CN114269806A

CN114269806A - 可降解聚醚

Info

Publication number: CN114269806A
Application number: CN201980075410.3A
Authority: CN
Inventors: 冯晓双; J·瓦格塞; Y·加努; N·哈吉克里斯蒂斯; 贾明辰; D·奥古斯丁
Original assignee: King Abdullah University of Science and Technology KAUST
Current assignee: King Abdullah University of Science and Technology KAUST
Priority date: 2018-09-17
Filing date: 2019-09-17
Publication date: 2022-04-01
Also published as: EP3853289A1; US20210309801A1; US20220033556A1; WO2020058852A1

Abstract

本发明的实施方案包括可降解聚醚，所述可降解聚醚包含来自环酯的酯单元或者来自二氧化碳的碳酸酯单元，这些单元被并入聚环氧乙烷主链或可降解星形聚醚的多官能团核中。实施方案包括形成可降解聚醚的方法，该方法包括在烷基硼烷和引发剂存在下使环氧乙烷单体与丙交酯单体或二氧化碳接触。实施方案包括形成述可降解星形聚醚的方法，该方法包括在引发剂和第一量的烷基硼烷存在下，使二环氧化物单体与二氧化碳和/或环酯接触，以形成包含可降解碳酸酯键和/或可降解酯键的多官能团核，并且在第二量的烷基硼烷存在下，使所述多官能团核与环氧乙烷单体接触，以形成连接到可降解多官能团核的聚醚的臂。

Description

可降解聚醚

背景技术

聚环氧乙烷(PEO)，通常称为聚乙二醇，由于其独特的性能(比如其化学稳定性、其亲水性、其生物相容性、尤其是其不被免疫系统识别(隐身效应(stealth effect))等)，是FDA批准用于临床使用的聚合物。在链端官能团的存在允许生物活性的分子与PEO结合(聚乙二醇化)。因此，可以将所谓聚乙二醇化货物(cargos)在不被免疫系统识别的情况下运送至靶部位。为了延长循环时间并改善空间屏蔽效应，聚乙二醇化之后结合物的流体力学尺寸应当超过6～8nm(该尺寸是肾小球滤过的阈值)，以避免其被肾脏清除。但是，由于PEO的难降解性以及其潜在的体内生物蓄积，因而所使用PEO的摩尔质量不应超过40kg/mol。

为了克服这个问题，已作出了很多努力致力于通过将可降解键并入PEO的主链中而给PEO的链赋予可降解性。最常用的策略是通过PEO远螯(telechelics)的缩聚反应，包括将酯类、二硫化物、乙缩醛、肟、亚胺或碳酸酯键并入PEO缩聚物中。但是，利用后者方法生成的PEO衍生物显示非常宽的多分散性和不明确的结构。

一种典型的策略包括使环氧乙烷与其它单体发生阴离子共聚合反应，然后将可降解键导入PEO主链内部。例如，可以使共聚合的环氧乙烷与环氧氯丙烷经过高效的消除反应，从而在PEO主链内部生成可降解的亚甲基环氧乙烷(MEO)重复单元。类似地，可以利用阴离子开环聚合反应(AROP)使环氧乙烷与3,4-环氧-1-丁烯(EPB)发生共聚合，然后可以将EPB的烯丙基部分异构化为pH可裂解的乙烯基醚类。替代的策略包括对所制备的PEO或市售的PEO进行后氧化处理，以生成沿其主链的可水解键。例如，经过芬顿反应(Fentonreaction)在中性pH下，可以用过氧化氢和氯化铁将半缩醛无规地并入PEO的主链中。也已经报道了产生PEG的酸可裂解乙二醇-羟基乙酸共聚物的钌催化聚合后氧化官能化反应。尽管最后两种方法给可降解聚乙二醇提供明确的结构和较窄的多分散性，但它们存在以下的弊端：合成需要许多步骤，以及在聚合后步骤期间应解决与官能团的相容性问题。

聚乳酸(PLLA)是另一种重要的聚合物，由于其生物相容性和可降解性以及来自生物资源的可获得性因而广泛地应用于生物医学领域。但是，由于其高结晶度、疏水性和可降解性，因而PLLA具有不同于PEO的生物医学应用。使LLA与其它单体发生共聚合反应代表了一种一般策略，用以调整其物理性能以适应各种生物医学应用。例如，通过多种单体与LLA的序列聚合，已获得二嵌段共聚物或三嵌段共聚物。关于环氧化物单体(即环氧乙烷)，在描述环氧化物单体与LLA的共聚物的文献中仅报导了有限数量的研究。有一份报导提及：除了设法由PEO大分子引发剂使PLLA嵌段增加外，还使用各种铝(Al)和锡-铝(Sn-Al)双金属催化剂来制备显示宽分布的LLA-EO多嵌段共聚物。另一份报导是借助于典型的范登堡(Vandenberg)催化剂以获得高摩尔质量的LLA与EO的无规共聚物。在这些报导的每份报导中，理论焦点是使用各种配位催化剂来调查研究LLA与环氧化物的“可共聚合性”，以及对最终获得的共聚物的类型进行表征：在第一种情况下的多嵌段共聚物和在第二种情况下的无规共聚物。

发明内容

总体而言，本发明的实施方案描述了可降解聚醚，以及形成可降解聚醚、与生物活性分子等结合的可降解聚醚的方法。

本发明的实施方案描述了可降解聚醚，其包含来自环酯(例如，丙交酯)的酯单元或者来自二氧化碳的碳酸酯单元，并将这些单元并入聚环氧乙烷主链或星形聚环氧乙烷的多官能性聚碳酸酯核中。

本发明的实施方案描述了形成可降解聚醚的方法，其包括在在烷基硼烷和引发剂的存在下使环氧乙烷单体与环酯或二氧化碳接触。

本发明的实施方案描述了经修饰的生物分子，其包含与可降解聚醚结合的生物活性分子，该可降解聚醚具有并入聚环氧乙烷主链中的酯单元或碳酸酯单元。

本发明的实施方案描述了形成可降解星形聚醚的方法，包括在引发剂和第一量的烷基硼烷存在下，使二环氧化物单体与二氧化碳和/或环酯接触，以形成含有可降解碳酸酯键和/或可降解酯键的多官能团核(multifunctional core)，并且在第二量的烷基硼烷存在下，使该多官能团核与环氧乙烷单体接触，以形成连接到可降解多官能团核的聚醚的臂。

在下面的描述中对一个或多个实施例的细节进行了说明。基于所述描述和权利要求，本发明的其它特征、目的和优点将变得显而易见。

附图说明

本书面公开描述了非限制性且非详尽的说明性实施方案。在附图中，未必按照比例绘制，在所有视图中类似的附图标记描绘了大体上相同的部件，具有不同字母后缀的类似附图标记代表大体上相似的部件。这些附图通常是通过举例来说明本文件中所论述的各种实施方案，但不是用来限制这些实施方案。

参考在附图中所描绘的示例性实施方案，在附图中：

图1是根据本公开一个或多个实施方案的形成可降解共聚物的方法的流程图；

图2是根据本公开一个或多个实施方案的形成可降解共聚物的反应流程的示意图；

图3是根据本公开一个或多个实施方案的形成可降解星形聚醚的方法的流程图；

图4是根据本公开一个或多个实施方案的聚(EO-共-LLA)(P(EO-co-LLA))无规共聚物(表1的第7项)的代表性¹H NMR谱图；

图5是根据本公开一个或多个实施方案的目标为100DP至500DP的各种共聚物样品的GPC痕量的谱图(表1)；

图6是根据本公开中一个或多个实施方案的显示叠氮化物并入的共聚物的红外光谱(表1的第21项)；

图7是根据本公开一个或多个实施方案的在甲苯中的P₄/PMBA的共聚合竞聚率(reactivity ratio)图的图示(表2的第1、2、3项)；

图8是根据本公开一个或多个实施方案的在甲苯中的TBACl的共聚合竞聚率图的图示(表2的第4、5、6项)；

图9是根据本公开中一个或多个实施方案的在苯中的PPNCl的共聚合竞聚率图的图示(表2的第7、8、9项)；

图10是根据本公开中一个或多个实施方案的具有不同的酯组成的聚(EO-共-LLA)共聚物的DSC图形的图示；

图11是根据本公开一个或多个实施方案的在降解之前和之后覆盖聚(EO-共-LLA)共聚物的GPC图形的图示(表1的第12项)；

图12示出了图解说明根据本公开一个或多个实施方案的PEO星状均聚物(PVDOX-EO)的合成的反应流程；

图13示出了根据本公开一个或多个实施方案的表4第21项的¹H NMR表征；

图14示出了根据本公开一个或多个实施方案的表4第21项的GPC图形；

图15示出了根据本公开一个或多个实施方案的表4第22项的¹H NMR表征；

图16示出了根据本公开一个或多个实施方案的表4第22项的GPC图形；

图17示出了根据本公开一个或多个实施方案的表4第23项的¹H NMR表征；

图18示出了根据本公开一个或多个实施方案的表4第23项的GPC图形；

图19示出了根据本公开一个或多个实施方案的表4第24项的¹H NMR表征；

图20示出了根据本公开一个或多个实施方案的表4第24项的GPC图形；

图21示出了根据本公开一个或多个实施方案的表4第25项的¹H NMR表征；

图22示出了根据本公开一个或多个实施方案的表4第25项的GPC图形；

图23示出了根据本公开一个或多个实施方案的表4第26项的¹H NMR表征；

图24示出了根据本公开一个或多个实施方案的表4第26项的GPC图形；

图25示出了根据本公开一个或多个实施方案的表5第27项的GPC图形；

图26示出了根据本公开一个或多个实施方案的表5第28项的GPC图形；

图27示出了根据本公开一个或多个实施方案的表5第30项的GPC图形；

图28示出了根据本公开一个或多个实施方案的表5第33项的GPC图形；

图29示出了根据本公开一个或多个实施方案的表5第33项的¹H NMR表征。

具体实施方式

本发明涉及形成可降解聚醚的方法，等等。这些可降解聚醚可以包含可控制且可调整含量的并入星形聚醚的聚醚主链或多官能团核中的可降解酯键(例如，酯单元)或可降解碳酸酯键(例如，碳酸酯单元)。例如，实施方案包括制备成无规共聚物的可降解聚醚，这些聚醚包含来自环酯(例如，L-丙交酯)的酯单元和/或来自二氧化碳的碳酸酯单元，这些单元无规地并入聚醚主链中。实施方案还包括制备成星形聚合物的可降解聚醚，这些聚醚包含连接到包含碳酸酯单元或酯单元的多官能团核的聚醚的臂。本文中所公开的方法提供对并入可降解聚醚中的酯单元和碳酸酯单元的量和/或链长的方法。例如，在一个实施方案中，可降解聚醚可以包含大约5％的并入聚醚主链中的酯单元，其中每个酯单元的平均长度约为两个相邻的酯基或更少。通过以这种方式将可降解键并入聚合物主链中，可以在不改变聚合物的固有特性的情况下给聚醚赋予可降解性。

