CN114173863A - 用于在心脏中基因递送的材料和方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于靶向递送药剂的材料、方法和装置。特别地，本文提供了用于将药剂靶向递送至心脏的心房或心室的材料、方法和装置。

Description

用于在心脏中基因递送的材料和方法
优先权数据
本申请要求2019年8月7日提交的美国临时专利申请号62/884,012、2019年12月2日提交的美国临时专利申请号62/942,516、2019年12月13日提交的美国临时专利申请号62/947,737和2020年1月15日提交的美国临时专利申请号62/961,514的优先权，各自的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及靶向基因递送。特别地，本文提供了用于在心脏中靶向基因递送的材料、方法和装置。
背景技术
心房纤维性颤动(AF)是最常见的心率病症，影响超过4百万美国人。它也是中风的主要原因。美国AF的年度成本>60亿美元。因此，AF的诊断和管理已经成为心血管医学的重要和挑战性方面。
基因疗法可以是治疗病症(例如AF)的可行选择。然而，全身性基因递送通常导致感兴趣的器官中基因的亚治疗浓度。此外，全身递送带来在远离感兴趣的区域的器官中不想要的基因表达的风险，具有显著副作用的可能性。然而，直接对心脏进行局部基因疗法通常是不成功的，因为缺乏足够的基因转移到心肌细胞中。因此，需要用于治疗心脏病症(例如AF)的安全且有效的基于基因的疗法的新方法。
发明内容
本文提供了用于靶向递送药剂的材料、方法和装置。在一些方面，本文提供了用于将药剂递送至受试者的方法。所述方法包括将药剂递送至所述受试者的所述冠状血管系统的节段，和电穿孔所述受试者的目标冠状组织。在一些方面，本文提供了治疗受试者的心脏病症的方法。用于治疗受试者的心脏病症的所述方法包括将药剂递送至所述受试者的所述冠状血管系统的节段，和电穿孔所述受试者的目标冠状组织。所述心脏病症可以是心律失常、充血性心力衰竭或冠状动脉疾病。
在一些方面，所述冠状血管系统的所述节段不同于所述目标冠状组织。例如，所述冠状血管系统的所述节段可以是主动脉根、冠状动脉或冠状窦。所述目标冠状组织可以是左心房、右心房、左心室或右心室。
在一些方面，在将所述药剂递送至所述受试者的所述冠状血管系统的所述节段之前、与将所述药剂递送至其同时和/或在将所述药剂递送至其之后进行电穿孔。可以通过心外膜或心内膜电穿孔进行电穿孔。
在一些方面，所述药剂包含用于治疗所述受试者的心脏病症的治疗剂。例如，所述药剂可以包括核苷酸、寡核苷酸、蛋白质、肽、小分子或大分子。
附图说明
图1显示在注入主动脉根并同时从放置在右心房中的多极篮式导管(64极)电穿孔后在右心房中的考马斯蓝染色。没有显示出在左心房中任何显著的染色的证据。
图2显示在逆行冠状窦注射考马斯蓝染料后的血管造影照片。在右心房中见到电穿孔篮式导管。
图3显示在注入冠状窦并同时从放置在右心房中的多极篮式导管(64极)电穿孔后在右心房中的考马斯蓝染色。左心房(其未被电穿孔)未显示显著的染色。
图4显示在注入冠状窦并同时从放置在右心房中的多极篮式导管(64极)电穿孔后的左心室和右心室。左心室和右心室(其未被电穿孔)未显示显著的染色。
图5显示在将GFP表达质粒注入右心房并心内膜电穿孔右心房后在心房组织中的GFP表达。如在图5A-B中所示，在电穿孔的心房中观察到GFP表达。此外，发现GFP表达是透壁的(即，心外膜到心内膜表达)。如在图5C中所示，在非电穿孔的心房(例如，左心房)中没有观察到GFP表达。
图6显示放置在右心房中的FirMap导管(箭头)，以及显影剂的冠状窦注射。
图7A-7B显示在注射和电穿孔后的考马斯蓝染色。仅在电穿孔的心房中见到考马斯蓝染色。图7A显示在右心房而非左心房中的考马斯蓝。图7B显示在左心房而非右心房中的考马斯蓝。
图8显示在注射和电穿孔后的GFP表达。如在图中所示，GFP表达定位在电穿孔的区域，即，RAFW H和RAFW M。在RAFW L、RAA和PLA中没有GFP表达。(RAFW-右心房游离壁。H-高；M-中；L-低。RAA-右心耳。PLA-后部左心房。Endo-心内膜；Mid-中间心肌；Epi-心外膜)
图9是显示GFP表达的蛋白质印迹。如所示的，GFP表达定位在电穿孔的区域。(RAFW-右心房游离壁。H-高；M-中；L-低。RAA-右心耳。PRA-后部右心房。)
定义
