CN114222603A - 具有微通道的针的技术 - Google Patents

具有微通道的针的技术 Download PDF

Info

Publication number
CN114222603A
CN114222603A CN202080052402.XA CN202080052402A CN114222603A CN 114222603 A CN114222603 A CN 114222603A CN 202080052402 A CN202080052402 A CN 202080052402A CN 114222603 A CN114222603 A CN 114222603A
Authority
CN
China
Prior art keywords
shaft
microchannels
main channel
channel
reservoir
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080052402.XA
Other languages
English (en)
Inventor
钱丹·K·森
玄一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Council Of Indiana University
Original Assignee
Council Of Indiana University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Council Of Indiana University filed Critical Council Of Indiana University
Publication of CN114222603A publication Critical patent/CN114222603A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/327—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for enhancing the absorption properties of tissue, e.g. by electroporation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M2037/0007—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin having means for enhancing the permeation of substances through the epidermis, e.g. using suction or depression, electric or magnetic fields, sound waves or chemical agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/003—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles having a lumen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0038—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles having a channel at the side surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0061—Methods for using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0244—Micromachined materials, e.g. made from silicon wafers, microelectromechanical systems [MEMS] or comprising nanotechnology

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Abstract

用于向靶标接受者递送药剂的装置，包括具有第一表面和第二表面的平面基底、限定在平面基底的第一表面中的储存器、以及从平面基底的第二表面突出的多个微结构。所述多个微结构中的每一个都包括从所述储存器延伸至限定在所述微结构的外表面中的通道开口的递送通道。在一些实施方式中，可以使用硅晶片制造具有微通道的针。将主通道蚀刻到晶片中，并然后可以将第二硅晶片结合在初始晶片的顶部。可以使用深反应离子蚀刻形成从主通道至晶片表面的微通道。可以选择微通道的直径以用于药物递送。微通道的说明性直径为4微米。

Description

具有微通道的针的技术
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年7月22日提交的并且题为“具有纳米通道的微针及相关制造方法(MICRONEEDLE WITH NANOCHANNEL AND ASSOCIATED METHOD OF FABRICATION)”的临时专利申请no.62/877060和于2019年9月20日提交的并且题为“具有微通道的针的技术(TECHNOLOGIES FOR NEEDLES WITH MICROCHANNELS)”的临时专利申请no.62/903,298的权益，两者均通过援引并入本文。
技术领域
本公开总体上涉及纳米技术，并且更具体地涉及纳米通道和基于纳米通道的递送方法。
背景技术
已经提出了使用微针阵列作为将治疗剂递送穿过生物组织或进入生物组织中的技术。微针适于破坏生物组织的屏障功能并将治疗剂递送至屏障下方的细胞层(例如，组织的最外细胞层)中。然而，微针的纵横比(aspect ratio)可能显著限制将治疗剂递送至组织更深细胞层的能力。例如，更长的微针可能需要更大的直径来支撑以穿透生物屏障(例如皮肤)从而将治疗剂递送至更深的细胞层，但是具有直径大于某个阈值的微针可能会不可逆转地破坏屏障功能。
发明内容
本申请公开了所附权利要求中列举的一个或多个特征和/或以下特征，这些特征单独或以任何组合可以包括可专利主题：
根据本公开的方面，用于向靶标接受者递送药剂的装置包括具有第一表面和第二表面的平面基底、限定在所述平面基底的第一表面中的储存器、以及从所述平面基底的第二表面突出的多个微结构。所述多个微结构中的每一个都包括从所述储存器延伸至限定在所述微结构的外表面中的通道开口的递送通道。储存器适于容纳待经由递送通道递送至靶标接受者的药剂。所述递送通道进一步包括具有第一直径的第一通道和具有不同于所述第一直径的第二直径的第二通道。
根据本公开的另一方面，用于制造微结构阵列的方法包括形成具有第一表面和第二表面的基本上平面基底，形成从第二表面以一定角度突出至远侧末端的多个微结构，形成限定在第一表面中的储存器，以及形成在至少一个微结构中的从所述储存器延伸至限定在相应微结构的外部中的通道开口的递送通道。在各种实施方式中，形成微结构的步骤可以包括半导体工艺、3D打印、压凹凸、注射成型、铸件、光化学蚀刻、电解加工、电火花加工、精密冲压、高速计算机数控铣削、瑞士螺杆加工、软刻蚀、定向化学辅助离子蚀刻或其组合。
根据本公开的另一方面，用于将细胞外囊泡从细胞的一层递送至细胞的另一层的方法包括提供微结构阵列，所述微结构阵列具有带有第一表面和第二表面的平面基底、限定在所述平面基底的第一表面中的储存器、以及从所述平面基底的第二表面突出的多个微结构。所述多个微结构中的每一个都包括从所述储存器延伸至限定在所述微结构的外表面中的通道开口的递送通道。所述储存器适于容纳待经由递送通道递送至靶标接受者的药剂。
根据本公开的另一方面，用于使用上面公开的装置向受试者给药药剂的方法包括将装置的微结构插入受试者的皮肤中，并且引起药剂经由微结构的递送通道从储存器输送并穿过皮肤的角质层。
根据本公开的一个方面，装置包括从近侧端部延伸至远侧端部的轴，所述轴限定了在所述轴内部的从所述近侧端部向所述远侧端部延伸的主通道，其中，所述主通道在所述近侧端部处开口并且在所述远侧端部处封闭，其中，所述轴进一步限定了一个或多个微通道，其中，所述一个或多个微通道中的每一个从所述主通道延伸穿过所述轴的壁，其中，所述一个或多个微通道中的每一个具有小于1,000微米的直径。
在一些实施方式中，所述一个或多个微通道包括多个微通道，其中所述多个微通道中的每一个从所述主通道延伸穿过所述轴的侧壁。
在一些实施方式中，所述轴是硅。
在一些实施方式中，所述轴是不锈钢。
在一些实施方式中，所述轴是塑料。
在一些实施方式中，所述一个或多个微通道中的每一个具有1至1,000微米之间的直径。
在一些实施方式中，所述主通道具有10至1,000微米之间的直径。
在一些实施方式中，所述主通道具有至少一毫米的长度。
在一些实施方式中，所述一个或多个微通道包括多个微通道，其中，所述多个微通道中的每一个从所述主通道延伸穿过所述轴的侧壁。
在一些实施方式中，所述轴包括(i)第一硅晶片，所述第一硅晶片限定所述主通道的底壁和两个侧壁，以及(ii)结合至所述第一硅晶片的第二硅晶片，所述第二硅晶片限定所述主通道的顶壁。
在一些实施方式中，所述轴涂覆有氮化钛。
在一些实施方式中，所述装置可以进一步包括多个轴，其中，所述多个轴中的每一个具有导电的外表面，其中，所述多个轴中的每一个与所述多个轴中其他的每一个彼此电联接，其中，所述多个轴中的每一个从近侧端部延伸至远侧端部，所述多个轴中的每一个限定在相应轴内部的从所述近侧端部向所述远侧端部延伸的主通道，其中，所述主通道在所述近侧端部处开口并且在所述远侧端部处封闭，其中，所述多个轴中的每一个进一步限定一个或多个微通道，其中，所述一个或多个微通道中的每一个从所述主通道延伸穿过相应轴的壁，其中，所述一个或多个微通道中的每一个具有小于1,000微米的直径。
在一些实施方式中，所述装置可以进一步包括多个电极，其中，所述多个电极中的每一个与所述多个电极中其他的每一个彼此电联接，其中，所述多个电极与所述多个轴邻近设置，使得当在所述多个轴和所述多个电极之间施加电压时，创建垂直于所述多个轴中的每一个的轴线的电场。
在一些实施方式中，所述装置可以进一步包括与所述轴电隔离的电极，其中，所述电极与所述轴邻近设置，使得当在所述轴和所述电极之间施加电压时，创建垂直于所述轴的轴线的电场。
在一些实施方式中，所述装置可以进一步包括设置在所述主通道中的药物。
在一些实施方式中，所述装置可以进一步包括注射器，其中，所述注射器与所述主通道流体连通。
在一些实施方式中，所述装置可以进一步包括可移除地机械联接至所述轴的手持件。
根据本公开的一个方面，制造装置的方法，所述方法包括使用光刻法在第一硅晶片中创建主通道，其中，所述主通道具有至少10微米的深度和至少5毫米的长度；在创建所述主通道之后，将第二硅晶片结合至所述第一硅晶片；蚀刻所述第二硅晶片以创建一个或多个微通道，其中，所述一个或多个微通道中的每一个从所述主通道延伸穿过所述第二硅晶片，其中，所述一个或多个微通道中的每一个具有小于1,000微米的直径。
在一些实施方式中，蚀刻所述第二硅晶片包括用深反应离子蚀刻对所述第二硅晶片进行蚀刻。
在一些实施方式中，所述方法可以进一步包括在所述第一硅晶片或所述第二硅晶片的至少一个表面上沉积氮化钛涂层。
根据本公开的一个方面，递送药物的方法，所述方法包括将轴插入患者中，所述轴从近侧端部延伸至远侧端部，所述轴限定了在所述轴内部的从所述近侧端部向所述远侧端部延伸的主通道，其中，所述主通道在所述近侧端部处开口并且在所述远侧端部处封闭，其中，所述轴进一步限定了一个或多个微通道，其中，所述一个或多个微通道中的每一个从所述主通道延伸穿过所述轴的壁，其中，所述一个或多个微通道中的每一个具有小于1,000微米的直径；将电极邻近所述轴插入所述患者中；以及施加跨所述电极和所述轴的电压以在设置于所述轴和所述电极之间的至少一些细胞中创建纳米孔。
在一些实施方式中，所述轴具有至少一毫米的长度。
在一些实施方式中，所述方法可以进一步包括移动注射器的柱塞以引起所述药物从所述主通道流动，穿过所述一个或多个微通道，并从所述轴流出。
在一些实施方式中，施加跨所述电极和所述轴的电压包括施加跨所述电极和所述轴的两个或更多个电压脉冲，其中，所述两个或更多个脉冲中的每一个小于2,000毫秒。
在一些实施方式中，所述轴机械联接至手持件，所述方法进一步包括从患者中移除所述轴；和从所述轴拆卸所述手持件。
附图说明
详细描述特别地参考以下附图，其中：
图1为示出微结构阵列的一种实施方式的示意图，该微结构阵列具有用于将药剂递送至靶标细胞层的多个微结构；
图2A为示出微结构阵列的一种实施方式的示意图，该微结构阵列具有带有钝末端的多个微结构；
图2B为示出微结构阵列的一种实施方式的示意图，该微结构阵列具有带有尖末端的多个微结构；
图3A-3G为说明使用半导体工艺诸如光刻和蚀刻技术制造图2A的微结构阵列的方法的示意图；
图4A-4K为说明使用半导体工艺诸如光刻和蚀刻技术制造图2B的微结构阵列的方法的示意图；
图5为具有微通道的针的一种实施方式的俯视图；
图6是图5的针的侧视图；
图3A-3G为图5的针的各种实施方式的横截面视图；
图8为图5的针的横截面视图；
图9A和5B为图6的针的各种实施方式的横截面视图；
图10为具有微通道的针阵列的一种实施方式；
图7A-7C为紧邻电极阵列的具有微通道的针阵列的各种实施方式；
图12为可用于创建具有微通道的针的晶片的一种实施方式；
图13为其中蚀刻有通道的可用于创建具有微通道的针的晶片的一种实施方式；
图14为待结合至图13的晶片的第二晶片的一种实施方式；
图15为晶片结合在另一晶片顶部形成通道的一种实施方式；
图16为在其中形成微通道的图15的晶片的一种实施方式；
图17为限定了针的具有光致抗蚀剂的图16的晶片的一种实施方式；
图18为由图17的晶片形成的具有微通道的针的一种实施方式；以及
图19为具有一个或多个具有微通道的针的滚轮系统的一种实施方式。
具体实施方式
贯穿本申请使用的术语应被解释为具有对于本领域普通技术人员来说普通和典型的含义。然而，申请人期望对以下术语给出如下定义的特定定义。
如在说明书和权利要求中使用的，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述/该(the)”包括复数引用，。例如，术语“细胞”包括多个细胞，包括其混合物。
如本领域普通技术人员所理解的，将术语“约”和“大约”定义为“接近”。在一种非限制性实施方式中，将该术语定义为在10％以内。在另一非限制性实施方式中，将该术语定义为在5％以内。在又另一非限制性实施方式中，将该术语定义为在1％以内。
如本文所用，术语“包括”旨在意指组合物和方法包括所列举的元素，但不排除其他元素。“基本上由……组成”当被用于限定组合物和方法时，应意指排除对组合具有任何重要意义的其他元素。因此，基本上由如本文限定的元素组成的组合物不排除来自分离和纯化方法的痕量污染物以及药学上可接受的载体，诸如磷酸盐缓冲盐水、防腐剂等。“由......组成”应意指排除其他的成分和用于给药本发明组合物的基本方法步骤中多于痕量的元素。由这些过渡术语中的每一个定义的实施方式在本发明的范围内。
“有效量”是足以实现有益或期望结果的量。有效量可以以一次或多次给药、施加或剂量给药。术语“载体”或“药学上可接受的载体”意指可用于制备药物或治疗组合物的通常安全且无毒的载体或赋形剂，并且包括可用于兽和/或人药物或治疗用途的载体。如本文所用，术语“载体”或“药学上可接受的载体”可以包括磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳剂(诸如油/水或水/油乳剂)和/或各种类型的润湿剂。如本文所用，术语“载体”涵括任何赋形剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、脂质、稳定剂或本领域公知的用于药物制剂并且如下文进一步描述的其他材料。
范围在本文中可以表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当表达这样的范围时，另一实施方式包括从一个特定值和/或至另一特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，将理解特定值形成另一实施方式。将进一步理解的是，范围中的每一个的端点相对于其他端点是重要的，并且独立于其他端点。还应理解，本文公开了多个值，并且除了值本身之外，每个值还在本文中公开为“约”该特定值。例如，如果公开值“10”，则还公开“约10”。
术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指在一段广义时间内研究人员、兽医、医师或其他临床医生所寻求的将引发组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的组合物诸如结合至葡萄糖结合结构的葡萄糖修饰的胰岛素的量。在一些情况下，在数天、数周或数年的时期内向受试者给药多剂量的组合物后获得期望的生物学或医学反应。