本公开的可降解聚醚可以通过环氧乙烷单体与环酯或二氧化碳发生阴离子开环共聚合而直接地制备。阴离子共聚合可以在活化剂(即，烷基硼烷)和引发剂的存在下进行。活化剂的存在可以选择性地增加环氧乙烷单体的反应性，并且抑制酯交换反应和/或环状碳酸酯的生成。例如，在化学计量条件下，活化剂与引发剂可以发生反应，以形成酸根型配合物(ate complex)。这种酸根型配合物可用于引发阴离子共聚合反应。在一些实施方案中，酸根型配合物的增加未能使其具有足够的亲核性去活化环氧乙烷单体的时候，在这种情况下，需要加入相对于引发剂化学计量过量的活化剂，以确保环氧乙烷单体的的活化。通过这种方式处理，可以精确地控制可降解键的含量，从而赋予可降解醚以明确的结构和可控的摩尔质量，并获得较低的多分散性。此外，该方法是通用的，并且可以用于合成官能化的线型和/或支化聚环氧乙烷、以及星形可降解聚环氧乙烷等。

在一些实施方案中，这些可降解聚醚可以进一步制备成双官能或异质双官能性聚醚，用于生物分子的修饰。例如，可以将可这些降解聚醚形成为使得在它们的末端具有多个官能团，这些官能团允许生物活性分子与聚环氧乙烷通过通常被称为聚乙二醇化的过程而结合。因此，本公开的实施方案进一步描述了经修饰的生物分子，这些经修饰的生物分子包含与本公开的可降解聚醚结合的生物活性分子。这样，诸如肽类、蛋白质和酶等的生物活性分子可以经过与可降解聚醚共价结合而进行修饰。

定义

下面中所陈述的术语的定义如下。本公开中的其它术语和短语应当根据本领域技术人员所理解的通常含义加以解释。

本文中所用的术语“可降解聚醚”是指任何包含可降解键的聚醚。例如，这些可降解键可以出现在聚合物主链中，或者在聚合物主链与聚合物的一个或多个末端官能团之间的基团中，或者在星形聚合物的多官能团核内，及其它位置。在星形聚合物的语境中，可降解星形聚醚可以包括包含可降解键的具有多官能团核的聚醚星形聚合物或异型星形聚合物。

本文中所用的术语“可降解键”是指能够被降解的聚合物的任何单元或链段。术语“可降解键”包括酯单元和碳酸酯单元。因此，在本文中，术语“酯单元”和“可降解酯键”、以及“碳酸酯单元”和“可降解碳酸酯键”等可替互换地使用。这些化学键的降解机制可以取决于目标应用。例如，这些可降解键可以是水解键、酶解键、pH降解键、酸降解键等。

本文中所用的术语“环酯”包括单酯类、环二酯类、环三酯类等。环酯的一个非限制性示例是丙交酯。本文中所用的术语“丙交酯”可以指代丙交酯的三种立体异构形式中的一种或多种。丙交酯的三种立体异构形式包括L-丙交酯、D-丙交酯和内消旋丙交酯。

本文所用的术语“酯单元”是指包含至少一个酯基的聚合物的任何链段。该聚合物可以包含多个酯单元。各个酯单元可以包含一个或多个相邻的酯基。通常可以用化学式(—RC(＝O)OR’—)_a)来表示酯基，其中a至少为1，R和R’是常规的，没有具体限制，可以取决于所述酯基是从哪种单体获得。例如，酯单元可以包含一个或多个相邻的丙交酯。聚合物的酯单元可以用平均长度来描述，其中酯单元的平均长度可以指代存在于聚合物中的相邻酯基的平均数量。

本文中所用的术语“碳酸酯单元”是指包含至少一个碳酸酯基的聚合物的任何链段。聚合物可以包含多个碳酸酯单元。每个碳酸酯单元可以包含一个或多个相邻的碳酸酯基。通常可以用化学式(-ROC(＝O)OR’-)_a来表示碳酸酯基，其中a至少为1，没有具体限制，而是取决于该碳酸酯基团来自于哪种单体。例如，碳酸酯单元可以包含一个或多个相邻的碳酸单乙酯。聚合物中的碳酸酯单元可以用平均长度来描述，其中碳酸酯单元的平均长度可以指代存在于聚合物中的相邻碳酸酯基的平均数量。

本文中所用的术语“脂肪族”或“脂肪族基”是指烃部分，其中烃部分可以是直链的(例如，无支链的或线型的)、支链的、或环状的，并且/或者可以是完全饱和的，或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳香族的。术语“不饱和的”是指具有一个或多个双键和/或三键的部分。因此，术语“脂肪族的”包括烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、或环炔基，以及它们的组合。脂肪族基可以包含30个碳原子或更少，或者在1至30范围内的任意数目的碳原子，或者在1至30范围内的碳原子内的任何递增数目。脂肪族基的非限制性示例包括线型或支链的烷基、烯基和炔基，以及它们的混合物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基和(环烷基)烯基。

本文中所用的术语“烷基”是指饱和、直链或支链的烃基，其中氢原子已经已从脂肪族部分中被去除。烷基可任选地包括具有1至20个碳原子的直链或支链。烷基的非限制性示例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、仲戊基、异戊基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基，等等。

本文所用的术语“烯基”是指衍生自已经除去氢原子的具有至少一个碳-碳双键的直链或支链脂肪族部分的基团。本文所用的术语“炔基”是指衍生自已经除去氢原子的含有至少一个碳-碳三键的直链或支链的脂肪族部分的基团。烯基的非限制性示例包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、烯丙基、1,3-丁二烯基和丙二烯基。炔基的非限制性示例包括：乙炔基、2-丙炔基和1-丙炔基。当“烯烃”是指化合物H—R或部分H—R时，其中R是烯基。

本文中所用的术语“脂环族的”、“碳环”或“碳环的”是指具有3至20个碳原子的饱和或部分不饱和的环状脂肪族单环或多环(包括稠合、桥连和螺-稠合)的环系统。脂环基团可选择性地含有3至15个碳原子、任选地3至12个、任选地3至10个、任选地3至8个碳原子、和/或任选地3至6个碳原子。术语“脂环族的”、“碳环”或“碳环形的”还包含与一个或多个的芳香族环或非芳香族环稠合的脂肪族环，例如四氢萘环，其中连接点是在脂肪族环上。碳环基可以是多环的，例如双环的或三环的。应当理解的是，脂环基可以包含带有一个或多个连接的或非连接的烷基取代基的脂环族环，例如—CH₂-环己基。碳环的非限制性示例包括：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、双环[2,2,1]庚烷、降冰片烯、苯基、环己烯、萘、螺[4.5]癸烷、环庚烷、金刚烷和环辛烷。

本文中所用的术语“杂脂肪族基团”(包括杂烷基、杂烯基和杂炔基)是指如上面所定义的脂肪族基，其另外含有一个或多个杂原子。杂脂肪族基可以任选地含有2至21个原子、任选地2至16个、任选地2至13个、任选地2至11个、任选地2至9个、和/或任选地2至7个原子，其中至少一个原子是碳原子。杂原子的非限制性示例包括O、S、N、P和Si。在杂脂肪族基具有两个或更多的杂原子的情况下，这些杂原子可以是相同或不同的。杂脂肪族基可以是经取代的或未取代的，支链的或无支链的，环状的或无环的，并且包括饱和或部分不饱和的基团。

本文中所用的术语“脂环基”是指具有3至20个碳原子的饱和或部分不饱和的环状脂肪族单环或多环的(包括稠合、桥连和螺-稠合)环系统。脂环基可以任选地具有3至15个碳原子，或者3至12个，或者3至10个、或者3至8个，和/或任选3至6个碳原子。术语“脂环族的”包括环烷基、环烯基和环炔基。应当理解的是，脂环基可以包含带有一个或多个连接性或非连接性烷基取代基的脂环族环，例如-CH₂-环己基。具体地，C_3-20环烷基的示例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基和环辛基。

本文中所用的术语“杂脂环基”是指如上面所定义的脂环基，这些脂环基除了碳原子外，还有一个或多个环杂原子，这些杂原子可以任选地选自O、S、N、P和Si。杂脂环基可以任选地含有1至4个杂原子，其中这些杂原子可以是相同的或不同的。杂脂环基可以任选地含有5至20个原子、优选地5至14个、和/或任选地5至12个原子。

本文中所用的术语“芳基”、“芳香基”或“芳基环”是指具有5至20个碳原子的单环或多环的环系统，其中在该系统中的至少一个环是芳香族环，并且其中该系统中的各环含有3至12个环成员。术语“芳基”可以单独使用，或者用作如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的更大基团的一部分。芳基的非限制性示例包括：苯基、甲基苯基、(二甲基)苯基、乙基苯基、联苯基、茚基、蒽基、萘基或薁基等。术语“芳香基”包括如茚满、苯并呋喃、邻苯二甲酰亚胺、菲啶和四氢萘的稠环类。当“芳烃”是指化合物H—R时，其中R是芳基。

本文中所用的术语“杂芳基”，无论是单独使用还是用作另一个术语(诸如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分，是指具有5至14个环原子的单环或多环基，并且除了碳原子外，还具有1至5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包含任何氧化态的氮或硫、以及任何季铵化形式的氮。术语“杂芳基”还包括其中杂芳基环与一个或多个芳基环、脂环族环或杂环基环相稠合的基团，其中连接基团或连接点是在杂芳香族环上。杂芳基的非限制性示例包括：吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、甲基吡啶基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、三嗪基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。

本文中所用的术语“芳烷基”是指如前面所定义的烷基，其中氢原子中的一个氢原子被芳基和/或杂芳基取代，从而形成杂芳烷基，其中烷基、芳基和/或杂芳基部分独立地被取代。当关于杂环的环原子而使用时，术语“氮”包括经取代的氮。芳烷基的非限制性示例有苯甲基(苄基、Bn)和2-苯基乙基。

