CN114144181A - 用于靶向和杀死α-vβ-3(αvβ3)阳性癌症干细胞(CSC)以及治疗耐药性和转移性癌症的组合物和方法 - Google Patents

用于靶向和杀死α-vβ-3(αvβ3)阳性癌症干细胞(CSC)以及治疗耐药性和转移性癌症的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了通过使用人抗体或人源化抗体用于治疗或改善晚期癌症诸如耐药性或转移性癌症或杀死癌症干细胞的组合物和方法,其中晚期癌症、耐药性或转移性癌症、癌症干细胞在其细胞表面上表达αvβ3多肽,并且人抗体或人源化抗体能够特异性结合在效应细胞诸如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞的细胞表面上表达的αvβ3(avb3)多肽,其Fc区对人FcγRI(CD64)具有选择性亲和力,但对其他的FcγR不具有选择性亲和力。通过向有需要的个体给予这些抗体,这些人抗体或人源化抗体能够治疗、改善晚期癌症或耐药性癌症或由晚期癌症或耐药性癌症细胞或癌症干细胞引起或引发或维持的癌症,或减缓其发展。

Description

用于靶向和杀死α-vβ-3(αvβ3)阳性癌症干细胞(CSC)以及治 疗耐药性和转移性癌症的组合物和方法
相关申请
根据美国法典第35章第119条(e)款,本专利合作条约(PCT)国际申请要求2019年8月2日提交的美国临时申请号62/882,296的优先权。出于所有目的,前述申请通过引用方式整体明确地并入本文。出于所有目的,本文引用的所有出版物、专利和专利申请均据此通过引用方式明确地并入本文。
技术领域
本发明整体涉及免疫学和肿瘤学。在可供选择的实施方案中,提供了通过使用人抗体或人源化抗体用于治疗或改善晚期癌症诸如耐药性或转移性癌症或杀死癌症干细胞(CSC)的组合物和方法,其中晚期癌症、耐药性或转移性癌症、癌症干细胞在其细胞表面上表达αvβ3多肽,并且人抗体或人源化抗体能够特异性结合在效应细胞诸如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞的细胞表面上表达的αvβ3(avb3)多肽,其Fc区对人FcγRI(CD64)具有选择性亲和力,但对其他的FcγR不具有选择性亲和力。通过向有需要的个体给予这些抗体,这些人抗体或人源化抗体能够治疗、改善晚期癌症或耐药性癌症或由晚期癌症或耐药性癌症细胞或癌症干细胞(CSC)引起或引发或维持的癌症,或减缓其发展。在可供选择的实施方案中,给予的人抗体或人源化抗体诱导针对晚期癌症或耐药性癌症细胞或CSC的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)反应。
背景技术
抗体利用效应细胞诸如巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞和中性粒细胞诱导针对靶细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。为了利用这些效应细胞,抗体的Fc需要对效应细胞上的Fcγ受体(FcγR)具有亲和力。
发明内容
在可供选择的实施方案中,提供了方法,这些方法用于:
- 治疗或改善癌症,任选地晚期癌症或耐药性癌症,或
- 杀死癌症干细胞(CSC),
其中癌症、晚期癌症、耐药性癌症或CSC在其细胞表面上表达αvβ3多肽,
该方法包括向有需要的个体给予人抗体或人源化抗体,其能够Fc区特异性结合人FcγRI(CD64)受体但不结合或基本不结合其他的人FcγR,并且能够特异性结合细胞表面上表达的αvβ3(avb3)多肽,
其中任选地人FcγRI(CD64)受体在人巨噬细胞、中性粒细胞和/或树突状细胞的表面上表达,
借此诱导针对晚期癌症或耐药性癌症细胞或CSC的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)响应或反应。
在本文提供方法的可供选择的实施方案中:
- 该人抗体或人源化抗体包括单克隆抗体(mAb)LM609(MedImmune)或具有ATCC登录号HB9537的单克隆抗体或如美国专利序列号(USSN)5,753,230中所述的单克隆抗体;
- 该人抗体或人源化抗体包括VITAXIN™(MedImmune)或MEDI-523;
- 该人抗体或人源化抗体包括埃达珠单抗(etaracizumab或etaratuzumab)或MEDI-522或ABEGRIN™(MedImmune);
- 该方法还包括向有需要的个体给予另外的癌症治疗剂或疗法,其中任选地该另外的癌症治疗剂包括紫杉醇;
- 以约1 mg/kg至约8 mg/kg或约0.5 mg/kg至约12 mg/kg的剂量向有需要的个体给予该人抗体或人源化抗体;
- 该人抗体或人源化抗体经静脉内(IV)、鞘内、舌下、直肠、阴道内、皮下、或肌内(IM)给药,或原位注射或放置在癌症或肿瘤(例如实体瘤)或晚期癌症或耐药性癌症或CSC的附近或邻近或内部,或通过原位放置或插入包括该人抗体或人源化抗体的植入物来给药;
- 该另外的癌症治疗剂或疗法包括选自以下单抗的抗体,或者是选自以下单抗的抗体:阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿夫土珠单抗、阿仑单抗、阿妥莫单抗、阿麦妥单抗、马安那莫单抗、阿西莫单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝伐珠单抗、比伐珠单抗、博纳吐单抗、本妥昔单抗、坎妥珠单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、西他土珠单抗、西妥木单抗、克利妥珠单抗、可那木单抗、达雷木单抗、曲齐妥单抗、杜利妥单抗、度司妥单抗、地莫单抗、达西组单抗、达洛珠单抗、依美昔单抗、埃罗妥珠单抗、恩妥昔单抗、厄妥索单抗、法妥组单抗、非拉妥组单抗、芬妥木单抗、法兰妥单抗、伏妥昔单抗、加尼妥单抗、吉妥珠单抗、吉妥昔单抗、格巴妥木单抗、替伊莫单抗、伊戈伏单抗、伊马曲单抗、英妥昔单抗、奥英妥珠单抗、英妥木单抗、伊匹木单抗、伊妥木单抗、拉贝妥珠单抗、来沙木单抗、林妥珠单抗、洛沃妥珠单抗、卢卡木单抗、马帕木单抗、马妥珠单抗、米拉组单抗、明瑞莫单抗、米妥莫单抗、莫昔妥莫单抗、那呐妥单抗、那普妥莫单抗、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗、诺伐木单抗、奥卡妥珠单抗、奥法木单抗、奥拉单抗、奥那妥珠单抗、莫奥珠单抗、奥戈伏单抗、帕尼单抗、帕萨妥珠单抗、帕曲妥单抗、培马单抗、帕妥珠单抗、平妥莫单抗、普利他单抗、雷妥莫单抗、雷曲妥单抗、利妥木单抗、利妥昔单抗、罗妥木单抗、沙妥莫单抗、西罗珠单抗、司妥昔单抗、辛妥珠单抗、索利托单抗、他珠单抗、他利妥莫单抗、替妥莫单抗、替妥木单抗、替加珠单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、图卡珠单抗、乌妥昔单抗、维妥珠单抗、沃瑟妥珠单抗、伏妥莫单抗、扎鲁木单抗和/或其任意组合;
- 该另外的癌症治疗剂或疗法包括生长因子抑制剂,其中任选地所述生长因子抑制剂包括受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、Src抑制剂、抗代谢产物抑制剂、吉西他滨、GEMZAR™、有丝分裂毒物、紫杉醇、紫杉酚、ABRAXANE™、厄洛替尼、TARCEVA™、拉帕替尼、TYKERB™、西妥昔单抗、ERBITUX™、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和/或胰岛素生长因子抑制剂;和/或
- 在向有需要的个体给药之前,将多种人抗体或人源化抗体与人巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞和/或树突状细胞体外预孵育,其中任选地人巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞和/或树突状细胞是活化的人巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞和/或树突状细胞,并且任选地树突状细胞或单核细胞是如USPN 10,023,841中所述地活化的。
在可供选择的实施方案中,提供了人抗体或人源化抗体的用途,该人抗体或人源化抗体能够Fc区特异性结合人FcγRI(CD64)受体但不结合或基本不结合其他的人FcγR,并且能够特异性结合细胞表面上表达的αvβ3(avb3)多肽,该用途用于
- 治疗或改善癌症或肿瘤,或晚期癌症或耐药性癌症,或
- 杀死癌症干细胞(CSC),
其中癌症或肿瘤、或晚期癌症、耐药性癌症或CSC在其细胞表面上表达αvβ3多肽。
在可供选择的实施方案中,提供了人抗体或人源化抗体,该人抗体或人源化抗体能够Fc区特异性结合人FcγRI(CD64)受体但不结合或基本不结合其他的人FcγR,并且能够特异性结合细胞表面上表达的αvβ3(avb3)多肽,该人抗体或人源化抗体用于:
- 治疗或改善癌症或肿瘤,或晚期癌症或耐药性癌症,或
- 杀死癌症干细胞(CSC),
其中癌症或肿瘤、或晚期癌症、耐药性癌症或CSC在其细胞表面上表达αvβ3多肽。
本发明的一个或多个示例性实施方案的细节在以下的说明书中阐述。本发明的其它特征、目的和优点将从本说明书和权利要求书中显而易见。
出于所有目的,本文引用的所有出版物、专利和专利申请均据此通过引用方式明确地并入本文。
附图说明
本文所示的附图仅用于说明本文提供的示例性实施方案,并不意味着限制由权利要求书所涵盖的本发明的范围。
图1A-图1B显示了抗体VITAXIN™的可变区的核苷酸序列和氨基酸序列:图1A显示了重链可变区的核苷酸序列和氨基酸序列(分别为SEQ ID NO: 1和SEQ ID NO: 2)并且图1B显示了轻链可变区的核苷酸序列和氨基酸序列(分别为SEQ ID NO: 3和SEQ ID NO: 4)。
图2A-图2B显示了单克隆抗体LM609的可变区的核苷酸和氨基酸序列;图2A显示了LM609重链可变区的核苷酸序列和氨基酸序列(分别为SEQ ID NO: 5和SEQ ID NO: 6),该可变区从氨基酸Glu1延伸到Ala117;并且图2B显示了LM609轻链可变区的核苷酸序列和氨基酸序列(分别为SEQ ID NO: 7和SEQ ID NO: 8)。
图3显示了轻链多肽(用于与如图1A所示的LM609重链多肽可变区的氨基酸序列配对)或其功能片段,该轻链多肽包括具有分别如SEQ ID NO: 9和SEQ ID NO: 10所示的核苷酸序列和氨基酸序列的可变区氨基酸序列。
在各个附图中相似的附图标记表示相同的元素。
具体实施方式
