CN114177181B - Gnf-7在制备flt3突变体抑制剂中的应用 - Google Patents
Gnf-7在制备flt3突变体抑制剂中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114177181B CN114177181B CN202111573537.3A CN202111573537A CN114177181B CN 114177181 B CN114177181 B CN 114177181B CN 202111573537 A CN202111573537 A CN 202111573537A CN 114177181 B CN114177181 B CN 114177181B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- flt3
- gnf
- itd
- cells
- baf3
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- SZNYUUZOQHNEKB-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[1-methyl-7-[(6-methylpyridin-3-yl)amino]-2-oxo-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-3-yl]phenyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=C(NC(=O)C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C=3)C)CC2=CN=C1NC1=CC=C(C)N=C1 SZNYUUZOQHNEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 title claims abstract description 37
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 title claims abstract description 37
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 29
- 229950001626 quizartinib Drugs 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 230000035772 mutation Effects 0.000 abstract description 16
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 abstract description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 6
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 67
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 101100366888 Dictyostelium discoideum dstA gene Proteins 0.000 description 5
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 5
- 208000036307 FLT3 internal tandem duplication acute myeloid leukemia Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- -1 adsorption carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011368 intensive chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了GNF‑7在制备FLT3突变体抑制剂中的应用。本发明提供了GNF‑7可以与FLT3‑ITD和F691L靶向结合,且克服了F691L耐药突变,相较奎扎替尼AC220对急性髓系白血病取得了更好的治疗效果,有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及GNF-7在制备FLT3突变体抑制剂中的应用。
背景技术
急性髓细胞白血病(AML)是一种造血祖细胞获得基因突变和/或染色体重排进而驱动未成熟髓系细胞群扩增的血液恶性疾病。AML是成人最常见的急性白血病,发病率及死亡率均非常高。目前,强化化疗和异基因造血干细胞移植是其主要治疗手段,然而,AML的预后很差,治愈率仅为30-40%。
FLT3是AML中最常见的突变基因之一,有30%左右的患者被发现含有内部串联重复突变(ITD),5%–10%的患者具有酪氨酸激酶域的点突变,这两种突变形式都可以激活FLT3受体信号,从而促进AML细胞的增殖和分化。FLT3属于III型受体酪氨酸激酶家族成员,在许多造血祖细胞的表面表达,FLT3信号对造血干细胞和造血祖细胞的正常发育至关重要。FLT3与其配体结合后会发生二聚或者自磷酸化,激活STAT5、PI3K和MAPK信号通路,这些信号通路的激活可以促进AML细胞的增殖或者抑制AML细胞凋亡。FLT3-ITD与AML患者的不良预后密切相关,因此,靶向FLT3-ITD是一种具有前景的AML治疗方式。
