CN114207406A - 使用单个液滴对流体的多模式表征 - Google Patents

使用单个液滴对流体的多模式表征 Download PDF

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Abstract

描述了用于对小试样样品进行多种不同测量、能够在护理点进行实时测试和诊断的设备。该设备的核心包括超声谐振器腔体，其中声学谐振用于确定单个液滴中的声速和声衰减。使用以厚度纵向模式进行操作的小压电晶体换能器的电阻抗而在反射模式下进行声学测量。该技术与电磁场、电场和磁场相组合允许使用同一个谐振器腔体进行多种类型测量。

Description

使用单个液滴对流体的多模式表征
相关申请的交叉引用
本申请要求由Dipen N.Sihna和Peter G.Espina于2020年4月8日提交的美国非临时专利申请第16/843,669号“Multimodal Characterization of a Fluid Using aSingle Droplet”以及Dipen N.Sinha和Peter G.Espina于2019年4月12日提交的临时专利申请第62/833,467号“Multimodal Characterization of a Fluid Using a SingleDroplet”的权益，该两个专利申请对于其公开和教导的全部内容特此通过引用合并入本文中。
背景技术
当可用流体只有几微升或更少时，几乎没有用于分析和表征流体物理特性的技术。例如，仅少量可用的体液包括血液、泪滴、汗液、唾液和痰。尿液通常有大量可用，但如果可能，期望只使用少量。对此类流体的测量是基于光学的或基于化学的。
通常使用多种技术分析血液样本，例如生化分析、分子谱和细胞评估。对于每种类型的分析，由于这些分析是使用不同仪器以并行方式进行的，因此使用来自同一对象的不同流体样本。对于全血细胞计数或细菌生长分析，光学显微镜是标准程序。例如，除DNA提取外，使用唾液的其他医学诊断测试并不常见。
发明内容
根据本发明的目的，如本文所体现和广泛描述的，在此，一种用于光学和超声表征液体的单个液滴的设备的实施例包括：压电晶体，其有效的用于以厚度纵向模式进行操作并且具有响应于撞击在其上的声波的电阻抗；金属保持器，其具有前表面，该前表面具有适于接收和保持与金属保持器电接触的压电晶体的腔体；平坦光学透明基底，其具有第一表面和第二表面，该第一表面设置为平行于金属保持器的前表面并与该前表面相距选定距离，从而形成声学谐振腔体，单个液滴被表面张力保持在该声谐振腔体内；光辐射源，其用于将光辐射引导到基底的第二表面上、穿过基底的第一表面并进入液滴；声函数发生器，其用于通过选定频率范围扫描压电晶体，从而在液体滴中产生频率等间距的一系列谐振；阻抗分析仪，其用于测量压电晶体随频率的阻抗；以及信号处理器，其用于接收来自阻抗分析仪的输出并用于确定等间距谐振之间的间距，根据此来确定液体滴中的声速和声衰减。
根据本发明的目的，如本文所体现和广泛描述的，在此，一种用于电学和超声表征液体的单个液滴的设备的实施例包括：压电晶体，其有效的用于以厚度纵向模式进行操作并且具有响应于撞击在其上的声波的电阻抗；金属保持器，其具有前表面，该前表面具有适于接收和保持与金属保持器电接触的压电晶体的腔体；平坦基底，其具有第一表面和第二表面，第一表面设置为平行于金属保持器的前表面并与该前表面相距选定距离，从而形成声谐振腔体，所述单个液滴通过表面张力保持在该声谐振腔体内，第一表面上还在其上具有平行或同心导电部分；声函数发生器，其用于通过选定频率范围内扫描压电晶体，从而在液体滴中产生频率等间距的一系列谐振；电源，其用于在导电部分之间提供电场；阻抗分析仪，其用于测量压电晶体随频率的阻抗；以及信号处理器，其用于接收来自阻抗分析仪的输出并用于确定等间距谐振之间的间距，根据此来确定液体滴中的声速和声衰减。
根据本发明的目的，如本文所体现和广泛描述的，在此，一种用于磁性和超声表征液体的单个液滴的设备的实施例包括：压电晶体，其有效的用于以厚度纵向模式进行操作并且具有响应于撞击在其上的声波的电阻抗；金属保持器，其具有前表面，该前表面具有适于接收和保持与金属保持器电接触的压电晶体的腔体；平坦基底，其具有第一表面和第二表面，第一表面设置为平行于金属保持器的前表面并与该前表面相距选定距离，从而形成声谐振腔体，单个液滴通过表面张力保持在该声谐振腔体内；声函数发生器，其用于通过选定频率范围内扫描压电晶体，从而在液体滴中产生频率等间距的一系列谐振；两个平坦平行间隔开线圈，两个线圈中的一个设置在基底的第一表面和第二表面中的每个上或附近并且平行于第一表面和第二表面中的每个，线圈中的每个的轴线均与线圈中的另一个的轴线共线；电流源，其用于向线圈中的每个提供电流，使得每个线圈沿同一方向产生垂直于基底的第一表面及第二表面的均匀磁场；阻抗分析仪，其用于测量压电晶体随频率的阻抗；以及信号处理器，其用于接收来自阻抗分析仪的输出并用于确定等间距谐振之间的间距，根据此来确定液体滴中的声速和声衰减。