在可供选择的实施方案中,提供了通过使用(通过给予)人抗体或人源化抗体用于治疗或改善癌症或肿瘤例如晚期癌症诸如耐药性或转移性癌症或杀死癌症干细胞(CSC)的组合物和方法,其中癌症或肿瘤、晚期癌症、耐药性或转移性癌症、癌症干细胞在其细胞表面上表达αvβ3多肽,并且人抗体或人源化抗体能够特异性结合在效应细胞诸如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞的细胞表面上表达的αvβ3(avb3)多肽,其Fc区对人FcγRI(CD64)具有选择性亲和力,但对其他的FcγR不具有或基本上不具有选择性亲和力。通过向有需要的个体给予这些抗体或实施本发明提供的方法,这些人抗体或人源化抗体能够治疗、改善癌症或肿瘤、晚期癌症或耐药性癌症或由晚期癌症或耐药性癌症细胞或癌症干细胞(CSC)引起或引发或维持的癌症,或减缓其发展。在可供选择的实施方案中,给予的人抗体或人源化抗体诱导针对晚期癌症或耐药性癌症细胞或CSC的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)反应。
药物组合物和制剂
在可供选择的实施方案中,提供了用于治疗或改善晚期癌症诸如耐药性癌症或杀死癌症干细胞(CSC)的药物组合物和制剂,例如,包括人抗体或人源化抗体的药物组合物和制剂,该人抗体或人源化抗体能够特异性结合在效应细胞诸如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞的细胞表面上表达的αvβ3(avb3)多肽,其Fc区对人FcγRI(CD64)具有选择性亲和力,但对其他的FcγR不具有或基本上不具有选择性亲和力,以及方法,其中晚期癌症、耐药性癌症、癌症干细胞在其细胞表面上表达αvβ3多肽。在可供选择的实施方案中,药物组合物和制剂还包括另外的治疗剂,或还包括免疫细胞,诸如巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞和/或树突状细胞或其活化的形式,任选地包括已经与能够特异性结合细胞表面上表达的αvβ3(avb3)多肽的人抗体或人源化抗体体外预孵育的巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞和/或树突状细胞。
在可供选择的实施方案中,本文提供的组合物和用于实施本文提供方法的组合物使用药学上可接受的载体配制。在可供选择的实施方案中,用于实施本文提供方法的药物组合物可肠胃外、局部、口服、鞘内、舌下、直肠、阴道内、皮下或肌内(IM)给药或通过任何形式的局部给药,诸如通过气雾剂或透皮给药。药物组合物可以任何方式配制,并且可以各种单位剂量形式给药,这取决于病症或疾病和疾病程度、每个患者的基本医学状况、最终的优选给药方法等。关于制剂和给药技术的细节在科学和专利文献中有详细描述,参见例如Remington的《药学科学》(Pharmaceutical Sciences),Maack Publishing Co,Easton PA(“Remington的”)的最新版。
本文提供的治疗剂,例如包括抗αvβ3(avb3)抗体的治疗剂,以及用于实施本文提供的方法的抗体,可以单独给药或作为药物制剂(组合物)的组分给药,或与另一种活性剂,例如生长因子抑制剂同时、在其之前和/或之后给药,其中任选地,该生长因子抑制剂包括受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、Src抑制剂、抗代谢产物抑制剂、吉西他滨、GEMZAR™、有丝分裂毒物、紫杉醇、紫杉酚、ABRAXANE™、厄洛替尼、TARCEVA™、拉帕替尼、TYKERB™、西妥昔单抗、ERBITUX™、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和/或胰岛素生长因子抑制剂。
药物组合物和制剂,例如包括抗αvβ3(avb3)抗体的药物组合物和制剂,可以配制成以任何方便的方式用于人药或兽药的给药。
润湿剂、乳化剂和润滑剂,诸如月桂醇硫酸钠和硬脂酸镁,以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、风味剂和芳香剂、防腐剂、缓冲剂和/或抗氧化剂也可存在于组合物中。
本文提供的组合物的制剂和用于实施本文提供的方法的组合物的制剂包括适于口服、鼻、局部、肠胃外、直肠、皮下、舌下、眼内、肌内、鞘内和/或阴道内给药的那些制剂。
这些制剂可以方便地以单位剂量形式存在,并且可以通过药学领域众所周知的任何方法制备。可结合载体材料以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、特定的给药模式而变化。可结合载体材料以产生单一剂型的活性成分的量通常是该化合物产生治疗效果的量。
本文提供的药物制剂和用于实施本文提供的方法的药物制剂可以根据制药领域已知的任何方法制备。此类药物可以含有甜味剂、风味剂、着色剂和防腐剂。制剂可以与适合制造的无毒的药学上可接受的赋形剂混合。制剂可以包括一种或多种稀释剂、乳化剂、防腐剂、缓冲剂、赋形剂等,并且可以诸如液体、粉末、乳液、冻干粉末、喷雾剂、霜剂、洗剂、控释制剂、片剂、丸剂、凝胶剂、贴片上、植入物中等形式提供。
用于口服给药的药物制剂可以使用本领域众所周知的药学上可接受的载体以适当和合适的剂量配制。此类载体使药物能够配制成适于患者摄取的片剂、凝胶片、丸剂、粉剂、糖衣药丸、胶囊、液体、锭剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液、悬浮液等的单位剂量。口服使用的药物制剂可配制成固体赋形剂,任选地研磨所得混合物,如有需要,在加入合适的附加化合物后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣药丸芯。合适的固体赋形剂为碳水化合物填充剂或蛋白质填充剂,包括例如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其它植物的淀粉;纤维素,诸如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠;和树胶,包括阿拉伯树胶和黄蓍胶;和蛋白质,例如明胶和胶原蛋白。可以加入崩解剂或增溶剂,诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐(诸如藻酸钠)。
糖衣药丸芯具有合适的包衣,诸如浓缩的糖溶液,其还可以含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加入片剂或糖衣药丸包衣中以用于识别产品或表征活性化合物的量(即剂量)。本文提供的药物制剂和用于实施本文提供的方法的药物制剂也可口服使用,例如使用由明胶制成的推入式胶囊以及由明胶和包衣诸如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。推入式胶囊可以含有与填充剂或粘合剂(诸如乳糖或淀粉)、润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性剂。在软胶囊中,这些活性剂可溶解或悬浮在合适的液体中,诸如含或不含稳定剂的脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。
水性悬浮液可以含有如本文提供的与适用于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性剂,例如人抗体或人源化抗体,其能够Fc区特异性结合人FcγRI(CD64)受体但不结合或基本不结合其他的人FcγR,并且能够特异性结合细胞(任选地包括免疫细胞)表面上表达的αvβ3(avb3)多肽。此类赋形剂包括悬浮剂(诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶)以及分散剂或润湿剂,诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基十六醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。该水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种风味剂和一种或多种甜味剂(诸如蔗糖、阿司帕坦或糖精)。可以调节制剂的渗透压。
油基药物特别适用于对疏水活性剂(例如,抗αvβ3(avb3)抗体)进行给药以用于实施本文提供的方法。油基悬浮液可以通过将活性剂悬浮在植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)或这些油的混合物中来配制。参见例如美国专利号5,716,928(也参见美国专利号5,858,401),其描述了使用精油或精油组分来提高口服给药的疏水性药物化合物的生物利用度并降低该化合物在个体间和个体内的差异性。该油悬浮液可以含有增稠剂,诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂以提供适口的口服制剂,诸如甘油、山梨醇或蔗糖。这些制剂可以通过加入抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。作为可注射的油溶媒的示例,参见Minto (1997),《药理学及实验性治疗剂杂志》(J.Pharmacol. Exp. Ther.),第281卷,第93-102页。本文提供的药物制剂还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是如上所述的植物油或矿物油或这些油的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶(诸如阿拉伯树胶和黄蓍胶)、天然存在的磷脂(诸如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(诸如脱水山梨醇单油酸酯)和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物(诸如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。该乳化剂还可以含有甜味剂和风味剂,如糖浆和酏剂制剂中的甜味剂和风味剂。此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂或着色剂。
在实施本文提供的实施方案中,药物化合物还可以通过鼻内、静脉内(IV)、肌内、舌下、眼内和阴道内途径给药,包括栓剂、吹入剂、粉剂和气雾剂制剂(对于类固醇吸入剂示例,参见Rohatagi (1995),《临床药理学杂志》(J. Clin. Pharmacol.),第35卷,第1187-1193页;Tjwa (1995),《过敏、哮喘和免疫学年报》(Ann. Allergy Asthma Immunol.),第75卷,第107-111页)。栓剂制剂可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备,该赋形剂在常温下为固体但在体温下为液体,因此将在体内融化以释放药物。此类材料是可可脂和聚乙二醇。
在实施本文提供的实施方案中,配制成涂抹棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、霜剂、膏剂、糊剂、胶冻、涂剂、粉末和气雾剂的药物化合物可通过局部途径透皮递送。