脂环基、杂脂环基、芳基和杂芳基的非限制性示例包括但不限于：环己基、苯基、吖啶、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、咔唑、噌啉、二噁英、二氧六环、二氧戊环、二噻烷、二噻嗪、二噻唑、二噻茂烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、吲唑、异吲哚、异喹啉、异噁唑、异噻唑、吗啉、萘啶、噁唑、噁二唑、噁噻唑、噁噻唑烷、噁嗪、噁二嗪、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、酞嗪、哌嗪、哌啶、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、四氢吡咯、吡咯啉、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、喹嗪、四氢呋喃、四嗪、四唑、噻吩、噻二嗪、噻二唑、噻三唑、噻嗪、噻唑、硫代吗啉、硫杂萘、噻喃、三嗪、三唑和三噻烷。

本文中所用的术语“卤化物”、“卤代”和“卤素”可互换地使用，并且表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，任选地表示氟原子、溴原子或氯原子，及任选地氟原子。术语“卤代烷基”包括氟化基或氯化基，包括全氟化合物。卤代烷基的非限制性示例包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯甲基、溴甲基、碘甲基，等等。

本文中所用的术语“烷芳基”是指如前面所定义的芳基和/或杂芳基，其中一个或多个氢原子被如前面所定义的烷基和/或杂烷基所取代。

本文中所用的术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R是如本文中所定义的烷基和/或杂烷基。烷氧基的非限制性示例包括：-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OCH(CH₂)₂、-OC₃H₆、-OC₄H₈、-OC₅H₁₀、-OC₆H₁₂、-OCH₂C₃H₆、-OCH₂C₄H₈、-OCH₂C₅H₁₀、-OCH₂C6H₁₂等。烷氧基的非限制性示例还包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、异己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基、正十一烷氧基、正十二烷氧基、正十三烷氧基、正十四烷氧基、正十五烷氧基、正十六烷氧基、正十七烷氧基、正十八烷氧基、正十九烷氧基、正二十烷氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、2-甲基戊氧基和3-甲基戊氧基，等等。

本文中所用的术语“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”和“酰氧基”是指被定义为-OR的基团，其中R分别代表烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和酰基。示例包括但不限于芳氧基(诸如-O-Ph)和芳烷氧基(诸如-OCH₂-Ph(-OBn)和-OCH₂CH₂-Ph)。

本文中所用的术语“任选地取代的”表示任选经取代部分中的一个或多个氢原子被合适的取代基所取代。除非另有说明，“任选地经取代的”基可在该基团的各可取代位置具有合适的取代基，并且在任何给定的结构中当多于一个的位置可被多于一个的选自特定群组的取代基所取代时，每个位置上的取代基可以的相同或者是不同的。本发明所设想的取代基的组合任选地是形成稳定化合物的那些取代基。使用于本发明的取代基的非限制性示例包括：卤素、羟基、硝基、羧酸酯、碳酸酯、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳氧基、烷基芳基、氨基、酰氨基、亚胺、腈、甲硅烷基、甲硅烷基醚、酯、亚砜、磺酰基、乙炔化物、亚膦酸酯、磺酸酯，或任选取代的脂肪族基、杂脂肪族基、脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基(例如，任选地被卤素、羟基、硝基、碳酸酯、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、亚胺、腈、甲硅烷基、亚砜、磺酰基、亚膦酸酯、磺酸酯或乙炔化物所取代)，等等。

本发明的实施方案描述了可降解聚醚，并且可控制且可调整的含量的可降解键并入其中。在一些实施方案中，可降解聚醚被制备成无规共聚物，其中酯单元或碳酸酯单元无规地并入聚醚主链中。例如，这些可降解聚醚可以包含衍生自环酯(如丙交酯)的酯单元或者衍生自二氧化碳的碳酸酯单元，并且这些单元无规地并入聚环氧乙烷主链中。这种可降解聚醚的非限制性示例包括环氧乙烷-丙交酯共聚物(poly(ethylene oxide-co-lactide))、环氧乙烷-碳酸乙酯共聚物等。这些可降解聚醚也可以制备成双官能或异型双官能共聚物，其中这些可降解聚醚的末端可以具有适于生物结合和应用的多官能基。在其它实施方案中，这些可降解聚醚被制备成星形聚合物，其中碳酸酯单元或酯单元被并入多官能团核中，这些多官能团核具有与其连接的聚醚臂。这种可降解聚醚的非限制性示例包括聚环氧乙烷星形聚合物，该星形聚合物连接到可降解的聚碳酸酯核。

在一些实施方案中，聚合物主链包括聚环氧乙烷。例如，聚合物主链可以是聚环氧乙烷主链，其可以是线型的或支链的、被取代的或未取代的、以及官能化的或非官能化的。在一个实施方案中，通常可以用以下化学式来表示聚环氧乙烷主链：

(-CR₂-CR₂-O-)_n

其中，各个R独立地选自氢、烷基、杂烷基、环烷基、烯基、杂烯基、环烯烃、炔基、杂炔基、环炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、亚烷基、烷芳基、亚烷芳基、卤素、或者它们的组合，其中的各基团可以是被取代的或未取代的、官能性的或非官能性的；其中n至少为1。在一个实施方案中，聚环氧乙烷主链是官能化的线型聚环氧乙烷。在另一个实施方案中，聚环氧乙烷主链是官能化的支链聚环氧乙烷。

衍生自环酯的酯单元或者衍生自二氧化碳的碳酸酯单元可以并入(例如，无规并入)聚环氧乙烷主链中或者并入可降解聚醚(例如聚环氧乙烷星形聚合物)的多官能团核中。本文所用的术语“酯单元”是指包含至少一个酯基(例如，-RC(＝O)OR’-)的共聚物的任何链段。例如，在一个实施方案中，酯单元可以包含一个或多个相邻的丙交酯单元(例如，L-丙交酯单元)，其中丙交酯单元是由以下的化学结构来表示：

术语“碳酸酯单元”是指包含至少一个碳酸酯基(例如，-ROC(＝O)OR’-)的共聚物的任何链段。例如，在一个实施方案中，碳酸酯单元可以包含一个或多个相邻的碳酸单乙酯单元，其中该碳酸单乙酯单元用以下化学结构来表示：

在一个实施方案中，可降解聚醚可以用以下化学结构来表示：

其中，m<n或m<<n；其中X选自Cl、Br、N₃、OH、O-、CH₂＝CHCH₂O-、或者它们的组合。在一个实施方案中，可降解聚醚可以用以下化学结构来表示：

其中，m<n或m<<n；其中X选自Cl、Br、N₃、OH、O-、CH₂＝CHCH₂O-、或者它们的组合。在一个实施方案中，可降解聚醚的内核可以用以下化学结构来表示：

这些是以示例的形式而提供因此应不是限制性的，因为其它可降解聚醚也是在本发明的范围内。

并入共聚物和多官能团核中的酯单元和碳酸酯单元的含量是高度可调的，从而允许对所形成的可降解聚醚产物的性能和表征加以控制。例如，可以用极低到中等含量的酯单元或碳酸酯单元并入聚环氧乙烷主链，足以给共聚物赋予可降解性能，或者在一些星形聚合物的情况下，多官能团核中可以存在中等到高含量的酯单元和/或碳酸酯单元。在一些实施方案中，可以在不改变或保持任一单体的固有性质的情况下，并入酯单元和/或碳酸酯单元。在一个实施方案中，酯单元和/或碳酸酯单元的含量非常低，例如约3％至约5％。在其它实施方案中，可降解聚醚的酯含量和/或碳酸酯含量可以约为20％或更少。例如，酯含量和/或碳酸酯含量可以约为20％或更少、约为19％或更少、约为18％或更少、约为17％或更少、约为16％或更少、约为15％或更少、约为14％或更少、约为13％或更少、约为12％或更少、约为11％或更少、约为10％或更少、约为9％或更少、约为8％或更少、约为7％或更少、约为6％或更少、约为5％或更少、约为4％或更少、约为3％或更少、约为2％或更少、约为1％或更少、约为0.5％或更少、或约为0.1％或更少，或者是其任意的递增值。在其它实施方案中，比如在星形聚合物的情况下，酯含量和/或碳酸酯含量可以至少约为70％或更高。例如，酯含量和/或碳酸酯含量可以约为85％、约为88％、约为89％、或约为90％，或者在70％和100％之间的任意值或范围。

并入共聚物和/或多官能团核中的酯单元和碳酸酯单元的平均长度也可以进行调整。酯单元的平均长度可以指代在各酯单元内，沿共聚物主链而存在并且/或者存在于多官能团核中的相邻碳酸酯基的平均数目。碳酸酯单元的平均长度，可以指代在各碳酸酯单元内，沿共聚物主链而存在并且/或者存在于多官能团核的连续碳酸酯基团的平均数目。这些单元可以依据基团(诸如酯基和/或碳酸酯基)进行测定，或者可以依据单体(例如丙交酯和/或碳酸酯单体)进行测定。例如，在一个实施方案中，沿共聚物主链存在的酯单元和碳酸酯单元的平均长度可以分别约为两个丙交酯或更少以及两个碳酸单乙酯基团或更少。在其它实施方案中，沿共聚物主链而存在的酯单元和碳酸酯单元的平均长度可以约为10或更少。例如，酯单元和碳酸酯单元的平均长度可以约为10或更少、约为9或更少、约为8或更少、约为7或更少、约为6或更少、约为5或更少、约为4或更少、约为3或更少、约为2或更少、或者约为1。

可降解聚醚的一个或多个末端可以具有多个官能团，从而允许生物活性分子与聚环氧乙烷的结合。所述官能团可以基于可降解聚醚要结合的目标分子进行选择。在一个实施方案中，这些官能团可以选自卤素、酯、酸、叠氮化物、羟基、氨基、含乙烯基的端基、及它们的组合。例如，这些官能团可以选自Cl、Br、N₃、OH、O-、CH₂＝CHCH₂O-、及它们的组合。合适的生物活性分子包括但不限于：蛋白质、肽类、酶、药用化学品或有机部分(organicmoieties)，及它们的组合。

可降解聚醚可以具有明确的结构，并且具有在约大于0kg/mol至约50kg/mol的范围，甚至高达约850kg/mol的分子量。在一个实施方案中，所述可降解聚醚的摩尔质量约为24kg/mol或更小。在一些实施方案中，这些可降解聚醚的摩尔质量可以约为50kg/mol、约为35kg/mol或更小、约为30kg/mol或更小、约为25kg/mol或更小、约为24kg/mol或更小、约为23kg/mol或更小、约为22kg/mol或更小、约为21kg/mol或更小、约为20kg/mol或更小、约为19kg/mol或更小、约为18kg/mol或更小、约为17kg/mol或更小、约为16kg/mol或更小、约为15kg/mol或更小、约为14kg/mol或更小、约为13kg/mol或更小、约为12kg/mol或更小、约为11kg/mol或更小、约为10kg/mol或更小、约为9kg/mol或更小、约为8kg/mol或更小、约为7kg/mol或更小、约为6kg/mol或更小、约为5kg/mol或更小、约为4kg/mol或更小、约为3kg/mol或更小、约为2kg/mol或更小、或者约为1kg/mol或更小。在其它实施方案中，这些可降解星形聚醚的摩尔质量约为850kg/mol或更小，或者是在0kg/mol和850kg/mol之间的任意值或范围。