根据本发明的目的，如本文所体现和广泛描述的，在此，一种用于电磁和超声表征液体的单个液滴的设备的实施例包括：压电晶体，其有效的用于以厚度纵向模式进行操作并且具有响应于撞击在其上的声波的电阻抗；金属保持器，其具有前表面，该前表面具有适于接收和保持与金属保持器电接触的压电晶体的腔体；平坦基底，其具有第一表面和第二表面，第一表面设置为平行于金属保持器的前表面并与该前表面相距选定距离，从而形成声谐振腔体，单个液滴通过表面张力保持在该声谐振腔体内；声函数发生器，其用于通过选定频率范围内扫描压电晶体，从而在液体滴中产生频率等间距的一系列谐振；毫米波电磁辐射源，电磁辐射撞击于所述单个液滴上；电源，其为毫米波电磁辐射源供电；阻抗分析仪，其用于测量压电晶体随频率的阻抗；以及信号处理器，其用于接收来自阻抗分析仪的输出并用于确定等间距谐振之间的间距，根据此来确定液体滴中的声速和声衰减。
本发明的益处和优点包括但不限于用于对小液滴尺寸试样样本进行多种不同测量的设备，试样样本可能包括粪便，从而能够在护理点处进行实时测试和诊断。
附图说明
包含在说明书中并构成说明书一部分的附图示出了本发明的实施例，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。在附图中：
图1是用于使用反射模式扫描频率声学干涉测量法(SFAI)确定单个液滴中的声速的设备的实施例的侧视图的示意图。
图2A是当没有液体存在时，压电晶体的电阻抗的实部随频率的频率响应的图；图2B是压电晶体的电阻抗的实部随频率的频率响应的曲线图，在晶体和基底之间存在液体(水)，示出了其中每个谐振线频率等间距的周期谱；图2C是自相关幅度随图2B中所示的谐振的频率间隔的图，在此为图2B中的基线被减去之后；以及图2D是数据随时间的快速傅立叶变换的幅值的图，示出了幅度呈指数衰减的一系列等间距(在时间上)峰值。
图3是使用反射模式扫频声学干涉测量法测量包含在液滴试样中的某些物质的光吸收对液滴中声速的影响的设备的实施例的侧视图的示意图，其中基底包括对宽光谱范围透明的材料并且设置在基底上方的液滴试样可以从基底下方受到光刺激。
图4是当设置在基底下方的光源被脉冲打开和关闭时，液滴加热和冷却随时间的图，液体被加热的速率与液体的热导率和扩散率有关。
图5A是设备的实施例的透视图的示意图，其中电场与声学测量相结合，其使用在此除了电极形成或附接至基底的表面并由ac电源供电外与图3类似的设备；并且如果需要更高的场强，也可以使用分别于图5B和5C中所示的叉指电极的两个实施例的俯视图的示意图。
图6示出了显示血液中生长的三种细菌类型的图，其中(a)是大肠杆菌，(b)是表皮葡萄球菌，且(c)是铜绿假单胞菌，其中斜率的变化表示对三种不同细菌在不同生成阶段的营养消耗，其中在小型分光光度计中使用SFAI对每种细菌类型的两种不同浓度进行研究，一次一个细菌样本。
图7是其中电场与声学测量相结合的设备的另一实施例的透视图的示意图，示出了表面声波(SAW)的生成，其中，各种分子和极性材料与在基底的表面上传播的表面电荷相互作用。
图8A是其中磁场与声学测量相结合的设备的实施例的侧视图的示意图，示出了通过将两个扁平线圈放置在基底的相反侧上产生的DC或脉冲均匀磁场，而图8B是安装在基底上的两个线圈中的一个的透视顶视图的示意图。
具体实施方式
简而言之，本方法的实施例包括用于对小试样样本进行多次不同测量的设备，从而能够在护理点实时进行测试和诊断。该设备的核心包括超声谐振器腔体，其中声学谐振用于确定单个液滴中的声速。使用在厚度纵向模式下操作的小型压电晶体换能器的电阻抗在反射模式下进行声学测量。该技术与光学、电学和磁设备的结合允许进行多种类型的测量。
现在将详细参考本发明的当前实施例，其示例在附图中示出。在附图中，相似的结构将使用相同的附图标记来标识。应当理解，附图是为了描述本发明的特定实施例的目的而呈现的，并不旨在将本发明限制于此。现在转向图1，图示了用于使用反射扫描频率声学干涉测量法(SFAI)确定单个液滴中的声速和衰减的设备10的一般化实施例的侧视图的示意图。该测量为下文描述的组合光学/声学、电学/声学和磁/声学测量组合提供基本测量。
在反射模式下通过测量单个0.5mm直径压电晶体12的电阻抗来进行声学测量，压电晶体12在厚度纵向模式下操作并具有介于5MHz和20MHz之间的频率范围。20MHz压电晶体既薄又脆，并且物理支撑通过对晶体的背面进行机械加载对于机械稳定性以及增强带宽都是必要的。否则，晶体将在非常窄的带宽内谐振，而需要更宽带宽。
由于压电晶体12的表面面积小，因此产生的生成信号同样小。因此，必须保护信号免受外部电气拾取。金属外壳14用作电屏蔽(法拉第笼)，也用作把持压电晶体的保持器。通常，微型同轴线缆电连接至压电晶体以进一步降低噪声拾取。如图所示，长金属管是为了方便起见。
