CN114224892A - Tipe2抑制剂及其应用、筛选方法及筛选装置 - Google Patents

Tipe2抑制剂及其应用、筛选方法及筛选装置 Download PDF

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Abstract

本申请实施例提供了一种TIPE2的抑制剂及其应用、筛选方法及筛选装置，涉及生物医药领域，首次发现化合物UM‑164能够作为TIPE2抑制剂，可以应用于抗癌药物的制备中。

Description

TIPE2抑制剂及其应用、筛选方法及筛选装置
技术领域
本申请涉及生物医药领域，尤其涉及一种TIPE2的抑制剂及其应用、筛选方法及筛选装置。
背景技术
近年来，肿瘤坏死因子诱导的蛋白8样(Tumor necrosis factor-alpha-inducedprotein 8-like，TIPE)家族是新近发现的免疫和肿瘤调节因子。该家族中TIPE2是新发现的癌症相关靶点，抑制TIPE2表达可以对部分类型癌症有治疗作用。因此，抑制TIPE2活性将非常有希望帮助部分类型癌症的治疗，探索TIPE2抑制剂对开发抗癌药物的工作存在至关重要的作用。
发明内容
本申请实施例提供一种TIPE2的抑制剂及其应用、筛选方法及筛选装置，首次发现了UM-164能够作为TIPE2抑制剂。
第一方面，本申请提供一种TIPE2抑制剂，该TIPE2抑制剂为化合物UM-164，UM-164的CAS号为903564-48-7。
本申请首次发现UM-164能够抑制TIPE2的表达，可以作为TIPE2抑制剂，用于开发针对以TIPE2为靶点的癌症类型的抗癌药物。
第二方面，本申请提供一种如第一方面所述的TIPE2抑制剂在药物制备中的应用，所述药物为用于治疗和/或预防以TIPE2为靶点的癌症。
本申请提供的TIPE2抑制剂UM-164，可以应用于开发针对以TIPE2为靶点的癌症类型的抗癌药物。
第三方面，本申请提供一种TIPE2抑制剂的筛选方法，所述方法包括：
获取TIPE2的物结构模型和筛选数据库，所述筛选数据库中包括多种候选化合物的结构模型；基于分子对接和预设的神经网络模型，对所述筛选数据库中的多种候选化合物进行筛选，得到预设数量个目标候选化合物的结构模型；利用全结构分子动力学模型对每个所述目标候选化合物的结构模型与所述TIPE2的结构模型进行分子动力学模拟，得到每个所述目标候选化合物与所述TIPE2的复合物的结构模型；对每个所述复合物进行成元动力模拟，以确定每个所述复合物的自由能趋势；确定所述自由能趋势满足预设的稳定性条件的所述复合物对应的目标候选化合物为目标化合物，所述目标化合物用于进行竞争性BLI测试，以确定所述目标化合物是否为所述TIPE2的抑制剂。
可选的，所述筛选数据库包括活性化合物库，已有药物库，天然产物库和自定义中药小分子库。
可选的，所述神经网络模型包括DFCNN和DeepBindBC。
可选的，所述筛选数据库包括化合物UM-164，所述UM-164被确定为所述目标化合物后，经过竞争性BLI测试，确定所述UM-164能够抑制所述TIPE2的表达，所述UM-164为所述TIPE2抑制剂。
第四方面，本申请提供一种TIPE2抑制剂的筛选装置，包括：
获取单元，用于获取TIPE2的物结构模型和筛选数据库，所述筛选数据库中包括多种候选化合物的结构模型；
处理单元，用于基于分子对接和预设的神经网络模型，对所述筛选数据库中的多种候选化合物进行筛选，得到预设数量个目标候选化合物的结构模型；
模拟单元，用于利用全结构分子动力学模型对每个所述目标候选化合物的结构模型与所述TIPE2的结构模型进行分子动力学模拟，得到每个所述目标候选化合物与所述TIPE2的复合物的结构模型；
所述模拟单元，还用于对每个所述复合物进行成元动力模拟，以确定每个所述复合物的自由能趋势；
所述处理单元，还用于确定所述自由能趋势满足预设的稳定性条件的所述复合物对应的目标候选化合物为目标化合物，所述目标化合物用于进行竞争性BLI测试，以确定所述目标化合物是否为所述TIPE2的抑制剂。
