CN114146184A

CN114146184A - 阳离子聚合物在制备药物中的应用

Info

Publication number: CN114146184A
Application number: CN202111465553.0A
Authority: CN
Inventors: 韩源平
Original assignee: Chengdu Shiguihang Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Chengdu Shiguihang Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2021-12-03
Filing date: 2021-12-03
Publication date: 2022-03-08
Also published as: WO2023097980A1

Abstract

本发明涉及一种阳离子聚合物在制备用于预防或治疗因肠道微生物产生的毒素导致的疾病或因新冠病毒感染导致的疾病的药物中的应用。通过口服阳离子聚合物能够中和并清除肠微生物释放的毒素，这些微生物毒素多呈现阴离子酸性。以此应用可以降低多种肠道微生物毒素入血，以此缓解系统炎症、缓解局部炎症、缓解肝衰竭以及肝损伤、缓解胰岛素耐受、缓解脂肪肝病、缓解肺功能衰竭、缓解肾功能衰竭、缓解肝性脑病、缓解败血症、缓解新型冠状病毒感染导致的炎症风暴以及重症等，还可以用于ICU病人的救治、降低系统炎症，恢复器官功能、提高生存率，也可以用于预防或者治疗因肠道细菌毒素导致的慢性炎症以及多种代谢疾病，预防及治疗脂肪肝病、缓解胰岛素耐受、缓解糖尿病、缓解肥胖症。

Description

阳离子聚合物在制备药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种阳离子聚合物在制备药物中的应用。

背景技术

肝脏作为人体的重要器官之一，具有合成、解毒、代谢、分泌、生物转化以及免疫防御等功能。当受到多种因素(如病毒、酒精、药物等)引起严重损害时，造成肝细胞大量坏死，导致上述功能发生严重障碍或失代偿，进而出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，称之为肝衰竭。疾病症状表现为极度乏力、严重消化道症状(腹痛、腹胀、恶心、食欲不振、呕吐)、皮肤黏膜黄染进行性加深、尿色进行性加深、严重凝血功能障碍(皮肤粘膜出血、鼻出血、牙龈出血、消化道出血、尿道出血等)为主要共同临床特点。

暴发性肝衰竭(FHF,fulminant hepatic failure)或者急性肝功能衰竭 (AHF，acute hepatic failure)是指突然出现大量肝细胞坏死或肝功能显著异常，并在首发症状出现后8周内发生肝性脑病(HE，hepatic encephalopathy) 的一种综合征。其临床特点是起病急、病情危重，症状表现多样，肝细胞广泛坏死。其临床特点是以往无慢性肝病史，骤然起病，迅速出现黄疸、肝功能衰竭、出血和神经精神症状等。短期内可合并多器官功能障碍综合征。急性起病， 2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(表现为性格改变、行为异常、精神错乱、意识模糊、睡眠障碍、定向力和理解力减低等)。本病病死率高，属于危重病症之一，病死率高，目前无特效治疗方法。

亚急性肝衰竭起病较急，发病期限为15日～26周，除症状体征与急性肝衰竭相同特点外，黄疸迅速加深，由于疾病的病程延长，各种并发症的发生率增加，如：腹水、腹腔感染、肝性脑病等，患者会出现腹胀、浮肿、意识障碍，诊断上也分为腹水型或脑病型。

慢性肝衰竭(CLF，chronic liver failure)是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水、门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿性疾病。慢性肝衰竭是一种肝脏长期损害、慢性积累所致的肝衰竭，具有缓慢、渐进的病理生理特征，组织学以弥漫性肝纤维化以及假小叶形成为主要表现。一般来说，慢性肝衰竭是指严重的失代偿性肝硬化。慢性肝衰竭可有复发性肝性脑病、进行性代谢紊乱，表现为低蛋白血症、骨营养不良、血钠减低、酸中毒、高胆红素血症、葡萄糖耐受不良、低血糖症、门静脉高压加剧及其危及生命的合并症(静脉曲张出血、腹水、自发性细菌性腹膜炎)、剧烈瘙痒、血液学异常(凝血障碍、白细胞减少、血小板减少、贫血、叶酸缺乏、出血)、内源性激素和药物代谢改变以及功能性肾衰竭(肝肾综合征)等。

慢加急性肝衰竭(ACLF，acute on chronic liver failure)是指各种急性损伤因素作用下，肝功能相对稳定的慢性肝病患者迅速恶化的肝衰竭综合征。按从发病到出现肝衰竭综合征的时间(以2周为界)，ACLF可分为慢加急性和慢加亚急性肝衰竭，也可统称为ACLF。急性失代偿期肝硬化和急性慢性肝衰竭是已知慢加急性肝衰竭患者观察到的两种重要情况。急性失代偿性肝硬化是一种被广泛的疾病，表现为肝硬化患者出现腹水、肝性脑病、胃肠道出血或这些疾病的任何组合。病人经常在入院后<28天死亡。该综合征特征是剧烈的系统性炎症风暴，经常与促炎症事件(如感染或酒精性肝炎)密切相关，导致单器官或多器官衰竭相关。虽然急性和慢性肝衰竭的定义不同，但大多数涉及肝和肝外促发事件，也包括其它器官的系统性衰竭。

肝衰竭的主要病因是肝炎病毒(包括HAV、HBV、HCV、HDV)；而乙型肝炎病毒，约占肝衰竭病人的80-85％。导致肝衰竭的第二个原因是药物包括中药以及肝毒性物质(例如酒精以及化学制剂)。儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病。儿童肝衰竭的病因未明多见，遗传代谢性疾病(包括肝豆状核变性、半乳糖血症、酪氨酸血症、Reye综合征、新生儿血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等)。另外妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病、寄生虫感染等也可导致肝衰竭的发生。

在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤(DILI,drug induced liverinjury)。由药物引起的肝病占非病毒性肝病中的20％－50％，爆发性肝衰竭的15％－30％。多种药物可以引起药物性肝损伤，如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。同样，多种中药成分也导致药物性肝损伤占临床药物性肝衰竭发病率的5％-33％，另外一些减肥药也经常引起DILI。

各型肝衰竭有其相对的病理学特征，急性肝衰竭(ALF)强调的是一次性打击导致的一大面积坏死，而亚急性肝衰竭(SALF)是经过多次打击引起的大面积损伤及肝坏死，慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病背景基础上发生的一次或多次打击导致的广泛肝细胞坏死，表现为坏死与肝硬化的同时出现，肝实质细胞(parenchymal cells)数量及功能显著下降，并呈现明显的肝内血管结构异常及血循环紊乱，肝脏易见炎症活动病变。肝衰竭的发病机制非常复杂，并且多种因素可相互影响，具体机制尚不十分清楚。目前认为造成肝衰竭的机制主要包括两方面：一是各种因素对肝细胞的直接损伤，如药物、病毒等对肝细胞的直接破坏作用，造成肝细胞不同程度坏死；另一种则为免疫机制，例如通过细胞因子或内毒素等介导的免疫损伤。

综合上述肝衰竭的分类以及各类肝衰竭的特点，在临床就诊时需完善以下相关检查，另外还需结合患者具体病情行个体化检查。

(1)急性肝衰竭：急性起病，2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病，黄疸可小于正常值上限10倍，短期内黄疸进行性加深；查体或超声提示肝脏进行性缩小。

