CN114144399A - pH响应性组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本文中描述了可用于检测原发性和转移性肿瘤组织的pH响应性化合物、胶束和组合物。本文中描述的化合物是可用于检测原发性和转移性肿瘤组织(包含淋巴结)的显像剂。手术期间进行实时荧光成像有助于外科医师检测转移性淋巴结或相对于正常组织描绘肿瘤组织，目标是实现阴性切缘和完全肿瘤切除。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年5月28日提交的美国临时专利申请No.62/853,593的权益，其通过引用整体并入本文。
关于联邦资助研究的声明
本发明在美国政府的支持下在国立卫生研究院(National Institutes ofHealth)的R01 EB 013149和CA 192221下完成。
背景技术
在2019年，预计将诊断出约170万例新的癌症病例，并且预计有约610,000名美国人死于癌症。检测原发性和转移性肿瘤组织需要有效的显像剂。
用于所有阶段实体癌症的治疗指南主要包括手术去除原发性肿瘤以及处于风险中或受累的淋巴结。尽管这些肿瘤类型之间存在生物学和解剖学差异，但术后边缘状态(margin status)是局部肿瘤控制的最重要预后因素之一，并因此是复发性疾病或肿瘤转移的风险(chance)。实体瘤的手术切除是肿瘤学疗效(oncologic efficacy)与正常组织切除最小化之间的平衡，并因此存在功能性发病。这也适用于为诊断和治疗目的而进行的淋巴结切除术，其通常与去除原发性癌症同时进行。淋巴结转移的存在与否是许多实体癌症的最重要的存活决定因素。
基于细胞成像、天然自发荧光和拉曼散射(Raman scattering)，光学成像策略已迅速适于在术中对组织成像。光学成像的潜能包括摄像系统的实时反馈和可获得性，其提供了广泛的手术视野。克服在手术期间由于癌基因型和组织学表型的多样性而遇到的复杂性的一种策略是靶向癌症中普遍存在的代谢脆弱性。在所有实体癌症中发生有氧糖酵解(被称为瓦尔堡效应(Warburg effect))，其中癌细胞优先摄取葡萄糖并将其转化为乳酸。
因此，仍然需要建立用于在淋巴系统中确定癌症(尤其是癌症转移)的存在的组合物和方法。
发明概述
本文中提出的嵌段共聚物利用了癌组织与正常组织之间这种普遍存在的pH差异，并在被细胞摄取之后提供了高度敏感且特异性的荧光响应，从而允许检测肿瘤组织、肿瘤边缘和转移性肿瘤(包含淋巴结)。
本文中所述的化合物是可用于检测原发性和转移性肿瘤组织(包含淋巴结)的显像剂。手术期间进行实时荧光成像有助于外科医师检测转移性淋巴结或相对于正常组织描绘肿瘤组织，目标是实现阴性切缘和完全肿瘤切除。来自改善的手术结果的临床益处包括例如降低的肿瘤复发和再手术率、避免不必要的手术以及告知患者治疗计划。
在某些实施方案中，本文中提供了式(I)嵌段共聚物，或其可药用盐、溶剂合物或水合物：
其中：n为113；x为60至150；y为0.5至1.5，并且R’为卤素、-OH或-C(O)OH。
在某些实施方案中，本文中提供了胶束，其包含一种或更多种式(I)嵌段共聚物或其可药用盐、溶剂合物、水合物或同位素变体。
在某些实施方案中，本文中提供了pH响应性组合物，其包含式(I)嵌段共聚物的胶束，其中所述胶束具有pH转变点和发射光谱。在一些实施方案中，pH转变点为4至8。在一些实施方案中，pH转变点为6至7.5。在一些实施方案中，pH转变点为约4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5。在一些实施方案中，pH转变范围(ΔpH10至90％)小于1pH单位。在一些实施方案中，发射光谱为700至850nm。在一些实施方案中，pH转变范围(ΔpH10至90％)小于0.25pH单位。在一些实施方案中，发射光谱为700至850nm。在一些实施方案中，pH转变范围(ΔpH10至90％)小于0.15pH单位。
在某些实施方案中，本文中提供了对胞内或胞外环境的pH进行成像的方法的方法，其包括：(a)使本公开内容的pH响应性组合物与环境接触；以及(b)检测来自该环境的一种或更多种光信号，其中光信号的检出指示胶束已达到其pH转变点并解离。在一些实施方案中，光信号是荧光信号。在一些实施方案中，对胞内环境进行成像，使细胞在适合于引起摄取pH响应性组合物的条件下与pH响应性组合物接触。在一些实施方案中，胞内环境是细胞的一部分。在一些实施方案中，胞外环境是肿瘤或血管细胞胞外环境。在一些实施方案中，胞外环境是血管内的或血管外的。在一些实施方案中，肿瘤是癌症，其中癌症是乳腺癌、头颈鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，NHSCC)、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、尿道癌、食管癌、结直肠癌、脑癌或皮肤癌。在一些实施方案中，肿瘤是转移性肿瘤细胞。在一些实施方案中，转移性肿瘤细胞位于淋巴结中。
根据以下详细描述，本文中所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得明显。然而，应当理解，详细描述和具体实施例尽管指出了具体实施方案，但仅以举例说明的方式给出，因为根据该详细描述，在本公开内容的精神和范围内的多种改变和修改对于本领域技术人员将变得明显。
通过引用并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用以如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指明通过引用并入的相同程度并入本文。
附图简述
图1A至1D示出了超pH敏感(ultra pH sensitive，UPS)聚合物胶束探针的二元荧光响应(binary fluorescence response)。(图1A)UPS胶束是响应于阈值质子浓度分解成单聚体的自组装纳米粒。(图1B)两亲性嵌段共聚物的结构使得在特定pKa下能够协同pH响应。(图1C)动态光散射示出了用于USP6.1的单聚体(pH低于pKa)的不同尺寸群体。(图1D)荧光强度的非线性放大示出了对环境pH信号的超pH敏感响应。嵌入管(inset tube)示出了作为pH函数的UPS5.3-ICG(顶部)、UPS6.1-ICG(中间)和UPS6.9-ICG(底部)的近红外显现。
图2A至2C示出了UPS-ICG纳米粒的体外表征。(图2A)UPS-ICG纳米粒在788nm的λ最大处吸收近红外光。(图2B)通过LI-COR Pearl 800nm通道测量的UPS-ICG纳米粒的原始平均荧光强度(raw mean fluorescence intensity)。(图2C)通过动态光散射测量的UPS-ICG纳米粒的数均直径(number mean diameter)。
图3A至3D示出了经解剖的、肿瘤初始(
)的BALB/cj小鼠的全身近红外荧光成像使得能够实时地进行对LN的图像引导的切除。(图3A)UPS5.3-ICG和(图3B)UPS6.1-ICG描绘了所有浅表性LN，使得能够进行图像引导的切除。(图3C)UPS6.9-ICG荧光主要隔绝(sequester)至肝。对LN的图像引导的切除是不允许的。(图3D)将LN的中值荧光强度(median fluorescence intensity)相对于骨骼肌(Mu)的中值荧光强度归一化。解剖LN组的中值CR示出了对聚合物胶束的pKa的依赖性。在各LN解剖组中UPS5.3示出了最高强度。
图4A至4C示出了UPS纳米粒在Balb/cj小鼠中的药代动力学和器官分布。(图4A)UPS-ICG荧光在收集的血浆中的药代动力学。将血浆酸化以示出纳米粒的“开启(ON)”状态。将血浆荧光相对于在时间0小时处的荧光归一化，控制UPS组合物之间的差异。(图4B)将酸化血浆荧光相对于收集的血浆归一化，示出了“开启/关闭比值(ON/OFF Ratio)”。(图4C)在UPS纳米粒循环24小时之后器官的离体成像。
图5A至5C示出了UPS纳米粒与巨噬细胞亚群的共定位示出了淋巴结驻留巨噬细胞对胶束的摄取。(图5A)UPS5.3-ICG与CD169(左)、F4/80(中)和CD11b(右)共定位，但该共定位限于在淋巴结内。白色箭头示出了阳性细胞与ICG荧光之间的共定位。浅灰色箭头示出了在不存在ICG荧光的情况下对F4/80细胞的染色。(图5B)UPS6.1-ICG与巨噬细胞共定位的模式反映了UPS5.3-ICG的模式。(图5C)UPS6.9-ICG荧光强度远低于UPS5.3-ICG和UPS6.1-ICG。所有图均示出了淋巴结中的巨噬细胞(而不是周围组织中的巨噬细胞)对纳米粒的吞噬作用。比例尺为200μm。
图6A至6F示出了通过组织学检查验证的转移性淋巴结的检出。(图6A)施用了UPS5.3-ICG的代表性的荷4T1.2的BALB/cj小鼠示出了在全身成像下NIRF检出原发性肿瘤(primary tumor，P.T.)以及描绘为良性(benign，Be)、微转移性(micro-metastatic，Mi)和大转移性(macro-metastatic，Ma)的LN，使得能够进行对腹股沟(inguinal，In)、腋(axillary，Ax)和颈(cervical，Cr)LN的图像引导的切除。(图6B)经UPS6.1-ICG施用小鼠的NIRF成像示出了对原发性肿瘤和LN的描绘，其中良性LN显示几乎与转移性LN一样明亮。(图6C)UPS6.9-ICG在肝(liver，Li)内以高得多的强度积累。描绘了一些大转移性LN，但许多微转移性LN是检测不到的。(图6D)分类组织的UPS5.3信号和中值CR示出了转移性与良性LN之间的显著性。用单因素ANOVA随后用Tukey多重比较检验进行统计学分析(*P＜0.033，**P＜0.0021，***P＜0.0002，****P＜0.0001)。(图6E)分类组织的UPS6.1信号和中值CR示出了大转移性与良性LN之间的显著性，但在大转移性分布中的方差很高。(图6F)分类组织的UPS6.9信号和中值CR示出了大转移性与良性LN之间的显著性。与UPS5.3和UPS6.1相比，信号变量的强度低得多。
图7A和7B示出了使用NIR荧光引导实时切除转移性淋巴结。(图7A)将荷4T1.2的BALB/cj小鼠静脉内注射UPS5.3-ICG，安乐死，解剖并用近红外相机以4fps成像。描绘了所有的浅表性LN和原发性肿瘤。(图7B)解剖区域中的LN是可见的。大转移性LN示出了提高的荧光强度、荧光的明显空间积累，并且比其他LN更大。使用NIR荧光的引导作为反馈切除该LN。可在同一局限区域(regional basin)中对其他处于风险中的LN进行取样。所有LN病理状况均通过组织学检查来确定。
图8A至8C示出了基于ICG模式区分转移性淋巴结与良性淋巴结。(图8A)良性LN的NIRF成像示出了结外周的ICG荧光。H&E组织学和阴性泛细胞角蛋白(pan-cytokeratin)染色用于验证癌症病灶的缺乏。(图8B)微转移性LN示出了在LN核心中的一些UPS5.3-ICG荧光。(图8C)大转移性LN示出了在增大的LN组织中的广泛的ICG荧光模式。ICG荧光模式与致密的细胞角蛋白染色相关联。上下比例尺分别为300和50μm。
图9A至9C示出了在大转移性淋巴结中的UPS纳米粒积累。(图9A)腋淋巴结的H&E染色示出了增大的结。(图9B)抗细胞角蛋白免疫组织化学染色示出了在LN中存在癌症病灶。(图9C)组织切片的近红外荧光扫描示出了UPS5.3-ICG和UPS6.1-ICG在具有泛细胞角蛋白表达的区域中积累。在与UPS5.3和UPS6.1相同的荧光标度(fluorescent scale)下，UPS6.9-ICG显示出低得多的荧光强度。低标度显示器示出了在泛细胞角蛋白阳性区域中的UPS6.9积累。比例尺是300μm。
图10A和10B示出了对通过UPS纳米粒进行转移性淋巴结检测的接受者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)分析。(图10A)ROC曲线示出了使用整个结的LICOR信号进行大转移性LN检测的灵敏度和特异性。UPS5.3的AUC为0.96，表明具有高的区分能力。(图10B)基于中值CR变量的ROC分析。UPS6.9具有较高的区分能力，但其具有较低的ICG信号，如图6C中所示。
发明详述
本发明的嵌段共聚物包含亲水性聚合物链段和疏水性聚合物链段，其中疏水性聚合物链段包含可电离的胺基以提供pH敏感性。嵌段共聚物基于这些可电离嵌段共聚物的超分子自组装形成pH可激活胶束(pH-activatable micellar，pHAM)纳米粒。在较高的pH下，嵌段共聚物组装成胶束，而在较低的pH下，疏水性聚合物链段中胺基的电离导致胶束解离，图1A和1B。胶束形成及其热力学稳定性是由疏水链段和亲水链段之间的微妙平衡驱动的。可电离基团在不同pH值下可充当可调的亲水性/疏水性嵌段，其可直接影响胶束的动态自组装。胶束化可加速疏水性聚合物链段中胺的电离转变，从而提供快速和超灵敏的pH响应。
I.嵌段共聚物
本文中提供的一些实施方案描述了基于胶束的荧光显像剂。在一些实施方案中，胶束包含聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)和与吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)共价缀合的经二丁基氨基取代的聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)的二嵌段共聚物。在一些实施方案中，PEG包含稳定胶束的壳或表面。在一些实施方案中，胶束尺寸为＜100nm。
在一些实施方案中，本文中提供的是式(I)嵌段共聚物，或其可药用盐、溶剂合物或水合物：
其中：
n为113；
x为60至150；
y为0.5至1.5；并且
R’是卤素、-OH或-C(O)OH。
在一些实施方案中，式(I)嵌段共聚物是聚(环氧乙烷)-b-聚(甲基丙烯酸二丁基氨基乙酯)共聚物吲哚菁绿缀合物。在一些实施方案中，式(I)嵌段共聚物是PEO113-b-(DBA60-150-r-ICG 0.5-1.5)。
许多荧光染料是本领域已知的。在本公开内容的某些方面中，荧光染料是pH不敏感性荧光染料。在一些实施方案中，荧光染料与荧光猝灭剂配对以在激活时获得提高的信号变化。在一些情况下，荧光染料直接或通过接头部分与化合物缀合。在一些实施方案中，荧光染料通过酰胺键与化合物的胺缀合。在一些实施方案中，荧光染料是香豆素、荧光素、罗丹明、呫吨、
Alexa
或花青染料。在一些实施方案中，荧光染料是吲哚菁绿、AMCA-x、Marina Blue、PyMPO、Rhodamine GreenTM、四甲基罗丹明、5-羧基-X-罗丹明、Bodipy493、Bodipy TMR-x、Bodipy630、Cyanine5、Cyanine5.5和Cyanine7.5。在一些实施方案中，荧光染料是吲哚菁绿(ICG)。吲哚菁绿(ICG)常用于医学诊断。
在一些实施方案中，化合物不与染料缀合。
在一些实施方案中，式(I)嵌段共聚物是化合物。在一些实施方案中，式(I)嵌段共聚物是二嵌段共聚物。在一些实施方案中，嵌段共聚物包含亲水性聚合物链段和疏水性聚合物链段。在一些实施方案中，亲水性聚合物链段包含聚(环氧乙烷)(poly(ethyleneoxide)，PEO)。在一些实施方案中，亲水性聚合物链段的尺寸为约2kD至约10kD。在一些实施方案中，亲水性聚合物链段的尺寸为约3kD至约8kD或约4kD至约6kD。在一些实施方案中，亲水性聚合物链段的尺寸为约5kD。
在一些实施方案中，疏水性聚合物链段包含：
其中x为共计约20至约200。在一些实施方案中，x为约60至150。在一些实施方案中，亲水性聚合物链段包含二丁基胺。
在一些实施方案中，R’是末端基团。在一些实施方案中，末端封端基团(terminalcapping group)是原子转移自由基聚合(atom transfer radical polymerization，ATRP)反应的产物。在一些实施方案中，R’是卤素。在一些实施方案中，R’是Br。在一些实施方案中，R’是-OH。在一些实施方案中，R’是-COH。在一些实施方案中，R’是酸。在一些实施方案中，R’是-C(O)OH。在一些实施方案中R’是H。
在一个方面中，本文中所述的化合物是可药用盐的形式。同样，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开内容的范围内。另外，本文中所述的化合物可以以非溶剂化形式以及与可药用溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。本文中呈现的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
II.胶束和pH响应性组合物
一种或更多种本文中所述的嵌段共聚物可用于形成pH响应性胶束和/或纳米粒。在另一个方面中，本文中提供了胶束，其包含一种或更多种式(I)嵌段共聚物。
胶束的尺寸通常将为纳米尺度(即，直径为约1nm至1μm)。在一些实施方案中，胶束的尺寸为约10至约200nm。在一些实施方案中，胶束的尺寸为约20至约50nm。在一些实施方案中，胶束的尺寸为直径小于100nm。在一些实施方案中，胶束的尺寸为直径小于50nm。
在另一个方面中，本文中提供了包含一种或更多种式(I)嵌段共聚物的pH响应性组合物。本文中公开的pH响应性组合物包含一种或更多种包含式(I)嵌段共聚物的pH响应性胶束和/或纳米粒。每个嵌段共聚物均包含亲水性聚合物链段和疏水性聚合物链段，其中疏水性聚合物链段包含可电离的胺基以提供pH敏感性。
在一些实施方案中，pH响应性组合物具有pH转变点和发射光谱。在一些实施方案中，pH转变点为4.8至5.5。在一些实施方案中，pH转变点为约4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5。在一些实施方案中，pH响应性组合物的发射光谱为750至850nm。
在另一个方面中，是包含一种或更多种在此所述的嵌段共聚物的显像剂。
使用方法
在一些实施方案中，本文中所述的嵌段共聚物和胶束可用于检测原发性和转移性肿瘤组织(包含淋巴结)，导致降低的肿瘤复发和再手术率。
在一些实施方案中，本文中所述的嵌段共聚物和胶束用于pH响应性组合物或pH响应性胶束。在一些实施方案中，pH响应性组合物用于对涉及胞内或胞外pH变化的生理和/或病理过程进行成像。
在所有实体癌症中发生有氧糖酵解(被称为瓦尔堡效应)，其中癌细胞优先摄取葡萄糖并将其转化为乳酸。由于单羧酸转运蛋白，乳酸优先在胞外空间中积累。由此产生的胞外空间的酸化促进了胞外基质的重塑，用于进一步的肿瘤侵袭和转移。
本文中提供的一些实施方案描述了在生理pH(7.35至7.45)下形成胶束的化合物。在一些实施方案中，本文中所述的化合物与ICG染料缀合。在一些实施方案中，胶束的分子量大于2×107道尔顿。在一些实施方案中，胶束的分子量为约2.7×107道尔顿。在一些实施方案中，ICG染料在生理pH(7.35至7.45)下(例如，在血液循环期间)在胶束核心内被隔离，导致荧光猝灭。在一些实施方案中，当胶束遇到酸性环境(例如，肿瘤组织)时，胶束解离成平均分子量为约3.7×104道尔顿的单独化合物，这允许来自ICG染料的荧光信号的激活，造成酸性环境(例如肿瘤组织)特异性地发出荧光。在一些实施方案中，胶束在低于pH转变点的pH(例如肿瘤微环境的酸性状态)下解离。
在一些实施方案中，由于在疏水性驱动的胶束自组装(非荧光关闭状态)和这些胶束在预定低pH下协同解离(荧光开启状态)之间发生的急剧相转变，荧光响应是强烈的。
在一些实施方案中，本文中所述的胶束具有pH转变点和发射光谱。在一些实施方案中，pH转变点为4至8。在另一些实施方案中，pH转变点为6至7.5。在另一些实施方案中，pH转变点为4.8至5.5。在某些实施方案中，pH转变点为约4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5。在一些实施方案中，pH转变点为约5.3。在一些实施方案中，pH转变点为约5.4。在一些实施方案中，pH转变点为约5.5。在一些实施方案中，发射光谱为400至850nm。在一些实施方案中，发射光谱为700至900nm。在一些实施方案中，发射光谱为750至850nm。
在一些情况下，本文中所述的pH敏感性胶束组合物具有窄的pH转变范围。在一些实施方案中，本文中所述的胶束的pH转变范围(ΔpH10至90％)小于1pH单位。在多个实施方案中，胶束的pH转变范围小于约0.9、小于约0.8、小于约0.7、小于约0.6、小于约0.5、小于约0.4、小于约0.3、小于约0.2，小于约0.1pH单位。在一些实施方案中，胶束的pH转变范围小于约0.5pH单位。在一些实施方案中，pH转变范围小于0.25pH单位。在一些实施方案中，pH转变范围小于0.15pH单位。
荧光激活比值是胶束开启/关闭状态的量度。在一些实施方案中，荧光激活比值(即，缔合与解离胶束之间的差异)大于缔合胶束的75倍。在一些实施方案中，荧光信号的荧光激活比值大于25。在一些实施方案中，荧光信号的荧光激活比值大于50。
在一些实施方案中，pH响应性胶束具有平均对比度(contrast ratio，CR)。平均对比度(CR)是相对于背景信号的信号量，并且基于等式1来计算：
在一些实施方案中，pH响应胶束具有高对比度。在一些实施方案中，对比度大于约30、40、50、60、70、80或90。在一些实施方案中，对比度大于50。在一些实施方案中，对比度大于60。在一些实施方案中，对比度大于70。
在一些实施方案中，光信号是荧光信号。
在一些实施方案中，当对胞内环境进行成像时，使细胞在适合于引起摄取胶束的条件下与胶束接触。在一些实施方案中，胞内环境是细胞的一部分。在一些实施方案中，细胞的一部分是溶酶体或内体。在一些实施方案中，胞外环境是肿瘤或血管细胞胞外环境。在一些实施方案中，胞外环境是血管内的或血管外的。在一些实施方案中，对肿瘤环境的pH进行成像包括对一个或更多个前哨淋巴结进行成像。在一些实施方案中，对肿瘤环境的pH成像允许确定肿瘤的尺寸和边缘。在一些实施方案中，细胞可以是来自转移性肿瘤的癌细胞。在一些实施方案中，癌细胞存在于淋巴结中。淋巴结中的癌细胞可用于确定已经扩散到原始肿瘤之外的转移性肿瘤的存在。
在一些实施方案中，肿瘤是实体瘤。在一些实施方案中，肿瘤是癌症或癌肿瘤。一些示例性癌症选自但不限于乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、泌尿道癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、脑癌、头颈癌(NHSCC)、结直肠癌和食管癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、头颈鳞状细胞癌(NHSCC)、食管癌或结直肠癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、头颈鳞状细胞癌(NHSCC)、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、尿道癌、食管癌、结直肠癌、脑癌或皮肤癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是头颈鳞状细胞癌(NHSCC)。在一些实施方案中，癌症是食管癌。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌。
某些术语
除非另有说明，否则本申请中使用的以下术语具有以下给出的定义。术语“包含/包括”以及其他形式的使用不是限制性的。本文中使用的章节标题仅出于组织目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。
本文中使用的“可药用”是指不消除化合物的生物活性或特性并且相对是无毒性的材料，例如载体或稀释剂，即，材料被施用于个体而不引起不期望的生物效应或以有害方式与包含其的组合物的任何组分相互作用。
术语“可药用盐”是指由与合适的阴离子组合的治疗活性剂的阳离子形式组成，或者在一些替代实施方案中由与合适的阳离子组合的治疗活性剂的阴离子形式组成的治疗活性剂的形式。Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection andUse.International Union of Pure and Applied Chemistry，Wiley-VCH2002.S.M.Berge，L.D.Bighley，D.C.Monkhouse，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19.P.H.Stahland C.G.Wermuth，editors，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selectionand Use，Weinheim/
Wiley-VCH/VHCA，2002。与非离子物质相比，药用盐通常在胃液和肠液中更容易溶解并且更迅速地溶解，并因此可用于固体剂型中。此外，因为其溶解度通常是pH的函数，所以在消化道的一个或另一个部分中选择性溶解是可以的，并且这种能力可作为延迟和持续释放行为的一个方面进行操作。此外，由于盐形成分子可以以中性形式平衡，因此可调节通过生物膜的通道。
在一些实施方案中，可药用盐通过使式(I)化合物与酸反应而获得。在一些实施方案中，式(A)化合物(即游离碱形式)是碱性的并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸、2，2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰胺基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、羊蜡酸(capricacid)(癸酸(decanoic acid))、羊油酸(caproic acid)(己酸)、羊脂酸(caprylic acid)(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环氨酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡糖酸(D)、葡糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸(pamoicacid)、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)和十一烯酸。
在一些实施方案中，将式(A)化合物制备为氯化物盐、硫酸盐、溴化物盐、甲磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。
在一些实施方案中，通过使式(A)化合物与碱反应来获得可药用盐。在一些实施方案中，式(A)化合物是酸性的并且与碱反应。在这样的情况下，式(A)化合物的酸质子被金属离子，例如锂、钠、钾、镁、钙或铝离子替代。在一些情况下，本文中所述的化合物与有机碱配位，所述有机碱例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺。在另一些情况下，本文中所述的化合物与氨基酸形成盐，所述氨基酸例如但不限于精氨酸、赖氨酸等。用于与包含酸质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施方案中，将本文中提供的化合物制备为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、三聚氰胺盐、N-甲基葡糖胺盐或铵盐。
应当理解，对可药用盐的提及包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂合物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在用可药用溶剂例如水、乙醇等结晶过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。本文中所述化合物的溶剂合物在本文中所述过程期间方便地制备或形成。另外，本文中提供的化合物任选地以非溶剂化以及溶剂化形式存在。
本文中所述的方法和制剂包括使用具有式(A)结构的化合物的N-氧化物(如果合适的话)或可药用盐，以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。
在另一个实施方案中，本文中所述的化合物被同位素标记(例如用放射性同位素)或通过另一种其他手段标记，包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
本文中所述的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文中呈现的多种式和结构中记载的那些相同，但事实上，一个或更多个原子被原子质量或质量数不同于通常存在于自然界中的原子质量或质量数的原子所替代。可并入到本发明化合物中的同位素的一些实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟氯、碘、磷的同位素，例如如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl、123I、124I、125I、131I、32P和33P。在一个方面中，本文中所述的同位素标记的化合物，例如其中并入了放射性同位素(例如3H和14C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。在一个方面中，由于更大的代谢稳定性，例如如提高的体内半衰期或降低的剂量需求，用同位素(例如氘)取代提供了某些治疗优势。
本文中使用的“pH响应性系统”、“pH响应性组合物”、“胶束”、“pH响应性胶束”、“pH敏感性胶束”、“pH可激活胶束”和“pH可激活胶束(pHAM)纳米粒”在本文中可互换使用以表示包含根据pH(例如，高于或低于某个pH)而解离的一种或更多种化合物的胶束。作为一个非限制性实例，在一定pH下，式(I)化合物基本上呈胶束形式。随着pH变化(例如，降低)，胶束开始解离，并且随着pH进一步变化(例如，进一步降低)，式(I)化合物基本上以解离(非胶束)形式存在。
本文中使用的“pH转变范围”表示胶束解离的pH范围。
本文中使用的“pH转变值”(pH)表示一半胶束解离时的pH。
本文中使用的“纳米探针”表示包含成像标记部分的pH敏感性胶束。在一些实施方案中，标记部分是荧光染料。在一些实施方案中，荧光染料是吲哚菁绿(ICG)。
除非另有说明，否则本申请中使用的以下术语具有以下给出的定义。术语“包含/包括”以及其他形式的使用不是限制性的。本文中使用的章节标题仅出于组织目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。
本文中使用的术语“施用”及其变化形式等是指可用于使得能够将化合物或组合物递送至期望生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于经口途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、表面和直肠施用。本领域技术人员熟悉可用于本文中所述的化合物和方法的施用技术。在一些实施方案中，本文中所述的化合物和组合物经口施用。
本文中使用的术语“共施用”等意在涵盖向单个患者施用选择的治疗剂，并且旨在包括其中通过相同或不同施用途径或在相同或不同时间施用药剂的治疗方案。
本文中使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，其将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病症的一种或更多种症状。结果包括降低和/或减轻疾病的体征、症状或原因，或者生物系统的任何其他期望改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床显著降低所需的包含本文中公开的化合物的组合物的量。在任何单独情况下，适当的“有效”量任选地使用技术，例如剂量递增研究来确定。
本文中使用的术语“增强”或其变化形式意指提高或延长期望作用的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“增强”是指在效力或持续时间上提高或延长其他治疗剂对系统的作用的能力。本文中使用的“增强有效量”是指足以在期望系统中增强另一治疗剂的作用的量。
术语“对象”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的一些实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人灵长类，例如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面中，哺乳动物是人。
本文中使用的术语“治疗(treat)”或其变化形式包括减轻、降低或改善疾病或病症的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症的发展，减轻疾病或病症，使得疾病或病症消退，减轻由疾病或病症引起的状况，或预防性和/或治疗性地停止疾病或病症的症状。
虽然本公开内容支持指仅替代方案和“和/或”的定义，但是权利要求书中术语“或/或者”的使用用于意指“和/或”，除非明确地指出仅指替代方案或者替代方案相互排斥。在本申请通篇，术语“约/大约”用于表示值包括用于测定所述值的装置或方法之误差的标准偏差。根据长期的专利法，在权利要求书或说明书中与词语“包含”结合使用时，未用数量词限定的名词表示一个/种或更多个/种，除非特别指出。
实施例
使用标准有机化学技术来制备化合物，所述技术例如描述于，例如March’sAdvanced Organic Chemistry，6th Edition，John Wiley and Sons，Inc中的那些。除非另有说明，否则采用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。本文中使用的一些缩写如下：
AUC 曲线下面积
BC 乳腺癌
CR 对比度
HNSCC 头颈鳞状细胞癌
hr 小时
ICG-OSu：吲哚菁绿琥珀酰亚胺酯
IV 静脉内
kg 千克
LN 淋巴结
mg 毫克
mL 毫升
μg 微克
NC 未计算
NIRF 近红外荧光
ROC 接受者操作特征
ROI 目的区域(region of interest)
SLNB 前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy)
UPS 超pH敏感性
实施例1.材料和方法
嵌段共聚物的合成：结合专利公开号WO 2012/039741和WO 2015/188157中描述的方法使用标准合成技术或使用本领域已知的方法来合成本文中所述的式(I)嵌段共聚物。
更具体地，分别使用甲基丙烯酸乙基丙基氨基乙酯(EPA)、甲基丙烯酸二丙基氨基乙酯(DPA)和甲基丙烯酸二丁基氨基乙酯(DBA)来通过原子转移自由基聚合(ATRP)由聚乙二醇(PEG)-溴化物大分子引发剂合成UPS6.9(PEPA-ICG)、UPS6.1(PDPA-ICG)和UPS5.3(PDBA-ICG)共聚物。在甲醇中使ICG-磺基-OSu(AAT Bioquest)与伯胺以每个聚合物三个荧光团的摩尔比缀合24小时。使用10kDa再生纤维素超滤盘(Amicon Bioseparations)在甲醇中进行的不连续渗滤纯化去除未缀合的ICG。用Shimadzu UV-1800在甲醇中以聚合物浓度为10μg/mL通过UV-Vis光谱法量化ICG缀合。
甲醇中的经纯化ICG共聚物在声处理下分散在十倍去离子水中以进行胶束自组装。胶束在100kDa离心过滤器元件(Amicon Bioseparations)中用去离子水洗涤3次来进行纯化。胶束的储备浓度维持在5.0mg/mL。使用Malvern Zetasizer Nano ZS通过动态光散射(dynamic light scattering，DLS)对胶束纳米粒进行表征。胶束在磷酸缓冲盐水(phosphate buffered saline，PBS)中以离散的pH(聚合物pKa±0.5pH单位，图1D)稀释至0.1mg/mL。另外，测量作为pH的函数的ICG荧光强度。将样品用LI-COR Pearl在800nm通道中以85μm分辨率进行成像。
动物研究：在八周龄小鼠中使用原位4T1.2 BALB/cj模型。在第四右侧乳腺脂肪垫中植入1×106个细胞，在原发性肿瘤生长4至5周之后导致一致的、自发的LN转移至同侧腋LN，以及偶尔转移至同侧或对侧颈和腹股沟LN。将UPS纳米粒以1.0mg/kg在0.9％盐水中静脉内施用于荷4T1.2的BALB/cj小鼠。
荧光成像：使用NIRF相机进行实时荧光成像。发射光用860±12nm带通滤波器(ThorLabs)过滤，并用25mm/F1.8固定焦距镜头(Edmund Optics)聚焦。用Blackfly S USB3相机(FLIR)检测经过滤的发射波长。除非另有说明，否则图像以4fps记录。在荧光成像系统以及立体定向显微镜的引导下切除单独LN。
定量NIRF成像用LI-COR Pearl小动物成像系统进行。图像采集在800nm通道中以85μm分辨率进行。量化在Image Studio软件中进行，用手绘工具绘制ROI。输出每个ROI的中值像素强度以及LI-COR信号。用LI-COR Odyssey成像仪以21μm分辨率扫描荧光载片。为了便于比较，将图像与相同的过滤器相关联。
组织学：在解剖之后，将LN组织进行福尔马林固定，石蜡包埋，并且将其以每500μm切成三个5.0μm切片，直至组织耗尽。这导致三至四组三个相邻的载片。第一载片使用自动染色仪(Dakewe)用苏木精和伊红染色。第二载片用于NIRF成像。第三相邻载片用于泛细胞角蛋白免疫组织化学。在Tris pH 9中以110psi进行17分钟来完成热诱导的抗原修复。用小鼠血清(Mouse on mouse blocking reagent，Vector Laboratories)将载片封闭1小时。2.5％正常马血清(Vector Laboratories)中的抗小鼠泛细胞角蛋白抗体(1∶10稀释；AE1/AE3克隆；ThermoFisher)的孵育在室温下进行30分钟。用Immpress马抗小鼠IgG聚合物试剂(Mouse on mouse blocking reagent，Vector Laboratories)在室温下对一抗的检测进行10分钟。添加DAB底物直至颜色显影。将良性LN归类为泛细胞角蛋白阴性。微转移被定义为尺寸小于2mm的泛细胞角蛋白阳性簇。大转移性LN是具有尺寸大于2mm的泛细胞角蛋白阳性簇的那些。
免疫组织化学染色使纳米粒与LN巨噬细胞之间的空间共定位能够显现。用0.9％盐水中的1.0mg/kg纳米粒溶液对BALB/cj小鼠(8周龄)进行静脉内注射。在NIRF相机系统的指导下切除LN。将LN包埋在OTC培养基中并用液氮冷冻。将冷冻切片以500μm的间隔以12μm进行切片。将切片在-20℃丙酮中固定10分钟，随后在室温下干燥10分钟。接下来，将切片在1×PBS中洗涤两次，每次5分钟。用正常山羊血清进行封闭，持续1小时。吸出(aspiration)封闭血清，随后孵育一抗：FITC抗小鼠CD169(1∶125；克隆3D6.112；批号B271952)、PE抗小鼠F4/80(1∶50；克隆BM8；批号B199614)和APC抗小鼠CD11b(1∶50；克隆M1/70；批号B279418)。所有抗体在含有0.5％吐温的PBS中多重化并添加至每个组织切片。在4℃下进行孵育过夜。将切片在PBS中洗涤3次，每次5分钟。将封固盖片与Diamond Mount与DAPI一起使用。用Keyence自动显微镜对载片进行成像。
统计学分析：将LI-COR信号和中值CR值根据组织学状态分组。用单因素ANOVA对每组(良性、微转移和大转移)进行对于平均值的统计学差异的分析。Tukey多重比较评估了每组平均值之间的差异。在Graph Pad Prism中使用“Wilson/Brown”方法下的“ROC Curve”模块来比较变量和组之间的区别。该统计量被最大化以确定灵敏度和特异性的阈值。