术语“受试者”或“接受者”在本文中定义为包括动物诸如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在一些实施方式中，受试者是人。
如本文所用，术语“治疗”(“treat”、“treating”、“treatment”)及其语法变体包括部分或完全延迟、缓解、减轻或降低疾患或病症的一种或多种伴随症状的强度，和/或缓解、减轻或阻碍疾患或病症的一种或多种原因。可以防止性、预防性、缓解性或治疗性地应用根据本发明的治疗。
虽然本公开的概念容易进行各种修改和替代形式，但其特定示例性实施方式已经借助实例在附图中示出并且将在本文中详细描述。然而，应当理解，不旨在将本公开的概念限制于所公开的特定形式，相反，本发明旨在覆盖落入由所附权利要求限定的本发明的精神和范围内的所有修改、等同物和替代物。
本文公开的微结构阵列和使用其的方法可用于将药剂输送进入或穿过生物屏障(例如，细胞膜)。本文公开的微结构阵列具有将药剂递送至组织内特定细胞层的能力。如下文详细描述的，微结构阵列包括被配置为穿透屏障(例如，生物屏障层)的多个微结构。每个微结构包括一个或多个递送通道，适于经由一个或多个通道递送药剂以到达微结构周围的环境(例如，组织内的特定细胞层)。在一些实施方式中，微结构阵列的一个或多个微结构可以包括多个递送通道以允许将药剂同时(或依次)递送至组织内的多个细胞层。在这样的实施方式中，一个或多个微结构可以具有从成角度的微结构离开的多个递送通道，这允许微结构内的递送通道具有不同高度。当微结构穿透组织时，递送通道定位在不同细胞层内，并因此可以在组织内的不同层或水平递送药剂。应当理解，微结构阵列可以用于皮肤(或其部分)、穿过血脑屏障、粘膜组织(例如，口腔、鼻、眼、阴道、尿道、胃肠道、呼吸道)、血管、淋巴管、细胞膜(例如，用于将物质引入一个或多个细胞内部)或其他生物屏障。生物屏障可以在人或其他类型的动物中，以及在植物、昆虫或其他生物包括细菌、酵母、真菌和胚中。此外，微结构阵列可以在导管或腹腔镜的帮助下在内部应用于组织。对于某些应用，诸如将药物递送至内部组织，可以外科手术植入具有微结构阵列的装置。
如图1所示，用于将药剂输送至受试者的微结构阵列100包括具有顶表面112和与顶表面112相对的底表面114的平面基体110，以及从平面基体110的底表面114向外突出的多个微结构120。在使用中，将微结构阵列100相对于受试者定位，使得平面基体110的底表面114面向受试者。随后，将底表面114上的多个微结构120用于穿透或刺穿受试者的屏障。为了将靶标药剂递送至受试者，每个微结构120包括本体126、储存器122和限定在本体126内的一个或多个递送通道124。特别地，如图2A和2B示出，储存器122从平面基体102的顶表面112向内延伸并且被配置为保存待递送至受试者的靶标药剂。递送通道124限定在从平面基体102的底表面114延伸至末端128的长型本体126内。递送通道124适于充当储存器122和通道开口130之间的导管以允许将置于储存器122中的靶标药剂在通道开口130处递送至微结构120周围的环境。
应当理解，微结构阵列100可以包括具有不同末端128的微结构120。应当理解，制造微结构阵列100的方法取决于微结构120具有的末端128的类型而不同。在图3和4中描述了制造微结构阵列100的示例性方法。
例如，如图2A中示出，微结构阵列100可以包括具有钝末端128A的微结构120A。在这样的实施方式中，微结构120A具有储存器122和从储存器122的中心延伸至位于钝末端128A的中心处的通道开口130A的递送通道124A。图3中进一步描述了制造具有微结构120A的微结构阵列100的方法。然而，应当理解，在一些实施方式中，通道开口130A可以定位于钝末端128A的偏心处。替代地，如图2B中示出，微结构阵列100可以包括可以具有尖末端128B的微结构120B。在这样的实施方式中，微结构120B具有储存器122和从储存器122的偏心处延伸至位于尖末端128B的倾斜侧处的通道开口130B的递送通道124B。
图4中进一步描述了制造具有微结构120B的微结构阵列100的方法。然而，应当理解，在一些实施方式中，通道开口130B可以定位于尖末端128B的中心处。替代地，在其他实施方式中，微结构阵列100可以包括微结构120A、120B两种类型。
如下文进一步描述的，每个微结构120可以具有特定的纵横比，使得微结构阵列100能够经由递送通道124将靶标药剂从储存器122输送进入或穿过生物屏障至更深的细胞层，而不会不可逆地破坏屏障功能。如本文所用，纵横比定义为从底表面114至末端128A、128B的距离除以本体126的宽度。在说明性的实施方式中，微结构120具有比150μm更长的高度并且具有大于3的纵横比。在一些实施方式中，每个微结构120的高度可以是大约200-1000μm并且具有直径为50-5000nm的递送通道124。
此外，递送通道124具有比储存器122的直径D2更小的直径D1。例如，递送通道124的直径D1小于约5000nm，以及储存器122的直径D2为约25μm。在说明性的实施方式中，微结构120具有圆柱形本体。然而，应当理解，在一些实施方式中，长型本体126可以是任何形状，诸如脊状、人字形、波形、锥体、棱锥体或其组合。应当理解，在一些实施方式中，微结构120可以包括多个递送通道124。在这样的实施方式中，多个递送通道124可以具有相同的高度以允许将药剂同时或依次递送至组织内的靶标细胞层。替代地，在其他实施方式中，微结构的多个递送通道124可以具有不同的高度，该不同的高度将被定位于不同细胞层内并且因此可以在组织内的不同层或水平处递送药剂。
在一些实施方式中，递送通道124可以由在接合处连接的第一通道和第二通道限定。特别地，第一通道从通道开口朝向接合处延伸，并且第二通道从接合处朝向储存器122延伸，使得第一和第二通道与储存器122流体连通。如下文进一步讨论，第一通道具有比第二通道的内径更小的内径。例如，在说明性的实施方式中，第一通道的内径小于约5000nm以及第二通道的内径为约5-20μm。
在说明性的实施方式中，储存器122与平面基体102集成并且被设定大小以供给单个微结构120。然而，在一些实施方式中，储存器122可以被设定大小以供给多于一个微结构120。例如，在这样的实施方式中，微结构阵列100可以包括单个大的储存器以供给微结构阵列100的多个微结构120。应当理解，在一些实施方式中，可以将储存器122单独制造并且与平面基体102接合。在一种实施方式中，储存器122可以包括多孔材料，其中，将待给药的药剂储存在多孔材料的孔中。在另一实施方式中，储存器是密封的。在此实施方式的一种变体中，微结构阵列进一步包括从平面基底的第一表面延伸的至少一个刺穿刺状体，其中，该刺穿刺状体可用于刺穿密封的储存器。
储存器122适于容纳任何药剂，该药剂将通过微结构120的递送通道124经由释放机制递送至靶标细胞层。待递送穿过屏障层的药剂可以选自包括以下的组：肽、蛋白质、碳水化合物、核酸分子、脂质、有机分子、生物活性无机分子及其组合。例如，可以配制范围广泛的药物以用微结构阵列100递送。
如本文所用，术语“药物”或“药物制剂”广泛用于指任何预防、治疗、诊断或治疗诊断剂，或可能适用于引入生物组织的其他物质，包括药物赋形剂以及用于纹身、化妆品等的物质。药物可以是具有生物活性的药剂。药物制剂可以包括各种形式，诸如液体溶液、凝胶、固体颗粒(例如，微粒、纳米颗粒)或其组合。药物可以包括小分子、大(即，高)分子或其组合。在代表性而非限制性的实施方式中，药物可以选自氨基酸、疫苗、抗病毒剂、基因递送载体、白介素抑制剂、免疫调节剂、神经营养因子、神经保护剂、抗肿瘤剂、化疗剂、多糖、抗凝血剂、抗生素、镇痛剂、麻醉剂、抗组胺剂、抗炎剂和病毒。药物可以选自合适的蛋白质、肽及其片段，它们可以是天然存在的、合成的或重组产生的。在一种实施方式中，药物制剂包括胰岛素。药物制剂可以进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括pH调节剂、粘度调节剂和稀释剂。