(2)亚急性肝衰竭：起病较急，发病期限为15日～26周，黄疸迅速加深，要求大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1umol/L。

(3)慢加急性(亚急性)肝衰竭：在慢性肝病基础上，短期内发生上述急性 (亚急性)肝功能失代偿表现，化验TBIL≥171umol/L，同时PTA≤40％。

(4)慢性肝衰竭：在肝硬化基础上，肝功能进行性减退和失代偿。诊断要点为：①有腹水或其他门脉高压表现(血象降低、消化道出血等)；②可有肝性脑病；③血清总胆红素升高(可以小于正常值上限10倍)，白蛋白明显降低；④必须存在凝血功能障碍，PTA≤40％。

目前肝衰竭的临床治疗尚无特异有效的治疗手段，强调综合治疗，包括内科基础治疗、人工肝支持治疗和肝脏移植治疗三方面。(1)内科基础治疗原则：早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的综合治疗，并积极防治各种并发症，为肝细胞的再生赢得时间。①一般支持治疗：卧床休息、严格消毒隔离、保证每日能量和液体供给、维持内环境稳定、动态监测肝功能、血生化、凝血项等变化。②针对病因和发病机制的治疗：病因治疗：对于乙肝病毒标志物阳性及HBV DNA阳性的肝衰竭患者，尽早酌情使用核苷类。临床研究显示：积极有效的抗病毒治疗可抑制病毒复制，近期可遏制肝衰竭的炎症过程，远期可抑制炎症发作，延缓肝纤维化，降低肝癌发生。对于药物或酒精所致肝衰竭，及时停用可疑药物和严格戒酒。激素治疗：糖皮质激素对降低急性肝衰竭(尤其是酒精性肝衰竭)病死率有显著效果，但糖皮质激素对HBV所致慢加急性肝衰竭患者的应用存在一定争议。营养支持：为减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生，可酌情使用促肝细胞生长素和前列腺素El(PEG1)脂质体等药物，但疗效尚需进一步确认。在这里需要强调的是营养支持治疗，提供必需量、均衡的营养底物是肝脏再生和降低病死率的关键。肠道保护：肠粘膜屏障功能与肝衰竭患者自发性腹膜炎的发生率有密切的相关性，更重要的是分泌型IgA的80％来自肠道绒毛膜上皮细胞，而机体的免疫状态与患者的预后密切相关，因此保护肠道至关重要。营养就是保护肠道、营养肠道的重要措施。此外，口服肠道益生菌、乳果糖等，有利于维持肠道内环境；酌情选用抗氧化剂，如:还原型谷胱甘肽、修复肝细胞膜的多烯磷脂酰胆碱以及缓解胆汁淤积的腺苷蛋氨酸等药物治疗。

肝衰竭的手术治疗包括两方面。第一，人工肝支持治疗：包括种类很多，目前临床最为常用的是血浆置换，其原理是通过将肝衰竭患者血浆与新鲜血浆进行置换，达到清除有害物质，补充机体必需物质，改善内环境的作用，暂时替代衰竭肝脏部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。第二，肝移植治疗。肝移植是内科-人工肝-肝移植综合治疗肝衰竭中不可缺少的一部分，近年来除移植手术外排异药物的应用经验、术后抗病毒治疗和预防肿瘤再发等均有重大学术进展，但由于肝源短缺、费用昂贵等问题受到一定限制。对于各种原因所致的中、晚期肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗仍呈不可逆转的急性肝衰竭者应及早考虑肝移植。

肝衰竭与肠道细菌内毒素的密切关系。由于患者机体免疫功能低下、肠道微生态失衡、肠黏膜屏障作用降低及侵袭性操作较多等，住院期间可合并各种院内感染，加重病情，包括各种真菌和细菌等。凝血供能障碍所致各种出血，如鼻出血、粘膜瘀斑甚至内出血等。肝衰竭以不同程度的肝细胞坏死，同时肝细胞再生也十分活跃。目前认为造成肝衰竭的机制主要包括两方面：一是各种因素对肝细胞的直接损伤，如药物、病毒等对肝细胞的直接破坏作用，造成肝细胞不同程度坏死；另一种则为免疫机制，例如通过细胞因子或内毒素等介导的免疫损伤。

临床研究发现慢-加-急性肝衰竭(acute on chronic liver failure)的病人中高内毒素血症(endotoxemia)与肝功能的损伤密切相关。动物研究表明，注射大量的beta-氨基半乳糖(D-galactosamine)并不能够导致肝损伤，而注入极其微量的LPS能够引发急性肝衰竭。我们的研究发现LPS诱导的IL-1，通过肝脏星状细胞表达MMP以及溶解Disse腔中的ECM是导致肝脏血窦崩塌的原因。LPS激活肝脏实质细胞的caspase通路，同时beta-氨基半乳糖的代谢导致耗尽细胞的UTP池，从而降低Caspase抑制剂的表达，最终导致肝衰竭。此外，有报道发现内毒素(LPS)能够促进中性粒细胞粘附在血窦表皮细胞上，并且介导LPS+氨基半乳糖导致的急需肝衰竭。内毒素能够激活巨噬细胞导致溶酶体应激，释放多种水解酶包括MMP，cathepsins，后者可能导致进一步的组织损伤。

动物试验表明表明肝硬化大鼠对内毒素的清除降低而大量累积于肾脏与脾脏，因为肝脏细胞通过细胞内吞是清除内毒素的重要途径。因此肝脏损伤包括肝硬化会降低肝脏对来自于肠道对细菌毒素的清理，导致持续的系统炎症。肠道细菌释放的DNA(CpG-DNA)中的非甲基化CpG基序诱导先天性炎症反应，包括快速诱导促炎细胞因子。过度激活先天性免疫对宿主有害。有研究发现， CpG-DNA通过促进D-半乳糖胺(D-GalN)致敏小鼠肝细胞的大量凋亡而诱导暴发性肝衰竭，并随后导致休克介导的死亡。CpG DNA通过TLR9/MyD88依赖性途径发挥功能。在缺乏TLR9、MyD88、未能诱导大量肝细胞凋亡和随后的暴发性肝衰竭和死亡。因此，CpG DNA通过TLR9/MyD88信号通路增强TNF-α的产生而导致肝细胞的线粒体凋亡途径依赖性死亡，从而诱导严重的急性肝损伤和休克介导的死亡。

酒精脂肪肝病与来自于肠道的内毒素的关系。临床调查表明，急性期酒精肝病患者血液内毒素含量为184.4+/-159.4pg/ml，慢性酒精肝并发肝硬化患者症血液内毒素含量进一步提升，达206.9+/-174.9pg/ml，而健康受试者仅为 10.4+/-5.5pg/ml。内毒素血症导致急性期酒精肝损伤和慢性酒精肝硬化患者的血清白细胞介素(IL)-6和IL-8水平显著高于健康受试者。在恢复期，存活者的这些细胞因子水平趋于下降，但在非存活者中，IL-6保持较高水平，IL-8 和IL-10进一步升高。所有幸存者的血清脂多糖结合蛋白(LBP)通常在急性期升高。在急性期，血浆内毒素水平与白细胞计数、中性粒细胞计数和血清IL-8 呈正相关。于是内毒素血症在酒精性肝炎患者中性粒细胞的活化和迁移中起重要作用。

内毒素血症与非酒精脂肪肝的相关性。对155名经活检证实为NAFLD的患者和23名对照受试者进行了内毒素、可溶性CD14(sCD14)、可溶性肿瘤坏死因子受体II(sTNFRII)和各种代谢参数分析。研究发现NAFLD患者的内毒素水平显著高于对照组(NAFLD:10.6EU/mL(1ng/ml)；对照组：3.9EU/mL，p<0.001；同时观察到胰岛素抵抗和血清内毒素之间存在显著相关性(r＝0.27，p＝0.008)。另外，一份调查从政府人口普查数据库中随机选择920名成年人，进行质子磁共振波谱评估肝脏脂肪变性，内毒素血症测定、脂多糖结合蛋白(LBP)和内源性抗体免疫球蛋白G(IgG)检测进行评估。结果发现有263名(29％)受试者患有NAFLD。EndoCab-IgG仍然是与肝内甘油三酯相关的独立因素。在565名基线检查时无NAFLD的受试者中，在47个月后，有78名(13.8％)发生了NAFLD事件，他们的LBP也较高(P＝0.016)。一份更严谨的研究，采用内镜下十二指肠液检查肠道细菌异位(smallintestinal bacterial overgrowth，SIBO)，共有142名受试者(n＝60)、慢性病毒性肝炎(CVH)(n＝32)和健康志愿者(n＝50) 被纳入研究。结果发现，32例NAFLD患者中有12例(37.5％)存在小肠细菌过度生长，而大肠杆菌为主要细菌。与没有SIBO的患者相比，SIBO患者的内毒素水平显著升高，CD14 mRNA、核因子κβmRNA和TLR4蛋白表达显著升高。与非NASH患者相比，NASH患者的内毒素水平和TLR4蛋白表达强度显著升高。与CVH 和健康志愿者相比，NAFLD患者血清TNF-α、内毒素和胰岛素水平显著升高，而脂联素水平显著降低。于此，该研究直接证明SIBO和内毒素血症在NAFLD患者中的作用及其与TLR信号基因和肝组织学的关系。对237位NAFLD病人的临床调查发现内毒素血症与NASH和显著纤维化呈正相关。

新型冠状病毒(Sars-CoV-2)导致的急性肺炎以及器官衰竭。新型冠状病毒(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)导致的全球大流行(pandemic)，简称 “新冠肺炎”，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由SARS-CoV-2病毒感染导致的严重呼吸道疾病。新型冠状病毒(Sars-CoV-2)属于β属的冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，直径60～140nm。具有5个必需基因，分别针对核蛋白(N)、病毒包膜(E)、基质蛋白(M)和刺突蛋白(S)4种结构蛋白及RNA 依赖性的RNA聚合酶(RdRp)。SARS-CoV-2病毒以血管紧张素转换酶II(ACE2) 作为受体，进入细胞。COVID-19以呼吸系统病变为主，同时可累及肾脏、肝脏、心脏、血液等多系统和器官，导致器官衰竭，甚至死亡。该病主要通过呼吸道飞沫、直接接触传播，封闭环境下有气溶胶传播可能，其潜伏期一般为1-14天。该病在人群中普遍易感，多种基础疾病，包括高龄如高龄、合并心功能不全、糖尿病、高血压、慢性肾脏疾病等基础疾病、是潜在的易感人群。约16％-20％的COVID-19患者临床表现为危重症。研究表明COVID-19患者体内TNF-α、IL-1、 IL-6、IL-12、IFN-α等细胞因子水平明显升高，进一步可引起全身性炎症反应风暴、血流动力学紊乱和微循环障碍，最终导致包括肾脏在内的多脏器功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。重症和危重症 COVID-19患者常有低氧血症、低血压、容量不足、电解质和酸碱代谢紊乱等情况。于是，应用抗病毒药物、抗生素、造影剂等药物，行机械通气等亦可导致或促进肾损伤，加重新冠肺炎导致的多器官衰竭。

流行病学数据表明，新冠病毒-19的病死率是季节性流感病死率的数倍。老年人和具有心血管疾病、糖尿病、慢性肺病、慢性肾病、肥胖、高血压或癌症等潜在医学并发症的个体的死亡率远高于健康年轻人。这种差异的根本原因尚不清楚，但可能是由于干扰素(IFN)反应受损和炎症反应失调所致，正如在严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)等其他人畜共患病冠状病毒感染中观察到的那样。

多种药物用于新冠重症的治疗，可以分为3类。第一类为直接抑制新冠病毒的药物，虽然没有特异抑制新冠病毒的药物，比较光谱的病毒抑制剂，例如 alpha-干扰素,瑞德西韦，洛匹那韦/利托那韦,利巴韦林,以及联合应用被用于治疗。第二类为干预寄主细胞的代谢活动，以抑制病毒复制，例如磷酸氯喹与硫酸羟氯喹。第三类为炎症抑制剂，例如糖皮质激素，虽然具有极强免疫抑制作用可以控制炎症风暴，但是其免疫抑制以及造成的代谢紊乱是难于广泛使用的。炎症因子拮抗剂，例如拮抗IL-1的抗体，TNF-a抗体，IL-6抗体。这些疗法虽然能够缓解新冠重症，但是因为病人的免疫系统下降，抗病毒药物缺乏特异性，甾体激素可能造成全身的免疫机能下降十分危险，而抗体疗法不但成本高，副作用也巨大。

新型冠状病毒重症(Covid-19)与内毒素血症。在SARS-CoV-2感染后，首先是的胃肠道(GI)肺炎，表现为厌食、恶心、呕吐、腹痛和腹泻，最后才是呼吸系统症重症，提示消化道系统的缺损可能导致重症的发生。于是，一个未知的关键问题是，为什么新冠病毒感染者的一小部分患者(10-16％)会发展为急性肺炎以及多器官重症，而大多数患者往往无症状或者表现出轻度症状,大量的研究发现新冠病毒导致的重症以及器官衰竭与机体的系统炎症以及炎症风暴密切相关，例如Covid-19重症病人的血液中TNF-alpha，IL-6成3倍的增加；同时在Covid-19重症病人包括ICU病人的血液中，细菌内毒素以及细菌CpG-DNA 含量明显上升，提示肠道通透性的增加以及肠道菌群紊乱，可能促进肠道细菌毒素入血，而后者可能加重系统炎症，加重炎症风暴以及组织损伤。采用转基因小鼠表达人源ACEIIR使之能够被Sars-Cov-2感染，然后给予同剂量的人源 Sars-Cov-2，一份研究发现新冠病毒能够导致肠道菌群紊乱；同时分析101份 Covid-19病人也发现肠道菌群紊乱，同时在血液中发现来自于肠道亦位的细菌，提示新冠病毒可能损伤肠道屏障。临床调查发现，COVID-19冠状病毒疾病严重恶化与肠道菌群紊乱明确相关，微生态多样性降低，益生菌丧失，潜在病原菌尤其是肠球菌的富集。大量的临床调查发现具有肠道基础疾病例如IBD患者其新冠重症的发生率3倍于没有肠道疾病病人。

败血症与肠道内毒素血症。败血症(septicemia，sepsis)是因为致病菌侵入血液循环其产生毒素而发生的急性全身性反应。败血症伴有多发性脓肿而病程较长者称为脓毒血症。导致病人器官衰竭以及死亡的直接原因往往不是感染源，而是机体本身的炎症风暴导致的组织损伤、功能障碍。致病菌通常指细菌，也包括真菌、分枝杆菌等。临床表现一般为急性起病、发冷、高热、呼吸急促、心动过速，以及皮疹、关节肿痛、肝脾肿大和精神、神志改变等。严重者可出现急性器官功能障碍，称之为重型败血症。病情进一步加重后可发展为感染性休克、弥散性血管内凝血和多器官功能衰竭。导致败血病的发生原因包括皮肤、黏膜发生破损和伤口感染、大面积烧伤、开放性骨折、感染性腹泻、化脓性腹膜炎，各种慢性病，如营养不良、肾病综合征、肝硬化、糖尿病、恶性肿瘤、先天性免疫球蛋白合成减少、白细胞吞噬作用减弱等，容易诱发细菌真菌感染。其它原因包括各种免疫抑制药物，如肾上腺皮质激素、抗代谢药、抗肿瘤药以及放射治疗等可削弱细胞免疫或体液免疫，长期应用抗菌药物，易导致耐药菌株繁殖而增加感染机会，检查或治疗措施，如内镜检查、插管检查、大隐静脉插管、留置导尿管、静脉高营养疗法、各种透析术。弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation；DIC)不是一种独立的疾病，许多疾病在进展过程中产生凝血功能障碍的最终共同途径，也常常伴随败血病。败血症是全身性感染，病情发展迅速，损害遍及各组织和脏器，因此，除积极控制感染和治疗原发疾病之外，尚须针对其并发症如感染性休克、弥散性血管内凝血、肾功能不全、ARDS等而采取相应的综合治疗措施。一般治疗和对症治疗，包括给予高热量和易消化的饮食；高热时以物理降温为主，补充适量维生素，维持水、电解质和酸碱平衡，纠正低蛋白血症，必要时给予新鲜全血、血浆和白蛋白等支持治疗。败血症诊断一旦成立，在未获得病原学结果之前，应尽快给予经验性抗菌药物治疗，以后再根据病原菌种类和药敏试验结果调整给药方案。

在细胞病理学水平，肠道细菌产生的非甲级化的CpG-DNA，通过机体寄主细胞膜上的Toll-like-receptor-9(Tlr-9)激活细胞应答。先天免疫系统对感染的反应可能在ARF的发展中起着重要作用。Toll样受体家族(TLRs)是先天免疫系统的受体，识别病原体相关的分子模式。内毒素(脂多糖)的主要信号受体是toll样受体4(TLR4)。髓样分化因子88(MyD88)是大多数toll样受体的中心衔接蛋白，作为受体和下游激酶之间的联系。这些MyD88依赖的途径导致转录因子NF-kB的激活和细胞因子如TNF-α的产生。在小鼠盲肠结扎穿刺术模型中，剔除MyD88基因或者剔除Tlr4基因能够缓解败血病导致的器官衰竭，包括肝脏与肾脏的功能衰竭，这提示LPS导致败血病以及多器官衰竭。

急性肾功能衰竭(ARF)与内毒素血症。急性肾衰竭(ARF)是指肾小球滤过率突然或持续下降，引起氮质废物体内储留，水、电解质和酸碱平衡紊乱，所导致各系统并发症的临床综合征。肾功能下降可发生在原来无肾脏病的患者，也可发生在原以稳定的慢性肾脏病患者，突然肾功能急剧恶化。2005年急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)网络(AKIN)将急性肾衰竭命名为急性肾损伤 (AKI)：肾功能(肾小球滤过功能)突然(48小时以内)下降，表现为血肌酐绝对值增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)，或者增加≥50％(达到基线值的1.5 倍)，或者尿量<0.5ml/(kg.h)持续超过6小时。

急性肾小管坏死(Acute tubular necrosis,ATN)是肾性ARF最常见的类型。急性肾小管坏死是一种涉及形成肾小管的肾小管上皮细胞死亡的疾病。ATN 表现为急性肾损伤，是AKI最常见的原因之一。ATN的常见原因包括低血压和使用肾毒性药物。在尿液分析过程中发现尿液中存在上皮细胞的“泥褐色管型”，这是ATN的病理诊断。管理依赖于积极处理导致ATN的因素。由于肾小管细胞不断自我替换，如果根本原因得到纠正，ATN的总体预后相当好，并且可能在7 到21天内恢复。剔除Tlr4受体或者TNF-alpha受体也能够降低急性肾功能衰竭，再次表明细菌内毒素导致的系统炎症在急性肾功能中的关键作用。

细菌内毒素Endotoxin是革兰氏阴性细菌细胞壁个层上的特有结构，内毒素为外源性致热原pyrogens，它可激活中性粒细胞等，使之释放出一种内源性热原质，作用于体温调节中枢引起发热。细菌内毒素的主要化学成分为脂多糖。脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)是革兰氏阴性细菌细胞壁外壁的组成成分，是由脂质和多糖构成的物质(糖脂质)。LPS的结构包括O抗原以及中间为核心多糖和类脂A。LPS的生理作用是通过存在于宿主细胞的细胞膜表面的Toll 样受体(Toll-like Receptor，TLR-4)而体现的。为革兰氏阴性细菌外璧层中特有的一种化学成分，分子量大于10000Da。以沙门氏菌为例，其脂多糖由核心多糖、O-多糖侧链、和类脂A组成。为革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分，脂多糖是内毒素和重要群特异性抗原(O抗原)。脂多糖由三部分组成：类脂A、核心多糖、O-抗原。LPS中的类脂A部分作为脂质双分子层外层的组成部分进入到脂质层中，糖链部分暴露在细胞外面，然后以这种形式存在于革兰氏阴性细菌的细胞表面。在LPS的生理活性表现中被认为起到最重要作用的是类脂A部分，类脂A可以单独体现其生理作用。机体内的内毒素主要来自于肠道细菌。

细菌内毒素(endotoxin)是革兰氏阴性细菌的外膜成分，能够激活机体的先天性免疫应答系统，诱导强烈的炎症和促凝反应。在动物实验中被证实，内毒素能够诱导致死性脓毒症休克(败血病，sepsis)。研究进一步证明，阻断内毒素能过缓解病情以提高生存率。临床研究表明，大多数感染性休克患者的体循环中存在大量内毒素。一方面内毒素激活Th1/M1应答，产生组织损伤，坏死；另一方面，长期的的内毒素暴露也促进免疫应答的转化，成为Th2/M2，甚至免疫耐受(immune tolerance).

肠道先天免疫系统基础缺损促进毒素入血导致器官衰竭。小肠的组织仅仅包含一层细胞构成，小肠表皮细胞包括负责转运的肠道表皮细胞 (enterocytes)，负责分泌防御肽的潘氏细胞(Paneth cells)，负责分泌肠道润滑剂/粘多糖的杯状细胞(Gobletcells)，负责转运抗原的M细胞 (Membranous/Microfold cells)扁平细胞细胞，以及位于隐窝的肠道干细胞 (intestinal stem cells)。肠道表皮细胞每天直接接触各种损伤物质，造成机械损伤、化学损伤、生物损伤、以及物理损伤。因此，肠道表皮细胞每2周更新一次。肠道各种表皮细胞的紧密连接是维持肠道先天免疫屏障的关键。在细胞生物学水平，肠道紧密连接包括多种结构，例如紧密链接(tight junction，例如ZO1，claudin)，钙粘蛋白(E-cadherin)，桥粒(desmosome)。多种病理因素例如炎症可以降低这些表皮细胞的紧密连接，导致小肠通透性增加(gut leaking)/肠漏。我们的研究发现维生素D信号通过VDR能够维持Paneth细胞分泌抗菌肽，以及表达紧密连接基因。因此，缺乏维生素D也可以增加肠道通透性。此外，氧化应激，接触xenobiotic，细菌内毒素也能够降低小肠表皮细胞的紧密连接。所以，在这些病理条件下，以及亚健康条件下(包括缺乏阳光以及维生素D)，肠道通透性的增加会导致细菌内毒素入血(endotoxemia)。进入肝脏的LPS会被肝脏中的巨噬细胞(Kupffer cells)所吸收降解。当然， Kupffer细胞也能够被LPS所激活，产生生理状态的炎症应答，以清除进入肝脏的肠道微生物。道表皮细TLR-4/CD14是LPS的直接受体。与炎性细胞因子的表现有关，在自然免疫中起着重要作用。到目前为止，已知的存在于人体中的属于TLR家族的分子就有10种。近年来除TLR4以外，有报告称拥有LRR的细胞内蛋白质Nod同样作为LPS受体在发挥着作用。首先，当LPS与TLR4结合时，其会通过衔接蛋白-髓样分化因子88(Myeloid Differentiation Protein-88、 MyD88)激活丝氨酸/苏氨酸激酶这种IL-1受体相关激酶。此外，它还会通过位于IRAK下游的衔接蛋白TRAF-6刺激与炎症反应有关的NFκB(Nuclear Factor Kappa-B)和MAP激酶家族等的活化作用，展现其转录活性,产生多种炎症因子，例如TNF-alpha，Interleukin-1beta，Interferon，以及多种免疫细胞趋化因子(chemokines)等等。这些分泌与细胞外的炎症因子可以与其专一的细胞受体结合，通过信号传递系统，产生更多的炎症因子，进一步放大炎症反应，以杀死入侵的微生物。同时，炎症因子也诱导细胞表达大量的MMP以及cathepsins 以降解ECM，导致组织坏死，甚至器官衰竭(organ failure)。

但是，目前仍然缺乏一种简单、安全、低成本的治疗上述疾病的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单、安全、低成本的治疗因肠道微生物产生的毒素导致的疾病或因病毒感染导致的疾病的应用。

本发明提供了一种阳离子聚合物在制备用于预防或治疗因肠道微生物产生的毒素导致的多种疾病或因病毒(如新冠病毒等)感染导致的疾病的药物中的应用。

在一些实施例中，所述阳离子聚合物为阳离子胺基树脂和/或阳离子多肽。

在一些实施例中，所述阳离子胺基树脂为含胺基的有机聚合物，所述胺基为三级胺或四级胺。

在一些实施例中，所述阳离子胺基树脂选自聚苯乙烯季铵盐、DEAE-纤维素、多粘菌素B-交联的聚苯乙烯、多聚赖氨酸或者其衍生物、富含氨基的纤维素和葡聚糖树脂中的一种或多种。

在一些实施例中，所述阳离子胺基树脂选自考来烯胺、考来替泊和考来维仑中的一种或多种，所述阳离子多肽选自多聚赖氨酸、防御素-5(DEFA5)和防御素-6(DEFA6)及其衍生物中的一种或多种。

在一些实施例中，所述阳离子聚合物的分子量大于3000Da且为碱性化合物。

在一些实施例中，所述因肠道微生物产生的毒素导致的疾病包括因肠道微生物产生的毒素导致的慢性炎症、代谢综合征、糖尿病及肥胖、组织损伤、器官衰竭和败血症。

在一些实施例中，所述因病毒感染导致的疾病包括因新冠病毒感染导致的急性肺炎和器官衰竭。

在一些实施例中，所述药物为口服药物，口服不被降解，不被人体吸收的聚合类药物。

在一些实施例中，所述肠道微生物产生的毒素包括细菌壁脂多糖、短链脂肪酸、肠道硫化氢、肠道细菌产生的短链脂肪酸(SCFA)、细菌死亡所释放的 CpG-DNA和RNA以及鞭毛蛋白。

本发明通过口服阳离子聚合物能够中和并清除肠微生物释放的多种毒素，这些微生物毒素例如细菌脂多糖、细菌CpG-DNA、病毒核酸、细菌鞭毛蛋白多呈现阴离子酸性，这是该发明的理论基础。通过应用阳离子聚合我来清除肠道内的阴离子毒素分子，可以降低肠道微生物毒素入血，以此缓解系统炎症、缓解局部炎症、缓解肝衰竭以及肝损伤、缓解肺功能衰竭、缓解肾功能衰竭、缓解肝性脑病、缓解败血症、缓解新型冠状病毒感染(Sars-CoV-2)导致的炎症风暴以及重症(Covid-19)。该发明可以用于ICU病人的救治、通过排除肠道毒素来降低系统炎症，恢复器官功能、提高生存率。该发明也可以用于预防或者治疗因肠道细菌毒素导致的慢性炎症以及多种代谢疾病，预防及治疗脂肪肝病、缓解胰岛素耐受、缓解糖尿病、缓解肥胖症。该发明所述的阳离子聚合物以及阳离子多肽也可与其它疗法联合使用以提高疗效。

附图说明

图1为实施例5中不同实验条件下小鼠肠道菌群微生态的结果图；

图2为实施例6中不同实验条件下毒素含量的结果图；

图3为实施例7中不同实验条件下小鼠的脂肪肝评分和肝脏CD3+细胞量的结果图；

图4为实施例8中不同实验条件下小鼠的肝脏组织TNF-alpha表达量和血液中转氨酶含量的结果图；

图5为实施例9中不同实验条件下小鼠的肝脏和小肠相关指标的结果图；

图6为实施例10中口服阳离子树脂缓解肝损伤、抑制肝脏纤维化的结果图；

图7为实施例11中新冠病毒表面冠状S蛋白激活单核细胞诱导炎症的结果图；

图8为实施例12中新冠病毒表面冠状S蛋白协同加强内毒素导致的激活单核细胞诱导炎症的结果图。

具体实施方式

为了更加简洁明了的展示本发明的技术方案、目的和优点，下面结合具体实施例及其附图对本发明做进一步的详细描述。本发明公开了阳离子聚合物在制备用于治疗或预防多种重症以及慢性疾病的药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明中，所述的细菌鞭毛蛋白包括多种富含酸性氨基酸的鞭毛蛋白(鞭毛素)，鞭毛蛋白是一种球状蛋白质，它排列在一个中空的圆柱体中，在细菌鞭毛中形成细丝。它的质量约为30000至60000道尔顿。鞭毛蛋白是细菌鞭毛的主要成分。进入血液后，由模式识别受体Toll样受体5(TLR5)激活机体的免疫系统，以及炎症反应。多种鞭毛蛋白呈现酸性富含多种酸性氨基酸，是该治疗的基础。

本发明中，所述的CpG寡核苷酸(CpG oligodeoxynuleotide)是短小的单链DNA分子，包含一个“三磷酸胞嘧啶脱氧核苷酸(cytosine)”，然后是一个鸟嘌呤三磷酸脱氧核苷酸(guanine)。“P”是指连续核苷酸之间的磷酸二酯链，尽管有些寡脱氧核苷酸具有修饰的硫代磷酸酯主链。当这些CpG基序未甲基化时，它们是病原体相关的分子模式，进入血液后，通过与模式识别受体 Toll样受体9识别(TLR9)结合，刺激免疫系统，导致炎症。肠道中的CpG-DNA 呈现酸性带负电荷，这也是该发明治疗的基础。