可选的，所述筛选数据库包括化合物UM-164，所述UM-164被确定为所述目标化合物后，经过竞争性BLI测试，确定所述UM-164能够所述TIPE2的表达，所述UM-164为所述TIPE2抑制剂。
第五方面，本申请提供一种设备，所述设备包括处理器和存储器，所述存储器中存储的计算机程序，所述处理器执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现如第三方面或第三方面的任一可选方式所述的TIPE2抑制剂的筛选方法。
第六方面，本申请提供一种存储介质，所述存储介质上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器进行加载，以实现如第三方面或第三方面的任一可选方式所述的TIPE2抑制剂的筛选方法。
第七方面，本申请提供一种芯片，所述芯片包括处理器，所述处理器执行存储器中存储的计算机程序，以实现如第三方面或第三方面的任一可选方式所述的TIPE2抑制剂的筛选方法。
第八方面，本申请实施例提供一种计算机程序产品，当计算机程序产品在处理器上运行时，使得处理器执行上述第三方面或第三方面的任一可选方式所述的TIPE2抑制剂的筛选方法。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请提供的一种筛选框架的结构示意图；
图2是本申请提供的一种筛选方法的流程示意图；
图3是本申请提供的UM-164、Fedratinib、Golvatinib、FIIN-3的KD值对比图；
图4是本申请提供的PIP2和UM-164之间与Tipe2蛋白的竞争性结合的示意图；
图5是本申请提供的UM-164的分子结构式示意图；
图6是本申请提供的一种筛选装置的结构示意图；
图7是本申请提供的一种设备的结构示意图。
具体实施方式
TIPE2是于2008年发现的一种新型的抗炎蛋白，隶属于肿瘤坏死因子α诱导蛋白8家族，通过对T细胞受体(T-cell receptor，TCR)和T细胞TOLL样受体信号途径实行负向调节，从而对适应性免疫和固有免疫起到负性调控作用起到负性调控作用，有效地维持机体内环境的稳定，实现免疫耐受。
近年来，TIPE21被发现参与到了增殖、炎症反应当中，并且在调节细胞凋亡中发挥关键作用。最近的研究表明，TIPE2类蛋白能促进Fas介质的T细胞凋亡，而CD4+T细胞缺失和CD8+T细胞凋亡明显减少。通常，TIPE2被认为是许多癌症的肿瘤抑制因子。但最近的研究表明，TIPE2在某些癌症类型中，它又充当肿瘤启动子，比如肺癌和骨髓来源的抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)相关的癌症。
其中，肿瘤抑制因子是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的因子。正常细胞的癌变是个复杂的、受到多种因素控制的多阶段演变过程，肿瘤抑制因子能够在多个环节上保护正常细胞的平稳运作，使其免于最终癌变
肿瘤启动子是启动肿瘤促进过程的因此。肿瘤促进是致癌作用的过程，通过该过程各种因素允许单个起始细胞的后代存活并扩大数目，即抵抗细胞凋亡并进行克隆生长。
MDSCs是骨髓来源的一群异质性细胞，是树突状细胞(dendritic cells，DCs)、巨噬细胞和(或)粒细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的能力。
TIPE2水平下调对骨髓来源的抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)会延缓某些类型的癌症生长，使其成为对抗某些癌症的潜在药物靶点。抑制TIPE2也有可能治愈肺癌。最重要的是，TIPE2是STAT3的一个新的直接靶点，抑制其在MDSCs上的表达有助于增强肿瘤中T细胞的活化。这表明其抑制剂可能在MDSCs中发挥抗癌作用，因此这是具有医学意义的。
一般来说，针对某种疾病的药物发现过程需要花费很长的时间以及高额的金钱。药物发现背后的假设是所鉴定的分子(小的化学物质、肽、抗体等)应改变疾病状态以恢复蛋白靶的正常功能。此外，能阻断/激活靶蛋白的候选药物的发现涉及大量高通量虚拟筛选大型化合物库。通过观察药效学，药代动力学和毒理学特性，对筛选获得的候选结构进行进一步修饰，以提高特异性和选择性。然而，尽管TIPE2在预防某些癌症方面具有重要意义，但是到目前为止，尚无化合物显示出针对TIPE2的抑制功能。因此，我们需要新的方法来更好的进行针对TIPE2的药物筛选。
基于此，本申请提供一种联合神经网络模型、分子对接、全结构分子动力学模型和元动力模型等多种筛选方法，实现大规模逐级筛选的筛选架构。
示例性的，如图1所示，神经网络模型可以包括密集型全连接神经网络(densefully connected neural network，DFCNN)和DeepBindBC。其中，DFCNN是一种用于预测蛋白质(例如TIPE2)与配体(例如候选化合物)之间可能结合的概率，输出是0～1之间的值，输出值约接近1，结合的概率越高。
其中，配体是一种较小的信号触发分子，可以与一种叫做底物的大分子(蛋白质)结合，从而产生某种生物效应。这两种分子结合在一起的过程称为配体结合，这是激素、神经递质和药物影响细胞的一个重要过程。
DeepBindBC是一种残差网络架构(Resnet structure)，通过输入蛋白质和配体界面的空间信息，预设蛋白质与配体交换表面原子接触信息的可能性。DeepBindBC与DFCNN有很强的互补性。具体的关于DeepBindBC和DFCNN相关内容可以参见论文“Haiping Zhang,Tingting Zhang,Konda Mani Saravanan,Linbu Liao,Haishan Zhang,Xuli Wu*,YanjieWei*,A novel virtual drug screening pipeline with deep-leaning as corecomponent identifies inhibitor of pancreatic alpha-amylase,IEEE BIBM 2021:Regular Paper(B378)”中的描述，此处不再赘述。
分子对接具体可以采用Autodock Vina软件(一种用于实现分子对接的开源软件)实现。
分子动力学模型是一套分子模拟方法，该方法主要是依靠牛顿力学来模拟分子体系的运动，以在由分子体系的不同状态构成的系统中抽取样本，从而计算体系的构型积分，并以构型积分的结果为基础进一步计算体系的热力学量和其他宏观性质。
元动力(metadynamics)模型是用来模拟复合物的自由能趋势。
基于图1所示的筛选框架，本申请提供一种筛选方法，如图2所示，
S101，获取TIPE2的物结构模型和筛选数据库，所述筛选数据库中包括多种候选化合物的结构模型。
其中，筛选数据库可以包括活性化合物库，已有药物库，天然产物库和自定义中药小分子库等市面上可以购买到的小分子数据库。可以组建一个大规模的筛选数据库进行筛选。
可以通过COFACTOR软件工具来提取TIPE2以及筛选数据库中各个候选化合物的结合位点信息，构建TIPE2以及筛选数据库中各个候选化合物的结构模型。以便于候选找出潜在的蛋白-配体复合物。
S102，基于分子对接和预设的神经网络模型，对所述筛选数据库中的多种候选化合物进行筛选，得到预设数量个目标候选化合物的结构模型。
在本省实施例中，首先调用DFCNN进行不基于复合物结构的初步筛选。然后运用autodock vina对接和Deep BindBC软件进行基于结构的亲和力预测及筛选。获得预设数量个目标候选化合物的结构模型。例如，通过设置不同的阈值(即预设数量)可以获得候选清单1、候选清单2、自己整理的中药成分候选清单等。
例如，假设筛选数据库中包含8888个候选化合物，通过DFCNN、autodock vina对接和Deep BindBC的筛选，筛选得到421个目标候选化合物的结构模型。
S103，利用全结构分子动力学模型对每个所述目标候选化合物的结构模型与所述TIPE2的结构模型进行分子动力学模拟，得到每个所述目标候选化合物与所述TIPE2的复合物的结构模型。
