CN114272395B - 一种水溶性原卟啉聚合物、其制法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种水溶性原卟啉聚合物、其制法及应用。所述水溶性原卟啉聚合物作为造影剂，应用于高场区域磁共振领域中。所述水溶性原卟啉聚合物的制备方法包括：将水与N,N‑二甲基甲酰胺混合，得混合溶剂；将原卟啉溶解于混合溶剂，并加入2‑甲基丙烯酸和引发剂，得预反应体系；将预反应体系加热搅拌进行反应，结束后加水，得稀释体系；将稀释体系透析，结束后依次冷冻、干燥即可。所述水溶性原卟啉聚合物，化学位移在‑13.5ppm，远离内源性背景信号区(0‑4ppm)，能极大的提高CEST MRI的探测灵敏度；并且作为造影剂时，不需要用顺磁性金属离子就可以实现对肾脏的造影，避免了重金属离子对肝肾功能的损害。
Description
技术领域
本发明属于磁共振造影剂领域，具体涉及一种水溶性原卟啉聚合物、其制法及应用。
背景技术
磁共振成像(MagneticResonanceImaging，MRI)方法具有较高的空间分辨率、无辐射损伤的安全性等特性，已经广泛的应用于临床医学诊断中。对于磁共振灵敏度较低导致临床发现某些不同组织或肿瘤组织的对比不明显、诊断困难等问题，目前临床用的造影剂主要通过改变组织局部弛豫特性，提高成像对比度，从而提高诊断的准确性。这类造影剂往往需要使用高剂量的重金属离子，例如，钆离子(gadoliniumions，Gd3+)，铁离子(Ironions，Fe3+)，锰离子(Manganeseions，Mn3+)等，而重金属离子的介入会加重病人肝肾代谢负担，尤其不适用于肝肾功能障碍的病人。因此，迫切需要发展一种无金属离子的造影剂。
化学交换饱和转移(Chemicalexchangesaturationtransfer,CEST)是一类新型的MRI成像机制(J.Magn.Reson.2000,143,79–87)。其成像原理是利用选择性的饱和脉冲对特定化学位移的可交换质子进行预饱和，随着被饱和的质子与周围的水质子之间的化学交换，饱和转移到自由水上从而降低自由水的信号强度，因此通过检测水的信号变化可间接反映这种物质的信息。与目前临床使用的T1，T2造影剂相比，CEST成像不需要借助于顺磁性的Gd3+、Fe3+或者Mn3+等重金属离子，只需要抗磁性的可交换质子就可以实现磁共振成像。糖蛋白(Nat.Comm.2015,6,6719)，葡萄糖(Magn.Reson.Med.2012,68,1764–1773)，糖原(Proc.Natl.Acad.Sci.USA2007,104,4359–4364)，肌醇(J.Neurosci.Methods2013,212,87–93)，谷氨酸(Nat.Med.2012,18,302–306)，多肽(Magn.Reson.Med.2008,60,803–812)等生物分子都含有大量的可交换质子，均可以用于CEST成像。
这些分子上可交换质子的磁共振信号都处于0～4ppm内，探测这一区域内的信号通常会遇到强烈的背景信号的干扰。胸腺核苷酸衍生物也有着很好的交换速率和化学位移(5ppm)，并且在不损失特异性的情况下能实现对小鼠脑内单纯疱疹病毒1型胸苷激酶(herpessimplexvirustype-1thymidinekinase，HSV)突变基因的检测(J.Am.Chem.Soc.2013,135,1617–1624)。碘比醇中含有可交换的酰胺质子，其磁共振信号在5.6ppm，并且对酸很敏感。基于这一性质发展的碘比醇比例CEST方法可以来测量pH值，并用于肾损伤模型的磁共振成像(Magn.Reson.Med.2005，53，830–834；J.Am.Chem.Soc.2014,136,14333-14336)。水杨酸也可以作为造影剂实现对肾脏进行成像，其磁共振信号在相对于水低场9.3ppm处，远离了水和其它内源性质子信号区域，提高了MRI的信噪比和灵敏度(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,8116–8119)。
目前在这一研究领域，大部分可交换质子都位于相对水的低场区域(低场就是相对于水的化学位移值比较大，一般为正值)，而高场区域(高场指的是相对于水的化学位移值比较小，一般为负值)研究较少。
故基于此，提出本发明技术方案。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种水溶性原卟啉聚合物、其制法及应用。所述水溶性原卟啉聚合物，化学位移在-13.5ppm，远离内源性背景信号区(0-4ppm)，能极大的提高CEST MRI的探测灵敏度；并且作为造影剂时，不需要用顺磁性金属离子(如Gd3+，Fe3+，Mn2+等)就可以实现对肾脏的造影，避免了重金属离子对肝肾功能的损害。
本发明的方案是，提供一种水溶性原卟啉聚合物作为造影剂，在高场区域磁共振中的应用。需要强调的是，本发明技术方案不以疾病诊断和治疗为目的。
基于相同的技术构思，本发明的再一方案是，提供一种水溶性原卟啉聚合物的制备方法，其合成路线如图1所示，并包括如下步骤：
(1)将水与N,N-二甲基甲酰胺混合，得混合溶剂；
(2)将原卟啉溶解于所述混合溶剂，并加入2-甲基丙烯酸和引发剂，得预反应体系；
(3)将所述预反应体系加热搅拌进行反应，结束后加水，得稀释体系；
(4)将所述稀释体系透析，结束后依次冷冻、干燥，即得水溶性原卟啉聚合物。
优选地，步骤(1)中，所述水与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1。
优选地，步骤(2)中，所述引发剂为偶氮二异丁腈。
优选地，在所述预反应体系加热搅拌前，通惰性气体，排出氧气。
优选地，所述惰性气体为氮气或氩气。
优选地，步骤(3)中，所述加热至85～90℃，反应的时间为24～26h。
优选地，步骤(4)中，所述透析每隔6～7h换水，持续3～4d；所述冷冻于-80～-70℃条件下放置1～2h。
本发明的有益效果为：
1、本发明所述水溶性原卟啉聚合物，化学位移在-13.5ppm，远离内源性背景信号区(0-4ppm)，能极大的提高CEST MRI的探测灵敏度。
2、本发明所述水溶性原卟啉聚合物作为造影剂，不需要用顺磁性金属离子(如Gd3 +，Fe3+，Mn2+等)就可以实现对肾脏的造影，避免了重金属离子对肝肾功能的损害。
3、本发明所述水溶性原卟啉聚合物可以将光疗，荧光导向的手术结合起来，用于相关领域的研究。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明所述溶性原卟啉聚合物的合成路线。
图2是实验例1中水溶性原卟啉聚合物的粒径分布。
图3是实验例1中水溶性原卟啉聚合物的Zeta电势。
图4是实验例1中水溶性原卟啉聚合物的紫外光谱图。
图5是实验例1中水溶性原卟啉聚合物的荧光谱图。
图6是实验例2中pH为7.0时Z-谱和磁化率转移谱图。
图7是实验例2中不同pH条件下的磁化率转移谱图。
图8是实验例3中不同pH条件下的磁化传递率谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种水溶性原卟啉聚合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将12.5mL水与12.5mLN,N-二甲基甲酰胺混合，得混合溶剂；
(2)将65mg原卟啉溶解于所述混合溶剂，并加入3.25g的2-甲基丙烯酸和12.5mg的偶氮二异丁腈，得预反应体系；
(3)在室温下向预反应体系鼓吹氮气，排除氧气，整个过程持续0.5h，将所述预反应体系加热至90℃，搅拌进行反应24h，结束后加水200mL，得稀释体系；
(4)选择分子量为3500的透析袋对所述稀释体系进行透析，每隔6h换水，整个过程持续3d，结束后在-80℃条件下放置1h，并于冻干机中冻干，即得水溶性原卟啉聚合物。
实施例2
本实施例提供一种水溶性原卟啉聚合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将12.5mL水与12.5mLN,N-二甲基甲酰胺混合，得混合溶剂；
(2)将65mg原卟啉溶解于所述混合溶剂，并加入3.25g的2-甲基丙烯酸和12.5mg的偶氮二异丁腈，得预反应体系；
(3)在室温下向预反应体系鼓吹氮气，排除氧气，整个过程持续0.5h，将所述预反应体系加热至85℃，搅拌进行反应26h，结束后加水200mL，得稀释体系；
(4)选择分子量为3500的透析袋对所述稀释体系进行透析，每隔7h换水，整个过程持续4d，结束后在-70℃条件下放置2h，并于冻干机中冻干，即得水溶性原卟啉聚合物。
实验例1
取实施例1所得水溶性原卟啉聚合物5mg，溶解于15mL磷酸盐缓冲液PBS中，用较高浓度的盐酸溶液或氢氧化钠溶液溶液调节pH，分别配置pH为6.0，6.4，6.6，6.8，7.0，7.2，7.5和7.8的溶液各1mL。利用动态光散射(DLS)测量粒径和Zeta电势，利用紫外分光光度计和荧光分光光度计进行光学测试，结果分别如图2～图5所示。
结果表明：从图2～图5分别可知，水溶性原卟啉聚合物的平均粒径约为105nm，zeta电势为-16.8mv，最大激发波长为405nm，最大发射波长为680nm。即较大的激发波长可以有效的避免组织内部的生物背景信号，并且荧光信号随着pH值响应。
实验例2
取实施例1所得水溶性原卟啉聚合物1mg，溶解于1.5mL磷酸盐缓冲液PBS中，利用利用紫外分光光度计进行其中原卟啉含量的定量，其中原卟啉含量为6.9％。再取水溶性原卟啉聚合物90mg，溶解于1.5mL磷酸盐缓冲液PBS中，配置为含原卟啉摩尔浓度为10.6mmol/L的溶液。用较高浓度的盐酸溶液或氢氧化钠溶液溶液调节pH，分别配置不同的pH置于0.3mm直径的毛细管中；将样品管竖直固定在直径为20cm的圆管中并记录相对位置，将圆管装入磁共振成像探头中；打开控温单元，将温度控制在370C，维持30min；在15～-15ppm区间每隔0.25ppm做CEST成像。采样参数：层厚(3mm)，重复时间TR＝8s，回波时间TE＝5.1ms,采样矩形阵matrixsize＝128*96，加速因子rarefactor＝8，饱和照射功率ω1＝5.4μT，饱和照射时间t＝3s；在1.6～-1.6ppm区间每隔0.15ppm做B0场不均匀性校正。校正参数：层厚(3毫米)，重复时间TR＝5s，回波时间TE＝6.4ms,采样矩形阵matrixsize＝128*96，加速因子rarefactor＝8，饱和照射功率ω1＝0.5μT，饱和照射时间t＝0.3s；使用Matlab程序进行数据处理得到水溶性原卟啉聚合物在不同pH值下的CEST谱。结果如图6、图7所示。
MRI实验结果显示：
传统CEST磁共振造影剂信号都在低场范围内，且大部分都处于0～4ppm内，而从CEST谱中可以看出，本发明提供的水溶性原卟啉聚合物在高场-13.5ppm有较强的CEST信号，并且随着pH的增加，CEST信号出现逐渐减弱的趋势。较远的化学位移保证了相应的磁共振信号受到背景信号的较小干扰，并且水溶性原卟啉聚合物的CEST信号对酸性的敏感也可以用于探测活体组织的生理环境(如肿瘤组织的偏酸性环境)。
实验例3
取实施例1所得水溶性原卟啉聚合物90mg，溶解于1.5mL含10％人血清的磷酸盐缓冲液PBS中，配置为含原卟啉摩尔浓度为10.6mmol/L的溶液。用较高浓度的盐酸溶液或氢氧化钠溶液溶液调节pH为7.3，置于5.0mm直径的毛细管中；装入磁共振成像探头中；打开控温单元，将温度控制在370C，维持30min；在15～-15ppm区间每隔0.25ppm做CEST成像。采样参数：层厚(3mm)，重复时间TR＝8s，回波时间TE＝5.1ms,采样矩形阵matrixsize＝128*96，加速因子rarefactor＝8，饱和照射功率ω1＝1.2，2.4，3.6，5.4，7.2，10.8和14.4μT，饱和照射时间t＝3s；在1.6～-1.6ppm区间每隔0.15ppm做B0场不均匀性校正。校正参数：层厚(3毫米)，重复时间TR＝5s，回波时间TE＝6.4ms,采样矩形阵matrixsize＝128*96，加速因子rarefactor＝8，饱和照射功率ω1＝0.5μT，饱和照射时间t＝0.3s；使用Matlab程序进行数据处理得到水溶性原卟啉聚合物在不同pH值下的磁化传递率图。结果如图8所示。
MRI实验结果：
人血清的CEST信号处于0～4ppm内，而从CEST谱中可以看出，本发明提供的水溶性原卟啉聚合物在高场-13.5ppm有较强的CEST信号，较远的化学位移保证了相应的磁共振信号受到背景信号的较小干扰，并且水溶性原卟啉聚合物的CEST信号对酸性的敏感也可以用于探测活体组织的生理环境(如肿瘤组织的偏酸性环境)。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (1)
1.一种水溶性原卟啉聚合物作为造影剂，在高场区域磁共振中的应用，非疾病诊断和治疗的目的；
所述水溶性原卟啉聚合物的制备方法包括如下步骤：
(1)将水与N,N-二甲基甲酰胺混合，得混合溶剂；其中：所述水与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1；
(2)将原卟啉溶解于所述混合溶剂，并加入2-甲基丙烯酸和引发剂，得预反应体系；其中：所述引发剂为偶氮二异丁腈；
(3)将所述预反应体系加热搅拌进行反应，结束后加水，得稀释体系；其中：所述加热至85～90℃，反应的时间为24～26h；
(4)将所述稀释体系透析，结束后依次冷冻、干燥，即得水溶性原卟啉聚合物；其中：所述透析每隔6～7h换水，持续3～4d；所述冷冻于-80～-70℃条件下放置1～2h；
其中：在所述预反应体系加热搅拌前，通惰性气体氮气或氩气，排出氧气。
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|---|
| Tetrakis-(N-methyl-4-pyridinium)-porphyrin as a diamagnetic chemical exchange saturation transfer (diaCEST) MRI contrast agent;Subhayan Chakraborty等;New Journal of Chemistry;第45卷(第3期);全文 * |
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