在实施本文提供的实施方案中,药物化合物还可作为微球递送以在体内缓慢释放。例如,缓慢皮下释放的微球可以通过皮内注射给药;参见Rao (1995),《生物材料科学杂志:聚合物版》(J. Biomater Sci. Polym. Ed.),第7卷,第623-645页;作为可生物降解和可注射的凝胶制剂,参见例如Gao (1995),《药学研究》(Pharm. Res.)第12卷,第857-863页,1995年;或作为用于口服给药的微球,参见例如Eyles (1997),《药学和药理学杂志》(J.Pharm. Pharmacol.),第49卷,第669-674页。
在实施本文提供的实施方案中,药物化合物可以胃肠外给药,诸如通过静脉内(IV)给药或通过到体腔或器官内腔中给药。这些制剂可以包括溶解在药学上可接受的载体中的活性剂溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂是水和林格氏溶液(一种等渗氯化钠)。此外,无菌不挥发性油可以用作溶剂或悬浮介质。为此,可以使用任何温和的不挥发性油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外,脂肪酸诸如油酸同样可以用于制备可注射制剂。这些溶液是无菌的并且通常不含不期望的物质。这些制剂可以通过常规的、众所周知的灭菌技术灭菌。这些制剂可以含有接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质,诸如pH调节剂和pH缓冲剂以及毒性调节剂,例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中活性剂的浓度可以广泛变化,并且将主要基于流体体积、粘度、体重等,根据所选择的特定的给药模式和患者的需要来选择。对于IV给药,该制剂可以是无菌可注射制剂,诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以使用那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的悬浮液,诸如1,3-丁二醇溶液。给药可以通过推注或连续输注(例如,在指定的时间段内基本不间断地引入血管中)。
本文提供的药物化合物和制剂和用于实施本文提供的方法的药物化合物和制剂可以是冻干的。还提供了包括本文提供的组合物的稳定冻干制剂,其可以通过冻干包括本文提供的药物和填充剂(例如甘露醇、海藻糖、棉子糖和蔗糖或其混合物)的溶液来制备。一种制备稳定冻干制剂的方法可包括将约2.5 mg/mL蛋白质、约15 mg/mL蔗糖、约19 mg/mLNaCl和pH大于5.5但小于6.5的柠檬酸钠缓冲液的溶液冻干。参见例如美国专利申请号20040028670。
本文提供的组合物和制剂和用于实施本文提供的方法的组合物和制剂可以通过使用脂质体递送。通过使用脂质体,特别是当脂质体表面携带对靶细胞特异的配体或另外优先地针对特定器官时,人们可以集中将活性剂递送到体内的靶细胞中。参见例如美国专利号6,063,400;美国专利号6,007,839;Al-Muhammed (1996),《微胶囊化杂志》(J.Microencapsul.),第13卷,第293-306页;Chonn (1995),《当代生物技术述评》(Curr.Opin. Biotechnol.),第6卷,第698-708页;Ostro (1989),《美国医院药房杂志》(Am. J.Hosp. Pharm.),第46卷,第1576-1587页。
本文提供的制剂和用于实施本文提供的方法的制剂可以用于预防性治疗给药和/或治疗性治疗给药。在治疗应用中,以足以治愈、减轻或部分阻止病症、感染或疾病及其并发症的临床表现的量(“治疗有效量”)向已经患有病症、感染或疾病的受试者给予组合物。例如,在可供选择的实施方案中,本文提供的药物组合物以足以治疗或改善晚期癌症(诸如在其细胞表面上表达αvβ3多肽的耐药性癌症)或杀死在其细胞表面上表达αvβ3多肽的癌症干细胞(CSC)的量给药。足以实现这一点的药物组合物的量被定义为“治疗有效剂量”。对该用途有效的剂量方案和量(即“给药方案”)将取决于多种因素,包括疾病或病症的阶段、疾病或病症的严重程度、患者的大体健康状态、患者的身体状况、年龄等。在计算患者的剂量给药方案时,也考虑到给药模式。
剂量方案还考虑了本领域众所周知的药代动力学参数,即活性剂的吸收率、生物利用度、代谢率、清除率等(参见例如Hidalgo-Aragones (1996),《甾体生物化学和分子生物学杂志》(J. Steroid Biochem. Mol. Biol.),第58卷,第611-617页;Groning (1996),《药理学》(Pharmazie),第51卷,第337-341页;Fotherby (1996),《避孕》(Contraception),第54卷,第59-69页;Johnson (1995),《药物科学杂志》(J. Pharm. Sci.),第84卷,第1144-1146页;Rohatagi (1995),《药理学》(Pharmazie),第50卷,第610-613页;Brophy (1983),《欧洲临床药理学杂志》(Eur. J. Clin. Pharmacol.),第24卷,第103-108页;最新的Remington的,见上文)。现有技术允许临床医生确定针对每个个体患者、活性剂和所治疗的疾病或病症的剂量给药方案。对于用作药物的类似组合物提供的指南可以用作确定给予实施本文提供的方法的剂量给药方案(即,剂量时间表和剂量水平)是正确和适当的。
根据患者所需的和耐受的剂量和频率,可以给予单次或多次的制剂给药。制剂应提供足够量的活性剂以有效治疗、预防或改善如本文所述的病症、疾病或症状。例如,用于口服给予本文提供的组合物或用于实施本文提供的方法的组合物的示例性药物制剂可以是以每天每kg体重约0.1 μg至0.5 μg、至约20 μg、约50 μg、约100 μg或约1000 μg或更多μg的日剂量给药。在可供选择的实施方案中,所用剂量为每天每名患者每kg体重约1 mg至约4 mg。与口服给药相比,可以使用较低剂量进入血流、进入体腔或进入器官的内腔。在局部给药或口服给药或通过粉末、喷雾或吸入给药中可以使用基本上更高的剂量。制备肠胃外或非肠胃外给药制剂的实际方法对本领域技术人员是已知的或显而易见的,并且在如Remington的上述出版物中有更详细的描述。
本文提供的方法还可以包括与其它药或药物共同给药,例如,用于治疗癌症、感染性休克、感染、发热、疼痛和相关症状或病症的组合物。例如,本文提供的方法和/或组合物和制剂可以与抗生素(例如,抗菌或抑菌肽或蛋白质)特别是对革兰氏阴性细菌有效的抗生素、流体、细胞因子、免疫调节剂、抗炎剂、补体激活剂(诸如,包括胶原蛋白样结构域或纤维蛋白原样结构域(例如,纤维蛋白聚糖)或碳水化合物结合结构域的肽或蛋白质)等及其组合共同配制和/或共同给药。
作为药物组合物的抗体和抗原结合多肽
在可供选择的实施方案中,还提供了包括本文提供的抗体的组合物和方法,包括用于实施本文提供的方法的抗体。在可供选择的实施方案中,提供了给予这些抗体和多肽的组合物。
在可供选择的实施方案中,方法包括使用能够特异性结合在效应细胞诸如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞的细胞表面上表达的αvβ3(avb3)多肽的任一多肽,该多肽的Fc区对人FcγRI(CD64)具有选择性亲和力,但对其他的FcγR不具有或基本不具有选择性亲和力。
可供选择的实施方案可以使用“人源化”抗体,包括非人(例如鼠)抗体的形式,这种非人抗体是包括源自非人免疫球蛋白的最小序列(例如抗原结合片段)的嵌合抗体。在可供选择的实施方案中,人源化抗体是人免疫球蛋白,其中来自受体超变区(HVR)的残基(例如人抗体序列)被来自非人物种(供体抗体)超变区(HVR)的残基置换,其中非人物种诸如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物,这些物种的超变区具有期望的特异性、亲和力和能力。在可供选择的实施方案中,人免疫球蛋白的框架区(FR)残基被对应的非人残基置换以提高抗原结合亲和力。
在可供选择的实施方案中,人源化抗体可包括在受体抗体或供体抗体中未发现的残基。可以进行这些修饰以提高抗体亲和力或功能活性。在可供选择的实施方案中,人源化抗体可包括基本全部的至少一个、通常两个可变结构域,其中全部或基本全部的超变区对应于非人免疫球蛋白的超变区,并且全部或基本全部的抗体框架区是人免疫球蛋白序列的抗体框架区。
在可供选择的实施方案中,用于实施本文提供的实施方案的人源化抗体可以包括免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分,通常是人免疫球蛋白的Fc或源自人免疫球蛋白的Fc区。
然而,在可供选择的实施方案中,完全人抗体也可用于实施本文提供的实施方案,完全人抗体包括人抗体,该人抗体包括对应于人产生的抗体的氨基酸序列的氨基酸序列。人抗体的这种定义特别排除包括非人抗原结合残基的人源化抗体。
在可供选择的实施方案中,方法包括使用能够特异性结合αvβ3(avb3)整联蛋白多肽的人源化抗体,包括人源化VITAXIN™(MedImmune)或MEDI-523、埃达珠单抗、或MEDI-522或ABEGRIN™(MedImmune)。
在可供选择的实施方案中,方法包括使用人源化抗体,例如VITAXIN™,如美国专利号6,590,079、美国专利号7,422,744和美国专利号7,422,745中所述。在可供选择的实施方案中,用于实施本文提供的实施方案的抗体包括对αvβ3表现出选择性结合亲和力、并且包括重链多肽和轻链多肽的抗体,该重链多肽包括图1A所示的可变区氨基酸序列(SEQ IDNO: 1)或其功能区片段,该轻链多肽包括图1B所示的可变区氨基酸序列(SEQ ID NO: 2)或其功能区片段。
在可供选择的实施方案中,用于实施本文提供的实施方案的抗体包括“亲和力成熟的”抗体,例如,在一个或多个超变区中包括一个或多个改变的抗体,与不具有这些改变的亲本抗体相比,这些改变导致抗体对抗原(例如组蛋白甲基和/或乙酰转移酶)的亲和力提高。在可供选择的实施方案中,用于实施本文提供的实施方案的抗体是成熟的抗体,其对目标抗原(例如,组蛋白甲基和/或乙酰转移酶)具有纳摩尔或甚至皮摩尔的亲和力。亲和力成熟的抗体可通过本领域已知的方法产生。
在可供选择的实施方案中,用于实施本文提供的方法的抗体是:单克隆抗体LM609;单克隆抗体LM609在以下文献中描述,例如在Cheresh等,《生物化学杂志》(J Biol Chem.),1987年,第262卷,第36期,第17703-17711页,和美国专利号5,753,230,以及美国专利号6,590,079中。LM609是对整联蛋白αvβ3具有特异性的鼠单克隆抗体,参见例如Cheresh, D. A.,《美国国家科学院院刊》(Proc. Natl. Acad. Sci. USA),第84卷,第6471-6475页(1987),以及Cheresh等,《生物化学杂志》(J. Biol. Chem.),第262卷,第17703-17711页(1987)。LM609是针对M21细胞粘附受体(现在称为整合素αvβ3)产生的,并且与其反应。
LM609抑制M21细胞与αvβ3配体连接,诸如玻连蛋白、纤维蛋白原和血管性血友病因子(Cheresh和Spiro,同上),并且LM609也是αvβ3介导的病理的抑制剂,诸如肿瘤诱导的血管生成(Brooks等,《细胞》(Cell),第79卷,第1157-1164页(1994))、皮肤伤口肉芽组织发育(Clark等,《美国病理学杂志》(Am. J. Pathology),第148卷,第1407-1421页(1996))以及平滑肌细胞迁移,诸如再狭窄期间发生的迁移(Choi等,《血管外科杂志》(J. VascularSurg.),第19卷,第125-134页(1994);Jones等,《美国国家科学院院刊》(Proc. Natl.Acad. Sci.),第93卷,第2482-2487页(1996))。
在可供选择的实施方案中,用于实施本文提供的方法的抗体包括对αvβ3表现出选择性结合亲和力的嫁接LM609嫁接抗体,其包括重链多肽和轻链多肽,该重链多肽包括图1A所示的可变区氨基酸序列(SEQ ID NO: 2)或其功能片段,该轻链多肽基本包括具有分别如SEQ ID NO: 9和SEQ ID NO: 10(参见图3)所示的核苷酸和氨基序列的可变区氨基酸序列或其功能片段。
制造产品和试剂盒
提供了用于实施本文提供的方法的制造产品和试剂盒,包括能够特异性结合细胞表面上表达的αvβ3(avb3)多肽的人抗体或人源化抗体,该抗体的Fc区对人FcγRI(CD64)具有选择性亲和力,但对其他的FcγR不具有或基本上不具有选择性亲和力;和/或还包括巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞;并且任选地还包括用于实施本文提供的方法的说明书。
上述方面和实施方案中的任一个可与如在“发明内容”和/或“具体实施方式”部分中本文所公开的任何其他方面或实施方案组合。
如本说明书和权利要求中所用,除非内容另有明确说明,否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。
除非特别说明或从上下文显而易见,否则如本文所用,术语“或”应理解为包括性的,并且涵盖“或”和“和”两者。
除非特别说明或从上下文显而易见,否则如本文所用,术语“约”应理解为在本领域的正常容差范围内,例如在平均值的2个标准偏差内。约(术语“约”的使用)可以理解为在所述值的20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%内。除非上下文另有明确说明,否则本文提供的所有数值均由术语“约”修饰。
除非特别说明或从上下文显而易见,否则如本文所用,术语“基本上全部”、“基本上大部分”、“基本上全部的”或“大部分的”涵盖至少约90%、95%、97%、98%、99%或99.5%或更多的组合物参考量。
本文引用的每个专利、专利申请、出版物和文献的全部内容通过引用并入本文。上述专利、专利申请、出版物和文献的引用并不承认上述任何一项内容是相关的现有技术,也不构成对这些出版物或文献的内容或日期的任何承认。单独引用这些文件不应被解释为断言或承认任何文件的任何部分内容被认为是满足任何国家或地区专利申请法定公开要求的必要材料。尽管如此,保留在适当情况下依赖任何此类文件来提供审查机构或法院认为对要求保护的标的物至关重要的材料的权利。
在不背离本发明的基本方面的情况下,可以对上述内容进行修改。尽管已经参考一个或多个具体实施方案对本发明进行了充分详细的描述,但是本领域的普通技术人员将认识到,可以对本申请中具体公开的实施方案进行改变,并且这些修改和改进仍在本发明的范围和精神内。在缺少本文未具体公开的任何要素的情况下,可以适当地实施本文示例性描述的本发明。因此,例如,在本文的每种情况下,术语“包括”、“基本上由……组成”和“由……组成”中的任一个术语可以被其他两个术语中的任一个术语代替。因此,所采用的术语和表达方式被用作描述性的术语而非限制性的术语,不排除所示的和所描述的特征的等同物或其部分,并且认识到在本发明的范围内各种修改是可能的。
已经描述了本发明的多个实施方案。然而,可以理解,在不背离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改。因此,其他实施方案在以下权利要求的范围内。

Claims (12)

1.一种方法,所述方法用于:
- 治疗或改善癌症,任选地晚期癌症或耐药性癌症,或
- 杀死癌症干细胞(CSC),
其中所述癌症、所述晚期癌症、所述耐药性癌症或所述CSC在其细胞表面上表达αvβ3多肽,
所述方法包括向有需要的个体给予人抗体或人源化抗体,所述人抗体或人源化抗体能够Fc区特异性结合人FcγRI(CD64)受体但不结合或基本不结合其他的人FcγR,并且能够特异性结合细胞表面上表达的αvβ3(avb3)多肽,
其中任选地所述人FcγRI(CD64)受体在人巨噬细胞、中性粒细胞和/或树突状细胞的表面上表达,
借此诱导针对所述晚期癌症或耐药性癌症细胞或CSC的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)响应或反应。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述人抗体或人源化抗体包括单克隆抗体(mAb)LM609(MedImmune)或具有ATCC登录号HB9537的单克隆抗体或如美国专利序列号(USSN)5,753,230中所述的单克隆抗体。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述人抗体或人源化抗体包括VITAXIN™(MedImmune)或MEDI-523。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述人抗体或人源化抗体包括埃达珠单抗或MEDI-522或ABEGRIN™(MedImmune)。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法,所述方法还包括向所述有需要的个体给予另外的癌症治疗剂或疗法,
其中任选地,所述另外的癌症治疗剂包括紫杉醇。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中以约1 mg/kg至约8 mg/kg或约0.5mg/kg至约12 mg/kg的剂量向所述有需要的个体给予所述人抗体或人源化抗体。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述人抗体或人源化抗体经静脉内(IV)、鞘内、舌下、直肠、阴道内、皮下、口服或肌内(IM)给药,或原位注射或放置在所述癌症或肿瘤(任选地实体瘤)或所述晚期癌症或耐药性癌症或CSC的附近或邻近或内部,或通过原位放置或插入包括该人抗体或人源化抗体的植入物来给药。
8.根据权利要求5所述的方法,其中所述另外的癌症治疗剂或疗法包括选自以下单抗的抗体,或者是选自以下单抗的抗体:阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿夫土珠单抗、阿仑单抗、阿妥莫单抗、阿麦妥单抗、马安那莫单抗、阿西莫单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝伐珠单抗、比伐珠单抗、博纳吐单抗、本妥昔单抗、坎妥珠单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、西他土珠单抗、西妥木单抗、克利妥珠单抗、可那木单抗、达雷木单抗、曲齐妥单抗、杜利妥单抗、度司妥单抗、地莫单抗、达西组单抗、达洛珠单抗、依美昔单抗、埃罗妥珠单抗、恩妥昔单抗、厄妥索单抗、法妥组单抗、非拉妥组单抗、芬妥木单抗、法兰妥单抗、伏妥昔单抗、加尼妥单抗、吉妥珠单抗、吉妥昔单抗、格巴妥木单抗、替伊莫单抗、伊戈伏单抗、伊马曲单抗、英妥昔单抗、奥英妥珠单抗、英妥木单抗、伊匹木单抗、伊妥木单抗、拉贝妥珠单抗、来沙木单抗、林妥珠单抗、洛沃妥珠单抗、卢卡木单抗、马帕木单抗、马妥珠单抗、米拉组单抗、明瑞莫单抗、米妥莫单抗、莫昔妥莫单抗、那呐妥单抗、那普妥莫单抗、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗、诺伐木单抗、奥卡妥珠单抗、奥法木单抗、奥拉单抗、奥那妥珠单抗、莫奥珠单抗、奥戈伏单抗、帕尼单抗、帕萨妥珠单抗、帕曲妥单抗、培马单抗、帕妥珠单抗、平妥莫单抗、普利他单抗、雷妥莫单抗、雷曲妥单抗、利妥木单抗、利妥昔单抗、罗妥木单抗、沙妥莫单抗、西罗珠单抗、司妥昔单抗、辛妥珠单抗、索利托单抗、他珠单抗、他利妥莫单抗、替妥莫单抗、替妥木单抗、替加珠单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、图卡珠单抗、乌妥昔单抗、维妥珠单抗、沃瑟妥珠单抗、伏妥莫单抗、扎鲁木单抗和/或其任意组合。
9.根据权利要求5所述的方法,其中所述另外的癌症治疗剂或疗法包括生长因子抑制剂,其中任选地所述生长因子抑制剂包括受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、Src抑制剂、抗代谢产物抑制剂、吉西他滨、GEMZAR™、有丝分裂毒物、紫杉醇、紫杉酚、ABRAXANE™、厄洛替尼、TARCEVA™、拉帕替尼、TYKERB™、西妥昔单抗、ERBITUX™、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和/或胰岛素生长因子抑制剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中向所述有需要的个体给药之前,将多种所述人抗体或人源化抗体与所述人巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞和/或树突状细胞体外预孵育,
其中任选地所述人巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞和/或树突状细胞是活化的人巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞和/或树突状细胞,并且任选地所述树突状细胞是如USPN 10,023,841中所述地活化的,并且任选地所述单核细胞或树突状细胞是负载抗原的单核细胞或树突状细胞,并且任选地所述单核细胞或树突状细胞是负载抗原的活化的单核细胞或树突状细胞。
11.一种人抗体或人源化抗体的用途,所述人抗体或人源化抗体能够Fc区特异性结合人FcγRI(CD64)受体但不结合或基本不结合其他的人FcγR,并且能够特异性结合细胞表面上表达的αvβ3(avb3)多肽,所述用途用于
- 治疗或改善癌症或肿瘤,或晚期癌症或耐药性癌症,或
- 杀死癌症干细胞(CSC),
其中所述癌症或肿瘤、或所述晚期癌症、耐药性癌症或CSC在其细胞表面上表达αvβ3多肽。
12.一种人抗体或人源化抗体,所述人抗体或人源化抗体能够Fc区特异性结合人FcγRI(CD64)受体但不结合或基本不结合其他的人FcγR,并且能够特异性结合细胞表面上表达的αvβ3(avb3)多肽,所述人抗体或人源化抗体用于
- 治疗或改善癌症或肿瘤,或晚期癌症或耐药性癌症,或
- 杀死癌症干细胞(CSC),
其中所述癌症或肿瘤、或所述晚期癌症、耐药性癌症或CSC在其细胞表面上表达αvβ3多肽。
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