尽管与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料可以用于本文所述的实施方案的实践或测试，但本文描述了一些优选的方法、组合物、装置和材料。然而，在描述本材料和方法之前，应当理解，本发明不限于本文所述的特定分子、组合物、方法学或方案，因为这些可以根据常规实验和优化而变化。还应理解，在描述中使用的术语仅是为了描述特定版本或实施方案的目的，而不是旨在限制本文所述的实施方案的范围。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。然而，在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。因此，在本文所述的实施方案的上下文中，应用以下定义。
如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，提及“纳米运载体”是提及一种或多种纳米运载体和本领域技术人员已知的其等同物等。
如本文所用，术语“约”当涉及值时意图涵盖在一些实施方案中与指定量相差±20%，在一些实施方案中相差±10%，在一些实施方案中相差±5%，在一些实施方案中相差±1%，在一些实施方案中相差±0.5%，并且在一些实施方案中相差±0.1%，因为这样的变化适于进行所公开的方法。
如本文所用，术语“包含”及其语言上的变化表示存在所叙述的一个或多个特征、一个或多个要素、一个或多个方法步骤等，但不排除存在另外的一个或多个特征、一个或多个要素、一个或多个方法步骤等。相反，术语“由……组成”及其语言上的变化表示存在所叙述的一个或多个特征、一个或多个要素、一个或多个方法步骤等，并且排除任何未叙述的一个或多个特征、一个或多个要素、一个或多个方法步骤等，除了通常相关的杂质之外。短语“基本上由……组成”表示所叙述的一个或多个特征、一个或多个要素、一个或多个方法步骤等，以及不会实质上影响组合物、系统或方法的基本性质的任何另外的一个或多个特征、一个或多个要素、一个或多个方法步骤等。使用开放式“包含”语言描述本文的许多实施方案。这样的实施方案包括多个封闭的“由……组成”和/或“基本上由……组成”实施方案，其可以替代地使用这样的语言来要求保护或描述。
如本文所用，术语“冠状血管系统”是指负责冠状循环、向心肌(heart muscle)(心肌(myocardium))供应血液的血管。术语“血管”包括动脉和静脉两者。“冠状动脉”将氧合的血液供应到心肌，并且“心静脉”在血液一旦已脱氧后就将其排走。
术语“基因疗法”以其在本领域中的普通含义给出。简言之，“基因疗法”是指将感兴趣的遗传物质(例如DNA或RNA)转移到宿主细胞和/或组织中。感兴趣的遗传物质通常编码期望其体内生产的产物。感兴趣的遗传物质还可以包括各种控制元件，例如转录启动子。注意到基因疗法的最终结果不必总是包括治愈，而是还包括降低疾病的一种或多种症状的严重性。
如本文所用，术语“受试者”是指任何动物，包括但不限于昆虫、人、非人灵长类、脊椎动物、牛、马、猫、犬、猪、啮齿动物等。术语“受试者”和“患者”可以互换使用。受试者可以是任何生命阶段的(例如胚胎、胎儿、婴儿、新生儿、儿童、成人等)。受试者可以是男性或女性。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指降低目前经历或罹患病况或疾病状态的受试者中特定病况、疾病状态(例如，心血管病症)或其症状的量或严重性。该术语不一定表示完全治疗(例如，病况、疾病或其症状的完全消除)。“治疗”包括疾病(例如，在哺乳动物中，包括人)的治疗或技术的任何给予或施加，并且包括抑制疾病、阻止其发展、缓解疾病、引起消退、或恢复或修复丧失、缺失或缺陷的功能；或刺激无效过程。
具体实施方式
在一些实施方案中，本文提供了用于向受试者靶向递送药剂(例如，核酸、基因治疗剂等)的装置和方法。所述方法包括将药剂递送至受试者的冠状血管系统的节段，和电穿孔受试者的目标冠状组织。电穿孔受试者的目标冠状组织导致将药剂靶向递送至目标冠状组织(或靶向递送至目标冠状组织内)。
在一些实施方案中，冠状血管系统的节段不同于目标冠状组织。例如，冠状血管系统的节段可以是用于注射药剂的合适的动脉或静脉，并且目标冠状组织可以是其中旨在发生药剂的局部分布的不同的组织。
可以选择冠状血管系统的节段和目标冠状组织用于将药剂靶向递送至心血管系统。这样的方法将可用于治疗心脏病症，包括心房纤维性颤动。心房纤维性颤动(AF)是最常见的心率病症。其影响>3百万美国人，并且是中风的主要原因。由于AF主要是年龄相关的疾病，它在老年人群中迅速成为流行病。不幸的是，目前对AF的疗法(基于消融和药理学两者)在患有持续性AF的患者中是次优的。这被认为部分是因为目前的治疗不靶向引起AF的基本分子机制。
在一些实施方案中，本文提供了AF治疗的方法，其靶向AF疾病状态潜在发展的一种或多种分子机制。在一些实施方案中，本文的装置和方法经由递送药剂靶向AF的潜在的机制。在某些实施方案中，本文的装置和方法经由递送核酸靶向AF的潜在的机制。在特定实施方案中，本文的装置和方法经由递送核酸基因治疗剂靶向AF的潜在的机制。
在一些实施方案中，本文提供了用于将药剂靶向递送至心脏的装置和方法。在一些实施方案中，本文公开的装置和方法可以用于治疗心脏病症。例如，本文提供了用于将药剂靶向递送至心房的装置和方法，例如用于治疗心房纤维性颤动。作为另一个实例，本文提供了用于将药剂靶向递送至心室的装置和方法，例如用于治疗室性心律失常病症。在一些实施方案中，本文的装置包括注射和电穿孔技术(例如，基于阵列的电穿孔)，用于将药剂精确且靶向递送至期望的组织(例如，心房、心室)中。在一些实施方案中，装置能够以精确的量将一种或多种药剂(例如，核酸(例如，转基因))递送至期望的组织中，以便避免潜在的毒性。
在一些实施方案中，本文的装置和方法利用电穿孔或声穿孔以实现在预期的组织(例如，心房、心室等)中的基因递送。本文结合电穿孔描述了许多实施方案；然而，发现任何这样的实施方案也可以与声穿孔或其它技术一起使用，以实现疗法(例如，核酸疗法)在细胞或组织中的接受。病毒和非病毒载体两者都可用于心脏基因递送。由于长期基因表达，病毒可能是有利的载体。然而，病毒载体具有脱靶作用的可能。因此，根据本文所述的方法，也可以使用非病毒递送方法(例如，质粒、粘粒等)。
在一些实施方案中，使用电穿孔或声穿孔将药剂递送至预期的组织几乎消除了脱靶作用的可能性，因为基因表达定位在电穿孔/声穿孔的位点。质粒DNA在血液中迅速降解，并且在IV注射后没有机制转染其它细胞。在一些实施方案中，这些优点还避免了对器官或组织特异性启动子(例如心脏特异性启动子)的需要。此外，物理方法(例如电穿孔)甚至可以显著增强病毒基因转染(例如，在心房中)。在一些实施方案中，本文的装置和方法利用电穿孔促进的非病毒剂(例如，核酸(例如，转基因))递送。
在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的心脏病症的方法，包括将药剂递送至受试者的冠状血管系统的节段，并电穿孔受试者的目标冠状组织。在一些实施方案中，经由血管系统将药剂递送(例如，被动或主动)至目标冠状组织。在一些实施方案中，本发明提供了选自下列的心脏病症或病况的治疗或预防：主动脉夹层、心律失常(例如，心房心律失常(例如，房性期前收缩、游离心房起搏器、多源性房性心动过速、心房扑动、心房纤维性颤动等)、交界型心律失常(例如室上性心动过速、AV结折返性心动过速、阵发性室上性心动过速、交界型节律、交界型心动过速、过早交界型复合体等)、房室性心律失常、室性心律失常(例如室性早搏、加速性室性节律、单形性室性心动过速、多形性室性心动过速、心室纤维性颤动等))、先天性心脏病、心肌梗塞、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、主动脉回流、主动脉狭窄、二尖瓣回流、二尖瓣狭窄、Ellis-van Creveld综合征、家族性肥厚性心肌病、Holt-Orams综合征、Marfan综合征、Ward-Romano综合征和/或类似的疾病和/或病况。在一些实施方案中，心脏病症可以是心律失常、充血性心力衰竭和冠状动脉疾病中的任何一种或多种。例如，心脏病症可以是心律失常，例如心房心律失常或室性心律失常。心律失常可以是心动过速或心动过缓。示例性心律失常包括，例如，心房纤维性颤动、心房扑动、室上性心动过速、Wolf-Parkinson-White综合征、室性心动过速、心室纤维性颤动、长QT综合征、病窦综合征、传导阻滞等。
药剂可以通过任何合适的途径给药。给药途径将取决于药剂在受试者内的预期的递送位置。例如，可以通过基于导管的递送方法、基于针的递送方法、基于非针的递送方法、腹腔镜、手术(例如，通过心脏直视手术)、全身性(例如，肠内或肠胃外给药)、局部或通过注射设备给予药剂。示例性设备描述于美国专利申请公开号20110245756和美国专利申请公开号2011013728，各自通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，使用基于导管的注射方法将药剂给予冠状血管系统的节段。
在特定实施方案中，选择给药模式以避免心脏直视手术。例如，可以使用通过身体中与心脏分开的位点插入的导管来递送药剂。在将药剂给予受试者的冠状血管系统的节段之前，可以将导管插入任何合适的身体位点并引导至冠状血管系统的节段。例如，可以将导管插入身体部分(例如腿、腹股沟、腋窝等)的静脉或动脉中，以允许将药剂递送至心脏内的期望的位置而不需要心脏直视手术。