其中，分子动力学模拟比口袋分子动力学模拟具有更可靠的结果，并且，我们进行了更大规模的分子动力学模拟。方法不仅仅局限于药物重运用，而是针对不同类药库进行了广泛筛选。
将S102中各个目标候选化合物分别与TIPE2配对输入到全结构分子动力学模型中进行分子动力学模拟，例如，模拟时间可以为100ns。得到每个所述目标候选化合物与所述TIPE2的复合物的结构模型。
S104，对每个所述复合物进行成元动力模拟，以确定每个所述复合物的自由能趋势。
之后，然后在利用元动力模型对复合物的结构模型进行元动力模拟，例如，模拟100ns，确定每个复合物的自由能趋势。以便于后续通过分析传统模拟轨迹和metadynamics模拟结果，选出结合稳定的复合物作为最终候选化合物。
S105，确定所述自由能趋势满足预设的稳定性条件的所述复合物对应的目标候选化合物为目标化合物，所述目标化合物用于进行竞争性BLI测试，以确定所述目标化合物是否为所述TIPE2的抑制剂。
例如，可以确定稳定性最好的预设数量个复合物对应的目标候选化合物为目标化合物。或者，确定稳定性大于一定阈值的复合物对应的目标候选化合物为目标化合物。
完成筛选后，即可对筛选得到的目标化合物进行测试，确定所述目标化合物是否为所述TIPE2的抑制剂。
在一个示例中，基于上述筛选框架，对由8888个候选化合物组成的进行筛选后，得到64个目标化合物。
可以基于生物膜层表面干涉技术(Bio-layer interferometry，BLI)对各项目标化合物进行测试，亲和力(KD值)由生物膜层表面干涉技术测定(使用OctetK2仪器-PallForteBip公司)。
生物膜干涉技术(BLI)即一种通过检测干涉光谱的位移变化来检测传感器表面反应的技术；当一束可见光从光谱仪射出后，在传感器末端的光学膜层的两个界面会形成两束反射光谱，并形成一束干涉光谱。任何由于分子结合或解离而形成的膜层厚度和密度变化，能够通过干涉光谱的位移值而体现，并通过这个位移值做出实时的反应监测图谱。
示例性的，测试过程入下：从Abcam公司购买重组的Tipe2蛋白，然后用EZ-Link生物素化试剂(Thermo Fisher Scientific)对其进行生物素化。简而言之，将Tipe2蛋白和生物素化试剂按照1:1的摩尔比进行混合，然后在4摄氏度的环境温度中培养2小时。混合物用3K.MWCO透析盒(Thermo Fisher Scientific)纯化，除去未反应的生物素化试剂。
将PBS【一种使用广泛的缓冲液】中生物素化的Tipe2蛋白装载到superStreptavidin(SSA)biosensors【一种仪器】。在十分钟内观察到Tipe2蛋白的平均饱和反应水平在5nm。制备含有0.1％BSA【牛血清白蛋白】、0.01％Tween-20【非离子型表面活性剂，可作溶剂、稳定剂】、和1％的DMSO【二甲基亚砜】作为检测缓冲液。将含有Tipe2蛋白的传感器在分析缓冲液中洗涤10分钟，以除去非特异性结合的蛋白，并在小分子开始结合-解离循环之前建立稳定的基线。所有检测中仅包含DMSO参考，收集的原始动力学数据在制造商提供的数据分析软件中使用双参考减法进行处理，其中仅减去DMSO参考和无效参考。基于1:1结合模型分析所得数据，从中获得Kon值和Koff值，然后以此计算KD值。
假设筛选到的目标化合物为UM-164、Fedratinib、Golvatinib、FIIN-3。针对小分子的亲和力(Affinities of small moleculars)，使用重组的Tipe2蛋白进行了生物膜层表面干涉技术的测量，如图3所示，TIPE2蛋白被装载到SSA生物传感器上用于BLI分析，并分别与梯度浓度的UM-164(a)、Golvatinib(b)、Fedratinib(c)和FIIN-3(d)一起培养。Um-164能和Tipe2蛋白强结合，KD值为4.97×10-6M,，而Fedratinib和Golvatinib与Tipe2蛋白中度结合，KD值分别为2.98×10-4M和1.89×10-4M。此外，FIIN-3对Tipe2蛋白缺乏反应性。
