CN114127248A - 用于生长微生物的生物反应器 - Google Patents

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Abstract

公开了用于在含反应培养基和微生物的反应混合物(102A、102B)中生长微生物的生物反应器(100、200、400)。生物反应器包含第一反应室(104)、第二反应室(110)和连接第一反应室至第二反应室的连接构件(116、206、208、410)。第一反应室有用于容纳第一数量的微生物的第一体积、用于向其提供反应混合物的第一输入(106)和用于从中去除过量气体(122)的第一输出(108)。布置在第一反应室下游的第二反应室有用于容纳第二数量的微生物的第二体积、用于向其提供气体的第二输入(112)和用于从其中移除反应混合物的第二输出(114)。连接构件是允许反应混合物从第一反应室流动到第二反应室和允许气体从第二反应室流动到第一反应室的唯一输入。

Description

用于生长微生物的生物反应器
技术领域
本公开总体上涉及生长微生物，更具体地涉及用于生长微生物的生物反应器。
背景技术
微生物通常在最佳平衡的环境条件下生长在生物反应器中。最佳平衡的环境条件包括平衡量的营养物、气体、热量、pH和压力。通常，将营养物和气体溶解于液体培养基(例如水、肉汤等)中，供给至生物反应器中。然而，存在与将气体供给到液体培养基和使气体可用于微生物有效吸收有关的生物反应器相关联的问题。
传统上，生物反应器在限定的压力下将气体从生物反应器的底部接收至容纳在生物反应器中的液体培养基中。通常，气体从生物反应器底部上升到生物反应器顶部所花费的时间(称为“停留时间”)与微生物吸收气体成正比。此外，气体在液体培养基内形成泡泡(或气泡)，并且这种气泡的尺寸必须被最小化，以最大化由气泡覆盖的面积，使得气体被微生物吸收。因此，生物反应器装备有各种系统(例如气体喷洒器、泵、混合器、涡轮机、不同的几何装置(例如U形管装置)等)，用于将气体适当溶解在液体培养基中、增加停留时间以及将大尺寸气泡分解成小尺寸气泡(或缩小尺寸)。然而，尽管各种系统用于液体培养基的通气，仍有一部分气体不溶解并且在生物反应器的顶部积聚。此外，在缩小气泡期间，生物反应器中形成无液区(也称为空穴)。由此，未溶解的气体不可供微生物使用，并且无液区对生物反应器及其实施系统的能量效率产生负面影响。
此外，为了提高气体的利用，通常使用反应器级联。反应器级联采用串联的后续生物反应器以消耗最大量的气体。然而，传统反应器级联设置中的未使用气体在每个单独生物反应器顶部的顶部空间中到达尽头。未使用的气体在生物反应器的壁上以及彼此上施加压力，并导致危险(例如爆炸、高反应性等)。此外，这种系统只能支持缓慢生长的培养物(如哺乳动物细胞)的生长，但不支持密集的微生物生长。
在一个文件US3298821A中，描述了通过对废物材料进行需氧细菌消化以分解废物有机材料的同时在通常为矩形横截面的床上水平移动废物材料的工艺。该工艺包含在所述床中形成裂缝，该裂缝垂直于所述床的移动方向延伸穿过所述床的整个宽度，并从所述床的上表面向下延伸至所述床的底部，同时保持通常的矩形横截面构造所述床，由此可以通过使空气通过裂缝和所述床周围而对床进行受控的通气来促进有效和快速的需氧细菌消化。
在另一个文件CN102191277A中，描述了一种用于生产氢气的托盘式生物反应器。生物质交替地通过光纤托盘和U形热交换器托盘。在回流氢的气泡作用下，通过悬浮热交换和明暗发酵实现连续制氢的过程。
在又一个文件WO2014176852A1中，描述了一种含培养箱和泡发生器的微生物培养装置。该培养箱装备有泡引导结构，其中，有营养成分的泡由泡引导结构引导以向上移动。
在再一个文件KR101366260B1中，描述了一种生物反应器仪器。反应器提供用于污水-废水的净化处理空间。污水-废水入口管和空气入口管安装在反应器的底部。至少一个空气扩散板被固定成圆锥形，其轮廓上有狭缝，使污水-废水和空气向上穿过狭缝，同时在下部保留一部分空气。空气出口管和污水-废水出口管连接到反应器的顶端。
在又一个文件KR20080097893A中，描述了一种用于发酵有机废物的反应器，该反应器有几个室。垃圾入口和气体出口位于反应器的顶部。氧气扩散器和反应混合物出口位于反应器的底部。搅拌轴在预定角度范围内向前和向后旋转。此外，装备有搅动器，该搅动器从搅拌轴沿左右方向分支，该搅动轴穿过在反应器中形成的每个培养基层。
在再一个文件WO2014064338A1中，描述了一种用于加工有机废物的装置，该装置包含用于加工有机废物的容器、用于将有机废物供给到容器中的入口、用于将经处理的有机废物以废物的形式从容器中排出的出口、含用于在所述容器中承载有机废物的至少一个支撑结构的支撑构件、用于在至少一个支撑结构上移动有机废物以在所述容器中运送有机废物的移动构件、用于供给气体至所述容器中的供给构件和用于排放废气的气体排放构件。该供给构件被配置为将气体引导到承载在至少一个支撑结构上的有机废物中。所述移动构件被配置为将经由入口供给的有机废物沿从入口到出口的方向移动到容器中，以至少部分地防止进入的有机废物与容器中存在的有机废物混合。
在又一个文件US3314765A中，描述了一种含中空圆柱体的细菌消化器，该中空圆柱体在其顶部有用于接收垃圾的入口，而在其底部有用于排出经处理的有机材料的出口。圆柱体内的多个水平板将其细分为多个叠置鼓形隔室。每个板形成有至少一个传送端口以允许有机材料向下流动。同轴旋转轴构件从圆柱体的顶部到底部穿过所有的隔室。
因此，根据上述讨论，存在克服与传统生物反应器设计相关联的缺点的需求。