可以以心内膜或心外膜方式给予药剂。例如，可以通过心内膜或心外膜注射将药剂注入心房或心室中。在一些实施方案中，通过冠状动脉内注射给予药剂。冠状动脉内注射包括将药剂注射至心脏的任何合适的区域(例如动脉、静脉、窦)，而不需要直接施加或注射至心房或心室。因此，在一些实施方案中，冠状血管系统的节段可以是进入冠状窦的冠状静脉(例如，大心静脉、中心静脉、小心静脉、左心室的后部静脉、马歇尔静脉等)、直接进入右心房的冠状静脉(例如，前部心静脉、最小心静脉(特贝西乌斯静脉)等)、主动脉、主动脉根、冠状动脉(例如，右冠状动脉、左主冠状动脉、卷曲动脉、左前部降动脉)、左边缘动脉、右边缘动脉、后部降动脉、冠状窦、腔静脉(例如，上部腔静脉、下部腔静脉)、肺静脉(例如，右肺静脉、左肺静脉)、肺动脉(左肺动脉、右肺动脉)、头臂动脉、颈动脉、锁骨下动脉、心包空间或其组合。在一些实施方案中，选择冠状血管系统的节段以允许将药剂非侵入性递送至受试者(例如注射而不需要心脏直视手术，例如基于导管的技术)。在一些实施方案中，冠状血管系统的节段选自主动脉根、冠状动脉、冠状窦及其组合。
在一些实施方案中，在将药剂给予冠状血管系统的节段期间，可以阻塞一个或多个区域。例如，可以阻塞心脏或冠状血管系统中的一个或多个区域以防止药剂流动到非预期的组织。示例性阻塞方法包括例如球囊阻塞。与药剂的给药一样，可以在不需要心脏直视手术的情况下进行阻塞程序。可以根据需要阻塞任何合适的区域，以防止药剂流动到非预期的组织，包括心脏内的一个或多个动脉或静脉。作为一个实例，可以将药剂注入冠状动脉中，并且可以阻塞(例如通过球囊阻塞)冠状窦。作为另一个实例，可以将药剂注入主动脉根中，并且可以阻塞近端主动脉。在一些实施方案中，阻塞防止药剂行进至冠状血管系统的非预期的部分和/或接触非预期的组织。在一些实施方案中，阻塞允许药剂通过扩散被动地移动，而不是通过冠状血管系统内的血流移动。
在一些实施方案中，目标冠状组织(例如，旨在发生药剂的局部分布的组织)是左心房、右心房、左心室和右心室中的一个或多个。例如，对于治疗心房心律失常的方法，目标冠状组织可以是左心房和/或右心房。作为另一个实例，对于治疗室性心律失常的方法，目标冠状组织可以是左心室和/或右心室。
本文所述的方法进一步包括电穿孔或声穿孔目标冠状组织。可以在将药剂递送至受试者的冠状血管系统的节段之前、与将药剂递送至其同时和/或在将药剂递送至其之后进行电穿孔或声穿孔。例如，可以在递送药剂之前小于1小时进行电穿孔或声穿孔。例如，可以在递送药剂之前小于1小时、小于55分钟、小于50分钟、小于45分钟、小于40分钟、小于35分钟、小于30分钟、小于25分钟、小于20分钟、小于15分钟、小于10分钟、小于5分钟、小于4分钟、小于3分钟、小于2分钟、小于1分钟、小于45秒、小于30秒、小于15秒、小于10秒、小于5秒或小于1秒进行电穿孔或声穿孔。作为另外一种选择或组合地，可以与递送药剂同时进行电穿孔或声穿孔。作为另外一种选择或组合地，可以在递送药剂之后进行电穿孔或声穿孔。例如，可以在递送药剂之后小于1秒、小于5秒、小于10秒、小于15秒、小于30秒、小于45秒、小于1分钟、小于2分钟、小于3分钟、小于5分钟、小于5分钟、小于10分钟、小于15分钟、小于20分钟、小于25分钟、小于30分钟、小于35分钟、小于40分钟、小于45分钟、小于50分钟、小于55分钟或小于1小时进行电穿孔或声穿孔。
可以进行电穿孔或声穿孔任何合适的次数达任何合适的持续时间，以实现期望的作用。例如，电穿孔或声穿孔可以进行一次或多于一次。可以以心内膜或心外膜方式进行电穿孔。例如，可以通过心外膜电穿孔进行电穿孔。作为另外一种选择或组合地，可以通过心内膜电穿孔进行电穿孔。可以使用用于电穿孔或声穿孔的任何合适的装置。例如，可以用紧密间隔的双极电极进行电穿孔。或者，可以用双极或多极导管进行电穿孔。可以帮助促进心内膜电穿孔的多极导管的实例是可商购获得的篮式导管。这样的导管通常覆盖单个心房的几乎整个表面积。因此，来自这样的导管的电穿孔可以以在冠状动脉内基因注射过程期间整个心房可以经受电穿孔的方式进行。这将允许在进行电穿孔的整个心房领域发生选择性基因转移。或者，可以通过将导管(如多极导管)定位在心房的第一位置并电穿孔组织，将导管移动到第二位置并电穿孔组织，将导管移动到第三位置并电穿孔组织等，直到已将药剂递送至整个心房，进行整个心房的电穿孔。使用这种方法，任何导管(包括小导管)可以足以将药剂递送至整个心房。
在一些实施方案中，可以使用单独的装置来将药剂递送冠状血管系统的节段和电穿孔或声穿孔目标冠状组织。在其它实施方案中，相同的装置可以用于递送和电穿孔或声穿孔。合适的装置描述于美国专利申请公开号20110245756和美国专利申请公开号2011013728，各自通过引用以其整体并入本文。