在一些实施方式中，药剂可以是电刺激剂。脉冲电场具有许多应用，诸如在再生医学中。在这样的实施方式中，微结构阵列100可以用于跨组织厚度以不同水平递送脉冲电场。在一些实施方式中，储存器122可以包括用于产生待输送至靶标接受者的药剂的装置。例如，储存器122可以包含能够产生待向接受者给药或递送的药剂的细胞。细胞可以是哺乳动物细胞，诸如人细胞，或者可以是来自任何其他来源的细胞。例如，细胞可以是胰腺β细胞或干细胞分化的人胰腺细胞。
释放机制可以涉及电场、磁场、电磁场、压力场、超声能、张力、扩散注射、渗透、浓度梯度、真空、压力、机械力或剪切力、热、化学反应或其组合。例如，在使用中，可以将微结构阵列100置于生物屏障层上，这允许微结构120的末端128穿透屏障层并经由递送通道124将储存器122中接收的药剂递送至微结构120的通道开口130周围的环境(例如，细胞内空间)。为此，可以施加跨微结构阵列100的穿孔电场以破坏或变形生物屏障层(例如，细胞膜)，其允许将药剂转移至细胞中。转移所需的电场强度可能取决于靶标组织或系统。相反，药剂可以通过递送通道124从通道开口130外部的环境中抽取并且沉积在储存器122中用于反馈连通。
在说明性的实施方式中，微结构阵列100进一步包括第一和第二电极以在位于递送通道124的相对侧的电极之间生成电场以增强药剂的递送。特别地，第一电极与储存器122接触并且第二电极定位在微结构120的远侧末端128处，使得电场被生成并跨两个电极之间的组织。可以基于电极之间的距离来选择电压、频率和其他电场参数。
电极结构可以形成为连接至导电垫的同心带。每个带和带段可以一起连接至电穿孔电源或单独连接至电穿孔电源，并且可以以各种几何和定时模式和布置通电。此外，不同的带和带段可以相对于第一电极结构保持在不同的电势(电压)。可以将药剂通过远侧末端128处的通道开口130递送，使得其在区域中向外渗透穿过组织。该区域可以与在第一电极结构和第二电极结构之间生成的电场相符合。应当理解，电场可以增强细胞通透性，从而增强期望药剂向细胞的递送。
能够电穿孔的微结构阵列可以包括适于以期望的电压和频率将电穿孔电流递送至电极结构的交流(AC)电源，通常选择在0.1V至30kV范围内的电压下将电穿孔电流递送至电极。在一些情况下，电压低于约50至500V。特定电压将至少部分取决于第一和第二电极结构之间的间距。频率典型地在10Hz至107Hz的范围内，通常为104Hz至106Hz。可以以脉冲间隔，诸如每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多毫秒施加电流，并且可以在给定间隔内施加任意数量的脉冲，诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个脉冲。可以重复间隔，直到实现期望的结果。
应当理解，储存器122可以包括反馈部件以基于生理信号改变待输送穿过生物屏障的药剂的体积或量。为此，反馈部件可以包括开关，该开关适于控制释放机制以基于检测到信号或不存在信号来向靶标接收者释放药剂。例如，药剂可以包含在储存器122中(即，不释放至递送通道124中)直到检测到信号。在检测到信号后，将药剂释放至靶标接收者。例如，反馈部件可以检测受试者中病原体的存在，并且当检测到病原体时，反馈部件允许药剂从储存器中释放。替代地，信号的检测可能具有相反的作用。在这样的实例中，储存器默认将药剂递送至靶标接受者，除非检测到信号，其引起储存器122不释放递送至接受者的药剂。
在一些实施方式中，反馈部件可以检测生理信号(例如，pH或温度)中的变化。例如，响应于确定生理信号已经通过预定量而改变或已经达到了预定数值，反馈部件可以确定是否释放药剂或者可以改变待向靶标接受者释放或给药的药剂的体积或量。此外或替代地，反馈部件还可以基于检测的信号量来调整待释放的药剂的量或体积。例如，检测到的更大量信号可能导致释放更大量的药剂，或者相反地，检测到的更大量信号可能导致释放更少量的药剂。应当理解，检测到的生理信号可以指示正在被给药微结构阵列的靶标接受者中物质的存在。生理信号可以在接受者中自然生成或者可以由非内源性或外源物质触发。例如，生理信号可以指示存在于靶标接受者中的物质的量，诸如但不限于葡萄糖、胆固醇、胆红素、肌酸、代谢酶、血红蛋白、肝素、凝血因子、尿酸、癌胚抗原或其他肿瘤抗原、生殖激素、氧、醇、烟草代谢物和非法药物。
在一些实施方式中，储存器122可以是半渗透性的以允许与靶标接受者交换流体。这又允许反馈部件与靶标接受者流体连通，并且因此检测到接受者的生理信号的变化。例如，储存器122可以包含对来自接受者的生理信号中的变化敏感的细胞。接受者中这样的生理变化可以刺激细胞释放药剂，或停止释放药剂，如上文关于反馈部件描述的。在一个实例中，半渗透性储存器可由藻酸盐微凝胶制成。
在说明性的实施方式中，待向靶标接受者递送的储存器中的药剂可以是治疗、预防、诊断或治疗诊断物质。此外，一次可以递送超过一种药剂。此外或替代地，不同的药剂可以在同一时间通过不同的通道依次或同时递送。应当理解，在多个递送通道124到达不同细胞层的实施方式中，可以利用本文公开的微结构阵列同时向组织内的不同细胞层给药不同的药剂。特别地，可以将第一药剂经由第一递送途径递送至第一细胞层，以及可以将第二药剂经由第二递送途径递送至第二细胞层。
现在参考图3，示出了用于使用半导体制造技术诸如光刻和蚀刻技术来创建具有带有钝末端128A的多个微结构120A的微结构阵列100的方法。该方法开始于在晶片140上创建的储存器122。在说明性的实施方式中，晶片140具有大于300μm的高度D7并且由硅制成以及氧化物层150由二氧化硅或其他氧化物制成。然而，应当理解，在一些实施方式中，晶片140可以由其他基底，诸如玻璃、碳化硅、塑料、聚合物和金属制成。
如图3A所示，使用氧化过程在晶片140的第一表面142上沉积氧化物层150。氧化过程可以包括化学气相沉积或高温度下的湿式氧化。化学气相沉积是优选的方法，因为它具有成本效益，与需要高温度(超过1,000℃)且具有缓慢生长速率的湿式氧化相比，化学气相沉积可以在低温度下进行并且具有快速的沉积速率。然后通过旋涂将光致抗蚀剂材料152沉积在氧化物层150的顶部，并在具有光掩模(未示出)的光学光刻工具中通过UV光曝光以在光致抗蚀剂材料层152中限定图案(例如，孔阵列)154，如图3B所示。在说明性的实施方式中，限定在光致抗蚀剂层152中的每个孔154具有约10至30μm的直径D3并且被用作掩模以蚀刻穿过氧化物层150。例如，可以进行等离子体蚀刻(例如，使用包含氟的等离子体气体)来生成将被用于创建微结构阵列100的储存器122的掩膜。一旦创建了掩模，则去除剩余的光致抗蚀剂材料152。随后，使用氧化物层150中的孔图案154的阵列蚀刻晶片140以在晶片140中创建中空通道(即，储存器122)并且去除氧化物层150，如图3C中所示。在说明性的实施方式中，每个储存器122具有约10至30μm的初始直径D3。然而，如下面图3G中进一步描述的，可进一步调整中空储存器122的直径。
随后，在晶片140中形成递送通道124以创建微结构阵列100。为此，如图3D中所示，使用氧化过程(例如，化学气相沉积或高温度下的湿式氧化)在晶片140的第二表面144上沉积氧化物层156。然后通过旋涂将光致抗蚀剂材料158沉积在氧化物层156上，并在具有光掩模(未示出)的光学光刻工具中通过UV光曝光以在光致抗蚀剂层158中限定与每个储存器122对齐的盘形状。在说明性的实施方式中，每层盘形光致抗蚀剂层(未示出)具有约50μm的直径D4并且被用作掩模以蚀刻穿过氧化物层156以生成具有约50μm的直径D4的盘形氧化物层160。随后，如图3E和3F中所示，重复类似的光刻图案化和蚀刻过程以在每层盘形氧化物层160的中心创建窄通道162。在说明性的实施方式中，氧化物层中的孔162具有约0.05μm至5μm的直径D5，并且被用于限定每个微结构120的递送通道124。
然后将每个盘形氧化物层160用于蚀刻穿过晶片140以形成具有递送通道138的钝微针末端128A的轮廓。递送通道124从钝微针末端128A处的开口130A延伸穿过微结构120A的中心至储存器122，如图3F中所示。例如，使用高度各向异性的深反应离子蚀刻(DRIE)来进行蚀刻过程，以穿过晶片140钻出中空通道124。应当理解，在一些实施方式中，递送通道138可以偏心地定位在微观结构120中。
随后，去除盘形氧化物层160并清洁晶片140。在说明性的实施方式中，所得微结构120A具有大于150μm的长度D6，与具有约2至10μm初始直径的递送通道130A。经由传统的干蚀刻技术很难蚀刻具有极高纵横比的狭窄递送通道。取而代之的，在一些实施方式中，蚀刻具有较大内径的中空通道，然后通过在表面上沉积氧化物、硅或氮化物膜来将内径收缩至目标大小，如图3G中所示。这些材料可以通过可以保形地涂覆结构化表面的化学气相沉积或原子层沉积技术沉积，从而缩小递送通道的直径但增加微针的外部大小。在说明性的实施方式中，递送通道138的目标直径为0.05-5μm。储存器的直径为约10-30μm。