压电晶体12占据保持器14的前表面16的一部分。压电晶体可以嵌入由壳体支撑的环氧树脂材料中，例如金属壳体14。显然，可以设想其他壳体和晶体安装装置。由于其尺寸小，压电晶体12在所采用的频率区域上表现为点源。这倾向于加宽声束并产生一些边缘效应。因此，保持器14的前表面16比嵌入其中的晶体更大产生更好的谐振腔体。从技术上讲，可以单独使用晶面，而无需周围其的任何额外材料；然而，为了机械稳定性，商业晶体在保持器中出售。
压电晶体保持器14被竖直支撑在平坦基底22的顶表面20附近。如果需要，其也可以与基底22成角度定向，或者被支撑在基底下方。首先将液体滴24(次微升流体是需要的全部)放置在基底22的表面20上，然后使用简单的机械加载装置(图1中未示出)将晶体保持器14定位在液体滴24上方，液体滴通过表面张力保持。由于液滴是独立的，因此不需要容器，使样本制备更加简单。
阻抗分析仪26，其可包括回波损耗电桥以及用于平衡电桥的匹配网络(并联电容器和电阻器的组合)，通过多路复用器30通过微型同轴线缆28(图1中未详述)连接到压电晶体12。商业仪器，例如来自Omicron的Bode100系统，可以在几Hz和50MHz之间的频率范围上测量压电晶体12的电阻抗。矢量网络分析仪版本提供随频率的实部和虚部阻抗值，这些阻抗值提供幅度和相位信息。这种仪器提供跟踪带通滤波器功能以及可选的滤波器带宽，这对于减少电噪声拾取很重要。
基底22可以是任何材料，但是有利地可以选择具有低吸光度的化学稳定材料。压电晶体面或保持器14的前表面16与基底22之间的次毫米小空间32形成谐振腔体。可变正弦波激励频率从波形发生器34通过多路复用器30施加到压电晶体12，从而从压电晶体产生在压电晶体和基底之间传播的纵向波。液滴中产生驻波的频率(谐振频率)与液体的特性(声速)以及压电晶体与基底之间的间距有关。每当频率为使得流体中对应波长的整数等于流体中的路径长度时，就建立了谐振条件。这种谐振会影响晶体的电阻抗并由阻抗分析仪检测到。
图2A-2D显示了使用如图1的装置中所示的小宽带压电晶体获得的数据，其中以水作为基底22和压电晶体12之间的流体。
图2A是当没有液体存在时压电晶体12的电阻抗的实部随频率的频率响应的图。测量的阻抗是复数值，其具有实部和虚部(相当于测量幅值和相位)。频率等间距的一系列周期性谐振如图2B所示，其中在晶体12和基底22之间存在液体(水)时。声速由以下关系给出：
声速＝2x液体路径长度x频率间距。
有两种常用程序来确定该频率间距。第一种是在从频谱中减去基线后如图2B所示地取得频谱的自相关。自相关的结果显示在图2C的图中，其中，自相关幅度相对于频率间距进行绘制。第一峰值的位置提供了计算声速所需的信息。反射模式频谱的分析也可以通过对数据执行快速傅立叶变换(FFT)来实现，该变换将测量从频域中的测量转换为时域中的测量。FFT结果如图2D所示，其中FFT幅值相对于以μs为单位的时间进行绘制。图2D显示了自相关绘图中不存在的特征，即幅度呈指数衰减的一系列等间距(时间)峰值。该绘图等效于通过液体24在压电晶体12和基底22之间来回弹跳的脉冲。这里，第一峰值代表从压电晶体到基底并返回到晶体的第一脉冲的传播。如果路径长度已知，则到第一峰值的时间测量提供声速。剩余的峰值是后续的回波。由于液体中的声吸收，能量损失并表现为对于每个回波的指数衰减幅度，这根据相同测量提供了对声吸收的测量。通过发送短时间尺度脉冲(<1μs)并在非常快的数字化仪上观察返回回波，也可以直接在时域中进行相同的测量。除非使用具有多GHZ采样率的数字化仪，否则测量精度将受到影响。此外，来自压电晶体整个带宽的电噪声将与信号一起被记录下来。
通常的商业仪器不提供FFT或自相关特征；因此，这些数据操作是在数字信号处理器(DSP)或微处理器中执行的或者由具有适当软件的膝上电脑执行。图3的设备说明了该硬件的使用。
通常，由于采用的压电晶体尺寸小，因此实际信号小，并且需要使用宽带放大器以及大量平均数进行放大来恢复图2D所示的回波信号。在时域中进行直接脉冲测量(其中激励脉冲约为1μs或更小)的情况下，过程增益(增益＝频率带宽x激励持续时间)小。相对地，频率扫描通常在超过1μs的时间尺度上执行，从而产生约为106倍的过程增益(1μs与1s相比)。此外，在扫描频率测量的每个频率步长处，测量带宽可以限制在100Hz和1kHz之间，这相当于使用跟踪滤波器，在该跟踪滤波器中，固定窄带宽带通滤波器跟随在整个频率扫描中的每个频率测量之后。如果假设对于1MHz带宽上的频率扫描中的每个频率步长测量都为1kHz带宽，则信噪比增益为10MHz/1kHz或105倍。因此，频率扫描方法在检测测量中涉及的小信号中起主要作用。
A.组合光学和声学测量：
图3示出了用于测量液滴试样中某些物质的光吸收对液滴中声速的影响的设备。如果基底22包括在宽光谱范围上透明的材料，则设置在基底上方的流体液滴试样24可以从基底下方受到光学刺激。这种基底的示例包括但不限于有效范围为220nm至3800nm的InfrasilTM Quartz。红外(IR)和近红外辐射可穿透大多数玻璃。光源36可以是可调谐二极管激光器或高功率多波长LED，例如可从LED Engin Inc.获得，其由驱动器40供电，由数字信号处理器和控制器42以及也提供数据处理的处理器44控制。一个这种LED源在以700mA电流驱动时提供以下波长：红色(80流明)、绿色(140流明)、蓝色(33流明)、白色(210流明)、琥珀色(70流明)、青色(95流明)以及紫色(0.90W)。如果需要，可以组合多个LED以增加光学功率。可以单独选择波长和脉冲，或者可以将波长中的一些或全部组合在一起。这种LED源可用于激发含有各种蛋白质和分子的任何生物流体，或在激发范围内具有吸收带的任何材料。可使用透镜38将光聚焦到液滴24中。
XY定位装置48允许承载压电晶体12的保持器14准确地定位在样品液滴24上方，而Z定位装置50允许准确地选择保持器14的前表面16和基底22的顶表面20之间的距离32。
如果流体的任何成分被特定波长选择性地激发，所吸收的能量将加热流体，这将改变其中的声速。这种变化可以使用在声速测量中灵敏度大于百万分之一的反射模式声学测量来检测。因此，选择性激发可以检测感兴趣的分子或组分的存在。
图4示出了脉冲白光源开启和关闭的结果。当光开启时，液体(水)加热且声速发生变化，然后随着光关闭而冷却。如果是液体，液体加热的速率与液体的热导率和扩散率相关。
来自LED或任何其他合适源的光也可以被选定波长或波长区域的短脉冲激发，这引起光声测量。通过来自脉冲放大器的电流脉冲，LED可以在几十皮秒到几十纳秒范围内产生脉冲。脉冲通常以几kHz到几十kHz的恒定速率重复，这允许信号平均以及在信噪比方面更好的信号质量。如果光被液体或其任何内部成分(例如，生物分子、蛋白质、结合抗原等)吸收，则液体将经历快速加热、膨胀并产生冲击波。该冲击波是在流体液滴内产生的压力脉冲并且在压电晶体或保持器的前表面与基底形成的谐振腔体中来回反弹。当外部激励与声信号在腔体内来回反弹的时间相匹配时，腔体内或任何系统中都会发生谐振(驻波)。一旦由于光吸收在流体中产生光声信号，其就会沿所有方向行进。然而，随着信号在衰减之前来回反弹多次，沿垂直于谐振器腔体的两个壁(晶体面和基底)的方向行进的信号强度会增加。品质因数(Q因数)是对腔体质量的测量并设置信号在完全衰减之前来回反弹的次数。然而，信号在每次完成循环时都会被增强，因此其不会衰减而是幅度稳步增加——幅度在衰减的同时不断增加，并且信号在达到平衡之前放大到某个最大值。腔体的Q因子可以高达100，这意味着信号至少可以放大100倍。因此，通过对LED脉冲的重复速率进行定时，可以利用这种机械腔体增益；也就是说，重复速率可以定时至与基底的任何自然谐振振动，同时增强小信号。放大的小信号然后由放大器52进一步放大，并由图3中的快速数字化仪54数字化。LED的脉冲重复速率可以以进一步放大信号的方式进行同步。在这种重复脉冲和谐振的情况下，由于信号是由多个样本构成，因此可以使用更慢的数字化仪来捕获信号。
这种光学和声学方法的组合(光声测量)可以具有十亿分之几级的灵敏度。
对于一些声学测量，如果将测量与一滴蒸馏水的测量进行比较，可以获得对样品的更好测量精度。因此，图3的设备可以包括首先对一滴蒸馏水进行测量的协议，该滴蒸馏水靠近待研究的样品液滴设置，但不彼此接触。可以对该滴蒸馏水进行第一测量，例如随频率的声衰减，然后对测试样品进行测量。由于水液滴和测试样品都处于相同的温度，因此蒸馏水提供了已知的参考。以这种方式，可以随频率以比进行绝对测量具有更大分辨率来测量过度衰减。本公开中描述的所有其他测量也将受益于具有参考介质。
B.组合电学和声学测量：
(i)图5A图示了与图3类似的设备，其中电场与声学测量相结合。两个间隔开的平行电导体或电极56a、56b沉积在或附接至在基底24，并使用AC电源58供能以向基底22的表面20提供交变电场。液滴24和支承压电晶体12的保持器14被示为设置在导体56a和56b之上或之间。需要注意的是，电极56a和56b充当电容器；因此，不需要将其开放端接地。重要的是电极之间产生的电场。如果需要更高的场强，也可以使用如图5B和5C分别所示的叉指电极(IDT)60和62。AC电源58由驱动器64和控制器42控制。除了驱动器64和AC电源58之外，电子控制和测量是使用以上图3中描述的设备进行的。
电极56a和56b(以及60和62)可以制成光学透明的。其薄膜通常通过物理气相沉积而沉积在表面上的诸如铟锡氧化物(ITO)的材料提供了光学透明电极。图5A所示的平行电极也可以形成为可以在高达20GHz的频率下激发的传输线。通常使用三条平行线，其中两条外线接地，并且中心导体用作信号线。许多大分子和蛋白质结构受到GHz电磁波的强烈影响，并且能量可以从传输线中吸收，其结果是以与如上所述与光吸收有关的超声测量类似的方式，在特定频率下流体的声速和超声吸收发生变化。