电穿孔或电渗透是指由外部施加的电场引起的细胞质膜的电导率和渗透性的显著增加。可以将任何合适水平的电流递送至受试者内的目标冠状组织。在一些实施方案中，基于受试者(例如，物类、尺寸、年龄等)、治疗位点(例如，心外膜、心内膜等)和本领域技术人员已知的其它考虑来选择施加到组织的电流水平。在一些实施方案中，连续递送电流。可以将电流连续递送任何合适的时间段。例如，可以将电流递送1微秒至1小时。例如，可以给予电流1微秒、10微秒、50微秒、100微秒、150微秒、200微秒、250微秒、300微秒、350微秒、400微秒、450微秒、500微秒、550微秒、600微秒、650微秒、700微秒、750微秒、800微秒、850微秒、900微秒、950微秒、1000微秒、10毫秒、20毫秒、30毫秒、40毫秒、50毫秒、60毫秒、70毫秒、80毫秒、90毫秒、100毫秒、150毫秒、200毫秒、250毫秒、300毫秒、350毫秒、400毫秒、450毫秒、500毫秒、550毫秒、600毫秒、650毫秒、700毫秒、750毫秒、800毫秒、850毫秒、900毫秒、950毫秒、1秒、2秒、5秒、10秒、30秒、1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时或更多。
在一些实施方案中，电流是脉冲的。可以基于由技术人员或临床医生确定的适当标准来选择脉冲的长度、施加的电流和脉冲的持续时间。在一些实施方案中，脉冲的长度为1微秒至10秒。例如，可以在以下脉冲中递送电流：1微秒、10微秒、50微秒、100微秒、150微秒、200微秒、250微秒、300微秒、350微秒、400微秒、450微秒、500微秒、550微秒、600微秒、650微秒、700微秒、750微秒、800微秒、850微秒、900微秒、950微秒、1000微秒、10毫秒、20毫秒、30毫秒、40毫秒、50毫秒、60毫秒、70毫秒、80毫秒、90毫秒、100毫秒、150毫秒、200毫秒、250毫秒、300毫秒、350毫秒、400毫秒、450毫秒、500毫秒、550毫秒、600毫秒、650毫秒、700毫秒、750毫秒、800毫秒、850毫秒、900毫秒、950毫秒、1秒、2秒、5秒或10秒。脉冲可以间隔任何合适量的时间(例如，微秒至10秒)。例如，脉冲可以间隔1微秒、10微秒、50微秒、100微秒、150微秒、200微秒、250微秒、300微秒、350微秒、400微秒、450微秒、500微秒、550微秒、600微秒、650微秒、700微秒、750微秒、800微秒、850微秒、900微秒、950微秒、1000微秒、10毫秒、20毫秒、30毫秒、40毫秒、50毫秒、60毫秒、70毫秒、80毫秒、90毫秒、100毫秒、150毫秒、200毫秒、250毫秒、300毫秒、350毫秒、400毫秒、450毫秒、500毫秒、550毫秒、600毫秒、650毫秒、700毫秒、750毫秒、800毫秒、850毫秒、900毫秒、950毫秒、1秒、2秒、5秒或10秒。可以在期望的时间框内将任何合适数量的脉冲递送至组织。在一些实施方案中，可以将脉冲递送总共1秒至1小时，计数每个脉冲的持续时间和脉冲之间的每个间隔。例如，可以将脉冲递送总共1秒、2秒、5秒、10秒、30秒、1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、30分钟、45分钟或1小时。
在一些实施方案中，施加的电流水平在1伏至1000伏之间。例如，电流可以是1伏、2伏、3伏、4伏、5伏、6伏、7伏、8伏、9伏、10伏、15伏、20伏、25伏、30伏、35伏、40伏、45伏、50伏、55伏、60伏、65伏、70伏、75伏、80伏、85伏、90伏、95伏、100伏、150伏、200伏、250伏、300伏、350伏、400伏、450伏、500伏、550伏、600伏、650伏、700伏、750伏、800伏、850伏、900伏、950伏或1000伏。
声穿孔或细胞超声处理是使用声音(例如超声频率)来改变细胞质膜的渗透性。在一些实施方案中，本发明的装置将声能(例如超声频率)引导至治疗位点以帮助治疗物(例如核酸)摄取。在一些实施方案中，可以通过本发明的装置递送任何合适水平的超声并施加到受试者内的位点。在一些实施方案中，基于受试者(例如，物类、尺寸、年龄等)、治疗位点(例如，心外膜、心内膜等)和本领域技术人员已知的其它考虑来选择施加到位点(例如，治疗位点、递送位点等)的超声的水平和/或频率。
在一些实施方案中，将超声连续递送一段时间(例如，1秒、2秒、5秒、10秒、30秒、1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时或更多)。在一些实施方案中，超声是脉冲的。在一些实施方案中，基于由技术人员或临床医生确定的适当标准来选择脉冲的长度、施加的超声的水平和/或频率以及脉冲的持续时间。在一些实施方案中，通过本发明的装置施加的超声的频率在20 kHz至200 MHz之间(例如，20 kHz、50 kHz、100 kHz、200 kHz、500 kHz、1MHz、2 MHz、5 MHz、10 MHz、20 MHz、50 MHz、100 MHz、200 MHz)。在一些实施方案中，通过本发明的装置施加的超声的水平的机械指数(MI)在0.01-5之间(例如，0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0)。在一些实施方案中，脉冲的长度为0.1秒至10秒(例如，0.1秒、0.2秒、0.5秒、1秒、2秒、5秒、10秒)，并且递送1秒至1小时(例如，1秒、2秒、5秒、30秒、1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时)。
可以在目标冠状组织处提供电穿孔或声穿孔装置而不需要心脏直视手术。例如，可以使用基于导管的电穿孔装置进行在目标冠状组织位点处的电穿孔。例如，可以使用非侵入性、基于导管的方法在目标冠状组织处提供电穿孔装置。可以在与心脏分开的身体的任何合适的位点(例如静脉或动脉)处插入基于导管的电穿孔装置，并引导至期望的目标冠状组织。例如，可以通过受试者的腿、腹股沟、臂或任何其它合适的身体区域的静脉或动脉插入基于导管的电穿孔装置。
在一些实施方案中，药剂包含用于治疗受试者的心脏病症的治疗剂(例如，生物药剂)。例如，药剂可以是核苷酸、寡核苷酸、蛋白质、肽、小分子或大分子。在一些实施方案中，药剂是核苷酸，例如，DNA (例如，质粒、小基因等)、RNA (例如，siRNA、shRNA等)。在一些实施方案中，药剂是裸DNA质粒。在其它实施方案中，药剂进一步包含运载体。例如，运载体可以是载体。可以使用任何合适的载体，包括病毒载体(例如，腺病毒、腺相关病毒、α-病毒、疱疹病毒、逆转录病毒、慢病毒、牛痘病毒等)和非病毒载体。
已经鉴定了心房纤维性颤动(AF)疾病状态的产生中的基本机制和选择性靶向心房中这些机制的若干转基因(参考文献1-3；通过引用以其整体并入本文)。在一些实施方案中，可以设计药剂以靶向有助于潜在的疾病状态(例如AF)的这些机制中的任何一种或多种。在一些实施方案中，本文的装置和方法单独或组合地靶向有助于AF中的电重塑、氧化应激和副交感神经系统信号传导的两种基本机制。在一些实施方案中，使用表达以下转基因的核酸(例如质粒)：NOX2 shRNA (该转基因抑制NOX2，一种氧化应激的主要酶源)，和/或C-末端Gαi+Gαo抑制肽(这些质粒抑制心房中的副交感信号传导)。在一些实施方案中，给予受试者包含NOX2 shRNA+Gαi表达质粒+Gαo表达质粒的组合的生物产品。NOX2 shRNA完全阻止RAP诱导的电重塑(和AF)。NOX2 shRNA也在HF模型中预防心房纤维化。副交感抑制(用Gαi/o-ct)也显著减弱RAP诱导的电重塑和AF。NOX2 shRNA减弱经历RAP的狗中的副交感神经萌发，指示在AF中产生电重塑时氧化损伤与副交感信号传导之间的显著相互作用。此外，NOX2shRNA逆转了具有建立的AF的RAP狗中的电重塑，尤其是当与Gαi/o-ct组合给予时。
在一些实施方案中，药剂可以是具有或不具有载体的基因(例如，DNA)。用于基因疗法的合适的靶标包括有助于引起心脏病症的任何靶标。例如，用于心房或室性心律失常病症的合适的靶标可以包括有助于缩短动作电位(例如，离子通道、自主调节)或延迟传导(例如，间隙连接、结构重塑)的靶标，其可以有助于病症的发展。例如，药剂可以是离子通道调节剂。例如，药剂可以是延长心房动作电位的基因(例如，KCNH2的变体、IKR亚基的变体等)。作为另一个实例，药剂可以靶向连接蛋白生物学，认为连接蛋白生物学与心房中受损的电传导相关(例如，连接蛋白40和43)。药剂可以靶向局部和全身性炎症或纤维化的发展。例如，药剂可以靶向已知参与炎症和/或凋亡的酶(例如，钙蛋白酶、胱天蛋白酶-3、SOD1等)。作为另一个实例，药剂可以靶向已知参与纤维化的因子(例如，TGF-β)或已知影响心脏病症发展的其它转录因子(例如，PITX2)。
心脏中的交感和副交感活性两者都由G蛋白偶联受体(GPCR)启动的异源三聚体G蛋白(GαGα3Gα)偶联途径介导。在一些实施方案中，本发明提供了选择性抑制G蛋白信号传导路径的基于基因的方法。在一些实施方案中，本发明用于将表达G蛋白抑制肽的小基因给予组织(例如，心房、心室)以选择性抑制该区域中Gαi和Gαs的C末端的心外膜方法。在一些实施方案中，本发明提供了电穿孔和/或超声能量以增强基因疗法的有效性(例如，对于裸DNA和/或病毒载体)。在一些实施方案中，电穿孔和/或超声能量增强细胞内基因转移。在一些实施方案中，本发明靶向G蛋白介导的自主信号传导，和/或其它关键信号转导路径(例如，在心房纤维化的产生中的TGF-β路径)。在一些实施方案中，本发明提供了基于靶向基因的方法以减弱在左心房中的TGF-β信号传导，以减少在AF中纤维化的发展。在一些实施方案中，本发明提供了用于阻断G蛋白偶联受体介导的信号传导用于治疗心房纤维性颤动的方法(参见，美国申请系列号12/430,595，其通过引用以其整体并入本文)。
本文所述的方法可以与用于治疗受试者的心脏病症的其它合适的疗法组合使用。例如，本文所述的方法可以与用于治疗心律失常的其它合适的疗法组合使用，例如抗凝血剂(例如，华法林、非维生素K拮抗剂口服抗凝血剂)、β阻滞剂、钙通道阻滞剂、强心苷(例如，地高辛)、抗心律失常药物疗法、心脏复律、导管消融或恢复和维持正常窦性心律的其它手术程序。
本文所述的方法可以进一步包括监测患者对药剂的响应。例如，所述方法可以进一步包括监测在将药剂递送至冠状血管系统的节段之后和/或在将目标冠状组织电穿孔之后对药剂递送的响应。用于测量患者响应的合适的方法可以包括测量对药剂的心脏响应。例如，可以通过心脏MRI成像(可以与ECG门控组合使用)、心电图、光电容积描记术、超声心动图、计算机断层摄影、核医学扫描等测量响应。在一些实施方案中，递送治疗剂和/或电穿孔目标冠状组织可以持续直到在受试者中测量到有利响应。例如，递送和/或电穿孔可以持续直到在受试者中心律失常停止(例如，恢复正常的心血管功能)。
实施例
心房壁非常薄，并且可能非常难以以不仅安全(即，不引起穿孔)而且允许在心房壁中递送足够体积/量的基因的方式进行基因注射。因此，本文描述了促进心脏中基因递送的新方法(选择性地在心房和/或心室中)而不必进行到心脏内的期望位置中的基因的直接针注射。
在犬模型中进行以下实验。对于以下实验，注射以0.2-0.4 mg/100 ml浓度的考马斯蓝20ml-200ml。使用10-30个75-200伏的脉冲(每个10毫秒)进行电穿孔。脉冲间隔1秒。注射后10分钟至2小时收获组织。
实验1：在该实验中，进行来自放置在右心房的多极‘篮式’导管(64极)的电穿孔，并同时在主动脉根(用Satinsky夹子夹住近端主动脉后)中注射含有有色染料(考马斯蓝)的显影剂。结果示于图1中。
实验2：在后续实验中，电穿孔来自放置在右心房的多极‘篮式’导管(64极)，并同时在逆行冠状窦中注射考马斯蓝。结果示于图2-4中。图2显示逆行冠状窦注射考马斯蓝染料的血管造影照片。在右心房中见到电穿孔篮式导管。
图3显示电穿孔后用考马斯蓝染色右心房。尽管由于从冠状窦扩散，左心房也接受考马斯蓝染料，但因为左心房未被电穿孔而没有发生显著的考马斯蓝染色。
图4显示尽管左心室和右心室也经由逆行冠状窦注射接受考马斯蓝染料，但没有电穿孔，没有显著的考马斯蓝染色。
进行进一步的实验以察看本文所述的方法是否有效地将基因递送至心房。在一只动物中，经由颈静脉方法对冠状窦插管。使用股静脉方法，将FirMap导管(64个电极；Abbott-St. Jude)推进到高位右心房中。在近端冠状窦中的球囊阻塞后，将1.5 mg GFP表达质粒(在CMV启动子的控制下)稀释到至多20 ml并注入冠状窦中。在进行注射的同时，经由FirmMap导管(电压-200V；脉冲持续时间-10 ms；脉冲次数-20；脉冲之间的间隔-1秒)在高位右心房(心内膜方式)中同时进行电穿孔。再重复三次基因注射和电穿孔序列。3天后，处死动物并移出心脏用于进一步分析。
使用荧光显微术检查电穿孔的高位右心房和非电穿孔的后部左心房(对照心房)的GFP表达。如在图5A-B中所示，在电穿孔的心房中观察到GFP表达。此外，发现GFP表达是透壁的(即心外膜到心内膜表达)。如在图5C中所示，在非电穿孔的心房(例如左心房)中没有观察到GFP表达。这些结果证明，经由该独特的新的“无针”方法，有可能在心房中获得强有力的基因表达。
实施例2
冠状窦基因递送和靶向的同时心房电穿孔-获得心房基因递送的新的经静脉方法
考马斯蓝注射：在两只动物中，经由颈静脉方法对冠状窦插管。在一只动物中，经由股静脉方法，将FirMap导管(64个电极；Abbott-St. Jude)推进到高位右心房中。在第二只动物中，经由经中隔的穿刺将FirMap导管推进到左心房中。在两只动物中，在近端冠状窦中进行球囊阻塞，然后冠状窦注射与显影剂混合的考马斯蓝染料(80 mg染料稀释至20ml)。在进行注射的同时，经由FirmMap导管(电压-200V；脉冲持续时间-10 ms；脉冲次数-20；脉冲之间的间隔-1秒)在右心房或左心房中同时进行电穿孔。图6显示在高位右心房中的FirMap导管；该图还显示冠状窦注射显影剂。处死每只动物，并且检查心房考马斯蓝摄取的证据。
如在图7A中所示，仅在其中进行电穿孔的心房(即，右心房)中发现考马斯蓝，在非电穿孔的心房(即左心房)中不存在染料。在第二只动物中，在后部左心房中进行经中隔的穿刺并进行电穿孔(在冠状窦注射考马斯蓝期间)。如在图7B中所示，仅在左心房(进行电穿孔的地方)发现考马斯蓝，而在右心房没有染料。
注射GFP表达质粒：在第三只动物中，将1.5 mg绿色荧光蛋白(GFP)表达质粒(在CMV启动子的控制下)稀释到至多20 ml并注入冠状窦中。如在上一段中对于考马斯蓝所述，用FirMap导管如在高位右心房(右心房游离壁)中所述同时进行电穿孔。将基因注射和电穿孔序列重复三次。3天后，处死动物并移出心脏用于进一步分析。使用荧光显微术和蛋白质印迹检查电穿孔的高位右心房(高和中右心房游离壁)和非电穿孔的右心房(低右心房游离壁、右心耳、后部右心房)和非电穿孔的左心房的GFP表达。如在图8和图9中所示，仅在右心房的电穿孔的部分(即高和中右心房游离壁)中观察到GFP表达，在非电穿孔的右心房或左心房中没有GFP的证据。此外，发现GFP表达是透壁的(即，心外膜到心内膜表达)。这些结果证明，经由该独特的新的“无针”方法，有可能在心房中获得强有力的基因表达。
参考
以下参考通过引用以其整体并入本文：
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。

Claims (22)

1.将药剂递送至受试者的目标冠状组织的方法，所述方法包括：
a)将药剂递送至所述受试者的所述冠状血管系统的节段；和
b)电穿孔所述受试者的所述目标冠状组织。
2.权利要求1所述的方法，其中所述目标冠状组织选自所述受试者的左心房、右心房、左心室和右心室。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述冠状血管系统的所述节段选自主动脉、主动脉根、冠状动脉、冠状窦、腔静脉、肺静脉、肺动脉、头臂动脉、颈动脉、锁骨下动脉或心包空间。
4.权利要求3所述的方法，其中所述冠状血管系统的所述节段选自主动脉根、冠状动脉和冠状窦。
5.前述权利要求中任一项所述的方法，其中在将所述药剂递送至所述受试者的所述冠状血管系统的所述节段之前、与将所述药剂递送至其同时和/或在将所述药剂递送至其之后进行电穿孔。
6.前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过心外膜电穿孔或心内膜电穿孔进行电穿孔所述受试者的所述目标冠状组织。
7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药剂包含用于治疗所述受试者的心脏病症的治疗剂。
8.权利要求7所述的方法，其中所述药剂包含核苷酸、寡核苷酸、蛋白质、肽、小分子或大分子。
9.权利要求8所述的方法，其中所述药剂包含DNA。
10.权利要求7-9中任一项所述的方法，其中所述心脏病症是心律失常。
11.权利要求10所述的方法，其中所述心脏病症是心房纤维性颤动或室性心动过速。
12.治疗受试者的心脏病症的方法，所述方法包括：
a)将药剂递送至所述受试者的所述冠状血管系统的节段；和
b)电穿孔所述受试者的目标冠状组织。
13.权利要求12所述的方法，其中所述目标冠状组织选自所述受试者的左心房、右心房、左心室和右心室。
14.权利要求12或13所述的方法，其中所述心脏病症是心律失常。
15.权利要求14所述的方法，其中所述心脏病症是心房纤维性颤动或室性心动过速。
16.权利要求12-15中任一项所述的方法，其中所述冠状血管系统的所述节段选自主动脉、主动脉根、冠状动脉、冠状窦、腔静脉、肺静脉、肺动脉、头臂动脉、颈动脉、锁骨下动脉或心包空间。
17.权利要求16所述的方法，其中所述冠状血管系统的所述节段选自主动脉根、冠状动脉和冠状窦。
18.权利要求12-17中任一项所述的方法，其中在将所述药剂递送至所述受试者的所述冠状血管系统的所述节段之前、与将所述药剂递送至其同时和/或在将所述药剂递送至其之后进行电穿孔。
19.权利要求12-18中任一项所述的方法，其中通过心外膜电穿孔或心内膜电穿孔进行电穿孔所述受试者的所述目标冠状组织。
20.权利要求12-19中任一项所述的方法，其中所述药剂包含核苷酸、寡核苷酸、蛋白质、肽、小分子或大分子。
21.权利要求20所述的方法，其中所述药剂包含DNA。
22.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
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