CN114105837A - 一类含烯基磺酰基分子的合成与应用 - Google Patents

一类含烯基磺酰基分子的合成与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类含烯基磺酰基分子的合成与应用。本发明的合成方法，包含全新的中间体如式I所示的化合物，方法简单、反应条件温和、原料廉价易得、收率高、产品纯度好、能实现β‑芳基乙烯基磺酰氟的18F标记，且β‑芳基乙烯基磺酸二氟甲酯和β‑芳基乙烯基磺酰氟还具有抗肝癌细胞和肺癌细胞的活性。

Description

一类含烯基磺酰基分子的合成与应用
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一类含烯基磺酰基分子的合成与应用。
背景技术
磺酰氟(R-SO2F)的应用最早可追溯到20世纪中叶，涉及药物化学、化学生物学、材料科学等领域。例如，磺酰氟可作为磺酰氯的替代试剂，用于合成磺酰胺、磺酸酯和砜类化合物等；具有生物活性的磺酰氟类化合物还可作为一些蛋白酶抑制剂(K.B.Sharpless etal.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,9430.)：例如，该家族中最小的成员，甲基磺酰氟(MSF)为一种选择性且不可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，成功地运用于阿尔茨海默症的研究及治疗(C.Ishida et al.Alzheimer Dis.Assoc.Disord.1999,13,20.)；5'-FSBA可特异性标记50多种蛋白质中的NAD和ATP结合位点([1]R.F.Colman,Enzymes 1990,19,283；[2]R.F.Colman et al.J.Biol.Chem.1981,256,11866；[3]R.F.Colman et al.J.Biol.Chem.1986,261, 4499；[4]R.F.Colman et al.Biochemistry 1975,14,707.)；5'-FSBεA是一种可用于测量激酶活性的荧光亲和探针([1]R.F.Colman et al.Biochemistry 1981,20,491；[2]E.Wiksell et al.J.Biol.Chem.1987,262,14472.)。
Figure BDA0002649056100000011
六价S-F键具有较高的化学稳定性，但在特定条件下的活化又能实现非常高效的化学键断裂与形成。利用这一特殊的稳定性和反应性结合，美国斯克利普斯研究所K.B.Sharpless教授实验室近年来开发了第二代点击化学(Click Chemistry)反应，六价硫氟交换反应(SuFEx)(K.B.Sharpless et al.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,9430.)。基于此，R-SO2F作为六价硫氟化合物家族中的一员，已成功运用于对蛋白质进行选择性修饰([1]LeiWang et al.Chem.Commun.2016,52,5140；[2]K.B.Sharpless etal.J.Am.Chem.Soc.2016, 138,7353.)以及开发功能性高分子材料([1]K.B.Sharpless etal.Angew.Chem.Int.Ed. 2014,53,9466；[2]J.Locklin et al.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,13370；[3]V.V.Fokin et al. Macromolecules 2016,49,4473.)。另外，18F标记的磺酰氟类化合物也是重要的结构单元和潜在的PET显像剂；有文章指出，两种人类胶质母细胞瘤细胞系和一种大鼠胶质细胞瘤细胞系对18F标记的芳基磺酰氟类化合物[18F]FS-Tyrosine有适度摄取，有望发展为PET 成像试剂(S.Samnick et al.Appl.Radiat.Isot.2015,104,136.)。
尽管大多数烷基或芳基磺酰氟可容易地由相应的磺酰氯通过氟-氯交换制得，但合成β-芳基乙烯基磺酰氟仍然是有机合成界的一个挑战。β-芳基乙烯基磺酰氟是一类“双弹头”亲电试剂：例如，它可以和硅醚等发生六价硫氟交换反应，生成相应的磺酸酯类化合物 (K.B.Sharpless et al.Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,14155.)；与仲胺可以发生氟磺酰基保留的Michael加成反应(K.B.Sharpless et al.Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,14155.)；与伯胺既发生Michael加成反应又发生六价硫氟交换反应，形成四元环状的磺内酰胺类化合物(P.I.Arvidsson et al.Org.Lett.2017,19,480.)：
Figure BDA0002649056100000021
此外，β-芳基乙烯基磺酰氟与如下所示的亚胺类化合物在DBU作用下可反应生成环丙烷类化合物或含二氢吡咯骨架的稠环类化合物。(S.Samanta etal.Org.Biomol.Chem. 2019,17,3451.)
