CN114259489A - 佛手柑素在制备治疗或预防新型冠状病毒感染的抗病毒制品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物新应用技术领域，具体而言，涉及佛手柑素在制备治疗或预防新型冠状病毒感染的抗病毒制品中的应用。佛手柑素能够有效抑制SARS‑CoV‑2野生型病毒及SARS‑CoV‑2两种流行突变株病毒的感染，能降低鼻甲和肺组织中的病毒滴度，降低因感染新型冠状病毒造成的体重下降程度，继而佛手柑素可以用于治疗和/或预防新型冠状病毒感染，特别是新型冠状病毒肺炎。
Description
技术领域
本发明涉及药物新应用技术领域，具体而言，涉及佛手柑素在制备治疗或预防新型冠状病毒感染的抗病毒制品中的应用。
背景技术
2019年，新型冠状病毒(SARS-CoV-2)首次从人类气道上皮细胞中分离以来，SARS-CoV-2与SARS-CoV、MERS-CoV这类引起人致死性呼吸道疾病的冠状病毒同属于套式病毒目，冠状病毒科，β病毒属。而新型冠状病毒是有包膜，单股正链RNA病毒，基因组大小约30kb，编码四种主要的结构蛋白：表面刺突蛋白S、包膜糖蛋白E、膜蛋白M和核糖核蛋白N。其中，S蛋白是病毒颗粒表面呈皇冠状的包膜糖蛋白，它包括N端负责与细胞受体血管紧张素2(ACE2)结合的S1亚基及C端介导病毒膜融合的S2亚基；S蛋白在介导病毒进入宿主细胞及病毒的传播中发挥关键作用，也是宿主产生中和性抗体的主要靶点。
新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引发的新型冠状病毒肺炎造成了全球大流行，严重危害世界公共卫生安全。目前，全世界都将接种疫苗作为疫情防控的主要手段，但各国疫苗接种普及度、接种速度存在差异，随着SARS-CoV-2全球传播，新型冠状病毒不断适应宿主产生了许多变异流行株，目前为止，共有5种新冠病毒突变株被世界卫生组织列为“密切关注突变体”,分别是Alpha，Beta，Gamma，Delta和最新的Omicron，病毒的快速变异给疫情防控带来了巨大挑战，迫切需要研发有效治疗新冠肺炎的药物。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供佛手柑素在制备治疗或预防新型冠状病毒感染的抗病毒制品中的应用。本发明实施例提供的佛手柑素能够有效抑制SARS-CoV-2野生型病毒及SARS-CoV-2两种流行突变株病毒的感染，能降低鼻甲和肺组织中的病毒滴度，降低因感染新型冠状病毒造成的体重下降程度，继而佛手柑素可以用于治疗和/或预防新型冠状病毒感染，特别是新型冠状病毒肺炎。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种佛手柑素在制备治疗和/或预防冠状病毒感染的抗病毒制品中的应用。
在可选的实施方式中，所述冠状病毒包括β病毒属冠状病毒。
在可选的实施方式中，所述冠状病毒包括新型冠状病毒。
第二方面，本发明提供一种佛手柑素在制备治疗和/或预防新型冠状病毒感染的抗病毒制品中的应用。
在可选的实施方式中，所述抗病毒制品包括抗病毒药物或抗病毒功能性食品。
在可选的实施方式中，所述抗病毒药物为降低病毒滴度的药物。
在可选的实施方式中，所述抗病毒药物为降低鼻甲和/或肺组织中的病毒滴度的药物。
在可选的实施方式中，所述抗病毒药物还包括药用辅料。
第三方面，本发明提供一种佛手柑素作为唯一活性成分在制备治疗和/或预防新型冠状病毒感染的抗病毒药物中的应用。
第四方面，本发明提供一种佛手柑素在制备治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的应用。
本发明具有以下有益效果：本发明实施例提供的佛手柑素能够有效抑制SARS-CoV-2野生型病毒及SARS-CoV-2两种流行突变株病毒的感染，能降低鼻甲和肺组织中的病毒滴度，降低因感染新型冠状病毒造成的体重下降程度，继而佛手柑素可以用于治疗和/或预防新型冠状病毒感染，特别是新型冠状病毒肺炎。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实验例1提供的佛手柑素抑制SARS-CoV-2野生型及SARS-CoV-2突变株病毒的效果的结果图；
图2为本发明实验例2提供的佛手柑素的细胞毒性的结果图；
图3为本发明实验例3提供的佛手柑素抑制感染SARS-CoV-2金黄地鼠鼻甲中病毒滴度的结果图；
图4为本发明实验例4提供的佛手柑素抑制感染SARS-CoV-2金黄地鼠肺组织中病毒滴度的结果图；
图5为本发明实验例5提供的佛手柑素降低地鼠因感染新冠病毒造成的体重下降程度的结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引发的新型冠状病毒肺炎造成了全球大流行，严重危害世界公共卫生安全。虽然瑞德西韦在美国获得临床紧急使用权，但其临床疗效尤其在重症病人的治疗上存在诸多争议，研发机制明确，效果显著的抗病毒药物对于新冠病毒的防治具有重要作用。
而佛手柑素(Bergamottin)是一种呋喃香豆素，其结构式如下所示：
基于此，本发明实施例提供一种佛手柑素的新应用，其可以用于治疗和/或预防冠状病毒感染，进一步冠状病毒包括β病毒属冠状病毒，例如，新型冠状病毒。
即本发明实施例提供一种佛手柑素在制备治疗和/或预防新型冠状病毒感染的抗病毒制品中的应用。该抗病毒制品可以是抗病毒药物，可以是抗病毒功能性食品，例如保健品等。
根据本发明实验例的结果可知，该抗病毒药物为降低病毒滴度的药物，具体为降低鼻甲和/或肺组织中的病毒滴度的药物。而该抗病毒药物中除了活性成分佛手柑素，还可以包括药用辅料，该药用辅料是不影响佛手柑素的药效的现有已知的辅料，且抗病毒药物是该药用辅料与佛手柑素混合制成的药剂，也可以是药用辅料与佛手柑素分开存放，服用时同时服用的药物包。同时，在本发明实施例中佛手柑素可以抗病毒药物中的唯一的活性成分。进一步地，佛手柑素还可以治疗新型冠状病毒肺炎。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实验例1
药物抑制SARS-CoV-2野生型病毒及SARS-CoV-2突变株病毒感染实验
方法：佛手柑素分别以50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM和0.78125μM的浓度处理Caco-2细胞1小时，在药物存在的情况下，将SARS-CoV-2野生型病毒以MOI＝0.5感染细胞，药物与病毒共同孵育24小时后，吸弃药物与病毒的混合液，用4％多聚甲醛冲洗孔内细胞终止感染，使用SARS-CoV-2的核蛋白抗体作为特异性抗体标记病毒，通过免疫荧光的方法检测细胞内病毒的感染情况。
SARS-CoV-2流行突变株——英国株(B.1.1.7)和南非株(B.1.351)也采用上述方法进行实验。
结果参见图1，根据图1可知，佛手柑素能有效抑制SARS-CoV-2的感染。具体地，对于SARS-CoV-2野生型病毒及两种SARS-CoV-2流行突变株——英国株(B.1.1.7)和南非株(B.1.351)均表现出药物浓度梯度依赖的抑制效果。且在无毒性范围内呈药物剂量依赖性地抑制SARS-CoV-2野生型病毒的感染，IC50(半数抑制浓度，由Graphpad Prism 8.0软件经非线性拟合计算得到)为9.641μM，对SARS-CoV-2流行突变株——英国株(B.1.1.7)和南非株(B.1.351)的感染也有较好的抑制作用，IC50分别为8.155μM和14.16μM。
实验例2
药物细胞毒性实验
方法：使用CCK-8试剂盒测定药物的细胞毒性，试剂盒中的WST-8(2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)在电子耦合载体1-MethoxyPMS的作用下可被线粒体内的一些脱氢酶还原成高度水溶性的橙黄色甲臜，生成的甲臜的颜色深浅与细胞活性成正比，与细胞毒性成反比。不同浓度梯度的药物与细胞共孵育相应的时间后，加入WST-8，使用酶标仪在450nm波长处测得吸光值，该测定值可间接反映活细胞的数量。其中，药物设定浓度分别为100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.5625、0.78125μM。
结果参见图2，根据图2可知，在作用浓度为100μM没有明显细胞毒性，说明佛手柑素是安全有效的抗新型冠状病毒感染的药物。
实验例3
药物对感染SARS-CoV-2叙利亚金黄地鼠的治疗效果
方法：使用叙利亚金黄地鼠作为感染模型，试验分为病毒组和治疗组。治疗组地鼠在感染前6小时灌胃佛手柑素，地鼠以1×105PFU的SARS-CoV-2滴鼻感染病毒，感染后治疗组地鼠每日予以佛手柑素灌胃治疗，每日一次，用量为75mg/kg。病毒组地鼠在感染前6小时灌胃溶剂(玉米油)，地鼠以1×105PFU的SARS-CoV-2滴鼻感染病毒，感染后治疗组地鼠每日予以灌胃溶剂，每日一次，用量为75mg/kg。持续给药，观察至感染后的第四天。
结果参见图3和4，根据图3和4可知，佛手柑素治疗可显著降低感染地鼠鼻甲及肺组织中SARS-CoV-2的病毒滴度。
观察地鼠状态，记录每日体重，体重曲线如图5所示，佛手柑素可降低地鼠因感染新冠病毒体重下降的程度。
综上，佛手柑素在无毒性范围内呈药物剂量依赖性地抑制SARS-CoV-2野生型病毒的感染，IC50为9.641μM，佛手柑素对SARS-CoV-2流行突变株——英国株(B.1.1.7)和南非株(B.1.351)的感染也有较好的抑制作用，IC50分别为8.155和14.16μM。在作用浓度为100μM没有明显细胞毒性，说明佛手柑素是安全有效的抗新型冠状病毒感染的药物。使用叙利亚金黄地鼠模型评价药物的抗病毒效果，实验结果证实，感染地鼠经75mg/kg的佛手柑素每日灌胃治疗后，鼻甲、肺组织中的SARS-CoV-2病毒滴度较对照组显著降低，佛手柑素可显著降低地鼠因感染新型冠状病毒造成的体重下降程度。说明佛手柑素能够预防和/或治疗新型冠状病毒，对其感染导致的肺炎也有一定的治疗效果。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种佛手柑素在制备治疗和/或预防冠状病毒感染的抗病毒制品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒包括β病毒属冠状病毒。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒包括新型冠状病毒。
4.一种佛手柑素在制备治疗和/或预防新型冠状病毒感染的抗病毒制品中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述抗病毒制品包括抗病毒药物或抗病毒功能性食品。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抗病毒药物为降低病毒滴度的药物。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抗病毒药物为降低鼻甲和/或肺组织中的病毒滴度的药物。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抗病毒药物还包括药用辅料。
9.一种佛手柑素作为唯一活性成分在制备治疗和/或预防新型冠状病毒感染的抗病毒药物中的应用。
10.一种佛手柑素在制备治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的应用。
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