CN114181807A - 一种高通量取样系统及取样方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高通量取样系统及取样方法，所述取样系统包括生物反应器、微滤膜、小废液瓶、清洗瓶、大废液瓶、空气过滤器、取样杯、单通道压管阀、双通道压管阀、取样泵、送样泵、清洗泵、多通道歧管、可移动取样针、生物反应器扩展连接模块、鲁尔快接头、三通T1、三通T2、三通T3、四通及多路硅胶管线。本发明与现有技术的优点是：本发明采用取样缓存和样品输送间歇式操作，并增加了微滤膜反冲洗的功能，可有效的实现生物反应器小体积样品量的取样操作，减少样品体积浪费，并解决了微滤膜堵塞问题，提高了取样效能。
Description
技术领域
本发明涉及取样系统及取样方法，尤其涉及一种高通量取样系统及取样方法。
背景技术
生物发酵培养的过程中，常需对发酵液在线取样，离线分析，调控补料等操作。发酵液的在线取样方式通常是通过手动操作完成，也有少量的通过自动取样器完成。
手动取样由于取样操作都是由人工手动完成，操作的随意性强，发酵液取样的取样时间、取样频率和单次的取样量均无法得到精准控制。如果是多联平行发酵操作，生物反应器个数越多，对取样的样本数据分析结果的平行性影响越大。
现有的一些自动取样装置系统虽然解决了手动取样存在的缺点，但是每次取样都要受到取出样品量的限制，每取一次样品都需要满足较大的取样量，不好满足较小的取样需求，并且排废清洗等操作也将浪费很多的样品量，尤其对于一些微小型生物反应器，本身发酵的样品量就不多，如果每次取样都需要消耗掉很多样品，对整个发酵过程是不利的。
因此，研发一种高通量取样系统及取样方法，成为本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明是为了解决上述不足，提供了一种高通量取样系统及取样方法，可以针对小体积的取样量，并带有微滤膜反冲洗功能，可以持续的保证微滤膜的通透性。
本发明的上述目的通过以下的技术方案来实现：一种高通量取样系统，包括生物反应器、微滤膜、小废液瓶、清洗瓶、大废液瓶、空气过滤器、取样杯、单通道压管阀、双通道压管阀、取样泵、送样泵、清洗泵、多通道歧管、可移动取样针、生物反应器扩展连接模块、鲁尔快接头、三通T1、三通T2、三通T3、四通及多路硅胶管线；
所述生物反应器内取样管端口处设置有微滤膜，生物反应器外取样管端口处依次设置有鲁尔快接头、取样泵及三通T1，并通过硅胶软管进行连接导通；
所述三通T1的第一端口与取样泵通过硅胶软管相连，三通T1第二端口下设置有存样管路，存样管路下设置有小废液瓶，小废液瓶上设置有空气过滤器；三通T1的第三端口后依次设置有单通道压管阀和四通，并通过硅胶软管进行连接导通；
所述四通第一端口与单通道压管阀通过硅胶软管相连，四通的第二端口下依次设置有清洗泵、三通T2、双通道压管阀，清洗瓶及压缩空气管线，并通过硅胶软管进行连接；所述四通第三端口后依次设置有多通道歧管、三通T3，送样泵及可移动取样针，并通过硅胶软管进行连接。
进一步地，所述四通第四端口连接有生物反应器扩展连接模块，满足连接多台生物反应器的取样操作。
进一步地，所述可移动取样针下端设置有大废液瓶和取样杯，满足排废及留样操作。
进一步地，所述生物反应器可为单个生物反应器或多联生物反应器，且每台生物反应器内取样管出料端口上设置的微滤膜，所述微滤膜的孔径为0.2μm及以下，能够有效的起到菌液分离的效果。
本发明中，所述取样泵可以正反向双向运转，具体是在取样的过程中正向旋转，保证生物反应器内的滤清液取出，当送样操作完成后，即启动反向运转，将残存在三通T1第一端口前端的滤清液返回到生物反应器中，以此完成对微滤膜的反冲洗操作。所述取样泵的流速优选为0.8ml/min，取样运转时间优选为5min。
本发明中，所述三通T1第二端口与小废液瓶之间的硅胶软管即为存样管路，它既作为取样过程中的排废管路通道，也作为排废后待取样品的缓存管路，操作前可以根据需要留取的最终样品量来选择安装该段硅胶软管的容积量，存样管路的容积量能够通过选择的硅胶软管的内径和长度计算出来，存样管路优选为内径2mm，长度32mm的硅胶软管。
进一步地，所述小废液瓶和清洗瓶上端口处都设置有空气过滤器，空气过滤器的孔径为0.2μm及以下，能够保证瓶体内的无菌性能及工作过程中的压力平衡作用。
本发明中，所述四通及多通道歧管，根据实际匹配的生物反应器的数量来扩展四通的数量及多通道歧管的通道数，以满足多台生物反应器的操作。
本发明中，所述可移动取样针安装在控制器的机械臂上，并根据设置命令进行空间移动；可移动取样针通过硅胶软管与送料泵进行连接。
本发明的一种高通量取样系统的取样方法，包括以下步骤：
S1.系统组装：使用前根据实际需求利用硅胶软管连接好管路，尤其要注意存样管路的容积量，根据实际需求的最终取样量来进行选择存样管路硅胶软管的内径及长度，整个管线根据需求可以事先高温灭菌处理；
S2.开启取样存储功能：开启控制器主机取样存储功能，系统开始计时，直到到达取样频率设定的时间开始触发一次取样；
S3.取样：启动取样泵，生物反应器中的样品依次经由反应器微滤膜、鲁尔快接头、取样泵、三通T1将样品输送到小废液瓶上方，根据需求在控制器上设置取样泵的流速及运转时间，适当排废掉一些管路前端的样品到小废液瓶中，待留取的样品即暂时留存在样品缓冲管路中；
S4.送样：取样泵关闭，可移动取样针在控制器的作用下移动到取样杯上方，启动送样管路上的压管阀、多通道歧管及送样泵，暂存在样品缓冲管路中的待取样品依次经由三通T1、单通道压管阀、四通、多通道歧管、三通T3、送样泵、可移动取样针输送到取样杯中；
S5.清洗：单通道压管阀关闭，可移动取样针在控制器的作用下移动到大废液瓶上方，启动清洗管路上的双通道压管阀上的清洗液通道、清洗泵、多通道歧管、送样泵，清洗液将依次经由双通道压管阀、三通T2、清洗泵、四通、多通道歧管、三通T3、送样泵、可移动取样针输送到大废液瓶中，完成清洗液对送样管路的清洗；
S6.吹扫：清洗操作完成后，双通道压管阀上清洗液通道关闭，启动压缩空气通道、清洗泵、多通道歧管、送样泵，无菌压缩空气将依次经由空气过滤器、双通道压管阀、三通T2、清洗泵、四通、多通道歧管、三通T3、送样泵、可移动取样针输送到大废液瓶中，完成无菌压缩空气对送样管路的吹扫；
S7.滤膜反冲洗：单通道压管阀、送样泵、清洗泵关闭，启动取样泵，并反向运转，微滤膜到三通T1第一端管线上的液体即被抽回生物反应器中，并完成对微滤膜的反冲洗操作，避免滤膜被菌体细胞堵塞。
S8.再次取样时重复上述S3-S7步骤。
本发明与现有技术的优点是：该系统采用取样缓存和样品输送间歇式操作，并增加了微滤膜反冲洗的功能，可有效的实现生物反应器小体积样品量的取样操作，减少样品体积浪费，并解决了微滤膜堵塞问题，提高了取样效能。具体的为系统中设置有微滤膜，能够有效的截留细胞取出发酵代谢清液，减少了样品后处理的烦恼，若结合自动分析装置，可以同步实现样品的在线检测并反馈调控。
附图说明
图1是本发明的结构示意图。
图2是本发明中三通的结构示意图。
图3是本发明中四通的结构示意图。
图4是本发明中流体走向示意图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明进一步详述。
如图1、图2及图3所示，一种高通量取样系统，包括生物反应器F1、微滤膜1、小废液瓶2、清洗瓶3、大废液瓶4、空气过滤器AF1-AF3、取样杯5、单通道压管阀Vs、双通道压管阀Vd、取样泵P1、送样泵P2、清洗泵P3、多通道歧管Vm、可移动取样针6、生物反应器扩展连接模块7、鲁尔快接头LR、三通T1-T3、多组四通Fc及多路硅胶管线；
本实施例所述的高通量取样系统中的生物反应器为四台F1-F4，且每台生物反应器内取样管出料端口上设置有微滤膜1，其微滤膜的孔径为0.2μm，能够有效的起到菌液分离的效果。
本实施例中所述的生物反应器F1外取样管端口处依次设置有鲁尔快接头LR、取样泵P1及三通T1，并通过硅胶软管进行连接导通；
本实施例所述的高通量取样系统中的取样泵能够正反向双向运转，具体的为在取样的过程中正向旋转，保证生物反应器内的滤清液取出，当送样操作完成后，即启动反向运转，将残存在三通T1第一端口TI1前端的滤清液返回到生物反应器中，以此完成对微滤膜的反冲洗操作。
本实施例所述的三通T1的第二端口TI2下设置有存样管路C，存样管路下设置有小废液瓶2，小废液瓶2上设置有空气过滤器AF1；存样管路C是位于三通T1第二端口TI2与小废液瓶2之间的硅胶软管，它即作为取样过程中的排废管路通道，也作为排废后待取样品的缓存管路，操作前可以根据需要留取的最终样品量来选择安装该段硅胶软管的容积量，存样管路的容积量能够通过选择的硅胶软管的内径和长度计算出来。
本实施例所述的高通量取样系统中的小废液瓶2和清洗瓶3上端口处都设置有空气过滤器AF1和AF2，空气过滤器AF1和AF2的孔径为0.2μm及以下，能够保证瓶体内的无菌性能及工作过程中的压力平衡作用。
本实施例中三通T1的第三端口TI3后依次设置有单通道压管阀Vs及四通Fc，并通过硅胶软管进行连接导通；
本实施例所述的高通量取样系统中的四通Fc为三个，四通Fc的四个端口分别命名为Fc1-Fc4，多通道歧管Vm为四通道歧管。
本实施例中四通Fc的第一端口Fc1与单通道压管阀Vs相连接，四通Fc的第二端口Fc2下又依次设置有清洗泵P3、三通T2、双通道压管阀Vd，清洗瓶3及压缩空气管线，并通过硅胶软管进行连接；
本实施例中四通Fc第三端口Fc3后依次设置有多通道歧管Vm、三通T3，送样泵P2、可移动取样针6，并通过硅胶软管进行连接；
本实施例中四通Fc第四端口Fc4连接有生物反应器扩展连接模块7，满足连接多台生物反应器的取样操作，本实施例中扩充了3台生物反应器，分别即为F2,F3,F4；
本实施例中可移动取样针6下端设置有大废液瓶4、取样杯5，满足排废及留样操作；
本实施例所述的高通量取样系统中的可移动取样针安装在控制器的机械臂上，并根据设置命令进行空间移动。可移动取样针通过硅胶软管与送料泵进行连接。
图4所示，为高通量取样系统的操作方法流程示意图，F1为一台生物反应器，如果过程中含有多台生物反应器可以扩展生物反应器组F2-Fn，方法同F1。F1-Fn为1-n台生物反应器，A-I，a-d为工艺流体走向。
具体的操作方法如下：
1）高通量取样系统，以F1生物反应器为例，操作过程如下：
S1.使用前根据图例要求利用硅胶软管连接管路，现场根据实际的生物反应器取样需求，需要每个反应器每次取样量为1ml，通过计算存样管路C选用内径2mm，长度32mm的硅胶软管即可，连接好管路后，从控制系统上的压管阀及蠕动泵上取下整个管线后先做高温灭菌处理，灭菌处理后将其连接到反应器和控制器上的蠕动泵和压管阀上待用；
S2.开启控制器主机取样存储功能，系统开始计时，直到到达取样频率设定的时间开始触发一次取样；
S3.取样流程：A→B→C。
启动取样泵P1，生物反应器中的样品依次经由反应器微滤膜1、鲁尔快接头LR、取样泵P1、三通T1将样品输送到小废液瓶2上方，根据需求在控制器上设置取样泵P1的流速为0.8ml/min，取样运转时间为5min，可适当的排废掉一些管路前端的样品到小废液瓶中，待留取的样品即暂时留存在样品缓冲管路中；
S4.送样流程：C→D→E→F→G→I。
取样泵关闭，可移动取样针6在控制器的作用下移动到取样杯5上方，启动送样管路上的压管阀Vs、多通道歧管Vm及送样泵P2，暂存在样品缓冲管路C中的待取样品依次经由三通T1、单通道压管阀Vs、四通Fc、多通道歧管Vm、三通T3、送样泵P2、可移动取样针6输送到取样杯5中；
S5.清洗流程：a→b→c→d→F→G→H。
单通道压管阀Vs关闭，可移动取样针6在控制器的作用下移动到大废液瓶4上方，启动清洗管路上的双通道压管阀Vd上的清洗液通道、清洗泵P3、多通道歧管Vm、送样泵P2，清洗液将依次经由双通道压管阀Vd、三通T2、清洗泵P3、四通Fc、多通道歧管Vm、三通T3、送样泵P2、可移动取样针6输送到大废液瓶4中，完成清洗液对送样管路的清洗；
S6.吹扫流程：e→f→c→d→F→G→H。
清洗操作完成后，双通道压管阀Vd上清洗液通道关闭，启动压缩空气通道、清洗泵、多通道歧管、送样泵，无菌压缩空气将依次经由空气过滤器AF2、双通道压管阀Vd、三通T2、清洗泵P3、四通Fc、多通道歧管Vm、三通T3、送样泵P2、可移动取样针6输送到大废液瓶4中，完成无菌压缩空气对送样管路的吹扫；
S7.滤膜反冲洗流程：C→B→A。
单通道压管阀Vs、送样泵P2、清洗泵P3关闭，启动取样泵P1，并反向运转，微滤膜1到三通T1第一端管线上的液体即被抽回生物反应器F1中，并完成对微滤膜的反冲洗操作，避免滤膜被菌体细胞堵塞。
S8.再次取样时重复上述S3-S7步骤。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种高通量取样系统，其特征在于：包括生物反应器、微滤膜、小废液瓶、清洗瓶、大废液瓶、空气过滤器、取样杯、单通道压管阀、双通道压管阀、取样泵、送样泵、清洗泵、多通道歧管、可移动取样针、生物反应器扩展连接模块、鲁尔快接头、三通T1、三通T2、三通T3、四通及多路硅胶管线；
所述生物反应器内取样管端口处设置有微滤膜，生物反应器外取样管端口处依次设置有鲁尔快接头、取样泵及三通T1，并通过硅胶软管进行连接导通；
所述三通T1的第一端口与取样泵通过硅胶软管相连，三通T1第二端口下设置有存样管路，存样管路下设置有小废液瓶，小废液瓶上设置有空气过滤器；三通T1的第三端口后依次设置有单通道压管阀和四通，并通过硅胶软管进行连接导通；
所述四通第一端口与单通道压管阀通过硅胶软管相连，四通的第二端口下依次设置有清洗泵、三通T2、双通道压管阀，清洗瓶及压缩空气管线，并通过硅胶软管进行连接；所述四通第三端口后依次设置有多通道歧管、三通T3，送样泵及可移动取样针，并通过硅胶软管进行连接。
2.根据权利要求1所述的一种高通量取样系统，其特征在于：所述四通第四端口连接有生物反应器扩展连接模块，满足连接多台生物反应器的取样操作。
3.根据权利要求1所述的一种高通量取样系统，其特征在于：所述可移动取样针下端设置有大废液瓶和取样杯，满足排废及留样操作。
4.根据权利要求1所述的一种高通量取样系统，其特征在于：所述生物反应器可为单个生物反应器或多联生物反应器，且每台生物反应器内取样管出料端口上设置的微滤膜，所述微滤膜的孔径为0.2μm及以下，能够有效的起到菌液分离的效果。
5.根据权利要求1所述的一种高通量取样系统，其特征在于：所述取样泵在取样的过程中正向旋转，保证生物反应器内的滤清液取出，当送样操作完成后，即启动反向运转，将残存在三通T1第一端口前端的滤清液返回到生物反应器中，以此完成对微滤膜的反冲洗操作。
6.根据权利要求1所述的一种高通量取样系统，其特征在于：所述三通T1第二端口与小废液瓶之间的硅胶软管即为存样管路，它既作为取样过程中的排废管路通道，也作为排废后待取样品的缓存管路，操作前可以根据需要留取的最终样品量来选择安装该段硅胶软管的容积量。
7.根据权利要求1所述的一种高通量取样系统，其特征在于：所述小废液瓶和清洗瓶上端口处都设置有空气过滤器，空气过滤器的孔径为0.2μm及以下，能够保证瓶体内的无菌性能及工作过程中的压力平衡作用。
8.根据权利要求1所述的一种高通量取样系统，其特征在于：所述四通及多通道歧管，根据实际匹配的生物反应器的数量来扩展四通的数量及多通道歧管的通道数，以满足多台生物反应器的操作。
9.根据权利要求1所述的一种高通量取样系统，其特征在于：所述可移动取样针安装在控制器的机械臂上，并根据设置命令进行空间移动；可移动取样针通过硅胶软管与送料泵进行连接。
10.根据权利要求1-9任一权利要求所述的一种高通量取样系统，其特征在于：所述高通量取样系统的取样方法，包括以下步骤：
S1.系统组装：使用前根据实际需求利用硅胶软管连接好管路，尤其要注意存样管路的容积量，根据实际需求的最终取样量来进行选择存样管路硅胶软管的内径及长度，整个管线根据需求可以事先高温灭菌处理；
S2.开启取样存储功能：开启控制器主机取样存储功能，系统开始计时，直到到达取样频率设定的时间开始触发一次取样；
S3.取样：启动取样泵，生物反应器中的样品依次经由反应器微滤膜、鲁尔快接头、取样泵、三通T1将样品输送到小废液瓶上方，根据需求在控制器上设置取样泵的流速及运转时间，适当排废掉一些管路前端的样品到小废液瓶中，待留取的样品即暂时留存在样品缓冲管路中；
S4.送样：取样泵关闭，可移动取样针在控制器的作用下移动到取样杯上方，启动送样管路上的压管阀、多通道歧管及送样泵，暂存在样品缓冲管路中的待取样品依次经由三通T1、单通道压管阀、四通、多通道歧管、三通T3、送样泵、可移动取样针输送到取样杯中；
S5.清洗：单通道压管阀关闭，可移动取样针在控制器的作用下移动到大废液瓶上方，启动清洗管路上的双通道压管阀上的清洗液通道、清洗泵、多通道歧管、送样泵，清洗液将依次经由双通道压管阀、三通T2、清洗泵、四通、多通道歧管、三通T3、送样泵、可移动取样针输送到大废液瓶中，完成清洗液对送样管路的清洗；
S6.吹扫：清洗操作完成后，双通道压管阀上清洗液通道关闭，启动压缩空气通道、清洗泵、多通道歧管、送样泵，无菌压缩空气将依次经由空气过滤器、双通道压管阀、三通T2、清洗泵、四通、多通道歧管、三通T3、送样泵、可移动取样针输送到大废液瓶中，完成无菌压缩空气对送样管路的吹扫；
S7.滤膜反冲洗：单通道压管阀、送样泵、清洗泵关闭，启动取样泵，并反向运转，微滤膜到三通T1第一端管线上的液体即被抽回生物反应器中，并完成对微滤膜的反冲洗操作，避免滤膜被菌体细胞堵塞；
S8.再次取样时重复上述S3-S7步骤。
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| CN116515611A (zh) * | 2023-04-28 | 2023-08-01 | 安及义实业（上海）有限公司 | 一种在线无菌细胞取样系统及取样方法 |
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2021
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