当我们发现UM-164可以和Tipe2强结合时，可以进一步进行抑制检测。例如，设置对照BLI：
从Echelon Company购买了PIP2(磷脂酰肌醇4，5-二磷酸)。为了通过BLI方法测量PIP2和UM-164之间与Tipe2蛋白的竞争性结合，将两种浓度(5μM和25μM)的UM-164分别加入到含有0.01％Tween-20的PBS中分别作为两组的测定缓冲液，并且使用不含UM-164的测定缓冲液和不含Tipe2蛋白的生物传感器的作为两个对照组。将三种测定缓冲液中的Tipe2蛋白(10μg/ml)加载到Streptavidin(SA)biosensors【一种生物传感器】中60秒，并分别在150μM的PIP2中流动60秒。最后通过数据分析软件分析竞争特征。
为了评估UM-164抑制TIPE2和PIP2相互作用的能力，使用BLI进行了竞争性结合试验。如图4所示，将固定化生物素化TIPE2蛋白结合到PIP2，然后显示PIP2的各自结合信号。附图中“”****”表示与无UM-164组相比，P<0.0001(不成对t检验)，“NS”表示没有意义。固定化生物素化TIPE2蛋白被浸泡在存在5μM和25μM UM-164的PIP2中或不存在UM-164的PIP2中。将5μM UM-164和不含UM-164的进行相比，当将25μM UM-164加入测定缓冲液中时，与TIPE2蛋白结合的PIP2显著减少，表明UM-164和PIP2识别TIPE2蛋白上相同或重叠的表位，UM-164能够干扰TIPE2和PIP2的结合。结果表明，UM-164是一种潜在的TIPE2功能抑制剂。
经过上述实验可知，本申请首次发现UM-164能够抑制TIPE2的表达，可以作为TIPE2抑制剂，可以应用于开发针对以TIPE2为靶点的癌症类型的抗癌药物。
其中，UM-164的美国化学文摘服务社(Chemical Abstracts Service,CAS)号为903564-48-7，分子式为C30H31F3N8O3S，分子结构式可以如图5所示。
综上可知，本申请提供的技术方案首次发现TIPE2抑制剂(UM-164化合物),而TIPE2是新发现的癌症相关靶点，已经发现抑制TIPE2表达对部分类型癌症有治疗作用，因此，结合UM-164抑制TIPE2活性的作用，UM-164将非常有希望帮助部分类型癌症的治疗，可以应用于针对以TIPE2为靶点的癌症类型的抗癌药物。
且本申请提供的筛选架构明确联合多种方法实现大规模逐级筛选的概念，第一次将逐级大规模筛选运用于新型癌症靶点TIPE2，且成功筛选出首次发现了TIPE2抑制剂，证明该逐级药物筛选流程非常适合TIPE2等水溶蛋白的抑制剂。通过测试，该筛选过程展现了惊人的高校性，在普通服务器上，半天能完成初筛，一周以内能完成精细化分子动力学模拟筛选。再加上实验验证，可以再不到一月时间内为全新癌症靶点提供可结合化合物或者潜在药物。随着多基因组学的发展，个性化癌症治疗，新靶点将更多，而本申请提供的方法将运用于开发更多药物，实现癌症的精准治疗。因此，极有潜力在未来运用于千万级别小分子库的超大规模药物筛选。
基于同一发明构思，本申请实施例还提供了一种筛选装置，如图6所示，该筛选装置包括：
获取单元601，用于获取TIPE2的物结构模型和筛选数据库，所述筛选数据库中包括多种候选化合物的结构模型；
处理单元602，用于基于分子对接和预设的神经网络模型，对所述筛选数据库中的多种候选化合物进行筛选，得到预设数量个目标候选化合物的结构模型；
模拟单元603，用于利用全结构分子动力学模型对每个所述目标候选化合物的结构模型与所述TIPE2的结构模型进行分子动力学模拟，得到每个所述目标候选化合物与所述TIPE2的复合物的结构模型；
所述模拟单元603，还用于对每个所述复合物进行成元动力模拟，以确定每个所述复合物的自由能趋势；
所述处理单元602，还用于确定所述自由能趋势满足预设的稳定性条件的所述复合物对应的目标候选化合物为目标化合物，所述目标化合物用于进行竞争性BLI测试，以确定所述目标化合物是否为所述TIPE2的抑制剂。
可选的，筛选数据库包括活性化合物库，已有药物库，天然产物库和自定义中药小分子库。
可选的，所述神经网络模型包括DFCNN和DeepBindBC。
可选的，所述筛选数据库包括化合物UM-164，所述UM-164被确定为所述目标化合物后，经过竞争性BLI测试，确定所述UM-164能够抑制所述TIPE2的表达，所述UM-164为所述TIPE2抑制剂。
所属领域的技术人员可以清楚地了解到，为描述的方便和简洁，上述描述的装置，模块和单元的具体工作过程，可以参考前述方法实施例中的对应过程，在此不再赘述。
图7示出了本申请实施例提供的一种设备的示意框图，为了便于说明，仅示出了与本申请实施例相关的部分。
如图7所示，该实施例的终端7包括：处理器70、存储器71以及存储在所述存储器71中并可在所述处理器70上运行的计算机程序72。所述处理器70执行所述计算机程序72时实现上述各个筛选方法实施例中的步骤，例如图2所示的步骤S101至步骤S105。或者，所述处理器70执行所述计算机程序72时实现上述各装置实施例中各模块/单元的功能，例如图6所示各个单元的功能。
示例性的，所述计算机程序72可以被分割成一个或多个模块/单元，所述一个或者多个模块/单元被存储在所述存储器71中，并由所述处理器70执行，以完成本申请。所述一个或多个模块/单元可以是能够完成特定功能的一系列计算机程序指令段，该指令段用于描述所述计算机程序72在所述终端77中的执行过程。
本领域技术人员可以理解，图7仅仅是终端77的示例，并不构成对终端77的限定，可以包括比图示更多或更少的部件，或者组合某些部件，或者不同的部件，例如所述终端77还可以包括输入输出7、网络接入7、总线等。
所述处理器70可以是中央处理单元(Central Processing Unit，CPU)，还可以是其它通用处理器、数字信号处理器(Digital Signal Processor，DSP)、专用集成电路(Application Specific Integrated Circuit，ASIC)、现场可编程门阵列(Field-Programmable Gate Array，FPGA)或者其它可编程逻辑器件、分立门或者晶体管逻辑器件、分立硬件组件等。通用处理器可以是微处理器或者该处理器也可以是任何常规的处理器等。
所述存储器71可以是所述终端77的内部存储单元，例如终端77的硬盘或内存。所述存储器71也可以是所述终端77的外部存储7，例如所述终端77上配备的插接式硬盘，智能存储卡(Smart Media Card，SMC)，安全数字(Secure Digital，SD)卡，闪存卡(Flash Card)等。进一步地，所述存储器71还可以既包括所述终端77的内部存储单元也包括外部存储7。所述存储器71用于存储所述计算机程序以及所述终端77所需的其它程序和数据。所述存储器71还可以用于暂时地存储已经输出或者将要输出的数据。
该设备可以是计算机、电脑、服务器、机器人或者生物医药领域中集成的实验设备。
所属领域的技术人员可以清楚地了解到，为了描述的方便和简洁，仅以上述各功能单元、模块的划分进行举例说明，实际应用中，可以根据需要而将上述功能分配由不同的功能单元、模块完成，即将所述装置的内部结构划分成不同的功能单元或模块，以完成以上描述的全部或者部分功能。实施例中的各功能单元、模块可以集成在一个处理单元中，也可以是各个单元单独物理存在，也可以两个或两个以上单元集成在一个单元中，上述集成的单元既可以采用硬件的形式实现，也可以采用软件功能单元的形式实现。另外，各功能单元、模块的具体名称也只是为了便于相互区分，并不用于限制本申请的保护范围。上述系统中单元、模块的具体工作过程，可以参考前述方法实施例中的对应过程，在此不再赘述。
本申请实施例还提供了一种计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现可实现上述各个方法实施例中的步骤。
本申请实施例提供了一种计算机程序产品，当计算机程序产品在终端设备上运行时，使得终端设备执行时实现可实现上述各个方法实施例中的步骤。