Figure BDA0002649056100000022
β-芳基乙烯基磺酰氟与烯醇硅醚(D.W.Lupton et al.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54, 11780.)或含羰基([1]H.-L.Qin et al.Chem.Commun.2018,54,9011；[2]H.-L.Qin etal. Adv.Synth.Catal.2017,359,3254.)的化合物可在特定的反应条件下反应生成磺内酯类化合物，如下所示：
Figure BDA0002649056100000031
因此，β-芳基乙烯基磺酰氟在有机合成、新药开发和材料科学领域有潜在的应用价值；而18F标记的β-芳基乙烯基磺酰氟在医学检测领域有应用前景，开展β-芳基乙烯基磺酰氟类化合物的18F标记工作具有重要意义。
文献中报道的β-芳基乙烯基磺酰氟的合成方法主要有两类：一类方法是由β-芳基乙烯基磺酰氯经氟-氯交换制得(如下所示)。但β-芳基乙烯基磺酰氯的制备存在制备路线长和/或需要使用高毒性、高腐蚀性试剂(三氧化硫、亚硫酰氯和硫酰氯)等缺点，且底物普适性有限([1]F.G.Bordwell et al.J.Am.Chem.Soc.1946,68,139；[2]W.E.Truce etal.J.Am.Chem.Soc.1950,72,2401；[3]F.G.Bordwell et al.Org.Synth.1954,34,85；[4]W. E.Truce et al.J.Am.Chem.Soc.1954,76,3230；[5]B.M.Culbertson etal.J.Chem.Soc.C 1968,992；[6]P.Wipf et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,313.)。
Figure BDA0002649056100000032
第二类方法是过渡金属催化乙烯基磺酰氟(CH2＝CH-SO2F)与各种芳基试剂[Ar-X,X ＝N2 +,B(OH)2,I,H]的Heck型偶联反应，该方法使用了价格昂贵的过渡金属钯盐或铑盐作为催化剂和/或需要过当量的铜盐或银盐作为氧化剂参与反应循环([1]K.B.Sharpless etal.Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,14155；[2]P.I.Arvidsson et al.Org.Lett.2017,19,480； [3]K.B.Sharpless et al.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,4849.[4]H.-L.Qin etal.Org.Chem. Front.2018,5,1411；[5]H.-L.Qin et al.Org.Lett.2018,20,4699；[6]M.P.Huestis et al. Organometallics 2019,38,76；[7]J.-Q.Yu et al.,Org.Lett.2019,21,1426.)。此外，乙烯基磺酰氟是一种毒性大、具有刺激性气味和强烈催泪作用的试剂，操作麻烦；其原料2-氯乙基磺酰氯(ClCH2CH2SO2Cl)的价格较为昂贵且需要多步合成(K.B.Sharpless et al.J.Org. Chem.2016,81,11360.)；需要指出的是，难以通过上述报道的方法(以CH2＝CH-SO2F为合成砌块)制备烯烃双键上有多个取代基的β-芳基乙烯基磺酰氟。
Figure BDA0002649056100000041
综上，仍有必要寻找原料易得、制备简单、容易操作的合成砌块，并以此开发催化剂廉价、反应条件简单高效、底物普适性更好并且能够实现18F标记的合成β-芳基乙烯基磺酰氟的新方法。而烯基磺酸二氟甲酯是一类还尚无报道的结构，在有机合成和药物开发领域有潜在应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的β-芳基乙烯基磺酰氟现制备方法较为单一、试剂昂贵、毒性大且底物使用范围有限，为此，本发明提供了一类含烯基磺酰基分子的合成与应用，具体的为β-芳基乙烯基磺酰氟的合成与应用。本发明的合成方法，包含全新的中间体β-芳基乙烯基磺酸二氟甲酯，方法简单、反应条件温和、原料廉价易得、收率高、产品纯度好、能实现β-芳基乙烯基磺酰氟的18F标记，且β-芳基乙烯基磺酸二氟甲酯和β-芳基乙烯基磺酰氟还具有抗肝癌细胞和肺癌细胞的活性。
本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0002649056100000042
其中：
Ar为
Figure BDA0002649056100000051
R1为氢、C2-C4烷基或苯基；
R2为氢或C1-C4烷基；
R3和R7分别独立地为氢、被一个
Figure BDA0002649056100000052
取代的或未取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C6～C10芳基、卤素、氰基、硝基、醛基、被一个
Figure BDA0002649056100000053
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR9；
R4和R6分别独立地为氢、被一个
Figure BDA0002649056100000054
取代的或未取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C6～C10芳基、卤素、氰基、硝基、醛基、被一个
Figure BDA0002649056100000055
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR10；
R5为氢、被一个
Figure BDA0002649056100000056
取代的或未取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C6～C10芳基、卤素、氰基、硝基、醛基、被一个
Figure BDA0002649056100000057
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR11；
R8为氢、被一个
Figure BDA0002649056100000058
取代的或未取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C6～C10芳基、卤素、氰基、硝基、醛基、被一个
Figure BDA0002649056100000059
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR12；