微型毫米波源现在是可商购的。毫米波是定义为介于30和300GHz之间的电磁波，并且对应于空气中10毫米至1毫米的波长。例如，利用802.11Wi-Fi标准的高速无线通信在60GHz下运行。由电源67供电、由数字信号处理器和控制器42以及处理器44控制的毫米波源65非常小并且可用于直接辐照液滴24，如图5A所示。这种源可在各种频率范围内使用，一些可能会在数GHz的频率范围上进行调谐。电磁能可以通过作为毫米波源65的一部分的小波导。更高频率范围与生物细胞、大分子和蛋白质结构良好地相互作用。许多生物细胞，包括细菌，尺寸减小并且新陈代谢发生改变，这两者都会影响包含这些细胞的液滴的声学特性。
电极56a和56b(以及60和62)允许进行介电泳测量，并且可以在液滴样品中诱导微流。介电电泳(DEP)是由当受到非均匀电场时施加在介电粒子上的力引起的，并且细胞的DEP响应由其固有的介电特性，或者更广泛地说由其电特性决定。这种力不需要粒子带电，并且所有粒子在存在电场的情况下都表现出介电泳活性。
该力取决于粒子形状、大小以及电场频率；因此，具有特定频率的场可以以很大的选择性操纵粒子。DEP可用于分离细胞，例如血红细胞与血白细胞。细胞的介电特性与其质膜的物理化学特性相关并且是将DEP应用于药物发现的重要考虑因素。因此，DEP的潜在有价值应用是作为一种评估药物的方法，这些药物用于诱导细胞状态的变化，例如激活、凋亡(一种发生在多细胞生物中的程序性细胞死亡形式)和坏死(由细胞或组织外的因素引起，例如感染、毒素或外伤，其导致细胞成分不受控制的消化)。因此，DEP是一种电动技术，其能够选择性地分选细胞并监测其生理状态，而无需诸如荧光标记或抗体包被磁珠等生物标志物。此外，并不知晓DEP实验中通常使用的AC电场和协议会损坏细胞。
因此，声学散射与用于其的DEP的组合提供了一种强力方法来灵敏且可靠地确定细胞的这些状态及其与药物的相互作用。即，声学散射对散射体物理构造和特性(包括形状)敏感。因此，如果声学换能器被用作脉冲回波系统中的发射器和接收器并且使用频率啁啾(线性扫频信号的短脉冲)信号，则可以获得关于散射体(例如，血细胞或其他任何东西)的大量信息。相对地，DEP将固体与流体分离并可以在基材上显现固体与液体地图案。然后，来自这些明确定义的图案的声学散射可以提供有关系统的信息。
由于可以引入流体中的运动，所产生的微流可以促进细菌生长。这被称为AC电动流动(ACEKF)，其用于在提高免疫反应效率的传导溶液中产生涡流流动。除了图5A-5C所示的那些之外，电极图案可以采用许多不同的形状。
通常，细菌生长速率受细菌类型和营养培养基的控制，随着营养消耗，生长减慢。微流可以将新的营养带入细菌附近，从而加强生长，这可以在电极上方通过使用反射模式声学测量的声速测量来观察。利用声场和电场的组合存在很多这种可能性。IDT(圆形或线性)中电极的小间距可以产生非常高的场强，即使横跨电极施加小电压。
图6示出了血液中生长的三种类型的细菌，其中(a)是大肠杆菌，(b)是表皮葡萄球菌，且(c)是铜绿假单胞菌，其中斜率的变化表明对于三种不同细菌在不同生长阶段的营养消耗。在小型分光光度单元中使用扫描频率声波干涉测量法(SFAI)来对每种类型的细菌研究两种不同浓度，一次一个细菌样本。测量不是使用单个液滴进行的，但是这种测量可以用图5A-5C中的设备进行。
当细菌消耗其周围的营养时，会影响周围流体的声速。因此，可以使用反射模式SFAI通过这种声速变化来测量细菌生长。观察到的每个细菌种类具有不同生长速率，假设只有一种细菌，则可以将该生长速率用作识别细菌的特征。
在以下条件下进行测量。将温控循环浴保持在37℃标称温度下，将细菌的容器放入浴中并缓慢搅拌。使用信号源(数字函数发生器)、一对声学换能器(一个用于发射和一个用于接收)和与信号发生器相位锁定的接收器(锁定放大器)进行信号处理。信号发生器向发射声学换能器提供3.8伏RMS的正弦波输出、以从11MHz到16MHz的频率进行扫描。与信号源锁相的接收器接收来自容器另一侧的发射换能器的信号并测量信号相对于参考的相位和幅度。标准台式PC以200Hz的增量控制信号源的输出并从接收器记录随频率的幅度和相位数据。在操作中，系统在接种每种细菌时以及在数小时的测试期间以数分钟增量对生长培养基进行基线声学测量。图6所示的数据说明随着细菌生长的代谢副产物在培养基中积累，生长培养基的声学特性随时间变化，并且在进行绘制时呈现细菌生长曲线的典型形状。
培养基中声速的变化源自互相关方法，其中基线频谱与未来测量互相关以确定SFAI频谱的偏移。这种转变显示了声速的变化。系数的变化意味着其是1-相关系数。对于每种细菌，测量两个浓度(菌落形成单位–CFU)以示出其特征基本保持不变。