现在参考图4，示出了用于使用光刻和蚀刻技术来创建具有带有尖末端128B的微结构120B的微结构阵列100的方法。该方法开始于在晶片140上创建的储存器122。在说明性的实施方式中，晶片140具有大于300μm的高度D7并且由硅制成并且氧化物层150由二氧化硅或其他氧化物制成。然而，应当理解，在一些实施方式中，晶片140可以由其他基底，诸如玻璃、碳化硅、塑料、聚合物和金属制成。
如图4A中所示，使用氧化过程在晶片140的第一表面142上沉积氧化层150。氧化过程可以包括化学气相沉积或高温度下的湿式氧化。化学气相沉积是优选的方法。然后通过旋涂将光致抗蚀剂材料152沉积在氧化物层150的顶部，并在具有光掩模(未示出)的光学光刻工具中通过UV光曝光以在光致抗蚀剂材料层152中限定图案(即，孔阵列)154，如图4B中所示。在说明性的实施方式中，限定在光致抗蚀剂层152中的每个孔154具有约10至30μm的直径D3并且被用作掩模以蚀刻穿过氧化物层150。例如，可以进行等离子体蚀刻(例如，使用包含氟的等离子体气体)来生成将被用于创建微结构阵列100的储存器122的掩膜。一旦创建了掩模，则去除剩余的光致抗蚀剂材料152。随后，如图4C中所示，使用氧化物层150中的孔图案154的阵列蚀刻晶片140以在晶片140中创建中空通道(即，储存器122)并去除氧化物层150。在说明性的实施方式中，每个储存器122具有约10至30μm的初始直径D3。然而，如下面图4K中进一步描述，可以进一步调整中空储存器122的直径。
随后，在晶片140中形成递送通道124以创建微结构阵列100。为此，如图4D中所示，使用化学气相沉积(例如，化学气相沉积或高温度下的湿式氧化)在晶片140的第二表面144上沉积氧化物层170。然后通过旋涂将光致抗蚀剂材料172沉积在氧化物层170上，并在具有光掩模(未示出)的光学光刻工具中通过UV光曝光以在光致抗蚀剂层中限定与每个储存器122对齐的盘形状，如图4E中所示。在说明性的实施方式中，每层盘形光致抗蚀剂层具有约50μm的直径并且被用作掩模以蚀刻穿过氧化物层170以生成具有盘形状且具有约50μm的直径D8的氧化物盘174。随后，如图4F中所示，重复类似的光刻图案化和蚀刻过程以在每个氧化物盘174中创建中空腔176。在说明性的实施方式中，中空腔176具有约0.1μm至5μm的直径D9并且被用于限定每个微结构120的递送通道138。
然后经由各向同性的硅蚀刻将每个氧化物盘174用于蚀刻穿过晶片140以形成微结构120B的尖微针末端128B，如图4G中所示。一旦形成尖微针末端128B，则进一步蚀刻氧化盘174的中空腔176，直到中空腔176打孔穿过氧化物盘174的其余部分，如图17中所示。随后，晶片140被进一步蚀刻以形成具有递送通道124的微结构120B的轮廓，该递送通道124从微针末端128穿过微结构120延伸至储存器122，如图4I中所示。
随后，如图4J中所示，去除氧化物盘172并清洁晶片140。在说明性的实施方式中，所得微结构120B具有大于150μm的长度D10与具有约0.1至5μm的初始直径D11的递送通道124。为了进一步将递送通道124的直径大小减小至0.05-5μm的目标尺寸，可以在微结构阵列100上沉积氧化物、硅或氮化物层，如图4K中所示。如上面所述，这样的收缩过程还可以将储存器122的直径减小至目标大小。在说明性的实施方式中，递送通道124的目标直径为0.05-5μm。
现在参考图5，在说明性的实施方式中，针500由硅形成。在一些实施方式中，针500可以由不同材料形成，诸如不锈钢或塑料形成。针500具有轴502和末端504。针500具有沿轴内部延伸的一个或多个主通道702(参见图3-5)。针500具有从一个或多个主通道702延伸至针500的表面的多个微通道506。说明性的微通道506中的每一个具有大约4微米的直径。在使用中，针500可以插入患者中，诸如插入穿过皮肤或插入器官中。可以通过允许药物从主通道702通过微通道506流入患者来给药药物。在具有多个主通道702的实施方式中，可以将不同的药物给药至不同的主通道702中。在一些实施方式中，可以施加电场以引起组织细胞的电穿孔并促进药物流动至期望位置。在那些实施方式中，针500可以涂覆有导电涂层，诸如氮化钛或其他生物相容性材料。此外或替代地，在一些实施方式中，电极可以与药物接触，并且药物本身可以通过电泳随着电场扩散。在一些实施方式中，代替递送药物，主通道702和相应微通道506之一可以用于从患者提取样品，诸如细胞外液、囊泡等，或者针500可以集成用于监测组织环境诸如温度、pH等的装置。
应当理解，微通道506的宽度可以变化，使得可以以期望的速率给药某些药物，诸如基因、DNA或蛋白质。此外，基于微通道506的定位，可以向各种各样不同的深度给药药物。在说明性的实施方式中，有一个主通道702。此外或替代地，在一些实施方式中，可以有多于一个主通道702。应当理解，可能已经将不同的主通道702用于递送不同的药物。在一些实施方式中，同一针500上的不同微通道506可以具有不同直径。例如，与连接至第二个主通道702的微通道506相比，连接至一个主通道702的微通道506可以具有不同的直径。
药物可以以任何合适的方式插入至主通道702中。例如，在说明性的实施方式中，主通道702可以使用从注射器延伸到联接至主通道开口的嵌段(诸如聚二甲基硅氧烷)的管连接至注射器。在一些实施方式中，注射器可嵌入手持件中或形成手持件的部分。手持件和注射器可以可移除地连接至针500，使得在单次使用之后可以丢弃针500并且可以重复使用手持件和注射器。
对于上述的微结构阵列，应当理解，具有微通道506的针500可以用于皮肤(或其部分)、穿过血脑屏障、粘膜组织(例如，口腔、鼻、眼、阴道、尿道、胃肠道、呼吸道)、血管、淋巴管、细胞膜(例如，用于将物质引入一个细胞或多个细胞内部)或者其他生物组织或屏障。生物屏障可以在人或其他类型的动物中，以及在植物、昆虫或其他生物包括细菌、酵母、真菌和胚中。此外，可以借助导管、内窥镜、腹腔镜等将具有微通道506的针500应用于内部组织。对于某些应用，诸如将药物递送至内部组织，具有带有微通道506的针500的装置可以外科手术植入或集成到手术工具中。
说明性的针500的长度为大约10毫米，具有大约1毫米宽度和0.5毫米的高度。在其他实施方式中，针500可以是任何合适的长度，诸如1-500毫米，以及任何合适的宽度和高度，诸如0.1-5毫米。说明性的主通道702具有大约100微米的宽度和大约100微米的高度。在一些实施方式中，主通道702可以具有不同的尺寸，诸如10至5,000微米的宽度和/或高度。微通道506可以具有不同于4微米的说明性直径的直径，诸如0.1-500微米的直径。
说明性的针500使用常规半导体过程诸如光刻法、晶片结合、蚀刻等由硅形成，如下面关于图8-14更详细地讨论。此外或替代地，针500可以由与制造技术相容的任何合适的材料(诸如不锈钢、塑料、玻璃等)形成以形成如本文所述的针500。
现在参考图6，针500的侧视图示出针500可以具有均匀的厚度。在一些实施方式中，针的末端504可以具有可变的厚度，诸如通过到达末端504端部处的点。
现在参考图3A-3G，示出了针500的几个截面视图。在图7A中，示出了单个主通道702，具有从主通道702延伸至针500的表面的微通道506。在图3B-3D中，示出了微通道506的不同配置，诸如从主通道702延伸至针500的顶表面和底表面两者的微通道506和/或从主通道702延伸至针500的侧表面的微通道506。在一些实施方式中，针500可以包括多于一个主通道702，如图7E中示出。主通道702每一个的可以用于递送不同药物。
应当理解，微通道506可以以与图3A-3E中示出不同的配置排列。例如，在图7F中示出的一种实施方式中，针500可以具有带有一个主通道702和从中心主通道702径向延伸的多个微通道506的圆形形状。在图7G中示出的另一个实施方式中，针500可以具有带有多个主通道702的圆形形状，带有的主通道中的每一个具有一个或多个相应的微通道506。
现在参考图5A和5G，具有一个主通道702的针500的自顶向下横截面视图在图9A中中示出，以及具有多个主通道702的针500的自顶向下横截面视图在图9B中示出。应当理解，在一些实施方式中，主通道702可以包括垂直于主通道702延伸的一个或多个侧通道902。一些或所有微通道506可以从侧通道902延伸至针500的表面。