实施例2.pH敏感性纳米粒显示出响应于环境pH的协同荧光。
合成了三种超pH敏感(ultra pH sensitive，UPS)嵌段共聚物。共聚物具有离散pH转变以涵盖一系列pH响应(UPS5.3、UPS6.1和UPS6.9；每个下标表示表观pKa值)(图1B，表1)。特别地，两亲性嵌段共聚物UPS6.1的pKa为6.1。在高于pKa的pH值下，UPS6.1自组装成24.0±2.1nm胶束(图1C，表1)。在低于6.1的pH值下，聚合物链的质子化导致胶束分解成4.9±1.2nm单聚体(图1C)。UPS5.3(28.5±1.5nm)和UPS6.9(23.4±2.5nm)同样也具有明显的pH依赖性胶束至单聚体的转变(表1，图2C)。胶束组合物之间相当的纳米粒尺寸(23至28nm)和相同的PEG长度(5kDa)对于在LN靶向中保持尺寸和表面化学一致是重要的，从而使得能够在检测LN转移时对pH阈值进行具体评价。
表1.PEG-b-(PR-r-染料)纳米探针的表征。
| PR-染料 | 颗粒尺寸(nm）<sup>a</sup> | pHt<sup>b</sup> | ΔpH10至90％<sup>c</sup> |
| UPS5.3-ICG(PDBA) | 28.5±1.5 | 5.3 | 0.28 |
| UPS6.1-ICG(PDPA) | 24.0±2.1 | 6.1 | 0.33 |
| UPS6.9-ICG(PEPA) | 23.4±2.5 | 6.9 | 0.24 |
a通过动态光散射确定的基于数字的尺寸。b使用LI-COR Pearl Imager通过ICG荧光确定。c通过NaOH滴定确定。
为了报告局部pH值，将每种聚合物均与吲哚菁绿(ICG)缀合，吲哚菁绿(ICG)是经FDA批准并与临床近红外(NIRF)成像系统兼容的荧光团。每种UPS-ICG纳米粒示出了每种聚合物的染料的相当副本(表1，图2A)。然而，在pH 7.4的胶束状态下，同源FRET诱导的猝灭消除了ICG荧光信号。在低于pKa的pH下，UPS胶束分解成单独单聚体，并在0.3pH跨度内将荧光强度放大超过50倍(图1D，表2)。USP纳米粒显示NIRF对pH阈值的二元编码(图1D、2A和2B，表2)。这种“数字”信号将荧光激活表示为不同pH阈值下的离散值(开启＝1，关闭＝0)。
表2.染料缀合的共聚物的缀合效力和量子产率的测量。
a通过基于游离ICG在甲醇中的UV-Vis光谱的标准曲线确定。b使用LI-COR PearlImager在1×PBS中通过ICG荧光发射确定。
实施例3.肿瘤初始小鼠中的实时全身性淋巴定位指导LN的切除。
将每种聚合物纳米粒制剂静脉内施用于肿瘤初始的BALB/cj小鼠中以评价全身淋巴定位。NIRF成像使解剖小鼠显现，清楚地描绘了施用UPS5.3和UPS6.1的动物中的LN(图3A和3B)。这种描绘有助于实时图像引导的切除所有浅表性LN。用LI-COR Pearl对离体切除组织的定量成像示出了来自LN不同解剖组的相当的ICG信号。计算所有LN组织的中值对比度(CR)(等式1)：
将LN荧光放大，其中UPS5.3的泛LN中值CR为63.3，并且UPS6.1的泛LN中值CR为39.9(图3D)。UPS6.9中值CR值显著低于10.7的值(图3D)。
为了解释LN靶向中胶束组合物之间的差异，进行了药代动力学研究，评价静脉内注射之后肿瘤初始的BALB/cj血浆中的荧光(图4A)。与UPS5.3和USP6.1相比，UPS6.9从血液中迅速清除(图4A)。另外，UPS6.9-ICG在血浆酸化之后具有低的开启/关闭比值，表明UPS6.9在静脉内注射之后24小时分解(图4B)。在正常小鼠血清中在孵育期间，所有纳米粒在24小时内都是稳定的，具有高的开启/关闭比值。UPS6.9的低的开启/关闭比值归因于肝中纳米探针的快速清除(图4C)，其导致较低的血清浓度和提高的热力学分解倾向。
胶束到LN的生物分布显示是区分转移性LN的关键参数。UPS6.9的血液半衰期低于UPS6.1和UPS5.3，如荷瘤小鼠和肿瘤初始小鼠二者中的肝中提高的积累所示。为了进一步研究生物分布和循环时间对LN转移检测的作用，包括了在静脉内施用UPS5.3纳米粒之后6小时和72小时的另外循环时间。窦巨噬细胞(sinusoidal macrophage)迅速摄取纳米粒，因为在6小时组的LN中存在“光晕(halo)”现象。然而，显示更长的循环时间并不允许对LN转移的提高的区分。总体而言，UPS5.3提高的半衰期使得能够在淋巴结转移微环境中相对更好地“捕获并整合”ICG荧光。
实施例4.LN驻留巨噬胞内化UPS聚合物胶束。
虽然NIRF成像描绘了所有浅表性LN，但嗜淋巴细胞递送机制尚不清楚。因为含有吞噬细胞的网状内皮系统(例如，肝、脾)具有提高的荧光强度，理论上，LN驻留巨噬细胞负责UPS胶束的摄取，这导致ICG荧光信号的放大。利用独特巨噬细胞群的多重免疫组织化学(IHC)染色以及对UPS纳米粒摄取的显现。UPS5.3-ICG和UPS6.1-ICG荧光信号出现在LN的不同区域(图5A和5B)。这些区域显示出与LN驻留巨噬细胞的显著重叠，特别是CD169+/F4/80+/CD11b+巨噬细胞与UPS5.3-ICG荧光共定位。这些细胞与LN驻留巨噬细胞共有相同的生物标志物。另外，ICG荧光不与LN周围相邻组织中的F4/80+巨噬细胞重叠，这支持了LN特异性递送的假设(图5A和5B)，表明了仅LN驻留巨噬细胞隔绝UPS纳米粒。
实施例5.对荷瘤小鼠中转移性LN的检测。
使用同基因4T1.2-BALB/cj鼠模型来量化转移性LN与良性LN的荧光强度差异。UPS5.3、UPS6.1或UPS6.9纳米粒以相同剂量(1.0mg/kg)静脉内施用，以用于LN转移的全身性检测。在24小时循环之后，通过LICOR Pearl对活的小鼠的NIRF成像显示出原发性肿瘤内有荧光发射，但转移性LN中没有(左上图，图6A至6C)。相比之下，对解剖小鼠的NIRF成像显示出除原发性肿瘤之外，在LN中也有积累(右上图，图6A至6C)。施用UPS5.3和UPS6.1的动物在所有浅表性LN中均显示出明亮的荧光信号(图6A和6B)。施用UPS6.9的动物在增大的LN中显示出胶束积累(图6C)。实时荧光成像使得能够进行对所有LN的引导切除(图7A和7B)。大转移性LN通常在荧光强度、空间模式和尺寸方面与其他LN不同，从而使得能够精确切除这些LN(图7B)。
量化所有所切除组织的中值对比度(等式1)。另外，LI-COR信号用于量化来自目的区域(ROI)的总荧光强度。每个变量传递独特的信息。中值CR评价LN的基于像素的中值荧光强度，而LI-COR信号报告LN组织的总荧光强度。在分组组织的统计学分析中评价这两个变量。LN的组织学检查允许基于病理对组织进行分组。LN被分类为良性、微转移性(癌症病灶＜2mm)或大转移性(癌症病灶＞2mm)。将中值CR和LI-COR信号值相应地进行分组(图5D至F)。良性与大转移组之间存在显著性差异(图5D至F)。然而，在良性与微转移性之间，没有胶束组显示出显著性差异。