(ii)另一种实现方式是反射模式SFAI与表面声波(SAW)的组合。表面声波(SAW)是平行于弹性材料表面行进的声波(瑞利波或洛夫波)，其位移幅度衰减到材料中，使得其被限制在表面的大约一个波长范围内。在诸如砷化镓、石英或铌酸锂的压电材料中，与SAW相关的机械变形会产生电场。电场不会影响机械波的传播，因此结果是随SAW行进的静电电位发生变化。为了用作生物传感器，表面涂覆有对应于分析物的生物特异性层。表面起主要作用，这是因为这种装置取决于由于由接收器IDT 60b所接收信号的频率特征而检测到的各种分子和生物分子的附着而导致表面上的质量变化。通过反射模式SFAI检测生物材料薄层的变化，这放宽了用作生物传感器的典型SAW装置对特殊处理表面的严格要求。
图7示出了本发明的SAW装置的实施例，其中各种分子和极性材料与在基底的表面上传播的表面电荷相互作用。SAW IDT示出为一对，一个用作发射器，另一个用作接收器。然而，为了产生表面波，需要单个IDT。发射器IDT 60a由高频正弦波电压源58驱动，由驱动器64和控制器42通过阻抗匹配网络66控制，而接收器IDT 60b将电信号引导至放大器68，该放大信号由数字信号处理器7接收并被引导控制器42和处理器44。
SAW装置的另一用途是将荧光标记材料集中在表面上，从而以规则(周期性)图案增加荧光歧管的强度，该图案可以使用放置在基底的下侧或第二侧下方的显微镜进行光学观察。例如，可以使用具有USB输出的简单10x-500x数字显微镜，以便可以在计算机屏幕上显示或捕获图像。周期性图案也会在反射模式SFAI测量中影响来自换能器的声束的衍射并且可以通过声反射特征的变化进行监测。SAW装置的工作频率比SFAI系统高得多，并且特别适用于液体活检。
C.组合磁性和声学测量：
图8A示出了通过将两个平坦线圈74a、74b放置在基底22的相反侧上而产生的均匀磁场72。磁场72取决于电流源76而可以是DC场或脉冲磁场。在此，反射模式扫描频率声学干涉仪设备与图3所示的相似。两个平坦线圈充当亥姆霍兹线圈以产生垂直于基底表面的均匀磁场。这些线圈以两者产生的磁场沿相同方向的方式进行电连接。可以使用不同类型的线圈并且这只是示例。线圈由可以脉冲产生的电流驱动。如图所示，流体滴放置在线圈的中间，并且压电换能器放置在线圈的顶部。该装置的其余功能在图3和图5A所示的设置中进行了描述。测量的声学部分以与以前略有不同的方式进行。对于时间尺度超过几毫秒的慢反应系统，测量是使用持续时间为10μs–1ms的频率啁啾完成的。激励换能器并在几毫秒检测和监测信号以提取信号在基底顶表面和晶体面之间形成的流体腔体中的多次反射。一旦接收到的信号被处理，可以生成类似于图2D中所示的曲线。根据所涉及的时间尺度，可以使用两个过程种的一种来执行信号处理。对于非常短的时间尺度(1-100μs)，处理包括激励信号和放大的接收信号的互相关。然而，更典型的处理包括频率去啁啾过程以确定飞行时间。两者都产生类似于图2D中所示曲线的结果。
对于需要连续测量的快速动态，优选地使用单频率方法。任何任意液体谐振峰值都被选择为如图2B所述并且其振幅和相位均由液体的电阻抗监测。磁定向的变化可以随时间记录。对于上述测量，当电流信号施加到线圈引起流体系统反应并最终建立平衡条件时开始观察。然后关闭电流，观察系统到磁矩的原始随机状态地衰减。
磁性生物感测涉及了解生命系统和磁性纳米粒子(MNP)之间的相互作用。MNP允许诊断非有机和生物来源的复杂介质的状态和含量，其中假设粒子不与所研究的介质发生化学反应，从而允许特定的“无损测试”。磁性纳米传感器的优点是，借助施加磁场，远程运动激励分析是可能的。
铁磁性纳米颗粒，由于其小尺寸，包括单畴，从而具有恒定幅值磁矩。这些颗粒漂浮在大分子的水溶液中，其中对颗粒表面具有亲和力的一些大分子被吸附于其上，从而将颗粒环境从牛顿液体转变为粘弹性聚合物凝胶。在没有磁场的情况下，布朗运动使磁化的方向随机化，并且整体的净磁化为零。然而，如果施加均匀磁场，则粒子磁矩沿相同方向定向。如果该场迅速关闭，则磁定向将衰减回随机行为。由于这种变化，流体的粘度会发生变化，着可以使用反射模式SFAI传感器进行超声检测。例如，可以观察到图2D所示的后续回波的幅度的衰减。这种衰减是由于流体的声衰减造成的，这与流体的粘度有关。
磁珠(MB)是一类磁性纳米颗粒。在生物感测应用中，这些珠主要由磁芯、表面涂层和珠表面的特异性结合配体构成。对于磁芯材料，诸如磁铁矿(Fe3O4)和磁赤铁矿(γ-Fe2O3)等铁氧化物因其强磁性和生物相容性而被认为是具有吸引力的生物应用候选材料。多种配体可用于分析目的；抗体(AB)、适体和肽。适体是合成单链(ss)DNA(脱氧核糖核酸)或RNA(核糖核酸)分子，其以高亲和力而与其靶分子特异性结合。因此，适体用作有吸引力的生物受体。在化学合成期间可以很容易地控制适体的定向并且可以在适体序列内的限定位置处进行各种修饰。
MB可用于捕获细菌(例如，沙门氏菌)、白血病细胞和各种病原体。如图8所示的装置可用于检测病原体和其他生物实体的存在。需要将适当的功能化MB添加到流体中并且然后将少量引入装置中。