本发明中，所述的细菌脂多糖(LPS)富含多重磷酸根，带负电荷。在肠道屏障受损伤后，肠道通透性增加，内毒素入血，能够激活机体的TLR4受体，以激发系统炎症，组织局部炎症，以及组织坏死，导致器官衰竭。大量研究也发现内毒素入血也是造成胰岛素抵抗的重要原因。而长期的胰岛素抵抗以及高血糖是导致脂肪肝的重要原因。大多少的肥胖病人也有持续的系统炎症，在很大程度上来自于肠道菌群紊乱以及内毒素入血。

本发明研究表明，以口服不被人体所降解以及不被人体所吸收的高分子阳离子聚合物(large molecular weight and cationic polymers)以及人工合成的多肽(多肽由氨基酸聚合而成，也属于聚合物)药物例如潘氏细胞外分泌的 DEFA5/6，通过结合肠道微生物产生的内毒素及其它衍生物，能够将肠道细菌毒素通过大便排除体外，以此来降低肠道微生物酸性毒素入血。该发明可以应用于预防、缓解、改善因肠道细菌毒素所导致的多种疾病，包括肝衰竭以及其它重症，多种因肠道毒素入血造成的代谢疾病，包括脂肪肝、糖尿病、肥胖症等。

在本发明中，我们提供了制备缓解或治疗多种重症以及代谢疾病的新疗法。其原理是通过阳离子聚合物或者阳离子多肽例如防御素来清除肠毒中多种富含阴离子的毒素，以降低系统炎症，降低炎症风暴。该应用涉及(1)缓解因肠道菌我紊乱以及内毒素入血造成的肝衰竭，包括急需肝衰竭，慢性肝衰竭，包括病毒感染导致的肝衰竭，药物造成的肝损伤，酒精造成的肝衰竭；(2)抑制败血症，包括因烧伤导致的败血症，败血症导致的多器官衰竭；(3)抑制/缓解癌症导致的器官衰竭，内毒素入血导致的并发症，例如黄疸症；(4)抑制肝硬化，胰腺纤维化以及肝脏纤维化；(5)降低多种疾病症患者血液中内毒素含量、降低内毒素血症、降低血液中转氨酶升高、改善肝功能；(6)缓解脂肪肝炎，恢复肝脏功能；(7)减肥，降低胰岛素抵抗、降低系统炎症、降低病灶组织中的局部炎症；(8)促进肠道菌群平衡(eubiosis)。以上所述的治疗是以口服的给药方式，给予患者一定剂量的高分子多聚阳离子化合物或者防御肽，以改善上述任意或全部症状。

口服高分子而不被肠道降解的阳离子聚合物，例如聚合胺或者其它富含阳离子的有机聚合物例如防御肽，通过其特有的亲和力包括电荷相互吸引作用，能够有效地清除肠道中多种带负电荷的细菌产生的内毒素(endotoxin)，使之从大便排出，从而降低内毒素入血，降低血液中内毒素含量。以此应用可以缓解内毒素血症(endotoxemia)。大量的研究表明，肠道微生物产生的多种内毒素是导致机体系统炎症的重要来源。而慢性的系统炎症可能促进多种疾病，包括肝衰竭，糖尿病、脂肪肝、肿瘤及癌症。因此，该应用能够缓解内毒素导致的系统炎症以及各种重症的局部炎症，以促进组织修复再生。此外，通过该权利的应用，包括降低血液中内毒素，以此改善系统炎症，改善癌症病人的病理- 生理整体状态，改善患者的精神状态，改善其生活质量，可能延长生命。因其为其高分子聚合物特质以及，具有不被肠道降解的特质，故不被人体吸收，能够能由从大便排出，具有高度的安全性以及耐受性。

本发明的应用也包括给予患者以口服高分子阳离子聚合物或者防御素，从而清除肠道细菌产生的其它毒素(LPS)，例如CpG-DNA，细菌鞭毛蛋白。它们的共性是富含阴离子的分子。所述内毒素包括多种成分，例如细菌细胞壁的脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)，由脂质和多糖组成的大分子，包括O抗原(O antigen)、外核和内核共同结合而成。内毒素主要存在于革兰氏阴性细菌的外膜中。低聚糖一词是指细菌脂多糖的低分子量形式。肠道中的革兰氏阴性细菌主要来自于两个大门(phyla)，拟杆菌(Bacteroidetes)和变形杆菌 (Proteobacteria)。此外，肠杆菌(Enterobacter)，肉毒梭菌(ClostridiumBotulinum),大肠杆菌(E.coli)；沙门氏菌(Salmonella),流感嗜血杆菌 (HaemophilusInfluenza),弧菌(Vibrio),克雷伯氏菌(Klebsiella)等也是肠道内毒素的重要来源。在肠道环境中，通过高分子阳离子聚合物能够与内毒素结合，使之排除体外。

本发明中，所述的药物是以有效剂量的多聚阳离子树脂为活性成分或者是人工合成的多肽例如防御素(DEFA5/6)或者其氨基酸替换的各种衍生物，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。所述的制剂为口服制剂。

所述的多聚阳离子聚合物为多胺聚合物，所述的多胺聚合物包括从胺单体和交联单体的聚合而衍生的重复单元；其中，优选级别为所述的胺聚合物为含三级胺，四级胺的有机聚合物；更优选级别为所述的胺聚合物为聚苯乙烯季铵盐，考来烯胺(cholestyramine，聚苯胺,CAS:11041-12-6)、改性聚烯丙基胺，共聚乙烯胺，聚烯丙胺，多聚赖氨酸等。最优选级别为所述的胺聚合物为聚苯乙烯季铵盐，其化学式为C₂₇H₄₇N，这是一种高分子量季胺类阴离子交换聚合物。权利也包括其它多聚阳离子聚合物，例如考来替泊(Colestipol,CA: 37296-80-3),其分子式为C₈H₂₄ClN₅，以及考来维仑(Colesevelam，CAS#: 182815-44-7)。这些药物的原临床适应症应用是清除肠道胆汁酸，从而降血液胆固醇含量。这些大分子聚合物在肠道不被吸收也不被降解，其高度的安全性行是该发明应用的重要基础。在此，我们发现其新用途，新适应症。

所述的高分子阳离子聚合物分子量大于3000Da，优选的，所述的高分子阳离子树脂分子量为1-10x10⁶Da。该高分子属性以及聚合物的水不溶性是该应用的结构关键，具有安全性耐受性的特性。大分子聚合物树脂不被人体吸收，通过大便排除体外，同时带走细菌内毒素以及胆汁酸和其它酸性成分，例如短链脂肪酸。

所述的高分子阳离子聚合物具有：

(1)带多重正电荷；

(2)骨架为有机共价键聚合物高分子；

(3)阳离子聚合物不被消化道的酶分解，可以通过消化道排除体外，不会被机体分解，不能被人体所吸收。

(4)作为特例所述阳离子多肽包括潘氏细胞外分泌的防御素-5/6 (DEFA5/6)序列结构为：

Alpha-defensin 5(DEFA5):ATCYC RHGRC ATRES LSGVC EISGR LYRLC CR, 其3位与31位，5位与20位，10位与30位的半胱氨酸之间有3对二硫键；