这些可降解聚醚也可以具有窄的多分散性。在一个实施方案中，这些可降解聚醚的多分散性指数可以在约1至约1.6的范围。例如，这些可降解聚醚的多分散性指数可以约为1.6、约为1.5、约为1.4、约为1.30、约为1.29、约为1.28、约为1.27、约为1.26、约为1.25、约为1.24、约为1.23、约为1.22、约为1.21、约为1.20、约为1.19、约为1.18、约为1.17、约为1.16、约为1.15、约为1.14、约为1.13、约为1.12、约为1.11、约为1.10、约为1.09、约为1.08、约为1.07、约为1.06、约为1.05、约为1.04、约为1.03、约为1.02、约为1.01、或者约为1.00。

图1是根据本公开的一个或多个实施方案的利用阴离子开环共聚合形成可降解聚醚的方法的流程图。如图1中所示，所述方法100可以通过如下方式进行：在烷基硼烷和引发剂104的存在下，使环氧乙烷单体102与环酯或二氧化碳103接触101，以形成具有并入该聚合物主链中的可降解碳酸酯键或可降解酯键的聚醚105。图2中示出了形成可降解聚醚的反应流程的示意图。

通常，接触通常是通过使环氧乙烷单体、环酯、二氧化碳、烷基硼烷和/或引发剂发生物理接触、直接接触或紧密接触而进行。各组分或物质的接触，可以以任意顺序同时地进行，也可以按任意顺序相继地进行，因此没有特别限制。每个物质可以在溶剂中接触，诸如极性溶剂或弱极性溶剂。例如，在一个实施方案中，溶剂可以选自甲苯和四氢呋喃、及其它的这种溶剂。接触可以在在约0℃至约100℃范围内的温度下进行，或者它们的任意值或范围。优选地，接触在大约室温的温度下进行，如在约20℃至约30℃范围的温度。接触的持续时间应该是足以完成该共聚合反应。例如，接触的持续时间可以在约1min至约1000min的范围，或者在某些情况下更长的时间。

在牵涉到诸如丙交酯的环酯的实施方案中，活化剂和引发剂可以任选地分别与环氧乙烷单体和环酯接触。例如，在一个实施方案中，活化剂和引发剂可以在溶剂中接触，以形成第一溶液，并且可以使环氧乙烷单体和环酯单独地在溶剂中接触，以形成第二溶液。然后，可以使第一溶液与第二溶液接触，任选地在搅拌条件下，并且使反应进行。在引发剂具有两个组分的实施方案中，该引发剂可以任选地在与活化剂接触之前形成。例如，在一个实施方案中，可以使引发剂前体物质在溶剂中接触，以生成引发剂，然后可以使引发剂与活化剂在溶剂中相接触，以形成第一溶液。在牵涉到二氧化碳的实施方案中，可以任选地使引发剂与二氧化碳接触，然后溶解于溶剂中以形成第一溶液，并且可以使活化剂与溶剂接触以形成第二溶液。然后可以使第一溶液与第二溶液接触，此后可以加入环氧乙烷单体并且使反应进行(例如，在1巴的二氧化碳压力下)。

在所选链长或所需链长下，可以对环氧乙烷单体与环酯或二氧化碳的摩尔比进行选择和调整，以获得具有不同酯单元或碳酸酯单元含量(和可调含量)的可降解聚醚。通常，环氧乙烷单体是以相对于环酯或二氧化碳为化学计量过量而加入。例如，环氧乙烷单体与环酯的摩尔比可以在约1.01:1至约10:1的范围。在一个实施方案中，摩尔比可以约为2:1、约为3:1、约为4:1、约为5:1、约为6:1、约为7:1、约为8:1、约为9:1、约为10:1，或者在这些比值之间的任何递增值。

合适的环氧乙烷单体包括下式的单体：

其中R₁和R₂可以各自独立地选自不存在、氢、烷基、杂烷基、环烷基、烯基、杂烯基、环烯烃、炔基、杂炔基、环炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、亚烷基，烷芳基、亚烷芳基、卤素、或者它们的组合，其中的每个基团可以是被取代的或未取代的。在一些实施方案中，R₁与R₂连接而并形成稠环，例如环结构中有5个或更多的碳原子，其中碳原子中的任一个碳原子可以任选地被杂原子取代。合适的环氧乙烷单体的非限制性示例包括下列化学式：

这些都应该是非限制性的，因为在不背离本发明范围的前提下本文中可以应用其它环氧乙烷单体。在一些实施方案中，R₁和/或R₂包含一个或多个另外的环氧乙烷单体。例如，在一些实施方案中，环氧乙烷单体可以被定性为双环氧化合物单体、三环氧化合物单体等。

环酯可以选自任何环状化合物(例如，环烷烃类、环烯烃类等)，所述环状化合物具有被式-C(O)O-的酯单元/基团所取代的一个或多个碳原子。合适的环酯类包括但不限于：环状单酯类、环状二酯类、环状三酯类等。合适的环酯类的非限制性示例包括：丙交酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、β-丁内酯、δ-戊内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、4-甲基二氢-2(3H)-呋喃酮、α-甲基-γ-丁内酯、ε-己内酯、1,3-二氧戊环-2-酮、碳酸丙烯酯、4-甲基-1,3-二氧六环-2-酮、1,3-多塞平-2-酮(1,3-doxepan-2-one)、5-C_1-4烷氧基-1,3-二氧六环-2-酮、以及它们的混合物或衍生物；这些中的任一个可以是未取代的或被取代的。在优选实施方案中，环酯包括丙交酯单体。丙交酯单体可以是选自L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯、及它们的组合。丙交酯单体可以进一步被取代或者未取代。例如，丙交酯的甲基可被一个或多个选自氢、烷基、杂烷基、环烷基、烯基、杂烯基、环烯烃、炔基、杂炔基、环炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、亚烷基、烷芳基、亚烷芳基、卤素、或者它们的组合的取代基所取代，其中的任一个都可以是被取代的或未取代的。前述取代基不应该是限制性的，因为本文中可以使用本领域技术人员已知的任何取代基。

可以对活化剂进行选择，以实现一个或多个的以下目的：选择性地活化环氧乙烷单体，与引发剂形成酸根型配合物，抑制酯交换反应，以及抑制环状碳酸酯的生成。通常，烷基硼烷是以相对于引发剂为化学计量过量而加入。在一个实施方案中，烷基硼烷与引发剂的比率可以约为5:1。在一些实施方案中，烷基硼烷和引发剂的比率是在约1:1至约5:1的范围内。在一些实方案中，烷基硼烷与引发剂的比率可以约为2:1、约为3:1、约为4:1、约为5:1、约为6:1、约为7:1、约为8:1、约为9:1、约为10:1、或甚至更高。本文中所描述方法中所使用的活化剂可以是烷基硼烷，如三烷基硼烷。合适的活化剂的非限制性示例包括：三乙基硼烷、三苯基硼烷、三丁基硼烷、三甲基硼烷、三异丁基硼烷、及它们的组合。在某些实施例中，烷基硼烷是三乙基硼烷。

与活化剂一起形成酸根型配合物的引发剂，可以包括盐类或有机碱。盐类和有机碱可以包括与阴离子相关或混合的有机阳离子或碱金属。例如，在一个实施方案中，引发剂包括与醇盐相关或混合的有机阳离子，该醇盐具有一个有机取代基。在一个实施方案中，引发剂包括与醇盐相关或混合的碱金属，醇盐具有一个有机取代基。在一个实施方案中，引发剂包含与叠氮化物相关或混合的有机阳离子。在一个实施方案中，引发剂包含与卤素相关或混合的有机阳离子。

有机阳离子可以基于磷腈(phosphazenium)、铵和磷中的一种或多种。例如，在一个实施方案中，有机阳离子可以基于磷腈碱，如t-Bu-P_Y，其中Y为2或4；或者铵盐或磷盐，其中它们的氮或磷与四个烷基相连，每个烷基可以相同或不同的。碱金属可以包括任何碱金属。例如，在一个实施方案中，碱金属可以选自锂、钾、钠、及它们的组合。阴离子可以包括任何带负电荷的物质。例如，在一个实施方案中，阴离子可以选自羟基、酯、酸、醇盐、叠氮化物和卤素。醇盐可以由任何具有至少一个羟基的醇而形成。可以使用任何卤素。例如，在一个实施方案中，卤素可以选自Cl^-和Br^-。

在一个实施方案中，引发剂可以选自以下化学式：

{Y⁺,RO^-}、{Y⁺,RCOO^-}、{X⁺,N₃ ^-}和{X⁺,Cl^-}；

其中，Y⁺选自K⁺、t-BuP₄ ⁺、和t-BuP₂ ⁺；X⁺选自NBu₄ ⁺、PBu₄ ⁺、NOct₄ ⁺和PPN⁺；RO^-选自CH₃O(CH₂)₂O(CH₂)₂O^-、H₂C＝CHCH₂O^-、

例如，引发剂可以选自和/或制备自对甲基苄醇(PMBA)和t-BuP₄、二乙二醇单甲醚(DGME)和t-BuP₄、双酚A(BPA)和t-BuP₄、对甲基苄醇(PMBA)和t-BuP₂、四丁基氯化铵(TBAC)、双(三苯基膦)氯化亚胺(PPNCl)、四辛基氯化铵(TOACl)、四丁基氯化膦(TBPCl)、叠氮化四丁基铵(TBAA)、以及烯丙醇和t-BuP₄。

在一个实施方案中，形成可降解聚醚的方法是如以下反应流程图中所示的方式而进行：

在一个实施方案中，形成可降解聚醚的方法可以以如以下反应流程图中所示的方式而进行：

本公开的实施方案进一步描述了经修饰的生物分子，这些经修饰的生物分子包含与可降解聚醚结合的生物活性分子，其中可降解聚醚具有并入聚环氧乙烷主链中的酯单元或碳酸酯单元。通常，这些生物活性分子是通过与可降解聚醚的共价结合而进行修饰。另外，生物活性分子可以选自蛋白质、肽类、酶、药用化学品或有机部分、及它们的组合。所述可降解聚醚可以包括本发明的共聚物中的任一种。