除了衰减之外，还可以利用本SFAI技术以灵敏度为107之一的灵敏方式监测声速的变化。这与用于通过压电薄盘上材料薄层的质量变化进行此类检测的QCM装置相比具有优势。
血液的磁性状态基于其氧合水平而变化。还有受磁场影响的其他生物大分子。由生物材料组成的流体的变化被置于该场中，由反射模式SFAI技术进程监测。
另一个应用利用动态对称破缺概念，其中磁场是脉冲的(例如正弦波或任何类型的脉冲的数个周期)并且与声场同步。这以这种方式同步：即磁脉冲场仅在声场的半个周期期间被激发。声场是在压缩和稀疏之间交替的压力场。磁场因此与周期的所有压缩部分或循环的所有稀疏部分同步。这就是所谓的对称破缺，因为周期的两半不再对称。因此，如果细胞附着至涂有针对特定抗原的抗体的磁性纳米颗粒上，则其就可以快速分离。这种组合分离比单独的声学分离更快。SAW波也可以以这种方式与周期性或脉冲磁场结合使用。在这种情况下，分离由声学探头监测。分离也可以使用显微镜进行光学观察。
D.组合光学、电学、磁性和声学测量：
由于基底的底面同时可以自由进行光学观察，因此可以结合光声观察和磁观察。被流体吸收的快速光脉冲会略微升高流体的温度，并且这也会影响衰减时间。这也允许探测流体的其他物理特性，例如比热、热扩散率等。这些类型的同时测量在任何当前的标准测量系统中都不可用。
线圈不需要胶合或附接到系统，并且线圈和基底之间可以存在小间隙。这允许将表面声学电极(IDT)放置在基底上(图7以及图5B和5C)。因此，同时进行表面声波(SAW)刺激和测量也是可能的。如果基底是压电材料，表面波会在基底表面产生振荡电场，该电场可以与各种功能化磁珠相互作用并影响其磁矩定向，从而允许同时研究电场和磁场的复杂相互作用。SAW波在幅度和频率方面可以是连续的，也可以是调制的。这种组合效应无法通过当今可用的任何现有生物感测仪器进行研究。因此，本发明的实施例允许用于生物感测的新诊断模态。
可以从基底22下方施加光学激励，并且可以将磁线圈设置在基底22上方和下方并被添加到图7的设备中，如上所述。这允许光场、电场和磁场的组合与反射模式扫描频率声学干涉测量法一起使用，以执行各种测量。通过在磁场区域内的基底上放置透明ITO电极，可以组合所有四种激励场。根据需要，这些场可以是独立的或同步的。因此，本发明的实施例允许对单滴流体进行多模式激励并进行测量。与上述光声测量类似，声学传感器(钳形器(pinducer))可用作无源接收器，shide可以无源地检测和监测脉冲磁、电或SAW激励的影响。
本发明的实施例可用于薄膜(包括组织样品)，或聚合物、或几乎任何其他材料，以及用于液滴。因此，本设备的实施例可适用于许多应用，包括观察各种表面上的材料薄层，尽管并非所有模式都可用于所有情况。
本设备的实施例提供通用工具作为平台以用于使用相同设备对小试样进行不同类型的测量，其不限于生物医学测量。膝上型电脑、多通道高速数据采集系统以及用于调整的机械千分尺都是产生这种低成本测量系统所需要的。最终目标是能够用智能手机或智能平板操作设备。现在可以通过使用相同的平台装置以更快且更简单的方式执行四种主要类型血液测试：免疫分析、一般化学分析、血液学分析和依赖于DNA扩增的分析。
本发明的前述描述是为了说明和描述的目的而呈现的，并不旨在穷举或将本发明限制为所公开的精确形式，并且显然根据上述教导可以进行许多修改和变化。选择和描述实施例是为了最好地解释本发明的原理及其实际应用，从而使本领域的其他技术人员能够在各种实施例中最好地利用本发明，并进行各种修改，以适合预期的特定用途。本发明的范围旨在由所附权利要求限定。

Claims (22)

1.一种用于光学和超声表征液体的单个液滴的设备，包括：
压电晶体，其有效的用于以厚度纵向模式进行操作并且具有响应撞击在其上的声波的电阻抗；
金属保持器，其具有前表面，所述前表面具有适于接收和保持与所述金属保持器电接触的所述压电晶体的腔体；
平坦光学透明基底，其具有第一表面和第二表面，所述第一表面设置为平行于所述金属保持器的所述前表面并与所述前表面相距选定距离，从而形成声谐振腔体，所述单个液滴由表面张力保持在所述声谐振腔体内；
光辐射源，其用于将光辐射引导到所述基底的所述第二表面上、穿过所述基底的所述第一表面并进入所述液滴中；
声函数发生器，其用于通过选定频率范围扫描所述压电晶体，由此在所述液滴中产生频率等间距的一系列谐振；
阻抗分析仪，其用于测量所述压电晶体随频率的阻抗；以及
信号处理器，其用于接收来自所述阻抗分析仪的输出并用于确定等间距谐振之间的间距，根据此确定所述液滴中的声速和声衰减。
2.如权利要求1所述的设备，还包括机械加载装置，其用于将所述金属保持器的所述前表面定位在所述基底的所述液滴已经放置于的所述第一表面附近。
3.如权利要求1所述的设备，其中，所述压电晶体可以由所述声函数发生器在大约5MHz和20MHz之间进行扫描。
4.如权利要求1所述的设备，其中，所述光学透明基底包括石英。
5.如权利要求1所述的设备，其中，所述光辐射源包括可调二极管激光器或高功率多波长发光二极管。
6.如权利要求5所述的设备，其中，所述光辐射源包括脉冲光辐射源。
7.如权利要求6所述的设备，还包括用于放大所述压电晶体的电输出的宽带放大器。
8.一种用于电学和超声表征液体的单个液滴的设备，包括：
压电晶体，其有效的用于以厚度纵向模式进行操作并且具有响应撞击在其上的声波的电阻抗；
金属保持器，其具有前表面，所述前表面具有适于接收和保持与所述金属保持器电接触的所述压电晶体的腔体；
平坦基底，其具有第一表面和第二表面，所述第一表面设置为平行于所述金属保持器的所述前表面并与所述前表面相距选定距离，从而形成声谐振腔体，所述单个液滴由表面张力保持在所述声谐振腔体内，所述第一表面在其上还具有平行且同心的导电部分；
声函数发生器，其用于通过选定频率范围扫描所述压电晶体，由此在所述液滴中产生频率等间距的一系列谐振；
电源，其用于在所述导电部分之间提供电场；
阻抗分析仪，其用于测量所述压电晶体随频率的阻抗；以及
信号处理器，其用于接收来自所述阻抗分析仪的输出并用于确定等间距谐振之间的间距，根据此确定所述液滴中的声速和声衰减。
9.如权利要求8所述的设备，还包括机械加载装置，其用于将所述金属保持器的所述前表面定位在所述基底的所述液滴已经放置于的所述第一表面附近。
10.如权利要求8所述的设备，其中，所述压电晶体可以由所述声函数发生器在大约5MHz和20MHz之间进行扫描。
11.如权利要求8所述的设备，其中，所述电源包括ac电源。
12.如权利要求8所述的设备，其中，所述导电部分包括叉指导电部分。
13.一种用于磁性和超声表征液体的单个液滴的设备，包括：
压电晶体，其有效的用于以厚度纵向模式进行操作并且具有响应撞击在其上的声波的电阻抗；
金属保持器，其具有前表面，所述前表面具有适于接收和保持与所述金属保持器电接触的所述压电晶体的腔体；
平坦基底，其具有第一表面和第二表面，所述第一表面设置为平行于所述金属保持器的所述前表面并与所述前表面相距选定距离，从而形成声谐振腔体，所述单个液滴由表面张力保持在所述声谐振腔体内；
声函数发生器，其用于通过选定频率范围扫描所述压电晶体，由此在所述液滴中产生频率等间距的一系列谐振；
平坦、平行、间隔开的两个线圈，所述两个线圈中的一个设置在所述基底的所述第一表面和所述第二表面中的每个上或附近并且平行于所述第一表面和所述第二表面中的每个，所述线圈中的每个均具有与所述线圈中的其他线圈的轴线共线的轴线；
电流源，其用于向所述线圈中的每个提供电流，使得由每个线圈沿相同方向产生垂直于所述基底的所述第一表面和所述第二表面的均匀磁场；
阻抗分析仪，其用于测量所述压电晶体随频率的阻抗；以及
信号处理器，其用于接收来自所述阻抗分析仪的输出并用于确定等间距谐振之间的间距，根据此确定所述液滴中的声速和声衰减。
14.如权利要求13所述的设备，还包括机械加载装置，其用于将所述金属保持器的所述前表面定位在所述基底的所述液滴已经放置于的所述第一表面附近。
15.如权利要求13所述的设备，其中，所述压电晶体可以由所述声函数发生器在大约5MHz和20MHz之间进行扫描。
16.如权利要求13所述的设备，其中，所述电流源是脉冲电流源。
17.一种用于电磁和超声表征液体的单个液滴的设备，包括：
压电晶体，其有效的用于以厚度纵向模式进行操作并且具有响应撞击在其上的声波的电阻抗；
金属保持器，其具有前表面，所述前表面具有适于接收和保持与所述金属保持器电接触的所述压电晶体的腔体；
平坦基底，其具有第一表面和第二表面，所述第一表面设置为平行于所述金属保持器的所述前表面并与所述前表面相距选定距离，从而形成声谐振腔体，所述单个液滴由表面张力保持在所述声谐振腔体内；
声函数发生器，其用于通过选定频率范围扫描所述压电晶体，由此在所述液滴中产生频率等间距的一系列谐振；
毫米波电磁辐射源，所述电磁辐射撞击于所述单个液滴上；
电源，其用于向所述毫米波电磁辐射源供电；
阻抗分析仪，其用于测量所述压电晶体随频率的阻抗；以及
信号处理器，其用于接收来自所述阻抗分析仪的输出并用于确定等间距谐振之间的间距，根据此确定所述液滴中的声速和声衰减。
18.如权利要求17所述的设备，还包括机械加载装置，其用于将所述金属保持器的所述前表面定位在所述基底的所述液滴已经放置于的所述第一表面附近。
19.如权利要求17所述的设备，其中，所述压电晶体可以由所述声函数发生器在大约5MHz和20MHz之间进行扫描。
20.如权利要求17所述的设备，其中，所述毫米波电磁辐射源产生介于30GHz和300GHz之间的频率。
21.如权利要求17所述的设备，其中，所述电源有效的用于在选定频率范围上调谐所述毫米波电磁辐射源。
22.如权利要求17所述的设备，还包括用于将所述毫米波电磁辐射引导到所述单个液滴上的波导。
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