本申请实施例提供了一种计算机程序产品，当计算机程序产品在终端设备上运行时，使得终端设备执行时实现可实现上述各个方法实施例中的步骤。
本申请实施例提供了一种芯片，所述芯片包括处理器，所述处理器执行存储器中存储的计算机程序，以实现如上述各个实施例所述的TIPE2抑制剂的筛选方法。
该芯片可以集成在计算机、电脑、服务器、机器人或者生物医药领域中集成的实验设备中，以控制这些设备实现上述各个实施例所述的TIPE2抑制剂的筛选方法。
以上描述中，为了说明而不是为了限定，提出了诸如特定系统结构、技术之类的具体细节，以便透彻理解本申请实施例。然而，本领域的技术人员应当清楚，在没有这些具体细节的其它实施例中也可以实现本申请。在其它情况中，省略对众所周知的系统、装置、电路以及方法的详细说明，以免不必要的细节妨碍本申请的描述。
应当理解，当在本申请说明书和所附权利要求书中使用时，术语“包括”指示所描述特征、整体、步骤、操作、元素和/或组件的存在，但并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元素、组件和/或其集合的存在或添加。
还应当理解，在本申请说明书和所附权利要求书中使用的术语“和/或”是指相关联列出的项中的一个或多个的任何组合以及所有可能组合，并且包括这些组合。
如在本申请说明书和所附权利要求书中所使用的那样，术语“如果”可以依据上下文被解释为“当...时”或“一旦”或“响应于确定”或“响应于检测到”。类似地，短语“如果确定”或“如果检测到[所描述条件或事件]”可以依据上下文被解释为意指“一旦确定”或“响应于确定”或“一旦检测到[所描述条件或事件]”或“响应于检测到[所描述条件或事件]”。
另外，在本申请说明书和所附权利要求书的描述中，术语“第一”、“第二”、“第三”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
在本申请说明书中描述的参考“一个实施例”或“一些实施例”等意味着在本申请的一个或多个实施例中包括结合该实施例描述的特定特征、结构或特点。由此，在本说明书中的不同之处出现的语句“在一个实施例中”、“在一些实施例中”、“在其他一些实施例中”、“在另外一些实施例中”等不是必然都参考相同的实施例，而是意味着“一个或多个但不是所有的实施例”，除非是以其他方式另外特别强调。术语“包括”、“包含”、“具有”及它们的变形都意味着“包括但不限于”，除非是以其他方式另外特别强调。
以上所述实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的精神和范围，均应包含在本申请的保护范围之内。
在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详述或记载的部分，可以参见其它实施例的相关描述。
本领域普通技术人员可以意识到，结合本文中所公开的实施例描述的各示例的单元及算法步骤，能够以电子硬件、或者计算机软件和电子硬件的结合来实现。这些功能究竟以硬件还是软件方式来执行，取决于技术方案的特定应用和设计约束条件。专业技术人员可以对每个特定的应用来使用不同方法来实现所描述的功能，但是这种实现不应认为超出本申请的范围。
在本申请所提供的实施例中，应该理解到，所揭露的装置/网络设备和方法，可以通过其它的方式实现。例如，以上所描述的装置/网络设备实施例仅仅是示意性的，例如，所述模块或单元的划分，仅仅为一种逻辑功能划分，实际实现时可以有另外的划分方式，例如多个单元或组件可以结合或者可以集成到另一个系统，或一些特征可以忽略，或不执行。另一点，所显示或讨论的相互之间的耦合或直接耦合或通讯连接可以是通过一些接口，装置或单元的间接耦合或通讯连接，可以是电性，机械或其它的形式。
所述作为分离部件说明的单元可以是或者也可以不是物理上分开的，作为单元显示的部件可以是或者也可以不是物理单元，即可以位于一个地方，或者也可以分布到多个网络单元上。可以根据实际的需要选择其中的部分或者全部单元来实现本实施例方案的目的。
以上所述实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制。尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的精神和范围，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (11)

1.化合物UM-164能够作为TIPE2抑制剂，所述化合物UM-164的CAS号为903564-48-7。
2.如权利要求1所述的TIPE2抑制剂在药物制备中的应用，所述药物为用于治疗和/或预防以TIPE2为靶点的癌症。
3.一种TIPE2抑制剂的筛选方法，其特征在于，所述方法包括：
获取TIPE2的物结构模型和筛选数据库，所述筛选数据库中包括多种候选化合物的结构模型；
基于分子对接和预设的神经网络模型，对所述筛选数据库中的多种候选化合物进行筛选，得到预设数量个目标候选化合物的结构模型；
利用全结构分子动力学模型对每个所述目标候选化合物的结构模型与所述TIPE2的结构模型进行分子动力学模拟，得到每个所述目标候选化合物与所述TIPE2的复合物的结构模型；
对每个所述复合物进行成元动力模拟，以确定每个所述复合物的自由能趋势；
确定所述自由能趋势满足预设的稳定性条件的所述复合物对应的目标候选化合物为目标化合物，所述目标化合物用于进行竞争性BLI测试，以确定所述目标化合物是否为所述TIPE2的抑制剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，筛选数据库包括活性化合物库，已有药物库，天然产物库和自定义中药小分子库。
5.根据权利要求3任一项所述的方法，其特征在于，所述神经网络模型包括DFCNN和DeepBindBC。
6.根据权利要求3-5所述的方法，其特征在于，所述筛选数据库包括化合物UM-164，所述UM-164被确定为所述目标化合物后，经过竞争性BLI测试，确定所述UM-164能够抑制所述TIPE2的表达，所述UM-164为所述TIPE2抑制剂。
7.一种TIPE2抑制剂的筛选装置，其特征在于，包括：
获取单元，用于获取TIPE2的物结构模型和筛选数据库，所述筛选数据库中包括多种候选化合物的结构模型；
处理单元，用于基于分子对接和预设的神经网络模型，对所述筛选数据库中的多种候选化合物进行筛选，得到预设数量个目标候选化合物的结构模型；
模拟单元，用于利用全结构分子动力学模型对每个所述目标候选化合物的结构模型与所述TIPE2的结构模型进行分子动力学模拟，得到每个所述目标候选化合物与所述TIPE2的复合物的结构模型；
所述模拟单元，还用于对每个所述复合物进行成元动力模拟，以确定每个所述复合物的自由能趋势；
所述处理单元，还用于确定所述自由能趋势满足预设的稳定性条件的所述复合物对应的目标候选化合物为目标化合物，所述目标化合物用于进行竞争性BLI测试，以确定所述目标化合物是否为所述TIPE2的抑制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述筛选数据库包括化合物UM-164，所述UM-164被确定为所述目标化合物后，经过竞争性BLI测试，确定所述UM-164能够所述TIPE2的表达，所述UM-164为所述TIPE2抑制剂。
9.一种设备，其特征在于，所述设备包括处理器和存储器，所述存储器中存储的计算机程序，所述处理器执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现如权利要求3-6任一项所述的TIPE2抑制剂的筛选方法。
10.一种存储介质，其特征在于，所述存储介质上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器进行加载，以执行权利要求3-6任一项所述的TIPE2抑制剂的筛选方法。
11.一种芯片，其特征在于，所述芯片包括处理器，所述处理器执行存储器中存储的计算机程序，以实现如权利要求3-6任一项所述的TIPE2抑制剂的筛选方法。
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