现在参考图10，在一些实施方式中，两个或更多个针500可以通过锚固件(anchor)1002连接在一起以形成针阵列1000。针阵列1000中针500中的每一个可以具有如上面更详细描述的主通道702和一个或多个微通道506。在说明的实施方式中，针可以具有针之间3毫米的间隙。在一些实施方式中，间隙可以更大或更小，诸如0.1-50毫米。
现在参考图11A，在一些实施方式中，针阵列1000可以与电极阵列1100相对设置。电压源1102(诸如电池)可以连接至针阵列1000和电极1100，诸如通过一对线1104。电极1100可以类似于针阵列1000等由任何合适的材料，诸如涂覆有生物相容性导电材料(诸如氮化钛)的金属、硅针形成。针阵列1000和电极阵列1100可以间隔任何合适的距离，诸如0.5至100毫米。应当理解，间距越小，相对低的电压可能导致相对大的电场。
在使用中，针阵列1000和电极阵列1100可以插入患者中。电压源1102可以施加跨针阵列1000和电极阵列1100的电压，从而创建电场1106。施加的电压可以是任何合适的电压，诸如0.1-30,000伏，相应的电场为例如每厘米1-1,000伏。在说明性的实施方式中，电场1106可在电场区域中的一些或所有细胞中引起电穿孔，在细胞中暂时创建纳米孔并通过例如电泳或扩散或流体力引起药物流动至细胞中。在一些实施方式中，电场1106可以是脉冲的。例如，在说明性的实施方式中，对于每个脉冲，可以以100毫秒的十个脉冲施加电场1106。在一些实施方式中，脉冲可以具有不同的振幅。例如，每个脉冲的振幅可能低于先前脉冲的振幅。脉冲可以施加任何合适的时间长度，诸如0.001-1,000毫秒，并且可以重复任何合适的次数，诸如1-1,000次，并且在脉冲之间可以具有任何合适的时间，诸如10-1,000毫秒。应当理解，在一些实施方式中，电压源1102可以施加反向电压，使电场1106的方向反向。
现在参考图7B和7C，应当理解，针和电极可以被配置为不同于图11A中示出的配置。例如，在一种实施方式中，系统可以包括多个针阵列1000和多个电极阵列1100，如图11B中示出。此外或替代地，在一些实施方式中，单个阵列1108可以包括散布有电极1110的针500，如图11C中示出。在这样的实施方式中，每个针500可以连接至电压源1102的一侧并且每个电极1110可以连接至电压源1102的另一侧，从而产生如示出的电场1106。在这样的实施方式中，针500和电极1110可以由绝缘元件1112分开。
现在参考图8-14，示出了制造针500的各个阶段。在图12中，该过程从硅晶片1202开始。可以使用标准技术，诸如通过用溶剂和RCA清洁将其清洁来制备硅晶片。
然后晶片1202具有蚀刻到其中的通道1302，如图13中示出。可以使用标准半导体处理技术蚀刻通道1302。例如，在一种实施方式中，将光致抗蚀剂诸如AZ1518旋涂到晶片上。然后使用掩模在期望通道位置上方通过UV光源曝光光致抗蚀剂，并去除覆盖通道的光致抗蚀剂。然后蚀刻通道1302，并且可以去除剩余的光致抗蚀剂并可以再次清洁晶片1202。应当理解，因为通道1302沿着晶片1202的表面延伸，所以通道1302的长度不受蚀刻可以在晶片表面下方穿透的深度的限制。应当理解，在一些实施方式中，通道1302可以具有与完全沿晶片1202延伸的简单直通道不同的形状。例如，通道1302可以不延伸至晶片1202的一个端部，和/或通道可以具有侧通道，如图9中示出。通道1302可以具有与上述主通道702相似的尺寸。
如图10和11中示出，然后将第二晶片1402结合在晶片1202的顶部，形成具有通道1504的单个晶片1502，该通道1504在除了晶片1502的一个端部或两个端部处的开口之外,所有侧面都被封闭。可以使用任何合适的技术将晶片1402结合至晶片1202，诸如通过使用结合机结合晶片1202、1402,并且然后在400-1,200℃下在氮气中使晶片1502退火2-8小时以有效地结合晶片。晶片1402可以为任何合适的厚度，诸如10-1,000微米。在一些实施方式中，晶片1402可以是任何合适的材料，诸如塑料、聚合物膜或能够适当地结合至晶片1202或涂覆在晶片1202上的透明材料。
现在参考图16，形成从晶片1402的表面延伸至通道1504的一个或多个微通道1602。可以使用光刻法和深反应离子蚀刻(DRIE)形成微通道。微通道1602可以具有与上述微通道506相似的尺寸。
可以将光致抗蚀剂1702诸如AZ9260施加至晶片1502上以限定针的最终形状。在蚀刻晶片1502的剩余暴露部分并清除光致抗蚀剂1702之后，保留具有通道1504和微通道1602的针1802。应当理解，在一些实施方式中，形成的针1802可以具有尖末端，如图5中示出。
应当理解，上述技术可以用于创建不同形状和大小的针以及针阵列，诸如针阵列1000。在一些实施方式中，单个晶片1202(与第二晶片1402组合)可以用于创建多个单独的针。在一些实施方式中，针1802可以经历额外的制造步骤。例如，在说明性的实施方式中，氮化钛涂层可以施加至针1802上。
应当进一步理解，关于图8-14公开的技术并不是可以用于生产本文公开的针，诸如针500的唯一技术。例如，在一些实施方式中，针500或针阵列1000可以是3D打印的或工业制造的。
现在参考图19，在一种实施方式中，用于给药药物的滚轮系统1900包括具有与其连接的一个或多个针1904的滚轮1902和连接至滚轮1902的手持件1906。针1904中的每一个可以类似于针500。在一些实施方式中，将电极布置在每个针1904旁边，使得可以施加跨针1904和电极的电压以创建电场，类似于图11A中示出的配置。可以通过移动与针1904流体联接的注射器的柱塞，诸如通过管来给药药物。应当理解，滚轮系统1900可以允许简单地通过沿着靶向治疗区域滚动滚轮系统1900来将药物通过针1904递送至大区域。
应当理解，这里描述的技术可以适用于没有明确描述的额外实施方式。例如，在一些实施方式中，可以使用导管将具有与上述微通道506类似的微通道的结构放置在患者中或集成到其他手术工具中，诸如用于内镜检查术或labroscopy的那些。可以类似地放置电极，并且可以使用电穿孔将药物通过微通道506递送并进入靶标细胞，如上面更详细的描述。
本公开存在的多个优点来自本文描述的方法、装置和系统的各种特征。应当注意，本公开的方法、装置和系统的替代实施方式可以不包括所描述的所有特征，但仍受益于这些特征的至少一些优点。本领域的普通技术人员可以容易地设计出他们自己的方法、装置和系统的实施，这些实施结合了本发明的一个或多个特征并且落入由所附权利要求限定的本公开的精神和范围内。

Claims (42)

1.一种装置，包括：
具有第一表面和第二表面的基体；
限定在所述基体的第一表面中的储存器；和
从所述基体的第二表面突出至末端的微结构，所述微结构具有从所述储存器向所述末端延伸的递送通道。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述储存器被配置为保存靶标药剂。
3.根据权利要求1所述的装置，其中，所述靶标药剂包括肽、蛋白质、碳水化合物、核酸分子、脂质、有机分子和生物活性无机分子中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的装置，其中，多个微结构从所述基体的第二表面突出至末端，所述微结构各自具有从所述储存器向所述末端延伸的递送通道。
5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述微结构包括多个递送通道。
6.根据权利要求1所述的装置，其中，所述末端是钝的。
7.根据权利要求6所述的装置，其中，所述通道被定位在所述钝末端的偏心处。
8.根据权利要求1所述的装置，其中，所述末端是尖的。
9.根据权利要求8所述的装置，其中，所述通道被定位在所述尖末端的偏心处。
10.根据权利要求1所述的装置，其中，所述微结构具有大于150μm的高度。
11.根据权利要求10所述的装置，其中，所述微结构具有大于3的纵横比。
12.根据权利要求1所述的装置，其中，所述微结构具有约200μm至约1000μm的高度。
13.根据权利要求12所述的装置，其中，所述递送通道的直径为约50nm至约5000nm。
14.根据权利要求1所述的装置，其中，所述储存器包括多孔材料。
15.根据权利要求1所述的装置，其中，所述储存器包括反馈部件。
16.根据权利要求1所述的装置，其中，所述储存器是半渗透性的。
17.根据权利要求1所述的装置，其中，所述储存器包含对来自接受者的生理信号的变化敏感的细胞。
18.一种装置，包括：
从近侧端部延伸至远侧端部的轴，所述轴限定了在所述轴内部的从所述近侧端部向所述远侧端部延伸的主通道，其中，所述主通道在所述近侧端部处开口并且在所述远侧端部处封闭，
其中，所述轴进一步限定一个或多个微通道，其中，所述一个或多个微通道中的每一个从所述主通道延伸穿过所述轴的壁，其中，所述一个或多个微通道中的每一个具有小于1,000微米的直径。
19.根据权利要求18所述的装置，其中，所述一个或多个微通道包括多个微通道，其中，所述多个微通道中的每一个从所述主通道延伸穿过所述轴的侧壁。
20.根据权利要求18所述的装置，其中，所述轴是硅。
21.根据权利要求18所述的装置，其中，所述轴是不锈钢。
22.根据权利要求18所述的装置，其中，所述轴是塑料。
23.根据权利要求18所述的装置，其中，所述一个或多个微通道中的每一个具有1至1,000微米之间的直径。
24.根据权利要求23所述的装置，其中，所述主通道具有10至1,000微米之间的直径。
25.根据权利要求24所述的装置，其中，所述主通道具有至少一毫米的长度。
26.根据权利要求18所述的装置，其中，所述一个或多个微通道包括多个微通道，其中，所述多个微通道中的每一个从所述主通道延伸穿过所述轴的侧壁。
27.根据权利要求18所述的装置，其中，所述轴包括(i)第一硅晶片，所述第一硅晶片限定所述主通道的底壁和两个侧壁，以及(ii)结合至所述第一硅晶片的第二硅晶片，所述第二硅晶片限定所述主通道的顶壁。
28.根据权利要求18所述的装置，其中，所述轴涂覆有氮化钛。
29.根据权利要求18所述的装置，进一步包括多个轴，其中，所述多个轴中的每一个具有导电的外表面，其中，所述多个轴中的每一个与所述多个轴中其他的每一个彼此电联接，
其中，所述多个轴中的每一个从近侧端部延伸至远侧端部，所述多个轴中的每一个限定了在相应轴内部的从所述近侧端部向所述远侧端部延伸的主通道，其中，所述主通道在所述近侧端部处开口并且在所述远侧端部处封闭，
其中，所述多个轴中的每一个进一步限定一个或多个微通道，其中，所述一个或多个微通道中的每一个从所述主通道延伸穿过相应轴的壁，其中，所述一个或多个微通道中的每一个具有小于1,000微米的直径。
30.根据权利要求29所述的装置，进一步包括多个电极，其中，所述多个电极中的每一个与所述多个电极中其他的每一个彼此电联接，其中，所述多个电极与所述多个轴邻近设置，使得当在所述多个轴和所述多个电极之间施加电压时，创建垂直于所述多个轴中的每一个的轴线的电场。
31.根据权利要求18所述的装置，进一步包括与所述轴电隔离的电极，其中，所述电极与所述轴邻近设置，使得当在所述轴和所述电极之间施加电压时，创建垂直于所述轴的轴线的电场。
32.根据权利要求18所述的装置，进一步包括设置在所述主通道中的药物。
33.根据权利要求18所述的装置，进一步包括注射器，其中，所述注射器与所述主通道流体连通。
34.根据权利要求18所述的装置，进一步包括可移除地机械联接至所述轴的手持件。
35.一种制造装置的方法，所述方法包括：
使用光刻法在第一硅晶片中创建主通道，其中，所述主通道具有至少10微米的深度和至少5毫米的长度；
在创建所述主通道之后，将第二硅晶片结合至所述第一硅晶片；
蚀刻所述第二硅晶片以创建一个或多个微通道，其中，所述一个或多个微通道中的每一个从所述主通道延伸穿过所述第二硅晶片，其中，所述一个或多个微通道中的每一个具有小于1,000微米的直径。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，蚀刻所述第二硅晶片包括用深反应离子蚀刻对所述第二硅晶片进行蚀刻。
37.根据权利要求35所述的方法，进一步包括在所述第一硅晶片或所述第二硅晶片的至少一个表面上沉积氮化钛涂层。
38.一种递送药物的方法，所述方法包括：
将轴插入患者中，所述轴从近侧端部延伸至远侧端部，所述轴限定了在所述轴内部的从所述近侧端部向所述远侧端部延伸的主通道，其中，所述主通道在所述近侧端部处开口并且在所述远侧端部处封闭，其中，所述轴进一步限定了一个或多个微通道，其中，所述一个或多个微通道中的每一个从所述主通道延伸穿过所述轴的壁，其中，所述一个或多个微通道中的每一个具有小于1,000微米的直径；
将电极邻近所述轴插入所述患者中；以及
施加跨所述电极和所述轴的电压以在设置于所述轴和所述电极之间的至少一些细胞中创建纳米孔。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述轴具有至少一毫米的长度。
40.根据权利要求38所述的方法，进一步包括移动注射器的柱塞以引起所述药物从所述主通道流动，穿过所述一个或多个微通道，并从所述轴流出。
41.根据权利要求38所述的方法，其中，施加跨所述电极和所述轴的电压包括施加跨所述电极和所述轴的两个或更多个电压脉冲，其中，所述两个或更多个脉冲中的每一个小于2,000毫秒。
42.根据权利要求38所述的方法，其中，所述轴机械联接至手持件，所述方法进一步包括：
从所述患者中移除所述轴；和
从所述轴拆卸所述手持件。
CN202080052402.XA 2019-07-22 2020-07-17 具有微通道的针的技术 Pending CN114222603A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962877060P 2019-07-22 2019-07-22
US62/877,060 2019-07-22
US201962903298P 2019-09-20 2019-09-20
US62/903,298 2019-09-20
PCT/US2020/042510 WO2021016074A1 (en) 2019-07-22 2020-07-17 Technologies for needles with microchannels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114222603A true CN114222603A (zh) 2022-03-22

Family

ID=74194125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080052402.XA Pending CN114222603A (zh) 2019-07-22 2020-07-17 具有微通道的针的技术

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220249821A1 (zh)
EP (1) EP4003486A4 (zh)
JP (1) JP2022542249A (zh)
KR (1) KR20220038712A (zh)
CN (1) CN114222603A (zh)
AU (1) AU2020315774A1 (zh)
BR (1) BR112022001205A2 (zh)
CA (1) CA3146663A1 (zh)
WO (1) WO2021016074A1 (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020193754A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Cho Steve T. Microneedles for minimally invasive drug delivery
US6551849B1 (en) * 1999-11-02 2003-04-22 Christopher J. Kenney Method for fabricating arrays of micro-needles
US20040176732A1 (en) * 2000-06-02 2004-09-09 Frazier A Bruno Active needle devices with integrated functionality
US20060240543A1 (en) * 2003-04-03 2006-10-26 Albert Folch Microwell arrays with nanoholes
US20120316503A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Russell Frederick Ross Transdermal Device Containing Microneedles
CN103717249A (zh) * 2011-06-15 2014-04-09 克洛恩泰克制药股份公司 注射针和装置
US20170050010A1 (en) * 2014-04-24 2017-02-23 Georgia Tech Research Corporation Microneedles and Methods of Manufacture Thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2393282T3 (es) * 2001-09-12 2012-12-20 Becton, Dickinson And Company Dispositivo de pluma basado en microaguja para la administración de fármacos
CA2852974C (en) * 2003-09-11 2017-06-27 Theranos, Inc. Medical device for analyte monitoring and drug delivery
WO2005087305A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-22 Agency For Science, Technology And Research Methods and moulds for use in fabricating side-ported microneedles
EP1967581B1 (en) * 2007-03-08 2016-08-17 Imec CMOS compatible method for manufacturing microneedle structures
FI20095433A0 (fi) * 2009-04-20 2009-04-20 Valtion Teknillinen Mikroneula
US20110172609A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Ratio, Inc. Microneedle component assembly for drug delivery device
GB201213073D0 (en) * 2012-07-23 2012-09-05 Renephra Ltd Microneelde-based devices and methods for the removal of fluid from a body
JP6602757B2 (ja) * 2013-07-16 2019-11-06 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルを備える物品
JP7051815B2 (ja) * 2017-03-31 2022-04-11 Ａｓｔｉ株式会社 マイクロニードルアレイとマイクロニードルアレイ製造方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6551849B1 (en) * 1999-11-02 2003-04-22 Christopher J. Kenney Method for fabricating arrays of micro-needles
US20040176732A1 (en) * 2000-06-02 2004-09-09 Frazier A Bruno Active needle devices with integrated functionality
US20020193754A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Cho Steve T. Microneedles for minimally invasive drug delivery
US20060240543A1 (en) * 2003-04-03 2006-10-26 Albert Folch Microwell arrays with nanoholes
US20120316503A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Russell Frederick Ross Transdermal Device Containing Microneedles
CN103717249A (zh) * 2011-06-15 2014-04-09 克洛恩泰克制药股份公司 注射针和装置
US20170050010A1 (en) * 2014-04-24 2017-02-23 Georgia Tech Research Corporation Microneedles and Methods of Manufacture Thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020315774A1 (en) 2022-02-10
EP4003486A4 (en) 2023-12-13
EP4003486A1 (en) 2022-06-01
WO2021016074A1 (en) 2021-01-28
BR112022001205A2 (pt) 2022-04-05
CA3146663A1 (en) 2021-01-28
US20220249821A1 (en) 2022-08-11
JP2022542249A (ja) 2022-09-30
KR20220038712A (ko) 2022-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8043250B2 (en) High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances
US8708966B2 (en) Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof
US8048017B2 (en) High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances
EP1086214B1 (en) Microneedle devices and methods of their manufacture
EP1590034B1 (en) Microneedle array patch
US7591806B2 (en) High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances
US6743211B1 (en) Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
EP2056921B1 (en) High-aspect-ratio microdevices for transdermal delivery and sampling of active substances
US20090326441A1 (en) Ultrasonic Enhanced Microneedles
JP2010514479A (ja) 活性物質の経皮送達及び試料採取のためのマイクロデバイス及び方法
US20220249821A1 (en) Technologies for needles with microchannels
CA2510389A1 (en) Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof
Donnelly et al. Microstructured devices for transdermal drug delivery and minimally-invasive patient monitoring
Dandekar et al. Advancement in Gene Therapy using Electroporated Microneedle Arraying Technology
AU2008200252A1 (en) Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination