺寸10和15μm负TW的第二峰消失的程度。
图18描绘了使用具有较宽频率范围(50-100MHz)的10微米聚苯乙烯填充床的纳米颗粒收集的实验结果，其显示除了先前观察到的峰(由驻波产生)之外的来自行波(在约63和85MHz)的峰。这些实验结果证实，当激发频率的范围扩大时，除了先前观察到的峰之外，其它峰来自行波。对填充床中的珠的不同材料(PS、PMMA和SG)进行类似的比较，同时将尺寸固定在10微米。
图19示出了不同尺寸(a)和不同材料(b)在所有峰值频率下产生的力的数值比较。将每个波形的每个最大频率与其它尺寸或材料的其相应的顺序峰值频率相比较。在尺寸效应的情况下，通过模拟预测在驻波的情况下，如果尺寸较大，则珠在其相应的峰值频率处产生较高的吸引力。然而，在行波的情况下，较小的尺寸在峰值频率处产生较高的吸引力方面表现更好。换句话说，对于较小尺寸的珠，由行波产生的峰值更占优势，而对于较大尺寸的珠，由驻波产生的峰值更占优势。以相同的方式，当比较不同的材料时，PMMA产生比PS更高的吸引力，特别是在驻波情形中。PMMA和PS在较高吸引力方面均优于SG。因此，该趋势表明当施加较大MP的纯驻波产生朝向NP的较高量值的吸引力时，但在纯行波(在任何方向上)的情况下，在其峰值频率处较小的尺寸在NP上引起较大的力。
实验结果(图20和图21)显示与来自模拟的预测一致，其中增加珠的尺寸可提供更好的捕捉，类似地，其符合较软聚合物材料可比较硬材料(例如二氧化硅玻璃)表现更好的预测。特别地，图20显示了比较不同尺寸的珠(在填充床中)的捕捉效率的实验结果。7微米颗粒显示其最佳效率的频率对应于由行波(TW)产生的峰值。相比之下，10微米和15微米的颗粒在峰值频率处比从驻波(SW)预测的数值解表现得更好。珠的较大尺寸表现得更好，这与模拟结果一致。图21示出了不同材料PS、PMMA和SG(均具有10μm微珠)在捕捉效率方面的性能比较。当比较最佳结果时，聚合物材料(PS和PMMA)的性能优于SG。总体趋势也与模拟一致，其中显示PMMA优于PS(两者均具有SW主峰频率)，而石英玻璃的最佳性能由行波(TW)引起。虽然在通过考虑行波和驻波预测的共振峰处的收集趋于最有效，但是在这些共振周围的频率处存在相当大的收集，因此，那些也适合于纳米颗粒的捕捉。例如，如前所述，可能需要或希望在非共振频率下激发颗粒。在一些实施方案中，由于声学穿透深度较低/较高频率(可能远离共振)，颗粒可以在非共振频率下被激励。在一些实施方案中，不同粒度的混合物可形成填充床，在这种情况下，所施加的频率对于一些颗粒将处于/接近共振，而对于其它颗粒将偏离共振。
生物颗粒的完整性
由于流动通道110内的颗粒(例如生物颗粒)的收集在相对较高的频率范围内发生，因此在超声激活和收集阶段期间，生物颗粒的膜需要保持完整。为了解决这个问题，将在缓冲液(10mM HEPES，150mM NaCl，pH 7.2)中稀释的平均粒度为100nm、浓度为1mg/mL的脂质体样品通过填充有10微米聚苯乙烯颗粒(Magsphere，USA)的填充床的单出口微流体通道(94μm×21μm)，其中收集和释放循环连续运行1小时以确保所有颗粒暴露于激发频率(70MHz，在源信号发生器处13dBm功率水平)。
现在参考图22和图23，分别显示对照样品(暴露于超声之前的脂质体)和测试样品(在连续暴露于超声之后收集并通过声学激活的填充床)的透射电子显微镜(TEM)图像。如图所示，膜保持完整，并且从两个图像都可观察到脂质双层。而且，大多数脂质体颗粒保持其球形形状和形态，证实当保持在填充床中时传递到脂质体的机械能不会使其膜破裂，也不会改变其双层脂质结构。由于脂双层是所有细胞膜的通用成分，并且也构成大多数病毒的包膜，基于该研究，预期其它颗粒如病毒、细菌和外来体的形态和完整性也将在暴露于超声后得以保持。鉴于本研究中测试的脂质膜的精细性质，还预期其它膜(例如非脂质膜)也将保持完整。
生物样品捕获
在一些实施方案中，装置102布置成接收液体悬浮液负载颗粒，例如一种或多种生物颗粒(即生物来源的颗粒)。颗粒可以是微粒、纳米颗粒或其组合。在一些实施方案中，颗粒是细胞外囊泡，其包括但不限于凋亡小体和外来体。在一些实施方案中，颗粒是病毒和/或细菌。病毒和/或颗粒可能污染样品，样品可以是任何液体，包括水、药物或食品级产品。多于一种类型的颗粒可以负载在液体悬浮液中，包括上述一种或多种颗粒的组合。根据具体应用，未列举的其它颗粒也可以负载在液体悬浮液中。
在一些实施方案中，负载在液体悬浮液中的颗粒可以是微粒和/或纳米颗粒。在一些实施方案中，颗粒的平均粒度可为1nm至10μm，例如约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm，但更小和更大的颗粒也在本公开的范围内。平均粒度也可以在这些值中的任何两个之间的范围内提供。在一些实施方案中，颗粒具有在20nm和5μm之间，或在30nm和1μm之间的平均粒度。
例如，装置102可被布置成接收10nm至5000nm范围内的液体悬浮液负载颗粒。在一些实施方案中，所述颗粒是凋亡小体并且具有在50nm和5000nm之间的平均粒度。在一些实施方案中，颗粒是微泡并且具有在100nm和1000nm之间的平均粒度。在一些实施方案中，颗粒是外来体并且具有在30nm和150nm之间或在30nm和100nm之间的平均粒度。在一些实施方案中，颗粒是病毒并且具有在20nm和500nm之间，或在20nm和400nm之间，例如在100nm和300nm之间的平均粒度。在一些实施方案中，颗粒是细菌并且具有在50nm和5000nm之间，例如1000nm的平均粒度。在一些实施方案中，颗粒是外来体并且具有在20nm和500nm之间，或在50nm和300nm之间，例如在100和200nm之间的平均粒度。
为了证明生物样品的分离和富集，本发明人进行了实验，其中使负载BCA浓度为7918μg/mL且平均粒度为167nm的外来体样品的液体悬浮液通过分离/过滤/增强装置的超声激活填充床。
填充床由在具有94μm宽度和32μm高度的通道中的15微米聚苯乙烯颗粒(Phosphorex，USA)组成。将外来体样品在磷酸盐缓冲缓冲液(PBS)中稀释并使用ExoGlow蛋白质标记试剂盒(EXOGP100A-1，Systems Biosciences-USA)标记。流速设定为0.1μL/min，用于可视化的荧光过滤器的发射波长为576-596nm。以70MHz的频率和14dBm的源功率水平(Rohde&Schwarz SMC100A信号发生器和放大器研究25A250A)激励叉指换能器(IDT)30秒。
图24示出了在t0(在激励表面声波(SAW)之前)并且然后在SAW关闭之后的随后时间(在SAW关闭之后t1＝2秒，t2＝t1+0.2秒并且t3＝t1+3秒)的包括填充床和柱的流动通道的四个图像。超声激活后的图像(t1至t3)清楚地展示了荧光染色的外来体的捕捉和通过关闭超声释放后富集的批料向上游的传播。
对本领域技术人员显而易见的修改和变化包括在所附权利要求所要求的本发明的范围内。
Claims (60)
1.一种微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，包括：
流动通道，通过其中可引导负载微粒和/或纳米颗粒的液体悬浮液；
至少一个颗粒填充床，其物理地保留在所述流动通道内，所述液体悬浮液可以穿过所述流动通道；以及
超声致动系统，其用于在所述液体悬浮液通过所述填充床或每个填充床期间机械地激活所述填充床或每个填充床。
2.根据权利要求1所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中所述填充床或每个填充床由具有相同物理性质的至少基本上均匀尺寸的形状的颗粒形成。
3.根据权利要求1或2所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中所述颗粒通常为球形。
4.根据权利要求1或2所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中所述颗粒通常为椭圆形、圆柱形、柱形或纤维状。
5.根据前述权利要求中任一项所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中每个颗粒由聚合物材料形成。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中每个颗粒由金属、陶瓷或晶体材料形成。
7.根据前述权利要求中任一项所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中颗粒具有以微米测量的尺寸。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中所述颗粒具有以毫米测量的尺寸。
9.根据前述权利要求中任一项所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中提供多个所述填充床，每个填充床由不同形状、尺寸和/或材料性质的颗粒形成。
10.根据前述权利要求中任一项所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中所述填充床或每个填充床在形成所述填充床的颗粒的共振频率处或附近被机械地致动。
11.根据权利要求10所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中提供了多个所述填充床，每个填充床以不同的共振频率和/或不同的功率水平被机械地致动。
12.根据权利要求10或11所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中，在颗粒具有尺寸(d)并且共振频率具有波长(λ)的情况下，所述第一共振频率大约高于d/λ≥0.25(对于球形颗粒)并且高于d/λ≥0.20(对于圆柱形颗粒)。
13.根据权利要求10或11所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中，在由PS制成的球形颗粒的情况下，所述填充床或每个填充床以具有波长(λ)的频率被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约小于0.3λ至0.67λ的范围内的直径(d)。
14.根据权利要求13所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中所述填充床或每个所述填充床在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有小于约0.3λ的直径(d)。
15.根据权利要求13所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中所述填充床或每个填充床在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约0.3λ至0.45λ范围内的直径(d)。
16.根据权利要求13所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中所述填充床或每个填充床在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约0.45λ至0.67λ范围内的直径(d)。
17.根据权利要求10或11所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中，在由PMMA制成的球形颗粒的情况下，所述填充床或每个填充床以具有波长(λ)的频率被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约小于0.32λ至0.6λ的范围内的直径(d)。
18.根据权利要求17所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中所述填充床或每个所述填充床在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有小于约0.32λ的直径(d)。
19.根据权利要求17所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中所述填充床或每个填充床在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约0.32λ至0.415λ范围内的直径(d)。
20.根据权利要求17所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中所述填充床或每个填充床在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约0.415λ至0.6λ范围内的直径(d)。
21.根据前述权利要求中任一项所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，还包括填充床保持系统，所述填充床保持系统用于将所述填充床保持在所述流动通道内的适当位置，同时允许微粒和/或纳米颗粒从中通过。
22.根据权利要求21所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中所述流动通道是微流体通道。
23.根据权利要求22所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中所述床保持系统包括一个或多个沿所述填充床下游的流动通道延伸的微柱。
24.根据前述权利要求中任一项所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中所述超声致动装置是压电装置。
25.根据权利要求24所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置，其中所述压电装置是表面声波(SAW)致动器。
26.一种从液体悬浮液中分离、过滤和/或富集微粒和/或纳米颗粒的方法，包括：
引导所述液体悬浮液通过流动通道，在所述流动通道内设置有物理保持的颗粒的一个或多个填充床，所述液体悬浮液通过所述填充床；以及
在液体悬浮液通过时机械地激活所述床或每个床，从而在所述填充床或每个填充床内捕捉微粒和/或纳米颗粒。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述填充床或每个填充床由具有相同物理性质的至少基本上均匀尺寸的形状的颗粒形成。
28.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述颗粒通常为球形。
29.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述颗粒通常为椭圆形、圆柱形、柱形或纤维状。
30.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中每个颗粒由聚合物材料形成。
31.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中每个颗粒由金属、陶瓷或晶体材料形成。
32.根据权利要求25至30中任一项所述的方法，其中颗粒具有以微米测量的尺寸。
33.根据权利要求25至30中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有以毫米测量的尺寸。
34.根据权利要求25至32中任一项所述的方法，其中提供多个所述填充床，每个填充床由不同形状、尺寸和/或材料性质的颗粒形成。
35.根据权利要求25至33中任一项所述的方法，包括在形成所述填充床或每个所述填充床的颗粒的共振频率处或附近机械地致动所述填充床或每个所述填充床。
36.根据权利要求34所述的方法，包括机械地致动多个所述填充床，每个填充床以不同的共振频率和/或不同的功率水平被机械地致动。
37.根据权利要求34或35所述的方法，其中，在颗粒具有尺寸(d)并且共振频率具有波长(l)的情况下，第一共振频率大约高于d/λ≥0.25(对于球形颗粒)并且高于d/λ≥0.20(对于圆柱形颗粒)。
38.根据权利要求36所述的方法，包括以具有波长(λ)的频率机械地致动所述填充床或所述填充床，所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约小于0.3λ至0.67λ的范围内的直径(d)。
39.根据权利要求36所述的方法，包括以具有波长(λ)的频率机械地致动所述填充床或每个所述填充床，所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有小于约0.3λ的直径(d)。
40.根据权利要求36所述的方法，包括以具有波长(λ)的频率机械地致动所述填充床或每个填充床，所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约0.3λ至0.45λ范围内的直径(d)。
41.根据权利要求36所述的方法，包括以具有波长(λ)的频率机械地致动所述填充床或每个所述填充床，所述颗粒具有在约0.45λ至0.67λ范围内的直径(d)。