发明内容
本公开谋求提供用于在含反应培养基和微生物的反应混合物中生长微生物的生物反应器。本公开谋求提供生物反应器内反应混合物中气体的溶解度低和不完全利用的现有问题的解决方案。本公开的目的是提供至少部分克服现有技术中所遇到的问题的解决方案，并且提供生物反应器的有效且稳健的设计，该生物反应器实现了更久的气体停留时间，并因此使反应混合物中的气体得以几乎完全地利用以实现微生物的最佳生长。
一方面，本公开的实施方案提供了用于在含反应培养基和微生物的反应混合物中生长微生物的生物反应器，所述生物反应器包含：
-第一反应室，所述第一反应室用于在运行时容纳所述反应混合物，其中，所述第一反应室有：
-第一体积，所述第一体积用于容纳第一数量的微生物，
-第一输入，所述第一输入用于向所述第一反应室中提供所述反应混合物，并且
-第一输出，所述第一输出用于从所述第一反应室中去除过量气体；
-第二反应室，所述第二反应室布置在所述第一反应室的下游，用于在运行时容纳所述反应混合物，其中，所述第二反应室有：
-第二体积，所述第二体积用于容纳第二数量的微生物，微生物的所述第二数量大于微生物的所述第一数量，
-第二输入，所述第二输入用于向所述第二反应室中提供气体，并且
-第二输出，所述第二输出用于从所述第二反应室中去除所述反应混合物；和
-连接构件，所述连接构件用于连接所述第一反应室至所述第二反应室，在运行时，所述连接构件允许所述反应混合物从所述第一反应室流动到所述第二反应室并允许所述气体从所述第二反应室流动到所述第一反应室；
其中，
-所述连接构件是所述气体进入所述第一反应室的唯一输入并且是所述反应混合物进入所述第二反应室的唯一输入，并且
-所述连接构件的横截面积最多为所述第一反应室或所述第二反应室之一的横截面积的5％，
其中，所述生物反应器进一步包含收集器，所述收集器布置在所述第一反应室上并联接至所述第一输入和所述第一输出，所述收集器允许所述反应混合物流入所述第一反应室并且允许所述过量气体从所述第一反应室排出，且所述收集器被配置为用所述反应混合物填充到预定水平并且用所述过量气体填充所述反应混合物的顶部。
本公开的实施方案基本上消除或至少部分地解决现有技术中的上述问题，并且能够在生物反应器中有效地供给气体和增强气体的利用以实现微生物的最佳生长。另外，本公开的实施方案能够产生小尺寸的气泡以提供用于结合液体的较大表面积，从而确保反应混合物与气体的适当混合以被微生物吸收。
从附图和结合示例性的实施方案的具体实施方式与所附权利要求书，本公开的附加方面、优势、特征和目的将更加明显。
应当理解，本公开的特征是易于组合成各种组合，而不背离所附权利要求书所限定的本公开的范围。
附图说明
在结合附图阅读的情况下，更好地理解上述的发明内容以及以下的示例性的实施方案的具体实施方式。为了说明本公开，在附图中示出了本公开的示例性构造。然而，本公开不限于本文公开的特定方法和工具。此外，本领域技术人员将理解附图不是按比例绘制的。只要有可能，类似的元件都用相同的数字表示。
现在将仅以示例的方式参照以下图描述本公开的实施方案，其中：
图1是根据本公开的一个实施方案的生物反应器的结构图；
图2是根据本公开的另一个实施方案的生物反应器的结构图；
图3是根据本公开的一个实施方案的图1的收集器的示意图；
图4是根据本公开的又一个实施方案的生物反应器的结构图；并且
图5是根据本公开的再一个实施方案的生物反应器的结构图。
在附图中，采用带下划线的数字来表示带下划线的数字所在的项或带下划线的数字相邻的项。非下划线数字涉及由将非下划线数字连接到项的直线所标识的项。在数字是非下划线并且伴随有相关联的箭头的情况下，非下划线数字用于标识箭头所指的一般项。
具体实施方式
下面的具体实施方式说明了本公开的实施方案以及可以实现这些实施方案的方式。虽然已经公开了实施本公开的一些模式，但是本领域技术人员会认识到用于实施或实践本公开的其他实施方案也是可能的。
一方面，本公开的实施方案提供了用于在含反应培养基和微生物的反应混合物中生长微生物的生物反应器，所述生物反应器包含：
-第一反应室，所述第一反应室用于在运行时容纳所述反应混合物，其中，所述第一反应室有：
-第一体积，所述第一体积用于容纳第一数量的微生物，
-第一输入，所述第一输入用于向所述第一反应室中提供所述反应混合物，并且
-第一输出，所述第一输出用于从所述第一反应室中去除过量气体；
-第二反应室，所述第二反应室布置在所述第一反应室的下游，用于在运行时容纳所述反应混合物，其中，所述第二反应室有：
-第二体积，所述第二体积用于容纳第二数量的微生物，微生物的所述第二数量大于微生物的所述第一数量，
-第二输入，所述第二输入用于向所述第二反应室中提供气体，和
-第二输出，所述第二输出用于从所述第二反应室中去除所述反应混合物；和
-连接构件，所述连接构件用于连接所述第一反应室至所述第二反应室，在运行时，所述连接构件允许所述反应混合物从所述第一反应室流动到所述第二反应室并允许所述气体从所述第二反应室流动到所述第一反应室；
其中，
-所述连接构件是所述气体进入所述第一反应室的唯一输入并且是所述反应混合物进入所述第二反应室的唯一输入，并且
-所述连接构件的横截面积最多为所述第一反应室或所述第二反应室之一的横截面积的5％，
其中，所述生物反应器进一步包含收集器，所述收集器布置在所述第一反应室上并联接至所述第一输入和所述第一输出，所述收集器允许所述反应混合物流入所述第一反应室并且允许所述过量气体从所述第一反应室排出，且所述收集器被配置为用所述反应混合物填充到预定水平并且用所述过量气体填充所述反应混合物的顶部。