尽管FLT3抑制剂如索拉非尼(sorafenib)和奎扎替尼(AC220)在FLT3-ITD阳性AML患者的临床应用上可使其产生较好的治疗反应,但大多数患者在治疗后的几个月至一年内容易出现耐药进而导致复发;突变位点如D835(D835F/H/V/Y),F691L是导致索拉非尼和奎扎替尼耐药、复发的重要原因,F691L是目前很难克服的耐药突变,被称之为“看门突变”。因而,开发新的靶向FLT3-ITD和F691L突变的药物具有重要意义。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此,本发明提出GNF-7在制备FLT3突变体抑制剂中的应用。
本发明还提出GNF-7在制备FLT3-ITD突变抑制剂中的应用。
本发明还提出GNF-7在制备F691L突变抑制剂中的应用。
本发明还提出GNF-7在制备P-FLT3表达抑制剂中的应用。
本发明还提出GNF-7在制备FLT3信号通路抑制剂中的应用。
本发明还提出GNF-7在制备P-FLT3、P-stat5、P-AKT和/或P-ERK蛋白表达抑制剂中的应用。
根据本发明第一方面实施方式提出了GNF-7在制备FLT3突变体抑制剂中的应用。
在本发明的一些实施方式中,所述FLT3突变体包括FLT3-ITD突变体和FLT3-ITD-F691L突变体。
在本发明的一些实施方式中,所述FLT3突变体抑制剂的浓度为0.01~1000nM,优选地,浓度为0.01~500nM;更优选地,浓度为0.01~100nM。
在本发明的一些实施方式中,所述FLT3突变体抑制剂还含有其他药学上可接受的载体或辅料。
在本发明的一些实施方式中,所述载体为药学领域常规的药物载体。
在本发明的一些实施方式中,所述载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、甜味剂和香味剂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中,所述赋形剂包括水。
在本发明的一些实施方式中,所述填充剂包括淀粉和蔗糖中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中,所述黏合剂包括纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中,所述湿润剂包括甘油。
在本发明的一些实施方式中,所述崩解剂包括琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中,所述吸收促进剂包括季铵化合物。
在本发明的一些实施方式中,所述表面活性剂包括十六烷醇。
在本发明的一些实施方式中,所述吸附载体包括高岭土和皂黏土中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中,所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和聚乙二醇中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中,所述药物的剂型为本领域常规的各种剂型,优选地为固体、半固体或液体的形式,可以为水溶液、非水溶液或混悬液,更优选地为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、滴丸剂、干浸膏剂、注射剂或输注剂。
在本发明的一些实施方式中,所述药物的给药方式可以为本领域常规的给药方式,包括但不限于注射给药或口服给药。所述注射给药可以为静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。
根据本发明第二方面实施方式提出了GNF-7在制备FLT3-ITD突变抑制剂中的应用。
根据本发明第三方面实施方式提出了GNF-7在制备F691L突变抑制剂中的应用。
根据本发明第四方面实施方式提出了GNF-7在制备P-FLT3表达抑制剂中的应用。
根据本发明第五方面实施方式提出了GNF-7在制备FLT3信号通路抑制剂中的应用。
根据本发明第六方面实施方式提出了GNF-7在制备P-FLT3、P-stat5、P-AKT和/或P-ERK蛋白表达抑制剂中的应用。
根据本发明实施方式的所述的应用,至少具备如下有益效果:本发明方案提供了GNF-7在制备FLT3突变体抑制剂中的应用,根据本发明方案,GNF-7可以与FLT3-ITD和F691L靶向结合,同时克服了F691L耐药突变,相较奎扎替尼(AC220)对急性髓系白血病取得了更好的治疗效果,其可作为急性髓系白血病治疗药物,具有良好的应用前景。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明,其中:
图1为本发明实施例1中的GNF-7对MOLM-13、MV-4-11、U937和THP-1的增值影响结果图;
图2为本发明实施例1中的GNF-7对BaF3-FLT3-ITD和BaF3-FLT3-ITD+IL-3的增值影响结果图;
图3为本发明实施例1中的MOLM-13细胞经不同浓度梯度的GNF-7处理后,westernbot检测p-FLT3/FLT3、P-stat5/stat5、P-AKT/AKT、P-ERK/ERK蛋白表达结果图;
图4为本发明实施例1中的MV-4-11细胞经不同浓度梯度的GNF-7处理后,westernbot检测p-FLT3/FLT3、P-stat5/stat5、P-AKT/AKT、P-ERK/ERK蛋白表达结果图;
图5为本发明实施例1中的BaF3-FLT3-ITD细胞经不同浓度梯度的GNF-7处理后,western bot检测p-FLT3/FLT3、P-stat5/stat5、P-AKT/AKT、P-ERK/ERK蛋白表达结果图;