Alpha-defensin 6(DEFA6):AFTCH CRRSC YSTEY SYGTC TMVGI NHRFC CL, 其4位与31位，6位与20位，10位与30位的半胱氨酸之间有3对二硫键。

其结构中的精氨酸(R)残基以及多个疏水氨基酸残基以及二硫键对其活性至关重要。该发明权利也包含对防御素结构的各种衍生物的改建，包括各种氨基酸的替代，以获得对多种细菌毒素的结合能力，这是治疗的应用核心。

本发明提供的高分子阳离子聚合物或者应用合成防御肽能够清除或中和肠道微生物产生的致病因子的应用，所述的肠道致病因子包括但不限于：内毒素 (endotoxin，lipopolysaccharide)，以及细菌的DNA片段(CpG DNA)以及核苷酸或者酸性的鞭毛蛋白，肠道病毒的DNA，病毒RNA等等。作为优选，以口服的方法，给予患者以带正电荷的高分子聚合物以中和肠道微生物内毒素。相反，我们的动物实验表明，不带电荷的高分子空树脂没有疗效。因此，我们证明其结构中正电荷的结构重要性之一；同时其高分子是疏水结构也是专利发明的关键点。所述的高分子胺聚合物为聚苯乙烯季铵盐，考来烯胺(cholestyramine，聚苯胺)、考来替泊(Colestipol,Colestipol)，考来维仑(Colesevelam)或者类似的富含阳离子的多肽例如DEFA5/6，用于缓解、预防、治疗多种与内毒素入血所造成的疾病，包括肝衰竭、败血症、其它器官衰竭、新冠病毒导致的急性肺炎及重症(Covid-19)，该应用也包括治疗代谢性脂肪肝病，缓解酒精脂肪肝病(alcoholicfatty liver diseases),缓解非酒精脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD)以及2型糖尿病(type 2 diabetes)。

以下为具体实施例：

实施例1

本发明所述的高分子阳离子聚合物的制备及临床新的应用，包括用于治疗、缓解、预防多种因肠道微生物毒素导致的器官衰竭，包括肝衰竭、肺炎衰竭、肾脏功能衰竭、败血症、Covid-19感染导致的急性肺炎及重症。作为实施的实例，包括胺聚合物；其优选的实际应用为聚苯乙烯季铵盐，考来烯胺 (cholestyramine，CAS#11041-12-6，简称“聚苯胺”)、所述的胺聚合物包括从胺单体和交联单体的聚合而衍生的重复单元，例如聚苯乙烯季铵盐 ([4-[3-(4-ethylphenyl)butyl]phenyl]-trimethylazanium)，其分子式为C₂₁H₃₀N+，包括其类似的各种衍生物结构，例如改性聚烯丙基胺(modifiedpolyallylamine)，共聚乙烯胺(copolymer of diethylenetriamine, (C₄H₁₀N₃)_m(C₃H₆O)_n)。其分子质量(molecular mass)超过1x10⁶g/mol，其分子结构通式如下：

所述的阳离子树脂可以单独口服，或者加在食物中，以进餐的方式摄入。服用量,对于成人，可以在1-6克/次,每天1-3次,每天最大剂量是30克。其具体的剂量以及治疗时间的长短，应该药典以及根据医务人员的处方，在合理的范围内，根据病情程度，以及药物管理机构的指南来决定。

实施例2

本发明所述的高分子阳离子聚合物的制备及临床新应用，包括用于治疗、缓解、预防多种因肠道微生物毒素导致的器官衰竭，包括肝衰竭、肺炎衰竭、肾脏功能衰竭、败血症、Covid-19感染导致的急性肺炎及重症。同时也包括治疗多种代谢疾病，包括脂肪肝，肥胖。作为实施的实例，包括胺聚合物。作为该优选的应用，考来替泊(Colestipol,hydrochloride, Epichlorohydrin-tetraethylenepentamine polymer,CAS No.37296-80-3； Molecular Weight:(225.765)n；Molecular Formula:(C₄H₁₀N₃)_m(C₃H₆O)_n)，或者类似的富含阳离子的聚合物。其分子质量(molecular mass)超过1x10⁶g/mol，其分子结构通式如下：

因此，由此高分子合阳离子聚合物可以用于治疗，预防所述的疾病，以及这些疾病产生的相关症状的缓解。例如，高分子合阳离子树脂，也可以用于非酒精脂肪肝炎所产生的肝脏纤维化，肝硬化的预防，脂肪肝的预防以及治疗。

所述的高分子阳离子聚合物可以单独口服，或者加在食物中，以进餐的方式摄入。服用量,对于成人，可以在1-8克/次,每天1-3次,每天最大剂量是30克。其具体的剂量以及治疗时间的长短，应该药典以及根据医务人员的处方，在合理的范围内，根据病情程度，以及药物管理机构的指南来决定。

实施例3

考来维仑(Colesevelam)是另外一种高分子阳离子聚合物，其胆汁酸结合能力是考来烯胺的7倍。基于其结构相似性，口服考来维仑制剂也能够降低肠道细胞产生的内毒素，能够降低血液中的内毒素，从而降低机体的系统炎症，能够缓解肝衰竭，以及多种重症，提高病人的成活率；该应用也能够促进NASH 以及肝硬化的自我消融。每天使用剂量可以参考1-4g，可以以散剂或者片剂给药。其具体剂量视病情而定。考来维仑的分子式为C₃₁H₆₇Cl₃N₄O；CAS#: 182815-44-7。国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)命名为： 2-(chloromethyl)oxirane；prop-2-en-1-amine；N-prop-2-enyldecan-1-amine；trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium；chloride；hydrochloride。

其中A＝Primary Amines，B＝Cross-linked Amines，D＝Quaternary AmmoniumAlkylated Amines，E＝Decyalkylated Amines，n＝Fraction of Protonated Amines，G＝Extended Polymeric Network。

实施例4潘氏细胞外分泌的防御素-5/6(alpha-defensin 5/6,DEFA5/6)

序列结构为：

Alpha-defensin 6(DEFA6):AFTCH CRRSC YSTEY SYGTC TMVGI NHRFC CL, 其4位与31位，6位与20位，10位与30位的半胱氨酸之间有3对二硫键。其结构中的精氨酸(R)残基以及多个疏水氨基酸残基以及二硫键对其活性至关重要。该发明也包含对防御素结构的各种衍生物的改建，包括氨基酸的替换以及二硫键的位置，以获得对细菌毒素的结合能力，这是治疗的应用核心。

实施例5长期给予高脂肪饮食并且缺乏维生素D能够导致肠道菌群紊乱，给予口服阳离子树脂能够平衡肠道菌群微生态

如图1所示，口服阳离子树脂能够平衡肠道菌群微生态，缓解因高脂肪以及维生素D缺乏导致的肠道菌群紊乱。小鼠(C57/B6)以不含维生素D的高脂肪饲料饲养，在第10周在饲料中添加考来烯胺(3％，w/w饲料比例)，继续饲养到22周。测定肠道(大便)微生态，细菌16S rDNA seq分析。维生素D缺乏会降低Paneth细胞外分泌防御素(alpha-defensin)表达，同时给予高脂肪饲养(HFD+VDD)会导致肠道菌群紊乱。而肠道菌群紊乱导致的共生菌(symbiotic)死亡会释放的内毒素，导致内毒素血症(endotoxemia)，后者是产生系统炎症的重要来源，也是产生各种器官衰竭包括肝衰竭的重要原因。在此，我们发现，给予脂肪肝炎的小鼠口服考来烯胺能够有效地平衡肠道菌群，降低内毒素入血。如图1所示，缺乏维生素D的高脂肪饲养会降低拟杆菌丰度 (从35％下降到9％)，增加厚壁杆菌(从对照的18％上升到高脂肪加维生素D缺乏的35％)，同时变形杆菌也增加。相反，给予考来烯胺能够恢复这两个大门水平的菌群生态。此外，Akkermansia muciniphila物种是健康肠道菌群的标志。我们发现给予考来烯胺能够恢复高脂肪饮食导致的Akkermansia muciniphila的丰度降低，这是菌群平衡的标志。Firm＝厚壁杆菌，Bact＝拟杆菌， Gamma-proteo＝G-变形杆菌，Akk＝Akkermansia muciniphila,others＝其它细菌。

实施例6高分子阳离子树脂能够有效地中和肠道内毒素，降低内毒素入血。

如图2所示，阳离子树脂(考来烯胺)能够有效地中和并清除肠道内毒素。肠道菌群紊乱导致的内毒素血症是导致系统炎症以及器官衰竭的重要原因，也是导致多种代谢疾病的重要原因。此外，肝衰竭病普遍有小肠通透，导致内毒素血症。(A)体内实验，小鼠(C57/B6)以不含维生素D的高脂肪饲料饲养，在第10周在饲料中添加考来烯胺(3％)，继续饲养到22周终止。测定血浆中 LPS含量EU/ml。如图所示，维生素D缺乏的高脂肪饲养导致内毒素血症，血液 LPS浓度从3.3EU/ml升至0.7EU/ml。服用考来烯胺能够降低血浆内毒素含量；同时，作为对照的聚苯乙烯空树脂则没有疗效。(B)体外实验，5mg/0.25ml考来烯胺与0.5ml(5mg/ml)LPS保温，然后离心，测定上清液中LPS残余量。

实施例7服用高分子阳离子树脂能够改善非酒精脂肪肝炎症(NASH)。

如图3所示，长期不愈的脂肪肝能够导致炎症以及肝损伤。小鼠(C57/B6) 以不含维生素D的高脂肪饲料饲养，在第10周在饲料中添加考来烯胺(3％)，继续饲养到22周。(A)脂肪肝评分。如图3所示，口服考来烯胺能够改善脂肪肝。(B)服用考来烯胺能够降低肝脏组织中CD3+细胞含量，表明清除肠道内毒素能够降低肝脏炎症以及肝损伤。

实施例8服用阳离子树脂能够降低肝脏炎症并且能够恢复肝功能

如图4所示，小鼠(C57/B6)以不含维生素D的高脂肪饲料饲养，在第10 周在饲料中添加考来烯胺(3％)，继续饲养到22周。(A)肝脏组织中TNF-alpha 表达量，表示肝脏持续的炎症。(B)血液中转氨酶含量，表现肝脏组织损伤程度。该实验证明，聚胺盐能够有效地降低肝脏炎症并且能够缓解肝损伤。

实施例9细菌内毒素能够减低小肠潘氏细胞防御肽表达并且加重肝功能衰竭

如图5所示，反复注射四氯化碳(CCL4)能够导致慢性肝损伤/肝衰竭，同时产生肝脏纤维化。我们发现慢性肝损伤与小肠先天免疫系统的降低密切相关。为此，在CCL注射期间再给予注射细菌内毒素(LPS)。我们发现LPS进一步降低小肠先天免疫系统，加重肝损伤。说明小肠先天免疫系统在维持肝脏生理状态中的关键作用，而内毒素入血将加重肝损伤。(A)狼心红染色表示纤维化。 (B)肝脏胶原表达量，mRNA。(C)肝脏IL-1beta表达量。(D)回肠组织防御肽表达量。(E)回肠黏膜蛋白Muc2表达。(F)回肠紧密连接蛋白Occludin 表达。

实施例10服用阳离子树脂能够缓解肝损伤抑制肝脏纤维化(肝硬化)

如图6所示，反复注射四氯化碳(CCL4)能够导致慢性肝损伤/肝衰竭，同时产生肝脏纤维化。我们发现给予口服考来烯胺(添加到饲料3％w/w)能够缓解肝功能，降低转氨酶，缓解肝脏纤维化。(A)H&E染色，免疫组织化学染色， Collagen-1；(B)mRNACollagen-1levels；(C)血浆转氨酶ALT水平；(D) 血浆AST水平；(E)血浆总胆胆红素水平，(F)直接胆红素水平。

实施例11新冠病毒表面冠状S蛋白(Covid-19 viral Sprotein)能够激活单核细胞诱导炎症

如图7所示，新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染所产生的炎症风是导致严重肺炎以及多器官衰竭的主要原因。在此，我们验证SARS-CoV-2的关键成分S- 蛋白是否能够激活炎症应答。为此，人源单核细胞体外培养于DMEM+10％FBS。然后给予重组纯化的新型冠状病毒Sprotein，剂量500ng/ml，或者LPS 500ng/ml；处理时间12hrs。(A)qRT-PCR分析Interleukin-1betamRNA表达；(B)TNF-alpha mRNA水平。

实施例12新冠病毒表面冠状S蛋白(Covid-19viralSprotein)能够协同加强内毒素导致的激活单核细胞诱导炎症

如图8所示，人源单核细胞体外培养，DMEM+10％FBS。给予重组纯化的新型冠状病毒Sprotein，剂量500ng/ml，加上或者减去低剂量LPS 5ng/ml，处理时间12hrs。(A)qRT-PCR分析Interleukin-1betamRNA表达；(B)TNF-alpha mRNA水平。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.阳离子聚合物在制备用于预防或治疗因肠道微生物产生的毒素导致的疾病或因病毒感染导致的疾病的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述阳离子聚合物为阳离子胺基树脂和/或阳离子多肽。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述阳离子胺基树脂为含胺基的有机聚合物，所述胺基为三级胺或四级胺。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述阳离子胺基树脂选自聚苯乙烯季铵盐、DEAE-纤维素、多粘菌素B-交联的聚苯乙烯、多聚赖氨酸或者其衍生物、富含氨基的纤维素和葡聚糖树脂中的一种或多种。

5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述阳离子胺基树脂选自考来烯胺、考来替泊和考来维仑中的一种或多种，所述阳离子多肽选自多聚赖氨酸、防御素-5和防御素-6及其衍生物中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述阳离子聚合物的分子量大于3000Da且为碱性化合物。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述因肠道微生物产生的毒素导致的疾病包括因肠道微生物产生的毒素导致的慢性炎症、代谢综合征、糖尿病及肥胖、组织损伤、器官衰竭和败血症。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述因病毒感染导致的疾病包括因新冠病毒感染导致的急性肺炎和器官衰竭。

9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为口服不被降解，不被人体吸收的聚合类药物。

10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肠道微生物产生的毒素包括细菌壁脂多糖、短链脂肪酸、肠道硫化氢、肠道细菌产生的短链脂肪酸、细菌死亡所释放的CpG-DNA和RNA以及鞭毛蛋白。