图3是根据本公开的一个或多个实施方案的、形成可降解星形聚醚的方法的流程图。如图3中所示，方法300可以通过如下方式而进行：在引发剂和第一量的烷基硼烷存在下，使二环氧化物单体与二氧化碳和/或环酯接触301。在此步骤中，二环氧化物单体可以与二氧化碳和/或环酯发生共聚合(例如，通过阴离子开环共聚合)，从而获得含有碳酸酯单元和/或酯单元的多官能团核。例如，碳酸酯单元可以衍生自二氧化碳，从而产生可降解碳酸酯键。酯单元可以衍生自环酯，从而产生可降解酯键。碳酸酯单元和/或酯单元的存在可以给多官能团核产物赋予可降解性。这种多官能团核的示例包括但不仅限于：聚碳酸酯核、聚醚核、聚酯核等。

所述接触301可以按任何顺序相继地或同时地将引发剂、溶剂、烷基硼烷、二环氧化物单体、二氧化碳和/或环酯加入反应容器而进行，这可以在机械搅拌下进行。例如，在一些实施方案中，合适的制备顺序包括相继地将引发剂加入反应容器，接着在有机械搅或没有机械搅拌下相继地加入溶剂、烷基硼烷和二环氧化物单体。在加入上述组分中的一种或多种组分之后，可以将二氧化碳或环酯加入反应容器中，并且可以使共聚合反应进行。在共聚合反应期间或者经过共聚合反应，二环氧化物单体的环氧环可以开环，并且在引发剂和烷基硼烷的存在下，可以各自与二氧化碳和/或环酯发生共聚合。以这种方式，二环氧化物单体可以作为交联剂，将至少两种聚合物链加以连接，各聚合物链各自是经过共聚合而形成。

合适的引发剂、溶剂和/或烷基硼烷在上文中进行了描述，因此这里不再重复。二环氧化物单体可以选自包含至少两个环氧化物的任何单体。合适的二环氧化物单体的示例包括二氧化乙烯基环己烯(vinyl cyclohexene dioxide)及其衍生物。其它合适的二环氧化物单体包括但不限于：二氧化丁二烯；1,2,3,4-二环氧丁烷；1,2,7,8-二环氧辛烷；1,2,5,6-二环氧树脂环辛烷；二环戊二烯二环氧化物；聚乙烯乙二醇二缩水甘油(poly(ethylene glycol diglycidal))；甘油二缩水甘油等二缩水甘油醚类以及诸如化合物1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇、环己烷-1,4-二醇、环己烷-1,1-二甲醇、环己烷-1,2-二甲醇、环己烷-1,3-二甲醇、环己烷-1,4-二甲醇、二乙二醇、对苯二酚、间苯二酚、4,4-异亚丙基双酚、萘二酚等的二缩水甘油醚类等；或者它们的衍生物。虽然对这些二环氧化物单体进行了描述，但本文中可以使用其它多官能性环氧化物，包括例如三环氧化合物等。

交联的范围或程度会影响所形成多官能团核的可降解性。例如，虽然其可以基于试剂的选择和反应条件等，但高度的交联可能不会产生可降解的多官能团核而形成凝胶。因此，在进行共聚合时，最好是将二环氧化物单体的交联范围或程度保持或维持在低至中等水平。例如，这可以通过使用低至中等量的二环氧化物单体而实现。例如，在一些实施方案中，将二环氧化物单体与引发剂的摩尔比控制在低于约10，但不大于约20。例如，二环氧化物单体与引发剂的摩尔比可以约为20或更少、约为19或更少、约为18或更少、约为17或更少、约为16或更少、约为15或更少、约为14或更少、约为13或更少、约为12或更少、约为11或更少、优选约为10或更少、约为9或更少、约为8或更少、约为7或更少、约为6或更少，或者更优选地，约为5或更少、约为4或更少、约为3或更少、约为2或更少，或者其中的任意值或范围。

二环氧化物单体与溶剂的体积比可以为在约1:1至约1:10的范围内。例如，在一些实施方案中，二环氧化物单体与溶剂的体积比为大约1:1、大约1:1.5、大约1:2、大约1:2.5、大约1:3、大约1:3.5、大约1:4、大约1:4.5、大约1:5、大约1:5.5、大约1:6、大约1:6.5、大约1:7、大约1:7.5、大约1:8、大约1:8.5、大约1:9、大约1:9.5，或大约1:10，或者在它们之间的任何范围或值。

可以在约0.01巴至约25巴范围内的压力下将二氧化碳加入反应容器。例如，在一些实施方案中，可以在约5巴至约15巴范围内的压力(优选约10巴)下加入二氧化碳。在其它实施方案中，在约1巴、约2巴、约3巴、约4巴、约5巴、约6巴、约7巴、约8巴、约9巴、约10巴、约11巴、约12巴、约13巴、约14巴、约15巴、约16巴、约17巴、约18巴、约19巴、约20巴、约21巴、约22巴、约23巴、约24巴或约25巴，或者其中的任何值或范围的压力下加入二氧化碳。

实施步骤301的温度可以在约0℃至约100℃的范围内。在一些实施方案中，接触是在约50℃至约80℃范围内的温度下进行。例如，接触可以在约50℃、约51℃、约52℃、约53℃、约54℃、约55℃、约56℃、约57℃、约58℃、约59℃、约60℃、约61℃、约62℃、约63℃、约64℃、约65℃、约66℃、约67℃、约68℃、约69℃、约70℃、约71℃、约72℃、约73℃、约74℃、约75℃、约76℃、约77℃、约78℃、约79℃、或约80℃、或者其间的任意值或范围的温度下进行。另外，接触可以进行达约一周或更少、优选少于约24小时、或更优选少于约17小时，例如约15小时的时间段。

当在步骤301中形成多官能团核并任选地使反应容器冷却时，可以使降解星形聚醚的臂进行聚合。因此，在步骤302，在第二量的烷基硼烷存在下，使来自步骤301的可降解多官能团核与环氧乙烷单体接触。在随后的反应中，使环氧乙烷单体发生聚合，生成连接到可降解多官能团核的聚醚的臂，从而形成可降解星形聚醚。在一些实施方案中，星形聚醚的臂在化学性质上是相同的，从而形成星形聚合物。在一些实施方案中，两种或更多种环氧乙烷单体进行反应，或者是环氧乙烷单体之外的单体进行反应，以形成带有不同臂的异型星形聚合物、或者具有包含共聚物(例如，嵌段共聚物)的臂的星形聚合物，及其它类型的聚合物。

为了形成星形聚醚的臂，可以将环氧乙烷单体加入反应容器中。上面对合适的环氧乙烷单体进行了描述，因此这里不再重复。在一些实施方案中，在将未反应的二氧化碳排放或释放之后，将包含环氧乙烷单体的溶液、溶剂和第二量的烷基硼烷注入反应容器中。在牵涉到环酯的实施方案中，可以使步骤301中的反应进行，直到环酯的全部或完全消耗，或者可以将未反应的环酯从反应容器中分离和/或去除。在加入环氧乙烷单体、溶剂和第二量的烷基硼烷之后，可以使聚合反应进行(任选地在机械搅拌下)，以形成星形聚合物的聚醚臂。

环氧乙烷单体与溶剂的体积比可以在约1:1至约1:20的范围内。例如，在一些实施方案中，环氧乙烷单体与溶剂的体积比为大约1:1、大约1:2、大约1:3、大约1:4、大约1:5、大约1:6、大约1:7、大约1:8、大约1:9、大约1:10、大约1:11、大约1:12、大约1:13、大约1:14、大约1:15、大约1:16、大约1:17、大约1:18、大约1:19、或大约1:20，优选大约1:5至大约1:15，或者更优选大约1:10。

尽管不是必须的，在一些实施方案中，在本发明方法的步骤301中，烷基硼烷是以与引发剂的化学计量而加入反应容器中，它们各自发生反应而生成酸根型配合物，该酸根型配合物可以用于使步骤301中的共聚合活化。在某些情况下，可以将步骤302中的第二量的烷基硼烷加入反应容器，使得烷基硼烷以化学计量过量的方式而存在，以使环氧乙烷和开环聚合活化。在一些实施方案中，过量的烷基硼烷可用于使聚醚臂聚合中的环氧乙烷单体活化。在一些实施方案中，烷基硼烷的第一量与第二量是相同的。在一些实施方案中，烷基硼烷第一量与第二量是不同的。例如，在一些实施方案中，烷基硼烷的第一量小于第二量。在一些实施方案中，烷基硼烷的第一量多大第二量。

在一些实施方案中，在接触302时或者在整个环氧乙烷单体的聚合中、或者在这两种情况下，可以将多官能团核与烷基硼烷的摩尔比选定或维持在约1:1至约1:10的范围内。例如，在一些实施方案中，将多官能团核与烷基硼烷的摩尔比选定或维持在约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5、约1:4、约1:4.5、约1:5、约1:5.5、约1:6、约1:6.5、约1:7、约1:7.5、约1:8、约1:8.5、约1:9、约1:9.5或约1:10，或者其中的任何值或范围。优选地，二环氧化物单体与烷基硼烷的摩尔比是在约1:3至约1:5的范围内，或者其中的任何数值，更优选约1:3。

实施步骤302的温度可以在约0℃至约100℃的范围内。在一些实施方案中，接触是在约30℃至约50℃的范围内进行。例如，接触可以在约30℃、约31℃、约32℃、约33℃、约34℃、约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃、约40℃、约41℃、约42℃、约43℃、约44℃、约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃或约50℃，或者在它们之间的任意值或其范围的温度下进行。优选地，聚合反应是在约40℃的温度下进行。另外，接触可以进行达约一周或更少、优选约24小时或更少的时间段。

在进一步的步骤303(未示出)中，可以用溶解于醇类(例如甲醇)的酸(例如HCl)使来自步骤302的反应混合物淬灭。为了获得细粒产物，可以将粗产物溶于和/或沉淀于二乙醚中，然后离心并干燥。

以下的实施例是用来说明以上发明，而不应理解为缩小其保护范围。本领域技术人员将容易地认识到，审查员建议可以实施本发明的许多其它方式。应当理解的是，可以作出多种变型和修改同时仍然是在本发明的范围内。

实施例1

通过环氧乙烷与L-丙交酯的阴离子共聚合而制备可降解聚环氧乙烷

以下的实施例描述了用于制备可降解聚环氧乙烷(PEO)的简便方法。在三乙基硼烷存在下，通过环氧乙烷与L-丙交酯(LLA)的阴离子共聚合反应，将极低含量的LLA无规地并入PEO的主链中。借助于三乙基硼烷的路易斯酸，而减小LLA的反应性，并且抑制酯交换反应。EO与LLA的共聚合生成聚(EO-共-LLA)样品，这些样品具有低至中等的酯单元含量、可控的摩尔质量和狭窄的多分散性。利用凯伦-杜多斯(Kelen-Tüdos)法和迈耶-洛瑞(Meyer-Lowry)末端模型法测定了竞聚率。利用差示扫描量热法(DSC)对所得到的共聚物进行了进一步研究；进行水解实验以显示这些PEO样品的可降解性。

本实施例中所呈现的工作的目的是，通过EO与LLA的阴离子共聚合反应，将低至极低百分比的LLA单元并入PEO链内，从而在不改变它们的亲水性、结晶性等固有特性的情况下给这些PEO链赋予可降解性。具体地研究了三乙基硼烷在EO与LLA的阴离子共聚合反应中的作用。不同于给LLA-EO共聚物提供宽摩尔质量分布和结构不确定性的配位催化途径，EO与LLA的硼活化阴离子共聚合反应产生明确的聚(EO-共-LLA)样品，这些样品显示窄多分散性以及EO和LLA单元的可调含量(参见下面的流程图)。下面的流程图说明了使用三乙基硼烷作为活化剂的环氧乙烷与L-丙交酯的阴离子开环聚合的反应流程图。

实验部分

一般方法

所有反应均在Braun Labmaster手套箱内，在干燥无氧的氩气气氛中进行。环氧乙烷(EO)、L-丙交酯(LLA)、二乙二醇单甲醚(DGME)、对甲基苄醇(PMBA)、双酚A(BPA)、t-BuP₄、t-BuP₂、(叔丁基氯化铵)TBACl、)(双(三苯基膦)氯化亚胺)四丁基铵(PPNCl)、四辛基氯化铵(TOACl)、四丁基氯化膦(TBPCl)、叠氮化四丁基铵(TBAA)、烯丙醇(Allyl A)是购自奥尔德里奇(Aldrich)公司。在使用前，将四氢呋喃(THF)和甲苯(Tol)在钠/二苯甲酮混合物上方进行蒸馏。在搅拌两天后，将1,4-二氧六环置在CaH₂上方进行蒸馏。通过将环氧乙烷在CaH₂上方搅拌一天而对环氧乙烷进行纯化，再蒸馏至含有正丁基锂(n-BuLi)的烧瓶中。然后将其搅拌几小时，接着进一步蒸馏。通过将LLA从乙酸乙酯中重结晶两次，接着从干燥的二氧六环中进行冷冻干燥，而对LLA进行纯化。通过将二乙二醇单甲醚从甲苯中进行共沸蒸馏，而对二乙二醇单甲醚进行纯化。将PMBA和BPA从二氧六环中进行冷冻干燥。在CDCl₃中，将所有¹H和¹³C NMR谱记录于核磁共振分析仪(Bruker AVANCE III-400MHz)中。利用配备有Styragel HR2色谱柱的凝胶渗透色谱仪(VISCOTEK VE2001)使用四氢呋喃(THF)作为洗脱剂(流速为1mL/min)，对GPC痕量进行记录。使用窄分子量分布(M_w)的聚苯乙烯标准品来校准仪器。使用梅特勒托利多差示扫描量热仪(Mettler Toledo DSC1/TC100)在空气气氛中进行DSC测量。首先将样品从室温RT加热至200℃以消除热历史，然后以10℃/min的加热/冷却速率冷却至-100℃，最后再次加热至200℃。重复此循环，直到记录到恒定的熔融温度和冷却温度(Tm和Tc)。

使用四丁基氯化铵(TBACl)作为引发剂的合成聚(EO-共-LLA)的代表性过程：使用预干燥的30mL玻璃希丁克管(Schlenk tube)(80mm×28mm)，该管是由三通旋塞阀组成并且配备有磁力搅拌棒。在氩气气氛中，首先将约86μL的三乙基硼烷(约0.086mmol)加入到在玻璃希丁克管中的TBACl(约4.8mg，约0.017mmol)溶解于甲苯(约0.5mL)溶液中。然后将LLA(约100mg，约0.69mmol)和环氧乙烷(约150mg，约3.47mmol)溶解于甲苯(约1mL)的预混溶液加入到引发剂-硼烷体系中。在搅拌下在室温(约25℃)下进行4小时的聚合反应。然后，用几滴的5％HCl甲醇溶液使反应淬灭，再使聚合物在冷二乙醚中沉淀。在过滤后将所获得的聚合物在真空干燥箱中干燥，并且利用GPC和NMR进行表征。

使用t-BuP4引发剂的合成聚(EO-共-LLA)的代表性过程：使用预干燥的30mL玻璃希丁克管(80mm×28mm)进行此反应，该管是由三通旋塞阀组成并且配备有磁力搅拌子。在氩气气氛中，将PMBA(约4.3mg，约0.035mmol)的甲苯(约0.5mL)溶液、t-BuP4溶液(约35μL，约0.035mmol)加入反应瓶中，在室温下搅拌数分钟。然后，将三乙基硼烷(约176μL，约0.176mmol)和LLA(约75mg，约0.520mmol)与环氧乙烷(约152mg，约3.47mmol)的预混单体甲苯(约1mL)溶液相继地加入到引发剂-硼烷体系中，在搅拌下在大约室温下进行聚合反应约1小时。使用数滴的5％HCl甲醇溶液使反应淬灭，在冷二乙醚中沉淀。将过滤后所获得的聚合物在真空干燥箱中干燥，利用GPC和NMR进行表征。

结果和讨论

环氧乙烷与L-丙交酯的共聚合

因为EO和LLA表现出非常不同的反应性以及因为与LLA相对应的单体单元在阴离子条件下容易发生酯交换反应，所以甚至使用弱碱作为引发剂，EO与LLA也无法发生共聚合。例如，在醇和弱碱(诸如t-BuP₂)的存在下，需用约3天时间来完成EO的共聚合，而在相同条件下仅需用约1分钟便实现LLA的完全转化。这已是利用配位化学使这两种单体发生共聚合的主要原因。

意味着必须采用单体配位步骤的催化过程具有优势(比如长链的形成)，但也具有缺点(比如链的结构未必明确、具有宽的摩尔质量分布等。本实施例提出了EO与LLA共聚合的新方法。所述新方法不是基于纯粹的阴离子物质，而是基于牵涉到路易斯酸(即，三乙基硼烷)和碱(其通常是醇盐)的酸根型配合物。酸根型配合物是用于在不形成环状碳酸酯的情况下环氧化物与CO₂的成功共聚合，这通常是使用纯粹的离子物质而获得。同样地，人们发现基于硼的酸根型配合物对于引发和导致叠氮缩水甘油醚(其是之前从未能聚合的环氧化物单体)的可控共聚合是非常有效的。在上述两个实施例的每个实施例中，除了基于硼的酸根型配合物之外，还必须加入游离的三烷基硼以使单体活化以便聚合物产生，因为配合物的增加通常不具有足够的亲核性。

起初试图使用PMBA/t-BuP₄作为引发剂体系并使用TEB作为路易斯酸，以形成导致共聚合的酸根型配合物，从而使EO和LLA发生均聚合。在过量的TEB(5eq.)(用以使单体活化)存在下两种均聚合。在EO的情况下，如预计的，在四氢呋喃或者甲苯中均提供具有预计分子量的样品：显然游离TEB的存在对于触发共聚合是必不可少(表1的第1和第2项)。相反，在LLA(参见紧跟上方的流程图)的情况下，虽然存在过量的TEB(5eq.)，但几乎未观察到任何均聚合(转化率低于1％)，并且进一步过量的TEB的加入无助于提高LLA的转化率(表1的第3和第4项)。

有趣的是，像LLA的单体，其当接触到纯粹的离子物质时很快地发生均聚合，在这种情况下留在原处不动并且在基于硼的酸根型配合物存在下未发生开环。接着，对在5eq.的TEB存在下LLA与EO的共聚合进行了调查研究。将约15-20mol％的LLA投入到反应介质中，以观察低含量的酯是否可以并入PEO主链。在所有的以下实验中，将作为非极性溶剂的甲苯用于EO与LLA的共聚合。在聚合后，将反应混合物倒入冷醚中以收集所有的聚合物产物，利用GPC和NMR进行表征。图4示出了代表性的¹H NMR谱。在5.2和1.5ppm(峰a、b)处以及在3.5ppm(峰c)处，清楚地检测到LLA和EO单元的特征峰，从而说明酯单元的并入。在4.3ppm和4.10ppm处的峰g和峰h分别对应于在EO与LLA单元-CH₂CH₂OOCCH(CH₃)OOCCH(CH₃)O-之间连接的EO的亚甲基质子和LLA的次甲基质子，以及在LLA与EO单元-OCCH(CH₃)OOCCH(CH₃)OCH₂CH₂O-之间连接的LLA单元的次甲基质子，如图4中所示。两种聚合物PEO和LLA单元的特征峰和连接峰的存在，说明了无规共聚物的形成。峰g与峰h的积分比接近于3，说明LLA的酯交换反应是可忽略不计的。基于NMR数据，然后可以计算出LLA单元的含量，并且使用引发剂对甲基苯醇的峰(在4.5、7.1、2.3ppm处的峰d、e、f)作为参考可以估算所获得共聚物的摩尔质量(请参见表1中所列出的相关数据)。利用公式L_LLA＝(SI_5.21 _ppm+2SI_4.10 _ppm)/2SI_4.10 ppm可判定PLLA的平均链段长度等于约1.57，其中SI是各个峰的积分强度。这就意味着，平均地沿聚合物主链发现小于两个的LLA单元是相邻的，从而证实LLA的竞聚率(r_LLA)的值非常低。按照相同的过程，在TEB存在下，利用PMBA/t-BuP4体系引发共聚合，并且将不同的摩尔质量作为目标(表1，第6～12项)。从NMR中获得的各种样品的摩尔质量的值接近于理论值；实现了高达24kg/mol的摩尔质量，并且在所有条件下酯含量保持在大约5％。当改变LLA与EO的投料比时，所得共聚物中的酯含量改变(表1的第11项)。利用GPC对所获得共聚物样品的分析显示呈单峰形并且具有窄的摩尔质量分布(图5)；后者接近于理论值及通过NMR计算所产生的值。因此证明，在这些条件下，EO与LLA以“活性(living)”的方式发生共聚合，并且酯交换反应被完全抑制。

认为不仅在“活性”条件下首次成功进行了像EO和LLA这样不同单体之间的共聚合尝试，而且还证明极低含量的酯键可以并入聚醚链中，这是是以从未实现的成就。当在THF(其是一种弱极性的溶剂，表1中的第5项)中进行反应时，观察到对共聚物样品摩尔质量的控制的损失，从而表明酯交换反应的发生，并因此很有可能发生尾咬反应(back-bitingreactions)。

在用于共聚合的TEB存在下，除了用PMBA/tBuP4体系所引发的聚合反应之外，也使用其它的有机引发剂铵和磷卤化物(如TBACl和TBPCl)。得到了类似的结果，但在分离的共聚物内部的酯含量往往稍高于醇盐/tBuP4体系中产生的共聚物(表1的第15、19和20项)。这可能是由于在与醇盐相关的各种阳离子的存在下(参见下文)，EO与LLA之间的反应性存在差异。也使用各种引发剂制备了双官能和异型双官能共聚物。例如，当选用双酚A作为引发剂时，得到两种羟端基PEO，其包括约3％酯含量(表1的第13项)；如果以烯丙醇和四丁基叠氮化物作为引发剂(表1的第21和22项)开始反应，则生成了具有乙烯基和叠氮化物端基的共聚物样品(图6)，这对于生物结合和应用而言，是有意义的和强有力的官能团。

表1使用不同引发体系的EO与LLA的无规共聚结果

除非另有说明，将对甲基苄醇(PMBA)与P₄和P₂一同使用，P₄＝t-BuP₄，P₂＝t-BuP₂，^a二乙二醇单甲醚用作醇，^b双酚A用作醇。^cM_n(theo)＝(mp/N1)，m_p＝聚合物的总回收重量，N_I＝引发剂的摩尔数。^d酯含量和Mn(NMR)的计算基于¹HNMR。^e以THF作为洗脱剂，并用聚苯乙烯标准品为校准进行GPC测定。

为了鉴定所制备的共聚物的性质，分别使用PMBA/tBuP4、TBACl和PPNCl作为引发剂，在相同的初始进料比下，收集了动力学数据并测定了单体转化率。将相关的聚合数据列于表2中。随着聚合时间的增加，酯含量逐渐地增加(尽管以远低于醚含量的速率)，表明EO的消耗快得多。通过以不同的时间间隔终止共聚合并对相应的共聚物的组成进行分析，而计算了竞聚率值rEO和rLLA并且测定了自增长或并入其它单体的趋势。可使用各种方法来计算竞聚率，包括梅奥-路易斯(Mayo-Lewis)积分法、法恩曼-罗斯(Fineman-Ross)法和凯伦-杜多斯法等。在本实施例中，利用凯伦-杜多斯法计算竞聚率。在tBuP4/醇盐体系的情况下，EO的竞聚率r_EO为6.27，LLA的竞聚率值r_LA为0.08。而在使用TBACl作为引发剂的情况下，发现r_EO为1.67，r_LLA为0.15(参见图7-9)。在相同的进料比下，随着与醇盐相关的阳离子尺寸的减小，EO的反应性下降，因此有更多的酯单元并入。但是，在这两种情况下，EO的反应性远高于LLA的反应性，这导致所获得共聚物聚(EO-共-LLA)中和在非常短的酯链段中的低LLA含量。

表2具有不同转化率的EO与LLA的共聚合结果

除非另有说明，将PMBA与P₄一同使用，P₄＝t-BuP₄，^aM_n(theo)＝(mp/N_I)，m_p＝聚合物的总回收重量，N_I＝引发剂的摩尔数。^b酯含量和M_n(NMR)的计算基于¹HNMR。^c以THF作为洗脱剂，并用聚苯乙烯标准品为校准进行GPC测定。

因为凯伦-杜多斯法对于瞬时组成和相当低的转化率而言效果最好，所以使用非末端模型(BSL)来测定这两种单体的竞聚率r_EO和r_LLA。该模型假定增长物种的反应性仅取决于进入单体的反应性，并且忽略以活性物种为特征的最后单体的性质；它是适用直至完全转化。基于表3中所示数据所计算的竞聚率计算的结果约为：以P4+作为抗衡阳离子时，r_LLA＝0.17±0.04、r_EO＝5.37±0.4；对于TBA⁺而言，r_LLA＝0.49±0.08、r_EO＝2.07±0.25；对于PPN⁺而言，r_LLA＝0.14±0.01，r_EO＝6.61±0.67。在用三种不同的阳离子(P4+、TBA+、PPN+)进行研究的这三种情况下，竞聚率的乘积r_EO×r_LLA非常接近于1，从而利用¹H NMR证实该特征，该特征表明梯度共聚物的形成。还尝试使用ML的末端模型来确定竞聚率(rEO与LLA)。假定所形成的共聚物具有梯度性质，并且没有嵌段或交替的倾向。我们将竞聚率的简单关系推导成转化率的函数，该函数源自Lowry和Meyer的关于共聚物转化率依赖型通用公式。因此，ML的末端模型提供了在TEB存在下EO与LLA的共聚合，以及以下的竞聚率值：对于P4⁺而言，rLLA＝0.19±0.02、rEO＝5.15±0.556；对于TBA⁺而言，r_LLA＝0.50±0.07、r_EO＝2.03±0.27；对于PPN⁺而言，r_LLA＝0.15±0.01、rEO＝6.49±0.46(表3)。

表3.用不同方法计算的竞聚率

作为本研究的一个目的是尽可能精确地控制酯单元在PEO链中的并入，并且如有可能将其限定在一个百分率(～5％)，利用DSC对所获得共聚物样品的热性能进行了检查。对PEO的熔融转变都进行了测定，并与纯PEO的熔融转变进行了比较，随着更多的酯单元并入PEO主链中，所获得共聚物的熔融温度(T_m)逐渐降低。当并入约3％的酯时，T_m从58.9℃降低至约52.3℃。当酯键进一步递增至约7％时，T_m降低至约38.5℃；当约14％的酯单元并入时，然后T_m降低至约28.6℃(图10)。尤其是在后一种情况下，由于更多酯单元的并入，测得在约-17.6℃下的明显冷的结晶转变温度。但是，未检测出PLLA的熔融转变温度，即使该样品中含有约14％的酯，说明沿PEO主链并入了极短的PLLA链段。作为对比，在含有约17％酯单元的多嵌段聚(EO-共-LLA)共聚物的情况下，明确地测定出PLLA的熔融温度(T_m)。

最后，对聚(EO-共-LLA)进行降解，以检查PEO链段的平均长度。将共聚物溶解于约0.5M NaOH的40:60甲醇:水溶液中，并搅拌约两天以使酯键水解。利用¹H NMR对在这种处理后所回收的聚合物进行表征，结果表明酯键完全降解并消失。利用GPC对降解后的PEO的摩尔质量进行了分析。如图11中所示，共聚物样品的摩尔质量从最初的约24Kg/mol下降至约3Kg/mol。

总之，通过EO与LLA的阴离子开环共聚合反应，以可控的方式直接地制备了具有低多分散性和明确结构的可降解聚环氧乙烷。TEB的存在选择性地增加EO的反应性，并抑制酯交换反应。该方法是通用的，不仅可用于合成官能化线型PEO类，而且合成具有高摩尔质量的支链PEO类并且不用担心可降解性问题。此外，无金属合成使此方法更有可能用于生物医学用途。

实施例2

通过环氧乙烷与丙交酯或二氧化碳的阴离子共聚合而制备可降解聚环氧乙烷

以下所示的流程图中示出了在三烷基硼烷存在下，通过EO与丙交酯或二氧化碳的阴离子共聚合反应，以直接的方式形成可降解PEG。如本实施例中所描述，极低含量(约5％)的丙交酯和二氧化碳的无规并入导致在PEG主链内形成酯键或碳酸酯键，这给所获得PEG赋予可降解性；另外，所获得共聚物依然保留其亲水性和明确的结构。这样可以制备异型双官能封端可降解PEG，或者被衍生化以便结合用于生物领域的分子。

方法

使用TBACl作为引发剂的合成聚(环氧乙烷)-共-(L-丙交酯)(poly(ethyleneoxide)-co-(L-Lactide))的代表性过程：将经预干燥的30mL玻璃希丁克管(80mm k tubee)用于进行此反应，该管是由旋塞阀组成并且配备有磁力搅拌子。在氩气气氛中，首先将86μL的三乙基硼烷(0.086mmol)加入到在玻璃希丁克管中的TBACl(4.8mg，17μmol)的甲苯(0.5mL)溶液中。然后将L-丙交酯(100mg，0.69mmol)和环氧乙烷(150mg，3.47mmol)的甲苯(1mL)预混溶液加入到引发剂-硼烷体系中。在搅拌下，在室温(约25℃)下进行4小时聚合。然后，使数滴5％HCl甲醇溶液使反应淬灭，再使聚合物溶液在冷二乙醚中沉淀。在过滤后，将所获得聚合物在真空干燥箱中干燥，并利用GPC和NMR进行表征。

使用P4为引发剂合成聚(环氧乙烷)-共-(L-丙交酯)的代表性过程：使用预干燥的30mL玻璃希丁克管(80mm×28mm)进行此反应，该管是由旋塞阀组成并且配备有磁力搅拌子。在氩气气氛中，将对甲基苄醇(PMBA)(4.3mg，35μmol)的甲苯(0.5mL)溶液、t-BuP4溶液(44μL，0.044mmol)加入反应瓶中，在室温下搅拌数分钟。然后，将三乙基硼烷(176μL，0.176mmol)及L-丙交酯(75mg，0.520mmol)与环氧乙烷(152mg，3.47mmol)的预混单体的甲苯(1mL)溶液相继地加入到引发剂-硼烷体系中，搅拌下在室温下进行1小时共聚合。用数滴的5％HCl的甲醇溶液使反应淬灭并在冷二乙醚中沉淀。将过滤后所获得的聚合物在真空干燥箱中干燥，并利用GPC和NMR进行表征。

使用TBACl作为引发剂合成聚(环氧乙烷)-共-(碳酸亚乙酯)(poly(ethyleneoxide)-co-(ethylene carbonate))的代表性过程：使用经预干燥的30mL玻璃希丁克管(80mm×28mm)进行此反应，该管是由旋塞阀和隔膜组成并且配备有磁力搅拌子。首先在经干燥的二氧化碳气氛中，加入27.8mg的TBACl(100μmol)，接着溶解于2mL的THF。将溶于THF(150μL，0.15mmol)的三乙基硼烷和EO(1mL，20mmol)相继地注射入管中。在1巴的二氧化碳压力和室温下，进行12小时共聚合。使用数滴的5％HCl甲醇溶液使反应淬灭并在冷二乙醚中沉淀。将过滤后所获得的聚合物在真空干燥箱中干燥，并且利用GPC和NMR进行表征。