42.根据权利要求34或35所述的方法，其中，在由PMMA制成的球形颗粒的情况下，所述填充床或每个填充床以具有波长(λ)的频率被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约小于0.32λ至0.6λ的范围内的直径(d)。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述填充床或每个所述填充床在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有小于约0.32λ的直径(d)。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述填充床或每个填充床在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约0.32λ至0.415λ范围内的直径(d)。
45.根据权利要求41所述的方法，其中所述填充床或每个填充床在具有波长(λ)的频率下被机械地致动，并且所述填充床或至少一个所述填充床的所述颗粒具有在约0.415λ至0.6λ范围内的直径(d)。
46.根据权利要求25至44中任一项所述的方法，包括间歇地暂停所述填充床或每个填充床的机械激活，从而从其中释放捕捉的微粒和/或纳米颗粒。
47.根据权利要求25至45中任一项所述的方法，包括通过所述流动通道递送批量体积的所述液体悬浮液。
48.根据权利要求25至45中任一项所述的方法，包括通过所述通道递送所述液体悬浮液的连续流。
49.根据权利要求25至47中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒是细胞外囊泡。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述细胞外囊泡包括凋亡小体和外来体。
51.根据权利要求25至47中任一项所述的方法，其中所述液体悬浮液是受污染的水，并且所述纳米颗粒是所述水中的污染物。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述污染物包括病毒和/或细菌。
53.根据权利要求25至47中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒是贵金属或非金属纳米颗粒。
54.根据权利要求25至47中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒是DNA。
55.一种用于从液体悬浮液中分离、过滤和/或富集微粒和/或纳米颗粒的系统，所述系统包括：
一个或多个处理器；
包括计算机可执行代码的存储器，其在由所述一个或多个处理器执行时被配置为执行过滤过程和后续收集过程，
其中在所述过滤过程期间，所述一个或多个处理器被配置为：
激活第一开关，其中所述第一开关被配置为用于控制沿着第一导管的流体流动，所述第一导管被安排成用于在微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置的出口与第一容器之间提供流体连通，并且由此激活所述第一开关允许所述出口与所述第一容器之间的流体流动；以及
触发超声信号以使所述装置的超声换能器产生声波以激活所述装置的颗粒填充床，从而使液体悬浮液的微粒和/或纳米颗粒被捕获并收集在所述装置内，并使过滤的液体沿所述第一导管输送到所述容器；以及
其中在所述收集过程期间，所述一个或多个处理器被配置为：
关闭所述超声信号以停止所述装置的颗粒填充床的激活；以及
停用所述第一开关以阻止所述出口与所述第一容器之间的流体流动；以及
激活第二开关，其中所述第二开关被配置为用于控制沿着第二导管的流体流动，所述第二导管被安排成用于在所述装置的出口与第二容器之间提供流体连通，并且由此激活所述第二开关允许所述出口与所述第二容器之间的流体流动。
56.根据权利要求54所述的系统，其中在收集过程结束时，所述一个或多个处理器被配置为执行计算机代码以使所述系统执行后续过滤过程和后续收集过程。
57.根据权利要求54或55所述的系统，其中所述微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置包括根据权利要求1至24中任一项所述的微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置。
58.一种用于从液体悬浮液中分离、过滤和/或富集微粒和/或纳米颗粒的方法，所述方法包括：
过滤过程和后续收集过程，
其中所述过滤过程包括：
激活第一开关，其中所述第一开关被配置为用于控制沿着第一导管的流体流动，所述第一导管被安排成用于在微粒和/或纳米颗粒分离、过滤和/或富集装置的出口与第一容器之间提供流体连通，并且由此激活所述第一开关允许所述出口与所述第一容器之间的流体流动；以及
触发超声信号以使所述装置的超声换能器产生声波以激活所述装置的颗粒填充床，从而使液体悬浮液的微粒和/或纳米颗粒被捕获并收集在所述装置内，并使过滤的液体沿所述第一导管输送到所述容器；以及
其中所述收集过程包括：
关闭所述超声信号以停止所述装置的颗粒填充床的激活；以及
停用所述第一开关以阻止所述出口与所述第一容器之间的流体流动；以及
激活第二开关，其中所述第二开关被配置为用于控制沿着第二导管的流体流动，所述第二导管被安排成用于在所述装置的出口与第二容器之间提供流体连通，并且由此激活所述第二开关允许所述出口与所述第二容器之间的流体流动。
59.根据权利要求57所述的系统，其中所述方法包括执行过滤过程和后续收集过程的后续循环。
60.一种存储指令的非瞬态机器可读介质，其在由一个或多个处理器执行时使系统实现根据权利要求57或58所述的方法。
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