图6为本发明实施例1中的BaF3-FLT3-ITD细胞经GNF-7处理后,收集细胞蛋白裂解液经不同温度梯度的CETSA实验处理后,FLT3蛋白表达变化结果图;
图7为本发明实施例1中的BaF3-FLT3-ITD细胞经不同浓度GNF-7处理后的FLT3蛋白表达结果图;
图8为本发明实施例2中的细胞增殖情况检测结果图,其中A为不同浓度的AC220和GNF-7对BaF3-FLT3-ITD的影响结果图;B为不同浓度的AC220和GNF-7对BaF3-FLT3-ITD+F691L的影响结果图;
图9为本发明实施例2中的细胞凋亡情况检测结果图;
图10为本发明实施例2中的AC220与GNF-7处理细胞后的蛋白表达结果图;
图11为本发明实施例3中的GNF-7和AC220和对照组对BaF3-FLT3-ITD和BaF3-FLT3-ITD+IL-3细胞的增值影响的比较结果图,其中,***为P<0.001;
图12为本发明实施例3中的GNF-7和AC220和对照组对BaF3-FLT3-ITD+F691L小鼠移植模型的脾脏白血病细胞的浸润结果图;
图13为本发明实施例3中的GNF-7和AC220和对照组对BaF3-FLT3-ITD+F691L小鼠移植模型的骨髓白血病细胞的浸润结果图;
图14为本发明实施例3中的GNF-7和AC220和对照组对BaF3-FLT3-ITD+F691L小鼠移植模型的生存时间影响结果图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述,以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然,所描述的实施例只是本发明的一部分实施例,而不是全部实施例,基于本发明的实施例,本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例,均属于本发明保护的范围。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明,均为常规方法;所使用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到的试剂和材料。
U937、THP-1、MOLM-13、MV-4-11、BaF3细胞系均购自ATCC。
GNF-7购自Med Chem Express公司。
BaF3-FLT3-ITD细胞的构建:将含FLT3-ITD质粒与病毒包装质粒Ecopack通过脂质体lip2000包裹进293T细胞,48小时后收集病毒上清,将病毒上清与含10ng/μLIL-3的适量BaF3细胞悬液离心感染,48小时后撤去IL-3,不依赖IL-3存活的细胞即为BaF3-FLT3-ITD细胞。
BaF3-FLT3-ITD+F691L细胞的构建:细胞构建方法同BaF3-FLT3-ITD细胞,将含FLT3-ITD+F691L基因的质粒与病毒包装质粒Ecopack通过脂质体lip2000包裹进293T细胞,48小时后收集病毒上清,将病毒上清与含10ng/μLIL-3的适量BaF3细胞悬液离心感染,48小时后撤去IL-3,构建得到不依赖IL-3而是依赖FLT3-ITD+F691L生长的BaF3-FLT3-ITD+F691L细胞。
奎扎替尼Quizartinib(AC220)、GNF-7均用DMSO为溶剂配置成浓度为10mM并置于-20℃保存。
细胞处理:将市购的U937、THP-1、MOLM-13、MV-4-11、BaF3-FLT3-ITD及BaF3-FLT3-ITD+F691L细胞均培养在含10%FBS、青霉素(100U/ml)和链霉素(100μg/ml)的RPMI-1640培养基中培养,放置于37℃、含有5%CO2的恒温培养箱中。
实施例1
本实施例以FLT3-ITD AML细胞作为实验对象检测GNF-7对FLT3-ITD AML细胞增殖及FLT3信号通路的活化的影响。
(1)GNF-7可抑制FLT3-ITD AML细胞增殖
实验方法:将U937、THP-1、MOLM-13、MV-4-11、BaF3-FLT3-ITD及BaF3-FLT3-ITD-F691L细胞以合适的细胞密度种在96孔板中,经相同浓度梯度(1.111、0.370、0.123、0.041、0.014、0.005、0.002μM)的GNF-7处理48小时后Cell TilterGlo检测试剂检测细胞增殖情况,分别在每个处理孔中加入100μl CellTiter-Glo试剂,于室温静置孵育30分钟,混匀后取50μl移入384孔板中在酶标仪中检测相应的荧光值,根据荧光数值计算细胞增殖率或细胞活率。
实验结果如图1和图2所示,从图1中可以看出,GNF-7对FLT3-ITD AML细胞系MOLM-13、MV-4-11的增值抑制作用显著强于FLT3-WT AML细胞系U937、THP-1;从图2中可以看出,通过Cell TilterGlo实验,发现GNF-7同样可显著抑制BaF3-FLT3-ITD细胞增殖,且GNF-7对BaF3-FLT3-ITD细胞处理时的IC50值为5.56nM明显低于BaF3-FLT3-ITD+IL-3的IC50值419.3nM。
(2)GNF-7对FLT3-ITD AML细胞FLT3信号通路的活化的影响
实验方法:收集经不同浓度(0、2.5、5、10nM)的GNF-7处理后的MOLM-13、MV-4-11和BaF3-FLT3-ITD细胞采用western bot检测p-FLT3/FLT3、P-stat5/stat5、P-AKT/AKT、P-ERK/ERK蛋白的表达,actin为内参蛋白,western bot的具体过程为:分别用适量裂解液裂解,然后上样至8-12%SDS-PAGE胶通过电泳分离不同分子量大小的蛋白,转移印迹至硝酸纤维素膜(NC膜)上,随后用5%的脱脂牛奶室温封闭NC膜1小时。加入稀释好的一抗(P-FLT3/FLT3、P-stat5/stat5、P-AKT/AKT、P-ERK/ERK和actin抗体)4℃孵育过夜。将一抗回收后用1×TBST缓冲液洗涤硝酸纤维素膜3次,5分钟/次。然后用5%脱脂牛奶稀释的相应辣根过氧化物酶连接的二抗在室温孵育1小时,弃二抗后用1×TBST缓冲液洗涤膜3次,5分钟/次。最后加入适量的显影液进行曝光显影。
实验结果如图3-5所示,从图3和图4中可以看出,GNF-7能显著抑制MOLM-13、MV-4-11细胞内的P-FLT3、P-stat5、P-AKT及P-ERK蛋白表达,表明GNF-7可抑制FLT3信号通路的活化,从图5中可以看出,GNF-7能显著抑制BaF3-FLT3-ITD细胞内的P-FLT3、P-stat5、P-AKT及P-ERK蛋白表达,表明GNF-7也可抑制BaF3-FLT3-ITD细胞内FLT3信号通路的活化。
(3)GNF-7与FLT3-ITD的靶向结合特性
GNF-7与FLT3-ITD的靶向结合特性的验证采用细胞热力学迁移实验(CETSA)实验进行证明,细胞热力学迁移实验是根据小分子化合物和靶蛋白结合后能改变蛋白热稳定性的原理来证明小分子化合物是否能与靶蛋白结合的方法。
实验方法:
(1)将生长状态良好的BaF3-FLT3-ITD细胞分别经对照组con(DMSO)、1μM GNF-7处理1小时后,收集细胞用含有蛋白酶体抑制剂的适量PBS重悬后通过液氮反复冻融3次裂解细胞,然后以20000g、4℃离心15分钟后收集蛋白裂解液,以等体积均分后经不同的温度梯度处理(43.2℃、44.9℃、47.1℃、50.1℃、52.5℃、54℃),再通过20000g、4℃离心30分钟后收集上清液,加入等体积的2×SDS置于98℃10min,随后通过Western blot实验检测FLT3蛋白的变化。
(2)将BaF3-FLT3-ITD细胞经不同浓度梯度(0、0.25μM、0.5μM、1μM、2μM、4μM)GNF-7分别处理1小时后,收集细胞用含有蛋白酶体抑制剂的适量PBS重悬后通过液氮反复冻融3次裂解细胞,以20000g、4℃离心15分钟后收集蛋白裂解液,再经相同温度(50℃)处理后,再通过20000g、4℃离心30分钟后收集上清液,加入等体积的2×SDS置于98℃10min,Westernblot检测FLT3蛋白变化。
实验结果如图6和图7所示,从图6中可以看出,现随着温度升高,FLT3-ITD(图中FLT3蛋白)的稳定性越差,但是药物GNF-7处理组相比较对照组,FLT3-ITD稳定性更好;从图7中可以看出,随着GNF-7浓度的增加,FLT3-ITD含量也逐渐增加,结果表明FLT3-ITD的蛋白含量与稳定性与GNF-7呈浓度依赖性,GNF-7可以与FLT3-ITD靶向结合。
实施例2
本实施例以BaF3-FLT3-ITD+F691L细胞和BaF3-FLT3-ITD细胞作为实验对象检测GNF-7对FLT3-ITD+F691L(FLT3-ITD-F691L)突变和FLT3-ITD突变的影响。
实验方法:(1)将BaF3-FLT3-ITD及BaF3-FLT3-ITD+F691L细胞分别经不同浓度(1.111、0.370、0.123、0.041、0.014、0.005、0.002μM)的AC220、GNF-7处理48小时后,用CellTilterGlo检测细胞增殖情况。
(2)检测在相同浓度(0、50nM、100nM)的AC220、GNF-7处理下,BaF3-FLT3-ITD及BaF3-FLT3-ITD+F691L细胞的凋亡率,具体实验步骤包括:收集BaF3-FLT3-ITD及BaF3-FLT3-ITD+F691L细胞,用预冷PBS洗涤1次,随后400g、4℃离心5分钟后弃上清,将细胞重悬于100μL 1×Binding Buffer中,加入5μL AnnexinV APC、5μL PI后轻轻混匀,在避光条件下室温放置15分钟,然后转至流式管中,加入400μL 1×Binding Buffer后用流式细胞仪检测细胞的凋亡情况。
(3)收集经不同浓度(0、2.5、5nM)的GNF-7和AC220处理2h后的BaF3-FLT3-ITD+F691L细胞,采用Western bot检测p-FLT3、FLT3、P-stat5、stat5蛋白的表达,actin为内参蛋白。
实验结果如图8-10所示,图8为细胞增殖情况检测结果图,其中,A为不同浓度的AC220和GNF-7对BaF3-FLT3-ITD的影响结果,AC220的IC50值为1.3nM,GNF-7的IC50值为5.8nM;B为不同浓度的AC220和GNF-7对BaF3-FLT3-ITD+F691L的影响结果,AC220的IC50值为442.8nM,GNF-7的IC50值为19nM,结果表明,AC220对BaF3-FLT3-ITD+F691L细胞的敏感性显著下降,FLT3-ITD+F691L突变的确可引起对AC220的耐药,但是,GNF-7仍能显著抑制BaF3-FLT3-ITD+F691L细胞增殖,并且AC220对BaF3-FLT3-ITD+F691L细胞增殖抑制的IC50约为GNF-7IC50的23倍;图9为细胞凋亡情况检测结果图,从图中可以看出,GNF-7诱导BaF3-FLT3-ITD+F691L细胞凋亡率显著高于AC220;图10为AC220与GNF-7处理细胞后的蛋白表达结果图,从图中可以看出GNF-7可显著抑制BaF3-FLT3-ITD+F691L细胞中P-FLT3、P-stat5蛋白表达,而AC220对P-FLT3、P-stat5蛋白的表达无明显影响。
实施例3
本实施例以BaF3-FLT3-ITD+F691L移植小鼠作为实验对象,采用动物实验检测GNF-7对BaF3-FLT3-ITD+F691L移植小鼠的生存时间的影响。
实验方法:(1)构建诱导白血病发生的小鼠动物模型,具体包括:将BaF3-FLT3-ITD+F691L细胞移植入BALB/c小鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)体内构建得到诱导白血病发生的小鼠动物模型。
(2)将构建得到诱导白血病发生的小鼠动物模型分为三组,分别为con、10mg/kgAC220及10mg/kg GNF-7组,将小鼠动物模型培养2天后,小鼠分别采用con、10mg/kg AC220及10mg/kg GNF-7进行治疗,5天后采集小鼠的外周血,将外周血裂解红细胞后,收集细胞,采用流式细胞术检测白血病细胞的负荷,具体步骤包括,将收集得到的细胞用预冷PBS洗涤1次,随后400g、4℃离心5分钟后弃上清,将细胞重悬于100μL 1×Binding Buffer中,加入5μL AnnexinV APC、5μL PI(碘化丙啶)后轻轻混匀,在避光条件下室温放置15分钟,然后转至流式管中,加入400μL 1×Binding Buffer后用流式细胞仪检测白血病细胞的负荷。
(3)从三组小鼠中,每组各随机取两只小鼠取其脾脏及骨髓通过流式细胞术检测白血病细胞的浸润情况。
实验结果如图11-14所示,从图11中可以看出,相比对照及AC220处理组,GNF-7可显著减少小鼠外周血白血病负荷。从图12和图13中可以看出,GNF-7能显著减少白血病细胞在脾脏及骨髓中的浸润,而AC220对白血病细胞的脏器浸润无明显改善;从图14中可以看出,经上述3组治疗5天后停止给药并统计三组小鼠的生存情况,GNF-7可显著延长发病小鼠的生存时间,而AC220相较con组其生存期无明显延长。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明,但是本发明不限于上述实施例,在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内,还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外,在不冲突的情况下,本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (7)
1.GNF-7在制备FLT3突变体抑制剂中的应用,其特征在于,所述FLT3突变体为FLT3-ITD-F691L突变体;所述FLT3突变体抑制剂为FLT3-ITD-F691L突变型急性髓系白血病药物。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述FLT3突变体抑制剂的浓度为0.01~1000nM。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,浓度为0.01~500nM。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,浓度为0.01~100nM。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述FLT3突变体抑制剂还含有其他药学上可接受的载体或辅料。
6.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述FLT3突变体抑制剂的剂型包括为固体、半固体或液体的形式。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于,所述FLT3突变体抑制剂的剂型为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、滴丸剂、干浸膏剂、注射剂或输注剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111573537.3A CN114177181B (zh) | 2021-12-21 | 2021-12-21 | Gnf-7在制备flt3突变体抑制剂中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111573537.3A CN114177181B (zh) | 2021-12-21 | 2021-12-21 | Gnf-7在制备flt3突变体抑制剂中的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114177181A CN114177181A (zh) | 2022-03-15 |
CN114177181B true CN114177181B (zh) | 2024-07-12 |
Family
ID=80605811
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111573537.3A Active CN114177181B (zh) | 2021-12-21 | 2021-12-21 | Gnf-7在制备flt3突变体抑制剂中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114177181B (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1860118A (zh) * | 2003-07-29 | 2006-11-08 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
-
2021
- 2021-12-21 CN CN202111573537.3A patent/CN114177181B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1860118A (zh) * | 2003-07-29 | 2006-11-08 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
A Type-II Kinase Inhibitor Capable of Inhibiting the T315I "Gatekeeper" Mutant of Bcr-Abl;Hwan Geun Choi等;《J. Med. Chem.》;第53卷;第5439-5448页 * |
Atsushi Nonami等.Identification of novel therapeutic targets in acute leukemias with NRAS mutations using a pharmacological approach.《Blood》.2015,第125卷(第20期),第3133-3143页. * |
GNF‑7, a novel FLT3 inhibitor, overcomes drug resistance for the treatment of FLT3‑ITD acute myeloid leukemia;Xinhua Xiao等;Cancer Cell International;20231130;第23卷(第302期);1-10 * |
Hwan Geun Choi等.A Type-II Kinase Inhibitor Capable of Inhibiting the T315I "Gatekeeper" Mutant of Bcr-Abl.《J. Med. Chem.》.2010,第53卷第5439-5448页. * |
Identification of novel therapeutic targets in acute leukemias with NRAS mutations using a pharmacological approach;Atsushi Nonami等;《Blood》;第125卷(第20期);第3133-3143页 * |
Small-Molecule Fms-like Tyrosine Kinase 3 Inhibitors: An Attractive and Efficient Method for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia;Yue Zhong等;《J. Med. Chem.》;第63卷(第21期);第12403-12428页,图S1 * |
Yue Zhong等.Small-Molecule Fms-like Tyrosine Kinase 3 Inhibitors: An Attractive and Efficient Method for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia.《J. Med. Chem.》.2020,第63卷(第21期),第12403-12428页,图S1. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114177181A (zh) | 2022-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Chan et al. | IFN-γ+ LPS induction of iNOS is modulated by ERK, JNK/SAPK, and p38 mapk in a mouse macrophage cell line | |
Dianzani et al. | Solid lipid nanoparticles delivering anti-inflammatory drugs to treat inflammatory bowel disease: Effects in an in vivo model | |
Xu et al. | The pyrimidine analog FNC potently inhibits the replication of multiple enteroviruses | |
Li et al. | Metabolomics and integrated network pharmacology analysis reveal Tricin as the active anti-cancer component of Weijing decoction by suppression of PRKCA and sphingolipid signaling | |
Qu et al. | Astragaloside IV enhances cisplatin chemosensitivity in hepatocellular carcinoma by suppressing MRP2 | |
Li et al. | A classical PKA inhibitor increases the oncolytic effect of M1 virus via activation of exchange protein directly activated by cAMP 1 | |
He et al. | N‐Butanol Extract of Gastrodia elata Suppresses Inflammatory Responses in Lipopolysaccharide‐Stimulated Macrophages and Complete Freund’s Adjuvant‐(CFA‐) Induced Arthritis Rats via Inhibition of MAPK Signaling Pathway | |
Yuan et al. | [Retracted] Propranolol Participates in the Treatment of Infantile Hemangioma by Inhibiting HUVECs Proliferation, Migration, Invasion, and Tube Formation | |
CN115624562A (zh) | 黄芩苷在制备治疗对免疫检查点抑制剂无应答/超进展的肿瘤的药物中的应用 | |
Qiu et al. | Xie Zhuo Tiao Zhi formula modulates intestinal microbiota and liver purine metabolism to suppress hepatic steatosis and pyroptosis in NAFLD therapy | |
Li et al. | Multi-omics joint analysis reveals the mechanism of action of the traditional Chinese medicine Marsdenia tenacissima (Roxb.) Moon in the treatment of hepatocellular carcinoma | |
CN114177181B (zh) | Gnf-7在制备flt3突变体抑制剂中的应用 | |
Zhang et al. | Combination of detoxified pneumolysin derivative ΔA146Ply and berbamine as a treatment approach for breast cancer | |
CN115137730B (zh) | Foretinib在制备用于治疗FLT3突变阳性白血病的药物中的应用 | |
Yang et al. | Ginsenoside Rg3 inhibits the biological activity of SGC‐7901 | |
CN109528712B (zh) | 9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑用于治疗或预防肿瘤疾病的用途 | |
Cuong et al. | Wedelolactone from Vietnamese Eclipta prostrata (L) L. protected zymosan-induced shock in mice | |
Liu et al. | Synergistic inhibitory effects on hepatocellular carcinoma with recombinant human adenovirus Aspp2 and oxaliplatin via p53-independent pathway in vitro and in vivo | |
Lin et al. | Shikonin protects against D-Galactosamine and lipopolysaccharide-induced acute hepatic injury by inhibiting TLR4 signaling pathway | |
Li et al. | APY0201 represses tumor growth through inhibiting autophagy in gastric cancer cells | |
CN115177618A (zh) | Flt3抑制剂在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用 | |
Mathew et al. | Reversible disruption of XPO1-mediated nuclear export inhibits respiratory syncytial virus (RSV) replication | |
Zeng et al. | Regulation of Gut Microbiota and Microbial Metabolome of Kefir Supernatant against Fusobacterium nucleatum and DSS-Coinduced Colitis | |
Galitska et al. | Enterovirus D68 capsid formation and stability requires acidic compartments | |
Xu et al. | Modified Zhenwu Decoction improved intestinal barrier function of experimental colitis through activation of sGC-mediated cGMP/PKG signaling |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |