CN114259608A - 双侧止血防粘连材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医用生物材料，具体涉及双侧止血防粘连材料及其制备方法，分别制备内皮化静电纺丝防粘连膜和止血海绵溶液，将内皮化静电纺丝法防粘连膜两侧与止血海绵溶液结合形成“三明治”结构，获得双侧止血防粘连材料。本发明提供的双侧止血防粘连材料的制备方法，成型方法简单，选取的材料均为安全无毒的可将降解材料，从而为制备的双侧止血防粘连材料的安全性提供了保证，同时三层结合紧密，防止移位，从而减少了手术时间。本发明提供的双侧止血防粘连材料，外层的止血海绵与内层的内皮化静电纺丝防粘连膜降解时间不同，满足前期具有止血效果，后期具有防粘连的效果。
Description
技术领域
本发明属于医用生物材料，具体涉及双侧止血防粘连材料及其制备方法。
背景技术
近些年来，国内外心血管外科迅速发展，心脏手术的例数与日俱增，需要再次心脏手术的比例也明显上升。出血和粘连是心脏手术后严重的并发症，再次手术时情况更加严重。心脏手术出血的部位包括心脏一侧和胸廓一侧，术后出血往往需要进行开胸止血。粘连由于出血等因素引起，在心脏、大血管等重要纵膈脏器结构与胸骨后组织表面产生粘连。出血和组织粘连是临床手术后的一种常见现象，通常发生在胸部、腹部、盆腔、肌腱和脊柱术后，尤其是心脏手术后心包粘连。由粘连导致严重的临床并发症，严重影响了手术效果和患者生活质量。现有用于心包止血防粘连的产品，多数只具有单一的止血或防粘连功能，如单一的防粘连功能，
主要成分为不可降解材料的聚四氟乙烯(ePTFE)，能够防止心脏外科手术后的胸骨后粘连，但是长期使用发生感染的问题，可吸收材料的产品
是一种PLA-PEG聚合物薄膜，Cardio
是PLA片材，用于心脏手术能够减少粘连的形成，但是缺乏止血的功效。COVATMCARD(胶原蛋白)CorMatrix(猪脱细胞ECM)也能有效防止粘连，但是制备工艺困难，还可能导致排异反应无法同时兼具止血和防粘连功能；以及单一的止血功能材料，止不能完全满足心脏手术又要预防并发症地需求。血海绵如Stypro(主要成分为胶原蛋白)、止血纱布如Surgicel(主要成分氧化再生纤维素)、止血粉如AristaTM(主要成分为淀粉)、止血凝胶如Coseal(主要成分为聚乙二醇)，一般只具有止血功能，降解时间过快，缺乏防粘连的能力。商业化的产品
由透明质酸钠和羧甲基纤维素组成，中国专利CN201711141958.2使用胶原蛋白和透明质酸钠混合物交联制得止血防粘连膜，两类材料止血防粘连同时发挥作用，材料降解时失去防粘连作用，无法满足临床需求。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明提供了双侧止血防粘连材料及其制备方法，目的是为了解决现有用于心包止血防粘连的产品，多数只具有单一的止血或防粘连功能，无法同时兼具止血和防粘连功能，不能完全满足心脏手术又要预防并发症地需求的技术问题。
本发明提供的双侧止血防粘连材料的制备方法，具体技术方案如下：
双侧止血防粘连材料的制备方法，分别制备内皮化静电纺丝防粘连膜和止血海绵溶液，将所述内皮化静电纺丝法防粘连膜两侧与所述止血海绵溶液结合形成“三明治”结构，获得双侧止血防粘连材料。
在某些实施方式中，包括如下步骤：
S1，将高分子材料溶解在有机溶剂混合中，获得纺丝液；所述高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-羟基乙酸共聚物和聚己内酯中一种或多种，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、六氟异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或两种；
S2，将步骤S1中纺丝液中加入内皮化材料，并进行静电纺丝处理，形成内皮化静电纺丝防粘连膜；所述内皮化材料为抗体、多肽、生长因子或者他汀类药物；所述抗体为CD34，所述多肽为RGD、YIGSR、REDV、CAG或SVVYGLR，所述生长因子为VEGF、EGF、FGF或PDGF，所述他汀类药物为替米沙坦；
S3，将氯化钙溶液滴加在海绵材料溶液中，再将甘油溶液加入海绵材料溶液中，后进行冷冻及冷冻干燥处理，形成止血海绵；所述海绵材料为羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、明胶、壳聚糖；
S4，将步骤S3中止血海绵溶液置于模具容器中，静置使其平铺均匀，并将步骤S2中内皮化静电纺丝防粘连膜平铺在模具容器中止血海绵溶液的上面，再倒入步骤S3中止血海绵溶液完全淹没及均匀包覆所述具容器中的内皮化静电纺丝防粘连膜，并进行冷冻及冷冻干燥处理，获得双侧止血防粘连材料。
进一步，步骤S1中，所述高分子材料的分子量为5-50w，所述纺丝液的浓度为20-50％。
进一步，步骤S1中，所述静电纺丝的温度为20-30℃，湿度为40-55％，电压为15-40kv，推进速率10-50μL/min。
步骤S2中，所述静电纺丝膜的纤维直径为1-2μm，所述静电纺丝膜的厚度为80-160μm。
进一步，步骤S3中，所述海绵材料溶液的浓度为1-3％，所述氯化钙溶液浓度为0.1-0.3mol/L，所述氯化钙溶液相对于海绵材料所用高分子的浓度为3-8v/w％，所述甘油浓度为1-5％。冷冻的温度为-20--60℃，时间为24-48h，冷冻干燥的温度为-20--60℃，时间为48h-72h。
进一步，步骤S4中，冷冻的温度为-20--60℃，时间为24-48h，冷冻干燥的温度为-20--60℃，时间为48h-72h。
在某些实施方式中，包括如下步骤：
SI，将高分子材料溶解在有机溶剂混合中，获得纺丝液，将所述纺丝液进行静电纺丝处理，获得静电纺丝膜；所述高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-羟基乙酸共聚物和聚己内酯中一种或多种，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、六氟异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或两种；
SII，将步骤SI中静电纺丝膜接枝内皮化材料，形成内皮化静电纺丝防粘连膜；所述内皮化材料为多肽；所述多肽为RGD、YIGSR、REDV、CAG或SVVYGLR；
SIII，将氯化钙溶液滴加在海绵材料溶液中，再将甘油溶液加入海绵材料溶液中，后进行冷冻及冷冻干燥处理，形成止血海绵；所述海绵材料为羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、明胶、壳聚糖；
SIV，将步骤SIII中止血海绵溶液置于模具容器中，静置使其平铺均匀，并将步骤SII中内皮化静电纺丝防粘连膜平铺在模具容器中止血海绵溶液的上面，再倒入步骤SIII中止血海绵溶液完全淹没及均匀包覆所述具容器中的内皮化静电纺丝防粘连膜，并进行冷冻及冷冻干燥处理，获得双侧止血防粘连材料。
进一步，步骤SI中，所述高分子材料的分子量为5-50w，所述纺丝液的浓度为20-50％。
进一步，步骤SII中，所述静电纺丝的温度为20-30℃，湿度为40-55％，电压为15-40kv，推进速率10-50μL/min。所述静电纺丝膜的纤维直径为1-2μm，所述静电纺丝膜的厚度为80-160μm。
进一步，步骤SII中，所述接枝内皮化材料的处理包括如下处理：
(1)将静电纺丝膜表面通过偶联剂或引入活性基团进行表面修饰，获得改性纤维膜，所述活性基团为氨基或羧基；
(2)将步骤(1)中预处理改性纤维膜浸入内皮化材料溶液并静置24h，获得内皮化静电纺丝防粘连膜。
进一步，步骤SIII中，所述海绵材料溶液的浓度为1-3％，所述氯化钙溶液浓度为0.1-0.3mol/L，所述氯化钙溶液相对于海绵材料所用高分子的浓度为3-8v/w％，所述甘油浓度为1-5％。冷冻的温度为-20--60℃，时间为24-48h，冷冻干燥的温度为-20--60℃，时间为48h-72h。
进一步，步骤SIV中，冷冻的温度为-20--60℃，时间为24-48h，冷冻干燥的温度为-20--60℃，时间为48h-72h。
本发明还提供了另一个技术方案，即双侧止血防粘连材料，利用上述的方法制备的双侧止血防粘连材料。
本发明具有以下有益效果：本发明提供的双侧止血防粘连材料的制备方法，成型方法简单，选取的材料均为安全无毒的可将降解材料，从而为制备的双侧止血防粘连材料的安全性提供了保证。同时，溶液渗透到多孔的防粘连膜中，通过分子链缠结结合使三层结合紧密，防止移位，从而减少了手术时间。止血海绵在吸收血液后形成血凝块，粘附在防粘连膜上容易丧失防粘连的功能，内皮细胞在抗凝血、调控细胞增殖和抑制血栓形成方面有重要作用，防粘连材料表面内皮细胞化，可以减少血栓的形成和血小板激活，对材料血液相容性的改善具有显著的影响。本发明提供的双侧止血防粘连材料，外层的止血海绵与内层的内皮化静电纺丝防粘连膜降解时间不同，满足前期具有止血效果，后期具有防粘连的效果，满足临床需求。
附图说明
图1是本发明提供的双侧止血防粘连材料的制备方法的流程图；
图2是本发明实施例1的双侧止血防粘连材料断面扫描电镜图；
图3是本发明实施例1的双侧止血防粘连材料上内皮细胞的形态电镜图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图1-3，对本发明进一步详细说明。
实施例1
本实施例提供的双侧止血防粘连材料的制备方法，具体技术方案如下：
(1)内皮化静电纺丝防粘连膜的制备
配置PLGA溶液，PLGA(PLA/PGA＝75/25，分子量60000)聚合物含量为50％(w/v)，溶剂为DMF与丙酮的混合溶液(体积比为1/1)。将溶液置于磁力搅拌器上室温搅拌3-5小时，转移进注射器后进行纺丝。纺丝温度25℃左右，湿度控制在50％左右，电压在15-20kv，推进速率20-50μL/min，得到120±40μm厚度的静电纺丝膜，纤维直径1-2μm。后进行真空干燥热压处理去除残留溶剂。
将静电纺丝膜浸入KMnO4的H2SO4(1.2N)溶液中进行氧化处理，并依次用HCl和纯水冲洗后干燥，获得氧化纤维膜，预处理纤维膜浸入0.2M EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和0.1M NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)混合溶液中活化半小时，反应体系为0.1M MES缓冲液(2-(N-吗啉)-乙磺酸)，然后在纯化水中冲洗，获得预处理纤维膜，纤维膜浸入RGD多肽溶液中37℃反应24h，干燥得内皮化防粘连膜。
(2)止血海绵溶液的制备
将羧甲基纤维素钠(CMC)溶于超纯水配制为1.5％(W/V)的CMC溶液，将容器固定在铁架台上，与搅拌器组装后，在37℃下以500转/分钟的速度搅拌4小时至均匀溶解。然后向容器中缓慢滴加氯化钙水溶液，氯化钙溶液浓度为0.2mol/L，为氯化钙溶液相对于聚合物的浓度为6％，边加入边搅拌避免产生沉淀。随后，在均匀分散的溶液中加入3％(v/v)的甘油溶液，继续以500转/分钟的速度搅拌1小时。
(3)三层复合结构
将止血海绵溶液的一半倒入培养皿，稍待片刻，使之平铺均匀，然后将内皮化静电纺丝防粘连膜覆盖在止血海绵溶液上，将剩下的一半止血海绵溶液倒入培养皿中完全淹没内皮化静电纺丝防粘连膜并均匀包覆在内皮化静电纺丝防粘连膜周围。将培养皿置于冷冻干燥机中-60℃中预冻24小时，再冷冻干燥48小时，最终将三明治型止血防粘连复合膜放置在真空干燥箱中室温保存。
本实施例还提供了另一个技术方案-双侧止血防粘连材料，其断面电镜扫描图如图2所示。
针对本实施例提供的双侧止血防粘连材料进行内皮细胞实验，具体操作步骤如下：内皮细胞(HMEC-1，ATCC)细胞通过胰蛋白酶酶切从平板上分离，1000rpm离心5分钟。使用培养基由10％(v/v)胎牛血清、0.01mg/mL胰岛素和DMEM-H培养基组成。细胞在37℃、5％CO2的细胞培养基中培养5天，用于增殖和粘附。使用卡扣将纤维膜固定，放置于24孔板中，每个孔中接种2*104个细胞，对照组为24孔板的底面，于37℃、5％CO2的细胞培养基中培养5天，通过免疫荧光分析细胞的形态。对于细胞骨架染色，细胞用4％多聚甲醛固定，用0.1％Triton X-100透化，用TRICT鬼笔环肽(Sigma-Aldrich，MO，USA)和DAPI(Sigma-Aldrich，MO，美国)染色。使用荧光显微镜观察肌动蛋白丝和细胞核。如图3所示，与对照组相比，细胞数量相当，形态正常，证明本实施例的材料能够很好地促进内皮细胞生长。
实施例2
(1)内皮化防粘连膜的制备
配置PLGA与PELA溶液，PLGA含量为20％(w/v)，PLGA与PELA两种聚合物质量比为75：25，溶剂为DMF与丙酮的混合溶液(体积比为1/1)，其中添加5*10-5g/mLVEGF。将溶液置于磁力搅拌器上室温搅拌3-5小时，转移进注射器后进行纺丝。纺丝温度20℃左右，湿度控制在40％左右，电压在15-20kv，推进速率20-50μL/min，得到120±40μm厚度的静电纺丝膜，纤维直径1-2μm。后进行真空干燥热压处理去除残留溶剂。
(2)止血海绵溶液的制备
将羧甲基淀粉钠溶于超纯水配制为1％(W/V)的溶液，将容器固定在铁架台上，与搅拌器组装后，在37℃下以500转/分钟的速度搅拌4小时至均匀溶解。然后向容器中缓慢滴加氯化钙水溶液，氯化钙溶液浓度为0.1mol/L，氯化钙溶液相对于聚合物的浓度为8％，边加入边搅拌避免产生沉淀。随后，在均匀分散的溶液中加入2％(v/v)的甘油溶液，继续以500转/分钟的速度搅拌1小时。
(3)三层复合结构
将止血海绵溶液的一半倒入培养皿，稍待片刻，使之平铺均匀，然后将内皮化静电纺丝防粘连膜覆盖在止血海绵溶液上，将剩下的一半止血海绵溶液倒入培养皿中完全淹没内皮化静电纺丝防粘连膜并均匀包覆在内皮化静电纺丝防粘连膜周围。将培养皿置于冷冻干燥机中-40℃中预冻24小时，再冷冻干燥72小时，最终将三明治型止血防粘连复合膜放置在真空干燥箱中室温保存。
实施例3
(1)内皮化静电纺丝防粘连膜的制备
配置PLGA溶液，PLGA(PLA/PGA＝75/25，分子量60000)聚合物含量为30％(w/v)，溶剂为DMF与丙酮的混合溶液(体积比为1/1)。将溶液置于磁力搅拌器上室温搅拌3-5小时，转移进注射器后进行纺丝。纺丝温度30℃左右，湿度控制在55％左右，电压在15-20kv，推进速率20-50μL/min，得到120±40μm厚度的静电纺丝膜，纤维直径1-2μm。后进行真空干燥热压处理去除残留溶剂。
将防粘连纤维膜浸入溶解在无水己烷中的10％(v/v)硅烷(APTES)溶液中，在N2气氛下将氨基硅烷链共价结合到表面。反应结束后，无水己烷冲洗3次，真空干燥。
醛肽的合成：REDV四肽(精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸)7-氨基庚酸，苯丙氨酸使用自动合成器和固相法合成。精氨酸的侧链保护使用五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)，天冬氨酸和谷氨酸的侧链保护使用叔丁基(OBut)。
在搅拌下用三氟乙酸(TFA)去除侧链保护1小时，在搅拌下用乙酸、水、甲醇和二氯甲烷(10:5:21:63)的溶液裂解树脂1小时得到醛肽，冻干保存。
将冻干肽以10-5M(原液)的起始浓度溶解在PBS中加入还原剂氰基硼氢化钠(2.19mg NaBH3CN对应1mg肽)。将膜放入肽溶液功能化24小时。随后样品在PBS中洗涤，干燥后得到内皮化防粘连膜。
(2)止血海绵溶液的制备
将羧甲基纤维素钠溶于超纯水配制为1％(W/V)的溶液，将容器固定在铁架台上，与搅拌器组装后，在37℃下以500转/分钟的速度搅拌4小时至均匀溶解。然后向容器中缓慢滴加氯化钙水溶液，氯化钙溶液浓度为0.3mol/L，氯化钙溶液相对于聚合物的浓度为6％，边加入边搅拌避免产生沉淀。随后，在均匀分散的溶液中加入1％(v/v)的甘油溶液，继续以500转/分钟的速度搅拌1小时。
(3)三层复合结构
将止血海绵溶液的一半倒入培养皿，稍待片刻，使之平铺均匀，然后将内皮化静电纺丝防粘连膜覆盖在止血海绵溶液上，将剩下的一半止血海绵溶液倒入培养皿中完全淹没内皮化静电纺丝防粘连膜并均匀包覆在内皮化静电纺丝防粘连膜周围。将培养皿置于冷冻干燥机中-20℃中预冻24小时，再冷冻干燥72小时，最终将三明治型止血防粘连复合膜放置在真空干燥箱中室温保存。
上述仅本发明较佳可行实施例，并非是对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例，本技术领域的技术人员，在本发明的实质范围内，所作出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.双侧止血防粘连材料的制备方法，其特征在于，分别制备内皮化静电纺丝防粘连膜和止血海绵溶液，将所述内皮化静电纺丝法防粘连膜两侧与所述止血海绵溶液结合形成“三明治”结构，获得双侧止血防粘连材料。
2.根据权利要求1所述的双侧止血防粘连材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，将高分子材料溶解在有机溶剂混合中，获得纺丝液；所述高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-羟基乙酸共聚物和聚己内酯中一种或多种，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、六氟异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或两种；
S2，将步骤S1中纺丝液中加入内皮化材料，并进行静电纺丝处理，形成内皮化静电纺丝防粘连膜；所述内皮化材料为抗体、多肽、生长因子或者他汀类药物；所述抗体为CD34，所述多肽为RGD、YIGSR、REDV、CAG或SVVYGLR，所述生长因子为VEGF、EGF、FGF或PDGF，所述他汀类药物为替米沙坦；
S3，将氯化钙溶液滴加在海绵材料溶液中，再将甘油溶液加入海绵材料溶液中，后进行冷冻及冷冻干燥处理，形成止血海绵；所述海绵材料为羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、明胶、壳聚糖；
S4，将步骤S3中止血海绵溶液置于模具容器中，静置使其平铺均匀，并将步骤S2中内皮化静电纺丝防粘连膜平铺在模具容器中止血海绵溶液的上面，再倒入步骤S3中止血海绵溶液完全淹没及均匀包覆所述具容器中的内皮化静电纺丝防粘连膜，并进行冷冻及冷冻干燥处理，获得双侧止血防粘连材料。
3.根据权利要求1所述的双侧止血防粘连材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
SI，将高分子材料溶解在有机溶剂混合中，获得纺丝液，将所述纺丝液进行静电纺丝处理，获得静电纺丝膜；所述高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-羟基乙酸共聚物和聚己内酯中一种或多种，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、六氟异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或两种；
SII，将步骤SI中静电纺丝膜接枝内皮化材料，形成内皮化静电纺丝防粘连膜；所述内皮化材料为多肽；所述多肽为RGD、YIGSR、REDV、CAG或SVVYGLR；
SIII，将氯化钙溶液滴加在海绵材料溶液中，再将甘油溶液加入海绵材料溶液中，后进行冷冻及冷冻干燥处理，形成止血海绵；所述海绵材料为羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、明胶、壳聚糖；
SIV，将步骤SIII中止血海绵溶液置于模具容器中，静置使其平铺均匀，并将步骤SII中内皮化静电纺丝防粘连膜平铺在模具容器中止血海绵溶液的上面，再倒入步骤SIII中止血海绵溶液完全淹没及均匀包覆所述具容器中的内皮化静电纺丝防粘连膜，并进行冷冻及冷冻干燥处理，获得双侧止血防粘连材料。
4.根据权利要求2或3所述的双侧止血防粘连材料的制备方法，其特征在于，所述高分子材料的分子量为5-50w，所述纺丝液的浓度为20-50％。
5.根据权利要求2或3所述的双侧止血防粘连材料的制备方法，其特征在于，所述静电纺丝的温度为20-30℃，湿度为40-55％，电压为15-40kv，推进速率10-50μL/min，所述内皮化静电纺丝防粘连膜的纤维直径为1-2μm，所述内皮化静电纺丝防粘连膜的厚度为80-160μm。
6.根据权利要求2或3所述的双侧止血防粘连材料的制备方法，其特征在于，所述海绵材料溶液的浓度为1-3％，所述氯化钙溶液浓度为0.1-0.3mol/L，所述氯化钙溶液相对于海绵材料所用高分子的浓度为3-8v/w％，所述甘油浓度为1-5％。
7.根据权利要求2或3所述的双侧止血防粘连材料的制备方法，其特征在于，冷冻的温度为-20--60℃，时间为24-48h，冷冻干燥的温度为-20--60℃，时间为48h-72h。
8.根据权利要求3所述的双侧止血防粘连材料的制备方法，其特征在于，步骤SII中，所述接枝内皮化材料的处理包括如下处理：
(1)将静电纺丝膜表面通过偶联剂或引入活性基团进行表面修饰，获得改性纤维膜，所述活性基团为氨基或羧基；
(2)将步骤(1)中预处理改性纤维膜浸入内皮化材料溶液并静置24h，获得内皮化静电纺丝防粘连膜。
9.双侧止血防粘连材料，其特征在于，利用权利要求1-8任一项所述的方法制备的双侧止血防粘连材料。
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