本公开提供前面提及的用于在含反应培养基和微生物的反应混合物中生长微生物的生物反应器。本公开的生物反应器包含两个或更多个彼此垂直(向下游)布置的反应室，反应室通过连接构件连接。以向下游排列布置的反应室允许反应培养基和气体沿逆流方向流动。逆流方向使得气体在反应混合物中的停留时间更长，从而使得气体被有效地消耗以实现微生物的最佳生长。生物反应器被布置成形成最佳尺寸的气泡，这进一步使得能够有效消耗气体以实现微生物的最佳生长。有益地，生物反应器的设置及反应混合物和气体的逆流使得在不同的反应室中保持不同的生长期，从而使得于最顶端的反应室生长开始，并且在最底腔中是晚期生长。此外，生物反应器在生长时提供微生物的有效收回(withdrawal)，以提供用于生长微生物的总节能生物反应器。此外，生物反应器设置了容器(即收集器)以收集仅在收集器顶部的标称容积处的过量气体，这使生物反应器更安全。
本公开提供了用于在含反应培养基和微生物的反应混合物中生长微生物的生物反应器。在整个本发明中，术语“生物反应器”是指在限定的和受控的物理和化学条件下，用于培养细胞、生长微生物以及由此产生药学上感兴趣生物分子所需的生物和/或生化反应的容器。药学上感兴趣的生物分子可以选自含但不限于疫苗、药物、激素、酶、抗体、生物药物、质粒DNA、病毒、噬菌体、蛋白质、肽和脂质的组，这些生物分子使用在良好生产规范(GMP)条件下遵循良好生产规范的工艺生长。生物反应器可以有诸如圆柱形、圆锥形、矩形体形(cuboidal)或立方体形(cubical)的形状。可选地，生物反应器的形状可以基于生物反应器的期望体积和用途来选择。例如，与有相同高度和截面面积的矩形体生物反应器相比，圆柱形生物反应器有更大的体积。可选地，生物反应器的体积为例如10升、100升、200升、1000升、5000升、10000升、20000升、50000升、100000升、200000升等。
在一个实施方案中，生物反应器由对在生物反应器中加工的内容物惰性的材料制造。在一个例子中，用于制造的材料可以是不锈钢(例如类型304、316或316升)、其它合适的金属或合金、玻璃材料、纤维、陶瓷、塑料材料和/或它们的组合。此外，制造材料通常是防水的并且足够强以承受各种生物、生化和/或机械工艺的磨损影响(例如微生物浓度、生物质生产、搅拌力、通气力、操作压力、温度、酸、碱等等)。通常，生物反应器有足够的厚度以容纳反应混合物的重量，并执行各种生物、生化和/或机械工艺。在一个例子中，容纳大重量反应混合物的生物反应器因此可以有大厚度。此外，生物反应器优选地应保持灭菌条件(例如在121℃和2.5bar的压力下用水蒸气进行蒸汽灭菌)。
在整个本发明中，术语“反应混合物”是指进料至反应室内的用于微生物生长的成分。反应混合物包含反应培养基和微生物。反应培养基包括有或没有营养物的液相，并且用作微生物的营养物和生长培养基。可选地，液相选自含水、海水、淡盐水、再循环工艺水(例如乳制品流出物、盐水培养基)的组和/或它们的组合。此外，液相可包含添加的营养物，包括碳、镁、钾、磷、硫、铁、锌、锰、氮(例如以氨、尿素、硝酸盐、亚硝酸盐、氨基酸、蛋白质(可溶的、不溶的或经水解的)的形式)、动物副产物、乳制品废弃物、酵母、脂肪酸、醇、多糖、矿物质、维生素、生长因子、酸、碱、抗生素、消泡剂、表面活性剂等。
应当理解，反应混合物包含用作在最佳生长条件下产生更多微生物的起始材料的微生物接种物。术语“微生物”是指藻类、细菌、蓝细菌、酵母、真菌、古细菌等。生物反应器提供微生物生长所需的限定的和受控的生理条件。可选地，生物反应器用于培养真核细胞，包括植物细胞、真菌、杂交瘤细胞系等等。最初，用来自维持无菌的微生物培养的一定体积的接种物接种生物反应器。此外，允许微生物在受控的环境中生长限定的一段时间以实现最佳生长。微生物的最佳生长与其生物质或微生物生长的副产物有关，随后收获以供以后使用。可选地，在生物反应器外部(例如在无菌摇瓶中)，在无菌条件下制备反应混合物，然后在无菌条件下转移至反应室。
根据实施方案，气体包括但不限于氧气、二氧化碳、一氧化碳、氮气、氢气、惰性气体、氮氧化物、甲烷等等。应当理解，除了营养培养基之外，微生物需要气体以实现最佳生长。气体溶解在生物反应器内的反应混合物中。例如，以溶解形式向微生物提供氧气。通常，通过称为通气的工艺向微生物连续提供溶解氧。反应混合物中溶解的气体与气体的停留时间成正比。在整个公开中，本文所使用的术语“停留时间”是指气体在生物反应器中花费的持续时间。在一个例子中，在反应混合物中呈气泡形式的气体的停留时间可以为10-30分钟。可选地，与大气泡相比，小气泡有更高的表面积/体积，因此有更小的浮力，因此有更长的停留时间。
在整个本公开中，术语“反应室”是指生物反应器内执行生物和/或生化反应的容器，其中，反应物腔室可以有特定形状，例如圆柱形、圆锥形、矩形体形或立方体形。通常，反应室是有特定体积的三维中空结构或器皿(container)。例如，三维体积可以由诸如长度、高度、宽度、直径等的尺寸参数限定。此外，反应室可包括均匀截面、不均匀截面或它们的组合。
生物反应器包含第一反应室和第二反应室。通常，生物反应器包含两个(即第一和第二)或更多个反应室。此外，第一反应室和第二反应室在结构上彼此类似，例如基于尺寸、构造材料等。或者，第一反应室和第二反应室可以在结构上不同。应当理解，第一反应室和第二反应室可以在功能上彼此相似。此外，基于生物反应器中的反应室的数量，可以增加反应混合物中的气体的停留时间，这反过来又可以增加反应混合物中的气体的溶解，从而能够实现生物反应器中微生物的最佳生长。此外，基于微生物的期望产量或产出，生物反应器可包括更小(例如，2-10)或更大(例如，11-20)数量的反应室。