实施例6.UPS纳米粒在转移性LN的癌症病灶内积累。
除荧光强度的差异之外，还鉴定了良性LN与大转移性LN之间荧光信号的不同模式。良性LN通过实时成像离体成像二者示出了UPS5.3-ICG强度的“光晕”(图7A、7B和8A)。组织学分析确定该LN子集中没有泛细胞角蛋白簇(图8A)。此外，显微成像确定了UPS纳米粒在LN组织边缘的积累(图8A)。这种模式在施用UPS6.1和UPS6.9的动物中也很明显。UPS5.3纳米粒在良性LN中的外周分布与在LN窦(sinusoid)中的LN驻留巨噬细胞共定位。这些结果与肿瘤初始LN中的荧光定位一致(图4)。然而，在来自荷瘤小鼠的良性LN中，CDllb+巨噬细胞与肿瘤初始小鼠中的相同群体相比在周围组织内显示出更具活动性(motile)。
微转移性LN显示出荧光光谱特征。荧光可定位至LN边缘或在小的癌症病灶中显示出均匀的荧光。在边缘和在泛细胞角蛋白簇内二者具有荧光定位的混合模式是最典型的特征(图8B)。相比之下，大转移性LN显示出广泛的荧光强度模式(图8C)。显微分析显示出ICG信号主要与抗细胞角蛋白染色重叠(图8C)，表明UPS单聚体的癌症特异性积累。观察到与施用UPS6.1组相似的结果。此外，与UPS6.1和UPS5.3相比，来自UPS6.9组的转移性LN组织的荧光强度降低(图9)。
所有三种胶束均显示出在泛细胞角蛋白阳性癌症病灶中的积累，导致可检测的荧光信号。荧光强度的量化表明LICOR信号是实现区分LN转移的合适指标，尤其是在UPS5.3组中。尽管LN驻留巨噬细胞摄取UPS纳米粒会导致背景荧光，但所得荧光强度可在量化上与转移性LN不同。在递送至LN之后巨噬细胞将胶束内化，并放大其酸性细胞器内的荧光。相反，转移性LN在与癌症病灶对应的整个LN皮质中显示出广泛的荧光模式。这种激活模式在切除期间可被外科医师检测到。存在利用荧光的强度和空间定位二者来实现对转移性LN的更大区分的潜能。
实施例7.转移性LN与良性LN的ROC区分。
对大转移性LN检测的接受者操作特征(ROC)进行了量化(表3)。用尺寸依赖性LI-COR信号量化组织显示出UPS5.3相对于良性LN对大转移性LN具有高区分力(AUC＝0.96；灵敏度＝92.3％且特异性＝88.2％)(图10A)。使用每种聚合物的中值CR区分良性LN与大转移性LN也是可行的(图10B)。数据表明，在中值CR或LICOR信号下缺乏相对于良性LN对微转移的区分。
表3.对UPS纳米粒的良性与微转移性LN的接受者操作特征分析。
UPS＝超pH敏感性；CR：对比度；AUC＝曲线下面积
尽管已经在本文中示出和描述了本公开内容的一些优选实施方案，但是对于本领域技术人员将明显的是，这样的实施方案仅作为实例提供。在不脱离本公开内容的情况下，本领域技术人员将想到许多变化、改变和替代。应当理解，本文中所述本公开内容的实施方案的多种替代方案可用于实施本公开内容。旨在所附权利要求限定本公开内容的范围并且由此涵盖了这些权利要求及其等同方案的范围内的方法和结构。
Claims (26)
1.式(I)嵌段共聚物，或其可药用盐、溶剂合物、水合物或同位素变体：
其中：
n为113；
x为60至150；
y为0.5至1.5；并且
R’为卤素、-COH或-C(O)OH。
2.胶束，其包含一种或更多种根据权利要求1所述的嵌段共聚物。
3.pH响应性组合物，其包含权利要求2所述的胶束，其中所述胶束具有pH转变点和发射光谱。
4.权利要求3所述的pH响应性组合物，其中所述pH转变点为6至7.5。
5.权利要求3所述的pH响应性组合物，其中所述pH转变点为约4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的pH响应性组合物，其中所述发射光谱为700至850nm。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的pH响应性组合物，其中所述组合物的pH转变范围(ΔpH10至90％)小于1pH单位。
8.权利要求7所述的pH响应性组合物，其中所述pH转变范围小于0.25pH单位。
9.权利要求7所述的pH响应性组合物，其中所述pH转变范围小于0.15pH单位。
10.根据权利要求3至9中任一项所述的pH响应性组合物，其中所述pH响应性组合物的荧光激活比值大于25。
11.根据权利要求3至10中任一项所述的pH响应性组合物，其中所述pH响应性组合物的荧光激活比值大于50。
12.根据权利要求3至11中任一项所述的pH响应性组合物，其中所述pH响应性组合物的平均对比度大于50。
13.显像剂，其包含一种或更多种权利要求1所述的嵌段共聚物。
14.权利要求13所述的显像剂，其包含聚(环氧乙烷)-b-聚(甲基丙烯酸二丁基氨基乙酯)共聚物吲哚菁绿缀合物。
15.嵌段共聚物，其包含亲水性聚合物链段和疏水性聚合物链段，其中所述亲水性聚合物链段包含聚(环氧乙烷)(PEO)并且所述疏水性聚合物链段包含
其中x为共计约20至约200。
16.权利要求15所述的嵌段共聚物，其中x为60至150。
17.对胞内或胞外环境的pH进行成像的方法，其包括：
(a)使权利要求3至12所述的pH响应性组合物与所述环境接触；以及
(b)检测来自所述环境的一种或更多种光信号，其中所述光信号的检出指示胶束已达到其pH转变点并解离。
18.权利要求17所述的方法，其中所述光信号是荧光信号。
19.权利要求17或18所述的方法，其中当对所述胞内环境成像时，使细胞在适合于引起摄取所述pH响应性组合物的条件下与所述pH响应性组合物接触。
20.权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述胞内环境是细胞的一部分。
21.权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述胞外环境是肿瘤或血管细胞胞外环境。
22.权利要求21所述的方法，其中所述胞外环境是血管内的或血管外的。
23.权利要求21所述的方法，其中所述肿瘤是癌症。
24.权利要求23所述的方法，其中所述癌症是癌症是乳腺癌、头颈鳞状细胞癌(NHSCC)、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、尿道癌、食管癌、结直肠癌、脑癌或皮肤癌。
25.权利要求21所述的方法，其中所述肿瘤是转移性肿瘤细胞。
26.权利要求25所述的方法，其中所述转移性肿瘤细胞位于淋巴结中。
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