图13-图24呈现了表4中所给出某些项的¹H NMR谱和GPC谱图。

表4：EO分别与LLA和CO₂进行无规共聚合的结果

除非另有说明，对甲基苄醇(PMBA)与P4和P2联用，P₄＝t-BuP₄，P₂＝t-BuP₂，LLA＝左旋丙交酯，EO＝环氧乙烷，THF＝四氢呋喃，Tol＝甲苯，TBACl＝四丁基氯化铵，PPNCl＝双(三苯基膦)氯化亚胺，TOACl＝四辛基氯化铵，TBPCl＝四丁基氯化膦，TBAA＝叠氮化四丁基铵。以THF作为洗脱剂，并用聚苯乙烯标准品为校准进行GPC测定。^a _.双酚A用作醇，^b _.二乙二醇单甲醚用作醇。^c _.聚合反应在1巴的CO₂氛围下进行。^d _.聚合反应在2巴的CO2氛围下进行。^e.聚合反应在4巴的CO₂氛围下进行。

实施例3

具有可降解聚碳酸酯核的星形PEO的合成

利用第一种方法由核制备可降解PEO，其中该核是由碳酸酯键组成，以赋予其可降解性，如图12中所示。这里，将作为二环氧化物的二氧化乙烯基环己烯(VDOX)用作交联剂，通过与CO₂的共聚合而形成可降解聚碳酸酯核。为了获得具有低交联度的可溶性聚碳酸酯核，使用极低量的二环氧化物，并且VDOX与鎓盐引发剂的比率保持在低于约10。一旦核形成，则在CO₂被逐渐释放后，将环氧乙烷连同THF溶剂注射入相同的Parr反应器中，随后在约40℃和搅拌下进行环氧乙烷与所生成聚碳酸酯核的聚合反应。将聚合条件和结果列在表5中。

利用先核法(core-first method)由聚碳酸酯核(PVDOX-EO)合成星形聚环氧乙烷的代表性过程：反应在100mL Parr反应器中进行反应，该反应器具有内置加料孔，将其在120℃下干燥一夜，然后在手套箱中排空约3小时。为了说明该合成过程，将命名为PVDOX1-EO1的星形PEO样品(表5中的第27项)作为代表。首先将PPNCl(0.114g，0.2mmol)加入反应器中，接着加入THF(约2.5mL)和TEB(0.2mL，约1eq)。将二氧化乙烯基环己烯(约0.14g,约1mmol)导入此反应混合物中，然后将反应器关闭并从手套箱中取出，以便在约10巴的CO₂压力下进行加料。在约80℃的温度下进行约15小时聚合反应。在使反应器冷却后，将CO₂缓慢释放至最低水平，将EO(约2.6mL，约60mmol)、TEB(约0.6mL)和THF(约20mL)经过加料孔加入到反应器中，在约40℃下进行约15小时的聚合。最后，将反应混合物用盐酸的甲醇溶液(约1mol/L)进行淬灭。通过在二乙醚中的沉淀将所得到的粗产物进行纯化，并且离心并在约40℃下在真空干燥箱中干燥约15小时，以获得最终产物(产率＝约90％)。

图25-图29提供了下面的表5所给出的某些项的¹H NMR谱和GPC谱图。

表5.利用先核法合成的PVDOX-EO星形聚合物的总结^a

^a.以PPNCl作为引发剂，在50-80℃、10巴CO₂环境下，进行制备PVDOX，除非另有说明，其中VDOX/THF的体积比为1:2.5，接着将所得的内核与EO聚合(40℃，持续24h)，并保持PVDOX和TEB的比值为1:3，EO/THF的体积比为1:10。^b _.以聚苯乙烯标准品为参考，以THF作为洗脱剂，通过GPC测定。^c.通过装备有多角度激光散射的GPC(GPC-MALLS)测定。^d.N_am＝M_W,LS×臂_wt％/M_n,PEO。^e.VDOX/THF的比值为1:2。^f.将单官能性醛基CHO加入交联剂内，使VDOX/CHO的比值为1:1，VDOX/THF的比值为1:2.5。^g.用NBu₄Cl引发聚合，反应在80℃持续3h。

本公开的其它实施方案是可能的。尽管以上的描述含有很多特异性，但不应被理解限制本公开的范围，而仅提供对本公开的部分优选实施方案的说明。也可设想到的是，可做出各实施方案的具体特征和方面的各种组合或亚组合，并且仍然落在本公开的保护范围内。应理解的是，所公开各实施方案的各种特征和方面可以互相组合或替换，从而形成各种实施方案。因此，意图是至少部分的本公开的范围不应该受到上述具体公开实施方案的限制。

因此，本公开的保护范围应当由所附权利要求及它们的法律等同物所确定。因此，应当理解的是，本公开的保护范围完全包括对于本领域技术人员而言为显而易见的其它实施方案，因此本公开的保护范围仅由所附权利要求所限定，其中除非明确说明以单数形式对要素的引述并非用于表示“一个和仅一个”，相反表示“一个或多个”。对于本领域技术人员为已知的上述优选实施例中的要素的所有结构的、化学的、功能的等同物，已经明确地通过引用的方式写在了本发明内，并且旨在由权利要求所覆盖。此外，装置或方法来说未必解决本公开要解决的各问题或每个问题，因为它是由本发明的权利要求所包含。再者，无论在权利要求中是否明确地陈述了要素、组分或方法步骤，本公开的要素、组分或方法步骤并非专用于公众。

为了说明和描述的目的，上面已给出了对本公开各种优选实施方案的描述。其并非意图是详尽的或者将本公开局限于具体实施方案，显而易见地根据以上教导许多种修改或变型是可行的。选择并描述如上所述的示例性实施方案，是为了最佳地解释本公开的原理和及其实际应用，从而使本领域技术人员在各种实施方案中更好地利用本发明，并且各种修改是为了适应所设想的具体用途。意图是本公开的保护范围是由所附权利要求所限定。

已描述了各种实施例。这些和其它实施例在所附权利要求的范围内。

Claims

1.形成可降解聚合物的方法，包括：

在烷基硼烷和引发剂存在的情况下，使环氧乙烷单体与二氧化碳或环酯接触，以形成具有并入到聚合物主链中的可降解碳酸酯键或可降解酯键的聚环氧乙烷。

2.根据权利要求1所述的方法，其中可降解聚醚是在无金属条件下形成。

3.根据权利要求1～2中任一项所述的方法，其中所述环氧乙烷单体选自由以下项组成的群组：

4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中所述环酯选自由以下项组成的群组：丙交酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、β-丁内酯、δ-戊内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、4-甲基二氢-2(3H)-呋喃酮、α-甲基-γ-丁内酯、ε-己内酯、1,3-二氧戊环-2-酮、碳酸丙烯酯、4-甲基-1,3-二氧六环-2-酮、1,3-多塞平-2-酮，或5-C_1-4烷氧基-1,3-二氧六环-2-酮。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述烷基硼烷选自三乙基硼烷、三苯基硼烷、三丁基硼烷、三甲基硼烷、三异丁基硼烷，及它们的组合。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其中所述引发剂具有选自：{Y⁺,RO^-}、{Y⁺,RCOO^-}、{X⁺,N₃ ^-}和{X⁺,Cl^-}的化学式；

其中Y⁺选自K⁺、t-BuP₄ ⁺和t-BuP₂ ⁺；

其中X⁺选自NBu₄ ⁺、PBu₄ ⁺、NOct₄ ⁺和PPN⁺；

其中RO^-选自

CH₃O(CH₂)₂O(CH₂)₂O^-和H₂C＝CHCH₂O^-；

其中RCOO^-是脂肪族碳酸酯或芳香族碳酸酯。

7.根据权利要求1～5中任一项所述的方法形成的可降解聚醚，所述可降解聚醚包括约10％或更少的并入聚环氧乙烷主链中的可降解酯键和/或可降解碳酸酯键。

8.根据权利要求1～6中任一项所述的可降解聚醚，所述可降解聚醚包括并入聚环氧乙烷主链中的可降解酯键或可降解碳酸酯键，其中各个可降解酯键和各个可降解碳酸酯键分别包括不多于10个的相邻的酯单元或碳酸酯单元。

9.经修饰的生物分子，所述经修饰的生物分子包括与根据权利要求1～8中任一项所述的可降解聚醚相结合的生物活性分子。

10.根据权利要求9所述的共聚物，其中所述生物活性分子选自蛋白质、肽类、酶、药用化学品或有机部分，及它们的组合。

11.形成可降解星形聚醚的方法，包括：

在引发剂和第一量的烷基硼烷存在的情况下，使二环氧化物单体与二氧化碳或环酯接触，以形成具有可降解碳酸酯键或可降解酯键的多官能团核；以及

在第二量的烷基硼烷存在的情况下，使所述多官能团核与环氧乙烷单体接触，以形成连接到多官能团核的聚醚的臂。

12.根据权利要求11所述的方法，其中可降解星形聚醚是在无金属的条件下形成。

13.根据权利要求11～12中任一项所述的方法，其中所述二环氧化物单体中的各个环氧环开环并且与二氧化碳或环酯发生共聚合。

14.根据权利要求11～13中任一项所述的方法，其中所述二环氧化物单体中的至少一个环氧环与二氧化碳发生共聚合，以形成可降解的碳酸酯键。

15.根据权利要求11～14中任一项所述的方法，其中所述二环氧化物单体中的至少一个环氧环与环酯发生共聚合，以形成可降解的酯键。

16.根据权利要求11～15中任一项所述的方法，其中所述二环氧化物单体选自由以下项组成的群组：二氧化乙烯基环己烯；二氧化丁二烯；聚(乙烯乙二醇二缩水甘油)；1,2,3,4-二环氧丁烷；1,2,7,8-二环氧辛烷；1,2,5,6-二环氧基环辛烷；二环戊二烯双环氧化物；聚(乙烯乙二醇二缩水甘油)；或诸如化合物1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇、环己烷-1,4-二醇、环己烷-1,1-二甲醇、环己烷-1,2-二甲醇、环己烷-1,3-二甲醇、环己烷-1,4-二甲醇、二乙二醇、对苯二酚、间苯二酚、4,4-异亚丙基双酚或萘二酚的二缩水甘油醚类。

17.根据权利要求11～16中任一项所述的方法，其中所述二环氧化物单体与引发剂的摩尔比不大于约10。

18.根据权利要求11～17中任一项形成的可降解星形聚醚，所述可降解星形聚醚包括连接到多官能性聚碳酸酯核的聚醚的臂。

19.根据权利要求11～18中任一项所述的可降解星形聚醚，所述可降解星形聚醚包括具有至少80％可降解碳酸酯键或酯键的多官能团核。

20.根据权利要求11～19中任一项所述的可降解星形聚醚，其中聚醚臂的数均分子量约为4kg/mol或更大。