在运行时，第一反应室容纳反应混合物。应当理解，本公开中使用的术语“运行时”将被解释为不仅限于给定用户操作生物反应器，也包括生物反应器的结构和功能方面。此外，运行期间的第一反应室包括处于停滞期(微生物的生长即将开始或刚开始)、对数期(微生物的生长快速增加)或静止期(生长已经停止或即将停止)的至少一个生长期中的微生物。或者，在不断添加生长培养基并且不断去除反应混合物的连续培养的情况下，微生物的生长可达到恒定生长速率的稳态。
第一反应室有用于容纳第一数量的微生物的第一体积。术语“第一体积”是指基于第一反应室的尺寸在第一反应室内创造的空间。在一个例子中，圆柱形状的第一反应室包括基于第一反应室的高度和半径的第一体积。在另一例子中，当第一反应室包括矩形体形状时，第一体积基于第一反应室的长度、尺寸和高度。此外，应当理解，在运行期间，向有第一数量的微生物的第一反应室中提供或进料反应混合物。通常，微生物的第一数量是存在于容纳在第一反应室中的反应混合物中的微生物的数量或百分比。
第一反应室有用于向第一反应室提供反应混合物的第一输入。可选地，第一输入是有一定长度的管状结构，其用作向第一反应室提供生长培养基的入口。用于第一输入的生长培养基可以从生长培养基储存单元中提供，该生长培养基储存单元可以位于生物反应器外部。此外，可以采用泵以允许生长培养基从反应生长培养基单元流动到第一反应室。另外，第一输入可操作地联接到(coupledto)调节器，用于调节生长培养基经由第一输入到第一反应室的供给。通常在工艺开始时通过单独的进料入口将细胞一次进料到第一反应室。
第一反应室有用于从第一反应室去除过量气体的第一输出。与第一输入类似，第一输出是有一定长度的管状结构，其用作来自第一反应室的过量气体的出口。可选地，第一输出可操作地联接到调节器用于调节过量气体经由第一输出的流出。在整个本公开中，术语“过量气体”是指一部分或数量的过量或未使用的气体，即未被微生物消耗。通常，基于预定量向生物反应器提供气体，该预定量是基于反应混合物中存在的微生物的数量。换句话说，基于要生长的微生物的期望量和了解微生物利用气体的能力，确定气体和反应混合物的量。此外，过量的气体是在生物反应器的反应混合物中没有适当混合的气体，因此无法被微生物消耗。此外，过量气体是有较大气泡尺寸并且因此不能覆盖生物反应器内反应混合物中的最大面积的气体。可选地，过量气体的量取决于微生物生长期的不同长度。可选地，过量气体的量取决于用于微生物生长的策略(例如：需氧生长、厌氧生长、微需氧生长等)。此外，第二反应室的过量气体被第一反应室接收。随后，从第一反应室中去除的过量气体可以储存在布置在第一输出和第二输入之间的过量气体储存单元中。
生物反应器进一步包含布置在第一反应室上并联接到第一输入和第一输出的收集器。术语“收集器”是指器皿或容器，其尺寸比反应室的尺寸小得多，并布置在第一反应室上。收集器布置在第一输入和第一输出的下游，即布置在第一反应室与第一输入和第一输出之间。收集器允许反应混合物流入第一反应室，并且允许过量气体从第一反应室中排出。
收集器被配置为用反应混合物填充到预定的水平，并在反应混合物的顶部填充过量的气体。通常，反应混合物通过第一入口进料到收集器中，从而使得反应混合物由第一反应室接收，然后由第二反应室接收。一旦第一和第二反应室被填充，收集器也被填充。应当理解，可以调节反应混合物的流动，从而使得第一反应室和第二反应室完全充满反应混合物，而收集器部分充满反应混合物。因此，收集器中反应混合物的预定水平可以涉及当反应混合物占据收集器体积的一半并且过量气体占据收集器体积的另一半时的状态。应当理解，过量气体占据收集器中反应混合物上方的空间。收集器被配置为使得收集器中用于过量气体的顶部空间较小，这反过来又使得收集器中过量气体的积累最小化。实际上，收集器提供了两种不同的技术效果。首先，收集器使得反应混合物进入第一反应室，并使过量气体从第一反应室中排出。其次，收集器用作容器，该容器被配置为用反应混合物填充至预定水平，所以过量气体位于反应混合物的顶部(即，在收集器的剩余体积中)。在操作中，反应混合物完全填充第一反应室和第二反应室，并且反应混合物部分填充收集器至预定水平，因此允许过量气体仅占据收集器的剩余体积。过量的气体是潜在危险的，即由于在它们混合时发生不希望的反应。因此，通过采用收集器，可以有效地调节这些潜在危险气体在反应室中的积累。因此，收集器的技术效果是调节第一反应室中潜在危险气体的积累。
收集器包含入口/出口，以允许反应混合物流入第一反应室并且允许过量气体从第一反应室中排出。更可选地，收集器包含入口/出口中的粗过滤器，以使得收集器能够去除沉积在反应室上，导致反应室结垢和/或腐蚀的粗悬浮颗粒。更可选地，粗过滤器安装在单独的开口上，该开口布置在连接至第一反应室的收集器的底端。
第二反应室布置在第一反应室的下游。在运行时，第二反应室容纳反应混合物。应当理解，在本公开中使用的术语“在运行时”将被解释为不仅限于给定用户操作生物反应器，也包括生物反应器的结构和功能方面。第二反应室垂直定位在第一反应室的下方。上述的布置使得反应混合物能够从第一反应室流动至第二反应室。第一反应室和第二反应室的所述布置进一步允许气体从第二反应室流向第一反应室(这将在下文中更详细地解释)。由于重力作用，反应混合物从第一反应室流向第二反应室。然而，由于重力和浮力的影响，气体从第二反应室流向第一反应室。
可选地，第一反应室以第一反应室和第二反应室两者共用一个共同的垂直轴的方式定位在第二反应室的顶部。或者，第一反应室可以定位在第二反应室的顶部上，从而使得它们不共享共同垂直轴，即第二反应室定位在第一反应室的邻近且下游。在这种情况下，第一反应室和第二反应室垂直地间隔开。在另一个实施方案中，第二反应室不定位在第一反应室的下方，而是垂直地间隔开，使得第二反应室的顶表面在第一反应室的底表面之上。
根据一个实施方案，第一反应室定位在第一高度，并且第二反应室定位在生物反应器基底上方的第二高度，优选第二高度为0，即第二反应室直接定位在生物反应器基底上。可选地，附加的反应室可以以相对于彼此及第一和第二反应室的垂直排列布置在第一反应室和第二反应室之间。在一个例子中，第一反应室定位在生物反应器底部上方的高度H1处，第二反应室定位在高度H2处，使得H1大于H2。在这样的例子中，第三反应室可定位在生物反应器底部上方的高度H3处，第四反应室定位在高度H4处，并且第五反应室定位在高度H5处，使得H3小于H1，H4小于H3并且H5小于H4。
第二反应室容纳反应混合物。如上文所解释的，第二反应室从第一反应室接收反应混合物。应当理解，在第二反应室中，微生物处于生长期。此外，第二反应室有用于容纳第二数量的微生物的第二体积，在稳态条件下，微生物的第二数量大于微生物的第一数量。术语“第二体积”是指基于第二反应室的尺寸在第二反应室内创造的空间。在一个例子中，第二反应室可包括有基于第二反应室的高度和半径的第二体积的圆柱体。此外，如上文提及的，第二反应室可以在结构上与第一反应室相同或不同。
第二反应室中微生物的第二数量大于第一反应室中微生物的第一数量。通常，与第一反应室中微生物的生长相比，第二反应室中微生物的生长更多，这将在本文稍后更详细地解释。
第二反应室有用于向第二反应室提供气体的第二输入。可选地，第二输入是有一定长度的管状结构，其用作向第二反应混合物提供气体的入口。第二输入可以提供在第二反应室的侧壁上。此外，第二输入可以提供在第二反应室的底端。用于第二输入的气体可以从气体储存单元中提供，该气体储存单元可以位于生物反应器外部。此外，可以采用泵以允许气体从气体储存单元流向第二反应室。另外，第二输入可操作地联接到调节器，用于调节经由第二输入进入第二反应室的气体的供给。可选地，气体可以在压力下储存在气体储存单元中，即处于压缩状态。此外，气体的流量可由控制器装置控制，即控制器装置可调节要从气体储存单元流到第二反应室的气体的量和/或速度。在一个例子中，气体的流量在0.1-2气体体积/反应混合物体积/分钟(vvm)的范围内。
可选地，第二输入可以包含有用于创造气泡的多个开口的喷嘴。喷嘴(例如，喷洒器)可以在第二输入末端用作突出物，并且包含多个开口(例如小孔)，以将气体作为气泡分散到第二反应室中。通过喷嘴的多个开口喷洒的气体产生小气泡和大气泡的组合。此外，喷嘴中的开口的直径能是例如0.5-200μm(微米)，优选1-30μm，更优选3-10μm。喷嘴中的开口的直径能是例如从0.5、0.7、1、2、3、5、7、10、15、20、22、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140或150μm至1、2、3、5、7、10、15、20、22、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200μm。可选地，气泡的形状是管状、球形、半球形、椭圆形、半椭圆形和/或它们的组合中的任一种。术语“喷洒”(sparge)、“喷洒的”(sparged)或“喷洒”(sparging)是指通过使用喷洒器(或扩散器或喷嘴)将气体喷射到诸如反应混合物的液体中的工艺。可选地，喷洒用于将气体溶解到液体中(例如在通气和碳化中)，用于在诸如发酵、臭氧化、氧化、氢化等等应用中的进一步反应。可选地，使用喷洒以从反应混合物中去除污染物(例如在剥离应用中等等)。
在一个实施方案中，第二输入包含多个通道，每个通道用于输送要提供给第二反应室的气体的单独气体。在一个例子中，在分离时，第二输入包括至少形成用于气体的两个或更多个通道。多个通道中的每一个用作专用输入，用于输送要向第二反应室中提供的气体的单独气体。专用输入防止气体混合，气体混合可能导致不希望的反应(例如放热反应)。在一个例子中，第二输入包含输送氧气的第一通道、输送二氧化碳的第二通道、输送氢气的第三通道等等。可选地，第二输入可以由布置在第二反应室中的不同位置处的一组第二入口形成。
第二反应室有用于从第二反应室去除反应混合物的第二输出。类似于第二输入，第二输出是有一定长度的管状结构，其用作含来自第二反应室的第二体积的微生物的反应混合物的出口。可选地，第二输出可操作地联接到调节器，用于调节反应混合物经由第二输出的流出。可选地，第二输出可以提供在第二反应室的侧壁上。此外，第二输出可以提供在第二反作用腔室的底端并且与第二输入相对。可选地，采用泵从第二反应室中去除反应混合物。如上文所解释，第二反应室中的微生物的第二数量大于第一反应室中的微生物的第一数量。应当理解，从第二反应室中去除的反应混合物有处于晚期生长期，即对数期的微生物。具体地，由第二入口提供的气体主要与第二反应室的反应混合物接触，允许存在于第二反应室的反应混合物中的微生物基本上消耗气体并引起其显著生长。因此，与第二反应室的顶端的微生物相比，第二反应室的底端的微生物获得更好或更大的生长速率。可选地，第二反应室的反应混合物不断从反应室中移除以容纳第一反应室的反应混合物(处于滞后期或早对数期)，以实现第二反应室中的最佳生长。可选地，从第二反应室去除的反应混合物储存在输出反应混合物储存单元中。
在一个实施方案中，第一反应室和第二反应室中的每一个进一步包含用于混合其中的反应混合物和气体的搅拌器装置。本文中的术语“搅拌器装置”是指用于混合气体和反应混合物的旋转装置。搅拌器装置搅动反应混合物和气体，这增加了第一和第二反应室内的压力。此外，搅拌器装置使反应混合物沿限定的方向(远离中心且以圆形方式)流动，以确保反应混合物与气体的适当混合。在一个例子中，搅拌器装置被配置为并且可操作以沿顺时针方向、逆时针方向或两者旋转。此外，搅拌器装置的转速可以在例如100-1000rpm或400-600rpm的范围内。例如，转速可以从100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700或750rpm直到200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000rpm。
在一个实施方案中，搅拌器装置包含电动机、连接到电动机的轴和布置在轴上的叶片。特别地，电动机的轴借助联轴器直接联接到搅拌器装置的轴的端部，以允许电动机的轴的旋转传递到搅拌器装置的轴。应当理解，电动机安装在第一反应室和第二反应室的外部，并且轴和叶片设置在第一反应室和第二反应室的内部。或者，电动机的轴可使用皮带和滑轮装置联接至搅拌器装置的轴的端部。叶片牢牢地联接在搅拌器装置的轴上，并且可操作以随着轴的旋转而旋转。可选地，叶片包含以垂直间隔开的方式刚性地联接至轴的一组(group)或一套(set)叶片。更可选地，每组叶片中可以包含两个或更多个叶片。如本文提及的，每个第一和第二反应室中包含单独的搅拌器装置。或者，第一反应室和第二反应室可以包括共同的搅拌器装置，即有穿过第一反应室和第二反应室两者的轴。此外，叶片联接至轴，并且轴联接至电动机(直接或使用皮带和滑轮装置)。
在一个实施方案中，生物反应器进一步包含布置在轴上，邻近叶片的盘。盘使得能够在第一和第二反应室中的每一个内创造子室。例如，第一反应室中的给定的盘创造第一子室和第二子室。在一个实施方案中，盘配置为有与第一反应室和第二反应室中的一个的横截面积相符的形状。此外，盘包含小于该横截面积的尺寸以在盘和第一反应室或第二反应室之间创造狭窄的空间。该狭窄的空间使得反应混合物能够在子室之间(即从第一子室至第二子室)流动(由于重力而向下)。此外，气体在子室之间(即从第二子室至第一子室)流动(由于浮力而向上)。盘增加了气体的停留时间。此外，盘提高了反应混合物与气体的混合效率。
在一个实施方案中，生物反应器进一步包含气体再循环装置，该气体再循环装置布置在第一输出和第二输入之间以用于再循环过量气体。应当理解，气体再循环装置基本上包括长通道或管状结构，该长通道或管状结构将第一反应室的第一输出流体地联接至第二反应室的第二输入。可选地，气体再循环装置联接到过量气体储存单元和气体储存单元。气体再循环装置可以包括用于控制过量气体流动的阀和调节器。另外，气体再循环装置可以包括本领域已知的气体分离装置。可操作气体分离装置以将气体的混合物分离成单独气体，随后传输到第二反应室的第二输入。在一个例子中，气体再循环装置去除可能存在于过量气体中的任何杂质。
生物反应器包含用于连接第一反应室至第二反应室的连接构件，该连接构件在运行时，允许反应混合物从第一反应室流动至第二反应室并且允许气体从第二反应室流动至第一反应室。在整个本公开中，术语“连接构件”是指布置在第一和第二反应室之间的通道，以使它们之间的反应混合物和气体能够流动。通常，生物反应器包括在反应室之间的单个连接构件。例如，在生物反应器包含第一反应室、第二反应室、第三反应室和第四反应室的情况下，在第一反应室和第二反应室、第二反应室和第三反应室以及第三反应室和第四反应室之间布置单个和单独的连接构件。在另一个实施方案中，生物反应器可包括在反应室之间的多个连接构件。
根据一个实施方案，连接构件能够向反应混合物和气体提供逆流，这反过来又允许气体在生物反应器中停留时间更长。反应混合物和气体的逆流使得气体能够被微生物有效地消耗，以实现其最佳生长。这也可减少反应室中产生的过量气体。
连接构件是气体向第一反应室的唯一输入并且是反应混合物向第二反应室的唯一输入。通常，连接构件用作气体从第二反应室进入第一反应室的唯一输入(或提供唯一通道)。如上文提及的，用于气体的第二输入布置在第二反应室上，因此，由于重力和浮力，气体倾向于从第二反应室移动到第一反应室。连接构件进一步用作反应混合物由于重力而从第一反应室进入第二反应物腔室的唯一输入(或提供唯一通道)。如上文提及的，用于反应混合物的第一输入布置在第一反应室上，因此反应混合物由于重力而倾向于从第一反应室移动到第二反应室。应当理解，气体的唯一输入将增加反应室中气体的停留时间。
此外，连接构件的横截面积最多为第一反应室或第二反应室之一的横截面积的5％。应当理解，连接构件有特定的尺寸，该尺寸使得特定量的反应混合物和气体能够流过那里。此外，与室的尺寸相比，连接构件的尺寸小得多。选择最多5％的尺寸的技术效果是限制气体流动。如果尺寸大于5％，则从第二腔室到第一腔室的气体流动太快。气体流动太快使得气体无法在第二反应室中反应足够的时间。
在一个实施方案中，用于连接第一反应室至第二反应室的连接构件是长度为L1的中空结构。在另一个实施例中，用于将第一反应室连接到第二反应室的装置是长度为L2的管。长度L2可以大于上述的长度L1。在一个实施方案中，连接构件是长的或短的中空结构，用作第一和第二反应室之间的通道。此外，连接构件可以通过焊接牢牢地联接，或者可以借助螺纹、螺母、螺钉、铆钉等可拆卸地联接到第一和第二反应室。应当理解，基于反应室的相对位置，连接构件可以包括不同的长度。例如，在第一反应室和第二反应室共用共同的垂直轴线并且第二反应室定位在第一反应室正下方的情况下，则连接构件是长度为L1的短的空心结构，例如是短的空心圆柱形件，即有一定直径的(如第一反应室的直径的约10％(诸如第一反应室的直径的5、7、10、12或20％))。或者，在第一反应室和第二反应室没有共用垂直轴线并且垂直间隔开的情况下，则连接构件是长的中空结构，即有大于长度L1的长度L2的管。这种管的直径能是例如第一反应室的直径的约10％(如第一反应室的直径的5、7、10、12或20％)。
根据一个实施方案，本公开的生物反应器可以包括用于在反应混合物中生长微生物的单一反应室。在这种情况下，向单个反应室中提供气体和反应混合物，即，诸如第一输入和输出的元件以及第二输入和输出将被布置在单个反应室上。此外，生物反应器包含相对于单一反应室的单一搅拌器装置。如上文提及的，搅拌器装置包含轴、电动机和叶片。此外，搅拌器装置进一步包括布置在轴上邻近叶片的一个或更多个盘。盘将在单个反应室内创造子反应室。此外，盘的尺寸小于单个反应室的横截面积，从而在子反应室之间创造狭窄的通道。狭窄的通道允许反应混合物和气体在子反应室之间沿逆流方向流动。换句话说，狭窄的通道充当用于子反应室的连接构件，这使得气体和反应混合物之间能够逆流。因此，反应室的顶部和底部之间的浓度差大于传统反应室中的浓度差，在没有盘的情况下，但是子反应室之间的交换仍然大于反应器级联中的交换。此外，可操作盘与叶片一起转动以在单一反应室内混合气体与反应混合物。
另一方面，本公开的实施方案提供了一种用于生长微生物的方法，包含：
-提供含反应培养基和微生物的反应混合物；
-提供气体；
-通过使气体和反应培养基沿逆流方向流动以混合气体与反应培养基；以及
-收回生长的微生物和/或过量气体。
附图的具体描述
参照图1，根据本公开的一个实施方案，显示了用于生长微生物的生物反应器100的结构图。生物反应器100包含用于容纳反应混合物102A的第一反应室104。第一反应室104有用于容纳第一数量的微生物的第一体积、用于向第一反应室104提供反应混合物102A的第一输入106以及用于从第一反应室104中去除过量气体(在后文中详细说明)的第一输出108。
生物反应器100包含布置在第一反应室104下游的第二反应室110，用于容纳反应混合物102B。第二反应室110有用于容纳第二数量的微生物(在反应混合物102B中)的第二体积。第二反应室110有用于向第二反应室110提供气体的第二输入112和用于从第二反应室110去除反应混合物102B的第二输出114。
生物反应器100包含用于连接第一反应室104至第二反应室110的连接构件116。连接构件116允许反应混合物102A从第一反应室104流向第二反应室110，并且允许气体从第二反应室110流向第一反应室104。反应混合物(如反应混合物102A和102B)的流动用实线箭头表示，而气体流动用虚线箭头表示。如图所示，连接构件116包括长度L1，并且第二反应室110定位在第一反应室104的正下方。
生物反应器100进一步包含布置在第一反应室104上并联接到第一输入106和第一输出108的收集器118，用于分别允许反应混合物(例如反应混合物102)流入第一反应室104并允许过量气体122从第一反应室104排出。如图所示，收集器118被配置为用反应混合物102C填充到预定水平120，并用过量气体122填充在反应混合物102C的顶部。应当理解，反应混合物，即102A、102B和102C，分别基于其容纳第一和第二反应室104、110和收集器118中而被描述。
第一反应室104和第二反应室110中的每一个进一步包含用于混合其中反应混合物102A、102B和气体的搅拌器装置124。搅拌器装置124包含电动机126、连接到电动机126的轴128和布置在轴128上的叶片130。
参照图2，根据本公开的另一个实施方案，显示了用于生长微生物的生物反应器200的结构图。应当理解，生物反应器200在功能上和基本结构上类似于图1的生物反应器100。例如，生物反应器200包括有第一输入106和第一输出108的第一反应室104。生物反应器200进一步包括搅拌器装置124和布置在第一反应室104上的收集器118。生物反应器200包括有第二输入112和第二输出114的第二反应室110。然而，生物反应器200包括第一和第二反应室104、110之间的第三(或中间)反应室202。第三反应室202包括用于容纳第三数量的微生物的第三体积，该第三数量小于(第二反应室110的)微生物的第二数量并且大于(第一反应室104的)微生物的第一数量。此外，第一反应室104通过连接构件206联接至第三反应室202，第二反应室110通过连接构件208联接至第三反应室202。
参考图3，根据本公开的一个实施方案，显示了图1的收集器118的示意图。如图所示，收集器118联接至第一输入106和第一输出108。在运行时，收集器118被配置为用反应混合物102C填充到预定水平120，并用过量气体122填充反应混合物102C的顶部。收集器118包含入口/出口302，以允许反应混合物102C流入第一反应室104(显示在图1中)，并允许过量气体从第一反应室104排出。
参照图4，根据本公开的又一个实施方案，显示了用于生长微生物的生物反应器400的结构图。应当理解，生物反应器400在功能上和基本结构上类似于图1的生物反应器100。例如，生物反应器400包括有第一输入106和第一输出108的第一反应室104。生物反应器400进一步包括布置在第一反应室104上的收集器118。此外，生物反应器400包括有第二输入112和第二输出114的第二反应室110。然而，第一反应室104和第二反应室110垂直地间隔。此外，第二腔室110不是位于第一反应室104的下方(如图1所示)而是垂直地间隔，第二反应室110的顶表面402位于第一反应室104的底表面404的上方。生物反应器400进一步包括连接构件410，显示为包括长度L2。
参照图5，根据本公开的再一个实施方案，显示了用于生长微生物的生物反应器500的结构图。如图所示，生物反应器500包括用于在反应混合物504中生长微生物的单一反应室502。单一反应室502包含第一输入506、第一输出508、第二输入510和第二输出512。此外，生物反应器500包含搅拌器装置514。搅拌器装置514包括电动机516、轴518和叶片520。搅拌器装置514进一步包括一个或更多个盘522，该盘522布置在邻近叶片520的轴518上。盘522在反应室502内产生子反应室，描述为502A、502B、502C和502D。盘522的尺寸小于反应室502的横截面积，从而在子反应室502A、502B、502C和502D之间创造狭窄的通道524。狭窄的通道524允许反应混合物504和气体在子反应室502A、502B、502C和502D之间沿逆流方向流动。
在不背离由所附权利要求所限定的本公开的范围的情况下，可以对上述公开的实施方案进行修改。用于描述和要求保护本公开内容的诸如“包括”(including)、“包含”(comprising)、“结合”(incorporating)、“有”(have)、“是”(is)等表述旨在以非排他性方式解释，即允许存在未明确描述的项、组件或元件。对单数的引用也被解释为与复数有关。

Claims (9)

1.一种用于在含反应培养基和微生物的反应混合物(102A、102B)中生长微生物的生物反应器(100、200、400)，所述生物反应器包含：
-第一反应室(104)，所述第一反应室用于在运行时容纳所述反应混合物，其中，所述第一反应室有：
-第一体积，所述第一体积用于容纳第一数量的微生物，
-第一输入(106)，所述第一输入用于向所述第一反应室中提供所述反应混合物，并且
-第一输出(108)，所述第一输出用于从所述第一反应室中去除过量气体(122)；
-第二反应室(110)，所述第二反应室布置在所述第一反应室的下游，用于在运行时容纳所述反应混合物，其中，所述第二反应室有：
-第二体积，所述第二体积用于容纳第二数量的微生物，微生物的所述第二数量大于微生物的所述第一数量，
-第二输入(112)，所述第二输入用于向所述第二反应室中提供气体，并且
-第二输出(114)，所述第二输出用于从所述第二反应室中去除所述反应混合物；
-连接构件(116、206、208、410)，所述连接构件用于连接所述第一反应室至所述第二反应室，在运行时，所述连接构件允许所述反应混合物从所述第一反应室流动到所述第二反应室并允许所述气体从所述第二反应室流动到所述第一反应室；
其中，
-所述连接构件是所述气体进入所述第一反应室的唯一输入并且是所述反应混合物进入所述第二反应室的唯一输入，
-所述连接构件的横截面积最多为所述第一反应室或所述第二反应室之一的横截面积的5％，并且
-所述生物反应器进一步包含收集器(118)，所述收集器布置在所述第一反应室上并联接至所述第一输入和所述第一输出，所述收集器允许所述反应混合物流入所述第一反应室并且允许所述过量气体从所述第一反应室排出，且所述收集器被配置为用所述反应混合物填充到预定水平(120)并且用所述过量气体填充所述反应混合物的顶部。
2.根据前述权利要求中任一项所述的生物反应器(100、200、400)，其中，所述第二输入(112)包含多个通道，每个通道用于承载要向所述第二反应室(110)提供的所述气体中的单独气体。
3.根据前述权利要求中任一项所述的生物反应器(100、200、400)，进一步包含气体再循环装置，所述气体再循环装置布置在所述第一输出(108)与所述第二输入(112)之间，用于再循环所述过量气体(122)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的生物反应器(100、200、400)，其中，所述第一反应室(104)和所述第二反应室(110)中的每一个进一步包含用于混合其中的所述反应混合物(102A、102B)和所述气体的搅拌器装置(124)。
5.根据权利要求4所述的生物反应器(100、200、400)，其中，所述搅拌器装置(124)包含电动机(126)、连接至所述电动机的轴(128)和布置在所述轴上的叶片(130)。
6.根据权利要求5所述的生物反应器(100、200、400)，进一步包含布置在所述轴(128)上并且邻近所述叶片(130)的盘。
7.根据权利要求6中所述的生物反应器(100、200、400)，其中，所述盘被配置为形状与所述第一反应室(104)和所述第二反应室(110)之一的横截面积相符，并且其中，所述盘的尺寸小于所述横截面积，以在所述盘与所述第一反应室的壁之间或所述盘与所述第二反应室的壁之间创造狭窄的空间。
8.根据前述权利要求中任一项所述的生物反应器(100、200、400)，其中，用于连接所述第一反应室(104)至所述第二反应室(110)的所述连接构件(116、206、208、410)是长度为L1的中空结构。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的生物反应器(100、200、400)，其中，用于连接所述第一反应室(104)至所述第二反应室(110)的所述连接构件(116、206、208、410)是长度为L2的管。
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