CN114191599B - 一种水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料及制备方法，将电纺纳米纤维平铺在布氏漏斗表面，再将水凝胶前驱液覆盖在电纺纳米纤维表面，利用水泵使抽滤瓶中压强降低，通过低压抽滤辅助的方式将一部分水凝胶嵌入到电纺纳米纤维的多孔结构中，镶嵌的水凝胶起到类似“铆钉”的作用，从而增强水凝胶和纳米纤维的界面结合，此外，本发明制备水凝胶/纳米纤维双层敷料的方法具有普适性，无苛刻的原料类型要求；工艺简练，不需要紫外光交联等仪器及工序。

Description

一种水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料及制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，涉及一种水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料及制备方法，特别涉及一种模拟天然皮肤表皮-真皮结构特点并解决水凝胶和纳米纤维材料界面结合力弱、易发生层间开裂的仿生双层敷料制备的方法。
背景技术
理想的皮肤敷料能使创面保持一定湿度、能吸收多余渗出物、具备良好的透气性、防止微生物及有害物质污染伤口、移去敷料时不会损伤伤口，从而加速和促进伤口处真皮和表皮的再生。研究表明水凝胶能够促进细胞增殖，可以保持伤口界面的潮湿环境，允许气体交换，对微生物起屏障作用，清除多余的渗出物，近年来被广泛应用到伤口敷料等生物医学领域。例如，“专利公开号是CN 112778772 A”的中国发明专利，公开了一种由改性透明质酸、水溶性凝胶基材、银纳米颗粒组成的混合溶液通过光引发剂在紫外光照射下固化形成抗菌复合水凝胶的制备方法。然而，传统水凝胶敷料通常机械性能较弱。结构致密的电纺丝纳米纤维能够提供良好的力学性能，水凝胶作为多孔结构可容纳大量药物，保护伤口免受感染，因此水凝胶材料模拟真皮层和静电纺丝材料模拟表皮层的复合材料能够结合二者的优点，实现性能互补。
目前制备水凝胶/电纺纳米纤维仿生双层敷料大多通过浇注或涂覆方法，“专利公开号是CN 112569399 A”的中国发明专利，公开了一种仿生双层敷料的制备和应用。所述仿生双层敷料以明胶静电纺丝纤维膜为基底，在明胶静电纺丝纤维膜上浇注甲基丙烯酰化明胶溶液，再经过紫外光交联作用制备圆柱状水凝胶，即为仿生双层敷料。然而通过紫外光交联制备水凝胶材料需要专门的光交联步骤，较为繁琐；其原料类型受限，即原料必须是光敏聚合物。而且通过浇注或是涂覆获得的支架水凝胶和纳米纤维材料界面结合力弱、两层界面之间易于开裂和剥离，使用受到一定的限制。
发明内容
要解决的技术问题
为了避免现有技术的不足之处，本发明提出一种水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料及制备方法，解决水凝胶/电纺纳米纤维双层敷料存在的界面结合力弱、易发生层间开裂的问题。
技术方案
一种水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料，其特征在于：水凝胶前驱液浸润进入到电纺纳米纤维的孔隙中，以铆钉的形式镶嵌于电纺纳米纤维的孔隙中，且深度为20～60μm，增强水凝胶和纳米纤维的界面结合。
一种制备所述水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料的方法，其特征在于步骤如下：
步骤1、制备大孔径纳米纤维材料：
采用低温静电纺丝技术制备纳米纤维：将聚合物或聚合物与蛋白、多糖的任几种混合物溶解于溶剂中，待溶解完全后得到浓度为0.08～0.25g/mL的电纺溶液；
将干冰装入电纺接收滚筒内部，预冷，使纳米纤维接收装置表面温度降至冰点以下；静电纺丝后，取下接收滚筒放置在-80℃冷冻，再置于冷冻干燥机中冻干，得到大孔径纳米纤维材料；
步骤2：将大孔径聚合物纳米纤维材料平铺放在低压抽滤辅助模具底部，
所述低压抽滤辅助模具的正面均匀设有多个圆柱状凹槽，背面模拟布氏漏斗表面的孔排布密集的小孔点阵，以便气体流通形成负压；
所述圆柱状凹槽直径和深度分别为10mm和2.4mm；
所述小孔的直径和深度分别为2mm和3.7mm；
步骤3：将聚合物、蛋白、多糖的任几种混合物溶解于溶剂中，待溶解完全后得到1～10％的混合溶液，再加入交联剂，得到水凝胶前驱液；
步骤4：注射器吸取步骤3获得的水凝胶前驱液，并均匀的滴加到模具里的大孔径纳米纤维材料表面进行抽滤，时间为10～40min，将抽滤后的材料放在4℃交联8～30h，再置于冷冻干燥机中冻干12～72h，得到冻干材料；
步骤5：将冻干材料置于pH值为7.4的PBS缓冲液中溶胀1小时，并用pH值为7.4的PBS缓冲液冲洗3次，得到水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料。
所述步骤1的聚合物包括但不限于：聚左旋乳酸-己内酯共聚物、聚乳酸乙醇酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚氨酯或明胶。
所述步骤1和步骤3的蛋白包括但不限于：丝素蛋白或角蛋白。
所述步骤1的多糖包括但不限于：壳聚糖或透明质酸。
所述步骤1的溶剂包括但不限于：三氯甲烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸、乙醇、四氢呋喃、三氟乙醇、丙酮或六氟异丙醇中的任一种或者几种混合物。
所述步骤3的聚合物包括但不限于：聚乳酸乙醇酸-聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸三嵌段聚合物、聚己内脂-聚乙二醇-聚己内酯三嵌段聚合物、聚乙烯吡咯烷酮-聚己内酯、聚乙烯醇、聚氨酯或明胶。
所述步骤2的多糖包括但不限于：淀粉、纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、透明质酸或岩藻多糖。
所述步骤3的溶剂包括但不限于：磷酸缓冲盐溶液、去离子水或2-(N-吗啡啉)乙磺酸溶液。
所述步骤3的交联剂包括但不限于：碳化二亚胺化合物1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合物、京尼平、三偏磷酸钠、戊二醛或单宁酸。
有益效果
本发明提出的一种水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料及制备方法，将电纺纳米纤维平铺在布氏漏斗表面，再将水凝胶前驱液覆盖在电纺纳米纤维表面，利用水泵使抽滤瓶中压强降低，促进水凝胶前驱液浸润进入到电纺纳米纤维的孔隙中，镶嵌的水凝胶起到类似“铆钉”的作用，从而增强水凝胶和纳米纤维的界面结合。此外，本发明公开的仿生双层皮肤敷料制备工序简练且无苛刻的原料类型限制。
本发明的有益效果是：构建水凝胶/电纺纤维仿生双层敷料，通过低压抽滤辅助的方式将一部分水凝胶嵌入到电纺纳米纤维的多孔结构中，镶嵌的水凝胶起到类似“铆钉”的作用，从而增强水凝胶和纳米纤维的界面结合，避免了水凝胶和纳米纤维材料界面结合力弱、易发生层间开裂的问题。扫描电镜照片显示：通过低压抽滤辅助方式得到的水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料中的水凝胶浸润电纺纤维的深度为20～60μm，而表面涂覆法制备的双层敷料中的水凝胶浸润电纺纤维的深度约为5～10μm。将冻干的双层材料置于pH值为7.4的PBS缓冲液中溶胀1小时，并用pH值为7.4的PBS缓冲液冲洗3次，用低压抽滤辅助方式得到的水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料的界面并没有分离，而表面涂覆法制备的双层敷料发生凝胶层与纳米纤维层的界面分离。此外，本发明制备水凝胶/纳米纤维双层敷料的方法具有普适性，无苛刻的原料类型要求；工艺简练，不需要紫外光交联等仪器及工序。
附图说明
图1：低压抽滤辅助模具的建模图，正面(A)和背面(B)
图注：圆柱状模具的直径为90mm，高度为6.1mm；从圆柱状模具的正面观察，其内部设有13个小圆柱状凹槽，凹槽直径和深度分别为10mm和2.4mm；圆柱状模具的背面模拟布氏漏斗表面的孔排布密集的小孔点阵，以便气体流通形成负压，小孔的直径和深度分别为2mm和3.7mm；模具正面设有长、宽、高分别为10mm、5mm、3mm的长方体凹槽，便于操作者用镊子夹取该模具。
图2：本发明实施例一制备的仿生双层敷料纵切面的扫描电镜照片和表面涂覆法制备的双层敷料纵切面的扫描电镜照片的对比图
图注：(A)图中通过低压抽滤辅助方式得到的水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料中的水凝胶浸润电纺纤维的深度约为27μm，而(B)图中表面涂覆法制备的双层敷料种水凝胶浸润电纺纤维深度约为9μm。
具体实施方式
现结合实施例、附图对本发明作进一步描述：
本发明解决其技术问题所采用的技术方案:一种水凝胶/电纺纳米纤维仿生双层敷料制备方法，其特点是包括以下步骤:
步骤一、通过低温静电纺丝技术制备纳米纤维，将聚合物或聚合物与蛋白、多糖的任几种混合物溶解于溶剂中，待溶解完全后得到浓度为0.08～0.25g/mL的电纺溶液。聚合物包括聚左旋乳酸-己内酯共聚物、聚乳酸乙醇酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚氨酯、明胶等。蛋白包括丝素蛋白、角蛋白等。多糖包括壳聚糖、透明质酸等。溶剂包括三氯甲烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸、乙醇、四氢呋喃、三氟乙醇、丙酮、六氟异丙醇等的任一种或者几种混合物。将适量干冰装入电纺接收滚筒内部，预冷，使纳米纤维接收装置表面温度降至冰点以下。静电纺丝后，取下接收滚筒放置在-80℃冷冻，再置于冷冻干燥机中冻干，得到大孔径纳米纤维材料。
步骤二、利用三维制图软件Solidworks设计并绘制低压抽滤辅助模具，圆柱状模具的直径为90mm，高度为6.1mm；从圆柱状模具的正面观察，其内部设有13个小圆柱状凹槽，凹槽直径和深度分别为10mm和2.4mm；圆柱状模具的背面模拟布氏漏斗表面的孔排布密集的小孔点阵，以便气体流通形成负压，小孔的直径和深度分别为2mm和3.7mm；模具正面设有长、宽、高分别为10mm、5mm、3mm的长方体凹槽，便于操作者用镊子夹取该模具。通过3D打印机制备低压抽滤辅助模具。将步骤一制备的大孔径聚合物纳米纤维材料平铺放在模具底部。
步骤三、将聚合物、蛋白、多糖的任几种混合物溶解于溶剂中，待溶解完全后得到1～10％的混合溶液，再加入交联剂，得到水凝胶前驱液。聚合物包括聚乳酸乙醇酸-聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸三嵌段聚合物、聚己内脂-聚乙二醇-聚己内酯三嵌段聚合物、聚乙烯吡咯烷酮-聚己内酯、聚乙烯醇、聚氨酯、明胶等。蛋白包括丝素蛋白、角蛋白等。多糖包括淀粉、纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、透明质酸、岩藻多糖等。溶剂包括磷酸缓冲盐溶液、去离子水、2-(N-吗啡啉)乙磺酸溶液等。交联剂包括碳化二亚胺化合物1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合物、京尼平、三偏磷酸钠、戊二醛、单宁酸等。
步骤四、注射器吸取步骤三中获得的水凝胶前驱液，并均匀的滴加到模具里的大孔径纳米纤维材料表面。抽滤时间分别为10～40min，将抽滤后的材料放在4℃交联8～30h，再置于冷冻干燥机中冻干12～72h，得到冻干材料。
步骤五、将步骤四的冻干材料置于pH值为7.4的PBS缓冲液中溶胀1小时，并用pH值为7.4的PBS缓冲液冲洗3次，得到水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料。
具体实施方式
实施例一：
通过低温静电纺丝技术制备纳米纤维，将2.1g聚左旋乳酸-己内酯共聚物溶解于10ml体积比为7:3三氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的溶剂体系中,待溶解完全后得到浓度为0.21g/mL的聚左旋乳酸-己内酯溶液。将适量干冰装入电纺接收滚筒内部，预冷，使纳米纤维接收装置表面温度降至冰点以下。静电纺丝后，取下接收滚筒放置在-80℃冷冻，再置于冷冻干燥机中冻干，得到大孔径聚左旋乳酸-己内酯共聚物纳米纤维材料。利用三维制图软件Solidworks设计并绘制低压抽滤辅助模具，圆柱状模具的直径为90mm，高度为6.1mm；从圆柱状模具的正面观察，其内部设有13个小圆柱状凹槽，凹槽直径和深度分别为10mm和2.4mm；圆柱状模具的背面模拟布氏漏斗表面的孔排布密集的小孔点阵，以便气体流通形成负压，小孔的直径和深度分别为2mm和3.7mm；模具正面设有长、宽、高分别为10mm、5mm、3mm的长方体凹槽，便于操作者用镊子夹取该模具。通过3D打印机制备低压抽滤辅助模具。将制备好的大孔径聚左旋乳酸-己内酯共聚物纳米纤维材料平铺放在模具底部。将60mg角蛋白溶解于2-(N-吗啡啉)乙磺酸(pH＝5.5)溶液中得到6％的溶液。再用0.05M的碳化二亚胺化合物1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.05M的N-羟基琥珀酰亚胺混合溶液作为交联剂对角蛋白溶液进行交联，交联剂用量为600μl。吸取水凝胶前驱溶液，并均匀的滴加到模具里的大孔径聚左旋乳酸-己内酯共聚物纳米纤维材料表面。抽滤时间为20min，将抽滤后的材料放在4℃交联8h，再置于冷冻干燥机中冻干24h，得到冻干材料。将冻干材料置于pH值为7.4的PBS缓冲液中溶胀1小时，并用pH值为7.4的PBS缓冲液冲洗3次，得到的角蛋白水凝胶/聚左旋乳酸-己内酯纳米纤维仿生双层敷料的界面并没有分离。而通过表面涂覆法制备的角蛋白水凝胶/聚左旋乳酸-己内酯纳米纤维仿生双层敷料，置于pH值为7.4的PBS缓冲液中溶胀1小时，并用pH值为7.4的PBS缓冲液冲洗3次，凝胶层与纳米纤维层发生分离，说明二者界面结合力弱。
实施例二：
通过低温静电纺丝技术制备纳米纤维，将1.8g聚乳酸-乙醇酸共聚物溶解于10ml体积比为2:1的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的溶剂体系中中,待溶解完全后得到浓度为0.18g/mL的聚合物溶液。将适量干冰装入电纺接收滚筒内部，预冷，使纳米纤维接收装置表面温度降至冰点以下。静电纺丝后，取下接收滚筒放置在-80℃冷冻，再置于冷冻干燥机中冻干，得到大孔径聚乳酸-乙醇酸共聚物纳米纤维材料。利用三维制图软件Solidworks设计并绘制低压抽滤辅助模具，圆柱状模具的直径为90mm，高度为6.1mm；从圆柱状模具的正面观察，其内部设有13个小圆柱状凹槽，凹槽直径和深度分别为10mm和2.4mm；圆柱状模具的背面模拟布氏漏斗表面的孔排布密集的小孔点阵，以便气体流通形成负压，小孔的直径和深度分别为2mm和3.7mm；模具正面设有长、宽、高分别为10mm、5mm、3mm的长方体凹槽，便于操作者用镊子夹取该模具。通过3D打印机制备低压抽滤辅助模具。将制备好的大孔径聚乳酸-乙醇酸共聚物纳米纤维材料平铺放在模具底部。将80mg丝素蛋白/壳聚糖(1:1)溶解于去离子水中得到2％的溶液。再用0.1M的碳化二亚胺化合物1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.1M的N-羟基琥珀酰亚胺混合溶液对素蛋白/壳聚糖溶液进行交联，交联剂用量为800μl。吸取水凝胶前驱溶液，并均匀的滴加到模具里的大孔径聚乳酸-乙醇酸共聚物纳米纤维材料表面。抽滤时间为30min，将抽滤后的材料放在4℃交联12h，得到冻干材料。将冻干材料置于pH值为7.4的PBS缓冲液中溶胀1小时，并用pH值为7.4的PBS缓冲液冲洗3次，得到的丝素蛋白-壳聚糖水凝胶/聚乳酸-乙醇酸纳米纤维仿生双层敷料的界面并没有分离。而通过表面涂覆法制备的丝素蛋白-壳聚糖水凝胶/聚乳酸-乙醇酸纳米纤维仿生双层敷料，置于pH值为7.4的PBS缓冲液中溶胀1小时，并用pH值为7.4的PBS缓冲液冲洗3次，凝胶层与纳米纤维层发生分离，说明二者界面结合力弱。
实施例三：
通过低温静电纺丝技术制备纳米纤维，将2.0g明胶溶解于10ml体积比为3:2的乙酸和乙醇的溶剂体系中,待溶解完全后得到浓度为0.20g/mL的明胶溶液。将适量干冰装入电纺接收滚筒内部，预冷，使纳米纤维接收装置表面温度降至冰点以下。静电纺丝后，取下接收滚筒放置在-80℃冷冻，再置于冷冻干燥机中冻干，得到大孔径明胶纳米纤维材料。利用三维制图软件Solidworks设计并绘制低压抽滤辅助模具，圆柱状模具的直径为90mm，高度为6.1mm；从圆柱状模具的正面观察，其内部设有13个小圆柱状凹槽，凹槽直径和深度分别为10mm和2.4mm；圆柱状模具的背面模拟布氏漏斗表面的孔排布密集的小孔点阵，以便气体流通形成负压，小孔的直径和深度分别为2mm和3.7mm；模具正面设有长、宽、高分别为10mm、5mm、3mm的长方体凹槽，便于操作者用镊子夹取该模具。通过3D打印机制备低压抽滤辅助模具。将制备好的大孔径明胶纳米纤维材料平铺放在模具底部。将80mg淀粉溶解于去离子水中得到2％的溶液，再用1M的三偏磷酸钠对淀粉溶液进行交联，交联剂用量为100μl。吸取水凝胶前驱溶液，并均匀的滴加到模具里的明胶纳米纤维材料表面。抽滤时间为15min，将抽滤后的材料放在4℃交联30h，再置于冷冻干燥机中冻干50h，得到冻干材料。将冻干材料置于pH值为7.4的PBS缓冲液中溶胀1小时，并用pH值为7.4的PBS缓冲液冲洗3次，得到的淀粉水凝胶/明胶纳米纤维仿生双层敷料的界面并没有分离。而通过表面涂覆法制备的淀粉水凝胶/明胶纳米纤维仿生双层敷料，置于pH值为7.4的PBS缓冲液中溶胀1小时，并用pH值为7.4的PBS缓冲液冲洗3次，凝胶层与纳米纤维层发生分离，说明二者界面结合力弱。
按上述实施例得到不同化学组成的水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料。

Claims (8)

1.一种水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料，其特征在于：水凝胶前驱液浸润进入到电纺纳米纤维的孔隙中，以铆钉的形式镶嵌于电纺纳米纤维的孔隙中，且深度为20~60 μm，增强水凝胶和纳米纤维的界面结合；所述水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料的制备步骤如下：
步骤1、制备大孔径纳米纤维材料：
采用低温静电纺丝技术制备纳米纤维：将聚合物或聚合物与蛋白、多糖的任几种混合物溶解于溶剂中，待溶解完全后得到浓度为0.08~0.25 g/mL的电纺溶液；
将干冰装入电纺接收滚筒内部，预冷，使纳米纤维接收装置表面温度降至冰点以下；静电纺丝后，取下接收滚筒放置在-80 oC冷冻，再置于冷冻干燥机中冻干，得到大孔径纳米纤维材料；
步骤2：将大孔径纳米纤维材料平铺放在低压抽滤辅助模具底部，
所述低压抽滤辅助模具的正面均匀设有多个圆柱状凹槽，背面模拟布氏漏斗表面的孔排布密集的小孔点阵，以便气体流通形成负压；
所述圆柱状凹槽直径和深度分别为10 mm和2.4 mm；
所述小孔的直径和深度分别为2 mm和3.7 mm；
所述低压抽滤辅助模具的直径为90 mm，高度为6.1 mm；
所述模具正面设有长、宽、高分别为10mm、5mm、3mm的长方体凹槽；
步骤3：将聚合物、蛋白、多糖的任几种混合物溶解于溶剂中，待溶解完全后得到1~ 10%的混合溶液，再加入交联剂，得到水凝胶前驱液；
步骤4：注射器吸取步骤3获得的水凝胶前驱液，并均匀的滴加到模具里的大孔径纳米纤维材料表面进行抽滤，时间为10~40 min，将抽滤后的材料放在4 oC交联8~30 h，再置于冷冻干燥机中冻干12~72 h，得到冻干材料；
步骤5：将冻干材料置于pH值为7.4的PBS缓冲液中溶胀1小时，并用pH值为7.4的PBS缓冲液冲洗3次，得到水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料；
所述步骤1和步骤3的蛋白包括但不限于：丝素蛋白或角蛋白。
2.根据权利要求1所述水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料，其特征在于：所述步骤1的聚合物包括但不限于：聚左旋乳酸-己内酯共聚物、聚乳酸乙醇酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚氨酯或明胶。
3.根据权利要求1所述水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料，其特征在于：所述步骤1的多糖包括但不限于：壳聚糖或透明质酸。
4.根据权利要求1所述水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料，其特征在于：所述步骤1的溶剂包括但不限于：三氯甲烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸、乙醇、四氢呋喃、三氟乙醇、丙酮或六氟异丙醇中的任一种或者几种混合物。
5.根据权利要求1所述水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料，其特征在于：所述步骤3的聚合物包括但不限于：聚乳酸乙醇酸-聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸三嵌段聚合物、聚己内脂-聚乙二醇-聚己内酯三嵌段聚合物、聚乙烯吡咯烷酮-聚己内酯、聚乙烯醇、聚氨酯或明胶。
6.根据权利要求1所述水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料，其特征在于：所述步骤2的多糖包括但不限于：淀粉、纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、透明质酸或岩藻多糖。
7.根据权利要求1所述水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料，其特征在于：所述步骤3的溶剂包括但不限于：磷酸缓冲盐溶液、去离子水或2-(N-吗啡啉)乙磺酸溶液。
8.根据权利要求1所述水凝胶/纳米纤维仿生双层敷料，其特征在于：所述步骤3的交联剂包括但不限于：碳化二亚胺化合物 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合物、京尼平、三偏磷酸钠、戊二醛或单宁酸。
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