R9、R10、R11和R12分别独立地为C1～C4烷基；
或，R2与R3或R2与R7与它们所连接的原子一起形成“被一个或多个C1～C4烷基取代的5-7元环二烯基”或“6-7元环二烯基”；
或，R4与R5或R5与R6与它们所连接的原子一起形成被一个或多个R13取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立地为N、O或S”的5-7元杂环烯基， R13独立地为
Figure BDA0002649056100000061
或C1～C4烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：
当R1为C2-C4烷基时，所述的C2-C4烷基例如乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如叔丁基。
在某一方案中，当R2为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在某一方案中，当R3和R7分别独立地为被一个
Figure BDA0002649056100000062
取代的或未取代的C1～C4烷基时，所述的C1-C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在某一方案中，当R3和R7分别独立地为C1～C4烷氧基时，所述的C1～C4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，再例如甲氧基。
在某一方案中，当R3和R7分别独立地为C6～C10芳基时，所述的C6～C10芳基例如苯基或萘基，再例如萘基。
在某一方案中，当R3和R7分别独立地为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，再例如氟、氯或溴。
在某一方案中，当R3和R7分别独立地为-COOR9时，所述的R9为C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在某一方案中，当R4和R6分别独立地为被一个
Figure BDA0002649056100000063
取代的或未取代的C1～C4烷基时，所述的C1-C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在某一方案中，当R4和R6分别独立地为C1～C4烷氧基时，所述的C1～C4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，再例如甲氧基。
在某一方案中，当R4和R6分别独立地为C6～C10芳基时，所述的C6～C10芳基例如苯基或萘基，再例如萘基。
在某一方案中，当R4和R6分别独立地为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，再例如氟、氯或溴。
在某一方案中，当R4和R6分别独立地为-COOR10时，所述的R10为C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在某一方案中，当R5为被一个
Figure BDA0002649056100000071
取代的或未取代的C1～C4烷基时，所述的C1- C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在某一方案中，当R5为C1～C4烷氧基时，所述的C1～C4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，再例如甲氧基。
在某一方案中，当R5为C6～C10芳基时，所述的C6～C10芳基例如苯基或萘基，再例如萘基。
在某一方案中，当R5为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，再例如氟、氯或溴。
在某一方案中，当R5为-COOR11时，所述的R11为C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在某一方案中，当R8为被一个
Figure BDA0002649056100000072
取代的或未取代的C1～C4烷基时，所述的C1- C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在某一方案中，当R8为C1～C4烷氧基时，所述的C1～C4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，再例如甲氧基。
在某一方案中，当R8为C6～C10芳基时，所述的C6～C10芳基例如苯基或萘基，再例如萘基。
在某一方案中，当R8为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，再例如氟、氯或溴。
在某一方案中，当R8为-COOR12时，所述的R12为C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在某一方案中，当Ar为
Figure BDA0002649056100000073
R2与R3或R2与R7与它们所连接的原子一起形成被一个或多个C1～C4烷基取代的5-7元环二烯基时，所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在某一方案中，当Ar为
Figure BDA0002649056100000081
R2与R3或R2与R7与它们所连接的原子一起形成被一个或多个C1～C4烷基取代的5-7元环二烯基时，所述的5-7元环二烯基例如环戊二烯基、1,3-环己二烯基或1,3-环庚二烯基。
在某一方案中，当Ar为
Figure BDA0002649056100000082
R2与R3或R2与R7与它们所连接的原子一起形成被多个C1～C4烷基取代的5-7元环二烯基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中，当Ar为
Figure BDA0002649056100000083
R2与R3或R2与R7与它们所连接的原子一起形成被多个C1～C4烷基取代的5-7元环二烯基时，所述的被多个C1～C4烷基取代的5-7元环二烯基例如
Figure BDA0002649056100000084
在某一方案中，当Ar为
Figure BDA0002649056100000085
R2与R3或R2与R7与它们所连接的原子一起形成6-7元环二烯基时，所述的6-7元环二烯基例如1,3-环己二烯基或1,3-环庚二烯基。
在某一方案中，Ar为
Figure BDA0002649056100000086
Figure BDA0002649056100000087
Figure BDA0002649056100000091
在某一方案中，R1为氢或苯基。
在某一方案中，R3和R7分别独立地为氢或卤素。
在某一方案中，R4和R6分别独立地选自氢、卤素、醛基、硝基、苯氧基或C1～C4烷氧基。
在某一方案中，R5为氢、卤素、被一个
Figure BDA0002649056100000092
取代的或未取代的C1～C4烷基、被一个
Figure BDA0002649056100000093
取代的或未取代的苯甲酰基或-COOR16。
在某一方案中，R8为COOR17。
在某一方案中，如式I所示的化合物为如下任一化合物：
Figure BDA0002649056100000094
Figure BDA0002649056100000101
本发明还提供了一种如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0002649056100000102
其中：
Ar、R1和R2的定义如上所述。
所述的如式II所示的化合物可为如下任一结构：
Figure BDA0002649056100000103
Figure BDA0002649056100000111
本发明还提供了一种如式III所述的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0002649056100000112
其中：
Ar’为
Figure BDA0002649056100000113
R1’为氢或C2-C4烷基；
R2’为氢或C1-C4烷基；
当R1’为C2-C4烷基和/或R2’为C1-C4烷基时，Ar’为苯基或萘基；
当R1’和R2’为氢时，
R3’和R7’分别独立地为氢、被一个
Figure BDA0002649056100000114
取代的C1～C4烷基、被一个
Figure BDA0002649056100000115
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR14’，
R4’和R6’分别独立地选自氢、被一个
Figure BDA0002649056100000116
取代的C1～C4烷基、被一个
Figure BDA0002649056100000121
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR15’，
R5’为氢、被一个
Figure BDA0002649056100000122
取代的C1～C4烷基、被一个
Figure BDA0002649056100000123
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR16’，
R8’为被一个
Figure BDA0002649056100000124
取代的C1～C4烷基、被一个
Figure BDA0002649056100000125
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR17’，
R3’、R4’、R5’、R6’和R7’不同时为氢，
R14’、R15’、R16’和R17’分别独立地为C1～C4烷基，
或，当Ar’为
Figure BDA0002649056100000126
时，R3’、R4’、R5’、R6’和R7’为卤素，
或，当Ar’为
Figure BDA0002649056100000127
时，R2’与R3’或R2’与R7’与它们所连接的原子一起形成被一个或多个C1～C4烷基取代的5元环二烯基，
或，R4’与R5’或R5’与R6’与它们所连接的原子一起形成
Figure BDA0002649056100000128
在一个方案中，所述的如式III所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述(以下简称为“在一个方案中”)：
当R1’为C2-C4烷基和/或R2’为C1-C4烷基时，所述的C2～C4烷基例如乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如叔丁基；所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基或叔丁基。
在一个方案中，当R1’和R2’均为氢时；
当R3’和R7’分别独立地为被一个
Figure BDA0002649056100000129
取代的C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在一个方案中，当R1’和R2’均为氢时；
当R3’和R7’分别独立地为-COOR14’时，R14’为C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在一个方案中，当R1’和R2’均为氢时；
当R4’和R6’分别独立地为被一个
Figure BDA0002649056100000131
取代的C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在一个方案中，当R1’和R2’均为氢时；
当R4’和R6’分别独立地为-COOR15’时，R15’为C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在一个方案中，当R1’和R2’均为氢时；
当R5’为被一个
Figure BDA0002649056100000132
取代的C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在一个方案中，当R1’和R2’均为氢时；
当R5’为-COOR16’时，R16’为C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在一个方案中，当R1’和R2’均为氢时；
当R8’为被一个
Figure BDA0002649056100000133
取代的C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在一个方案中，当R1’和R2’均为氢时；
当R8’为-COOR17’时，R17’为C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在一个方案中，当R1’和R2’均为氢时；
当Ar’为
Figure BDA0002649056100000134
时，R3’、R4’、R5’、R6’和R7’为均卤素，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，再例如氟。
在一个方案中，当R1和R2均为氢时；
当Ar’为
Figure BDA0002649056100000141
时，R2’与R3’或R2’与R7’与它们所连接的原子一起形成被一个或多个C1～C4烷基取代的5元环二烯基，所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基。
在一个方案中，当R1’和R2’均为氢时；
当Ar’为
Figure BDA0002649056100000142
时，R2’与R3’或R2’与R7’与它们所连接的原子一起形成被多个C1～C4烷基取代的5元环二烯基，所述的多个为两个或三个。
在一个方案中，当R1’和R2’均为氢时；
当Ar’为
Figure BDA0002649056100000143
时，R2’与R3’或R2’与R7’与它们所连接的原子一起形成被多个C1～C4烷基取代的5元环二烯基，所述的被多个C1～C4烷基取代的5元环二烯基为
Figure BDA0002649056100000144
在一个方案中，当R1’和R2’均为氢时；
Ar’为
Figure BDA0002649056100000145
Figure BDA0002649056100000146
在一个方案中，R3’和R7’分别独立地为氢。
在一个方案中，R4’和R6’分别独立地选自氢或苯氧基。
在一个方案中，R5’为氢、被一个
Figure BDA0002649056100000147
取代的C1～C4烷基、被一个
Figure BDA0002649056100000148
取代的或未取代的苯甲酰基或-COOR16’。
在一个方案中，R8’为COOR17’。
在一个方案中，如式III所示的化合物为如下任一结构：
Figure BDA0002649056100000151
Figure BDA0002649056100000152
本发明还提供了一种如式II所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在18F-氟化试剂存在下，如式I所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式II 所示的化合物即可；
Figure BDA0002649056100000153
Ar、R1和R2的定义如上所述。
所述的18F-氟化试剂可选自18F标记的四正丁基氟化铵、K18F和18F标记的四乙基氟化铵中的一种或多种。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的溶剂可为醇类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，例如酰胺类溶剂、酰胺类溶剂和醇类溶剂、腈类溶剂和醇类溶剂、或、亚砜类溶剂和醇类溶剂，优选酰胺类溶剂、或、酰胺类溶剂和醇类溶剂。所述的酰胺类溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺；所述的醇类溶剂例如乙醇、叔丁醇或特戊醇；所述的腈类溶剂例如乙腈；所述的亚砜类溶剂例如二甲基亚砜。
在所述的取代反应中，当所述的反应溶剂为酰胺类溶剂和醇类溶剂时，所述的酰胺类溶剂和所述的醇类溶剂的体积比可为1:0.33～1:3，优选1:3。
在所述的取代反应中，当所述的反应溶剂为腈类溶剂和酰胺类溶剂时，所述的腈类溶剂和所述的酰胺类溶剂的体积比可为1:0.33～1:3。
在所述的取代反应中，当所述的反应溶剂为亚砜类溶剂和酰胺类溶剂时，所述的亚砜类溶剂和所述的酰胺类溶剂的体积比可为1:0.33～1:3。
在所述的取代反应中，所述的18F氟化试剂与所述的如式I所示的化合物的摩尔比可为200:1～3000:1，例如300:1、600:1、640:1、700:1、850:1、1200:1、1250:1或2500:1。
在所述的取代反应中，所述的如式I所示的化合物在所述的溶剂中的浓度可为本领域该类取代反应的常规的浓度，例如0.005mol/L～0.1mol/L，例如0.021mol/L或0.011mol/L。
在所述的取代反应中，所述的反应温度可为本领域该类取代反应常规的温度，例如 50℃～120℃，再例如60℃、80℃、100℃或120℃。
在所述的取代反应中，所述的反应时间以如式I所示的化合物消失为反应终点，例如5分钟～20分钟，例如10分钟和15分钟。
在所述的取代反应中，所述的18F氟化试剂的制备方法可包含如下步骤：在水中，H18F和碱生成18F氟化试剂即可，所述的碱为三乙基溴化铵、四正丁基甲磺酸铵、四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵、三氟甲磺酸钾、四正丁基三氟甲磺酸铵和三氟甲磺酸钾中的一种或多种。所述的碱优选四正丁基三氟甲磺酸铵，所述的H18F在水中的放射性强度可为1～2mCi。
所述的如式II所示的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：
步骤(1)：在溶剂中，在铜盐存在下，所述的如式IV所示的化合物和所述的如式V所示的化合物进行反应得化合物C；
步骤(2)：在溶剂中，在碱存在下，所述的化合物C进行反应得如式I所示的化合物即可；
Figure BDA0002649056100000161
Ar、R1和R2的定义如上所述，所述的碱为三乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺和N-甲基吗啉中的一种或多种。
在所述的步骤(1)中，所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，以不影响反应即可，优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚和1,4-二氧六环中的一种或多种。
在所述的步骤(1)中，所述的铜盐可为CuCl、CuCl2、Cu(acac)2、Cu(OAc)2和Cu(OTf)2中的一种或多种。
在所述的步骤(1)中，所述的如式IV所示的化合物与所述的如式V所示的化合物的摩尔比可为0.2:1～1.0:1，优选0.5:1～0.7:1。
在所述的步骤(1)中，所述的如式IV所示的化合物与所述的铜盐的摩尔比可为0.2:1～1.0:1。
在所述的步骤(1)中，所述的如式V所述的化合物在所述的溶剂中的浓度可为本领域常规的浓度，优选0.1mol/L～10mol/L，更优选0.33mol/L或1mol/L。
在所述的步骤(1)中，所述的反应温度可为50℃～150℃，例如70℃或140℃，更优选80℃～100℃。
在所述的步骤(1)中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC等)进行监测，以如式IV所示的化合物消失为反应终点，所述的反应时间优选5小时～24小时，进一步优选8小时～20小时，例如10小时。
在所述的步骤(1)中，所述的反应可在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体优选氮气、氦气、氩气、氖气、氙气和氡气中的一种或多种，例如氮气。
所述的步骤(1)结束后，优选包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：浓缩、过滤后，加入所述的步骤(2)中的溶剂，直接进行所述的步骤(2)即可。
所述的步骤(1)中的溶剂与所述的步骤(2)中的溶剂相同或不同。
在所述的步骤(2)中，所述的溶剂优选醚类溶剂，优选乙醚。
在所述的步骤(2)中，所述的碱在所述的溶剂中的浓度可为0.1mol/L～10mol/L，例如0.2mol/L或0.33mol/L。
在所述的步骤(2)中，所述的反应温度可为0℃～80℃，优选20℃～60℃。
在所述的步骤(2)中，所述的反应时间优选5分钟～30分钟。
在所述的如式II所示的化合物的制备方法中，所述的步骤(1)中的如式IV所述的化合物与所述的步骤(2)中的碱的摩尔比可为0.5:1～1:1。
本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包含如下步骤：
步骤(1)：在溶剂中，在铜盐存在下，所述的如式IV所示的化合物和所述的如式V所示的化合物进行反应得化合物C；
步骤(2)：在溶剂中，在碱存在下，所述的化合物C进行反应得如式I所示的化合物即可；
Figure BDA0002649056100000171
Ar、R1和R2的定义如上所述，所述的碱为三乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺和N-甲基吗啉中的一种或多种；
所述的如式I所示的化合物的制备方法的条件如上所述。
本发明还提供一种如式V所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：氯磺酸和三氟甲基三甲基硅烷发生如下所示的插入反应，得如式V所示的化合物即可；
Figure BDA0002649056100000181
在所述的插入反应中，所述的三氟甲基三甲基硅烷和所述的氯磺酸的摩尔比可为0.1： 1～0.9:1，优选0.4:1～0.6:1，例如0.5:1。
在所述的插入反应中，所述的反应温度可为0℃～80℃，优选20℃～60℃。
在所述的插入反应中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如19F NMR)，一般以三氟甲基三甲基硅烷消失时为反应的终点，所述的反应时间优选1小时～2小时。
在所述的插入反应中，所述的反应可在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体例如氮气、氦气、氩气、氖气、氙气和氡气中的一种或多种，优选氮气。
所述的插入反应结束后还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：所述的插入反应结束后，蒸馏得所述的如式V所示的化合物即可。
一种如式V所示的化合物：
Figure BDA0002649056100000182
一种如式VI所述的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
步骤A：在溶剂中，在铜盐存在下，所述的如式IV所示的化合物和所述的如式V所示的化合物反应得化合物D；
步骤B：在溶剂中，在碱存在下，所述的化合物D进行反应得如式VI所示的化合物即可；
Figure BDA0002649056100000183
Ar、R1和R2的定义如上所述，所述的碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
在所述的步骤A中，所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，以不影响反应即可，优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚和1,4-二氧六环中的一种或多种。。
在所述的步骤A中，所述的铜盐可为CuCl、CuCl2、Cu(acac)2、Cu(OAc)2和Cu(OTf)2中的一种或多种。
在所述的步骤A中，所述的如式IV所示的化合物与所述的如式V所示的化合物的摩尔比可为0.2:1～1.0:1，优选0.5:1～0.7:1。
在所述的步骤A中，所述的如式IV所示的化合物与所述的铜盐的摩尔比可为0.2:1～ 1.0:1。
在所述的步骤A中，所述的如式V所述的化合物在所述的溶剂中的浓度可为本领域常规的浓度，优选0.1mol/L～10mol/L，更优选0.33mol/L或1mol/L。
在所述的步骤A中，所述的反应温度可为本领域常规的温度，50℃～150℃，例如70℃或140℃，优选80℃～100℃。
在所述的步骤A中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC 或19F NMR等)进行监测，以如式IV所示的化合物消失为反应终点，所述的反应时间优选5小时～24小时，进一步优选8小时～20小时，例如10小时。
在所述的步骤A中，所述的反应可在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体优选氮气、氦气、氩气、氖气、氙气和氡气中的一种或多种，例如氮气。
所述的步骤A结束后，优选包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：浓缩、过滤后，加入所述的步骤B中的溶剂，直接进行所述的步骤B即可。
在所述的步骤B中，所述的溶剂优选卤代烷烃类溶剂，优选二氯甲烷。
在所述的步骤B中，所述的碱在所述的溶剂中的浓度可为0.1mol/L～10mol/L，例如 0.2mol/L或0.33mol/L。
在所述的步骤B中，所述的反应温度可为0℃～80℃，优选20℃～60℃。
在所述的步骤B中，所述的反应时间优选5分钟～30分钟。
在所述述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的步骤B中的碱与所述的步骤A中的如式IV所述的化合物的摩尔比可为2.0:1～3.0:1。
一种如式VI所述的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯存在下，如式I所示的化合物进行如下所示的氟代反应得如式VI所示的化合物即可；
Figure BDA0002649056100000191
其中R1、R2和Ar的定义如上所述。
在所述的氟代反应中，所述的溶剂可为本领域该类氟代反应常规使用的溶剂，例如卤代烷烃类溶剂，再例如二氯甲烷。
在所述的氟代反应中，所述的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯与所述的如式I所示的化合物的摩尔比可为1:1～2:1。
在所述的氟代反应中，所述的如式I所示的化合物在所述的溶剂中的浓度可为本领域该类氟代反应常规的浓度，例如0.1mol/L～1.0mol/L，再例如0.17mol/L。
在所述的氟代反应中，所述的反应进程可采用本领域常规的方法进行监测(例如TLC 或19F NMR)，所述的氟代反应以所述的如式I所示的化合物消失为反应终点，所述的反应时间例如1～5小时。
所述的氟代反应结束后，还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：所述的氟代反应结束后，硅胶拌样，柱层析得所述的如式VI所示的化合物即可。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料；
所述的物质X为上述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
所述物质X的用量可为治疗有效量。
本发明还提供了一种物质X在制备细胞增殖抑制剂中的应用；所述的细胞为肝癌细胞和/或肺癌细胞；所述的细胞优选人肝癌细胞株HepG2或肺癌细胞株A549，所述的物质X为上述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种物质X在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述癌症为肝癌或肺癌，所述的物质X为上述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质Y和药用辅料；
所述的物质Y为上述的如式II所述的化合物或其药学上可接受的盐。
所述物质Y的用量可为治疗有效量。
本发明还提供了一种物质Y在制备细胞增殖抑制剂中的应用；所述的细胞为肝癌细胞和/或肺癌细胞；所述的细胞优选人肝癌细胞株HepG2或肺癌细胞株A549。
本发明还提供了一种物质Y在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述癌症为肝癌或肺癌。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质Z和药用辅料；
所述的物质Z为上述的如式III所述的化合物或其药学上可接受的盐。
所述物质Z的用量可为治疗有效量。
本发明还提供了一种物质Z在制备细胞增殖抑制剂中的应用；所述的细胞为肝癌细胞和/或肺癌细胞；所述的细胞优选人肝癌细胞株HepG2或肺癌细胞株A549。
本发明还提供了一种物质Z在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述癌症为肝癌或肺癌。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1- 19(1977)、或、Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl andCamille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有一个到十二个碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基(例如C1- C6烷基，又例如C1-C4烷基)。烷基的实例包括但不仅限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2- 戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基和1-辛基。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp2双键的二到十二个碳原子的直链或支链的一价烃基(例如C2-C6烯基，又例如C2-C4烯基)，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。其实例包括但不仅限于乙烯基、烯丙基。
术语“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达10个原子的单环或者双环碳环，其中单环或双环都是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基或萘基。
术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。
除非另有规定，“杂环烯基”包括任何环状优选含有1个、2个或3个独立选自N、O 和S的环杂原子的单环烯基，在该基团的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，但是此体系的任意环都是非芳香性的。在一些实施方案中，所述杂环烯基为5-7元杂环烯基。这些杂环烯基的实例包括，但不限于2H-吡喃。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的合成方法，包含全新的中间体β-芳基乙烯基磺酸二氟甲酯，方法简单、反应条件温和、原料廉价易得、收率高、产品纯度好、能实现β-芳基乙烯基磺酰氟的18F标记，且β-芳基乙烯基磺酸二氟甲酯和β-芳基乙烯基磺酰氟还具有抗肝癌和肺癌活性，能抑制人肝癌细胞株HepG2和肺癌细胞株A549的生长，为开发抗肿瘤药物提供新的研究思路和母体分子，具有重要的应用价值。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1含氟烷氧基磺酰氯1的制备
Figure BDA0002649056100000231
在N2保护的条件下，将化合物2(23.3g,200mmol)加入备好搅拌子的250mL干燥Schlenk瓶，TMSCF3(三氟甲基三甲基硅烷)(14.2g,100mmol)通过恒压滴液漏斗缓慢加入到反应瓶中，室温(约25℃)下搅拌1个小时。19F NMR监测反应结束后，对反应物进行回流、蒸馏即可得无色透明液体含氟烷氧基磺酰氯1(11.2g,收率67％。)。
氯磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl Sulfurochloridate)：无色透明液体,收率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(t,J＝68.0Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-85.0(d,J＝68.1Hz,2F)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ115.0(t,J＝275.7Hz)。高分辨质谱(EI)：CHF2O3SCl[M+]计算值:165.9303；实验值:165.9298。红外光谱:3034,1436,1377,1166,1056,996,887,722,635,606,534cm-1.
实施例2如式1所示的含氟烷氧基磺酰氯制备如式5所示的烯基磺酸二氟甲酯的应用，具体操作条件如下：
Figure BDA0002649056100000232
在氮气(N2)保护的条件下，将三氟甲磺酸铜(0.1mmol)、1,4-二氧六环(3.0mL)、如式3所示的烯烃底物(0.5mmol)以及如式1所示的含氟烷氧基磺酰氯(1.0mmol)依次加入到已备好搅拌子的10mL封管中，于80℃～100℃加热10个小时。TLC跟踪至反应完毕，将混合物过滤，滤液浓缩后，残留物用乙醚(3～5mL)溶解，加入三乙胺(1 mmol)，于室温下搅拌5～30分钟。19F NMR跟踪反应完毕后，混合物用硅胶拌样，快速柱层析分离得相应产物(5)。
实施例2-1：(反式)-2-苯基乙烯-1-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5a)
Figure BDA0002649056100000241
(反式)-2-苯基乙烯-1-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl(E)-2-phenylethene-1-sulfonate)：白色固体，熔点68-70℃，收率93％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝15.6Hz,1H), 7.55-7.45(m,5H),6.85(d,J＝15.6Hz,1H),6.78(t,J＝71.2Hz,1H).19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-84.5(d,J＝70.7Hz,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.1,132.4,131.1,129.4, 128.9,120.9,114.1(t,J＝265.8Hz).高分辨质谱(EI):C9H8F2O3S[M+]计算值:234.0162；实验值:234.0168.红外光谱(KBr):3078,1615,1578,1497,1375,1182,1137,1037,974, 859,743,605,541,492cm-1.
以化合物3a为原料进行条件筛选(未筛选的条件如上述实施例2中的条件)，条件筛选结果详见表1：
表1反应条件筛选表
Figure BDA0002649056100000242
实施例2-2：(反式)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5b)
Figure BDA0002649056100000251
(反式)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl(E)-2-(4-(tert- butyl)phenyl)ethene-1-sulfonate)：无色液体，收率76％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70 (d,J＝15.6Hz,1H),7.48(s,4H),6.80(d,J＝15.2Hz,1H),6.77(t,J＝70.8Hz,1H),1.34(s, 9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.5(d,J＝71.1Hz,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.4,147.1,128.9,128.4,126.3,119.7,114.1(t,J＝265.3Hz),35.1,31.0.高分辨质谱(EI): C13H16F2O3S[M+]计算值:290.0788；实验值:290.0789.红外光谱(KBr):2967,1613,1394, 1191,1032,876,732,621,535cm-1.
实施例2-3：(反式)-2-(4-氟苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5c)
Figure BDA0002649056100000252
(反式)-2-(4-氟苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl(E)-2-(4-fluorophenyl)ethene- 1-sulfonate)：浅黄色固体,熔点:73-75℃,收率78％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d, J＝15.6Hz,1H),7.87-7.54(m,2H),7.19-7.13(m,2H),6.79(d,J＝15.6Hz,1H),6.78(t,J＝ 70.8Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.6(d,J＝70.7Hz,2F),-105.57--105.64(m,1F). 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.1(d,J＝253.5Hz),145.7,131.1(d,J＝8.9Hz),127.4(d,J ＝3.3Hz),120.6,116.7(d,J＝22.1Hz),114.1(t,J＝265.6Hz).高分辨质谱(EI):C9H7F3O3S [M+]计算值:252.0068；实验值:252.0072.红外光谱(KBr):3082,1622,1604,1511,1375, 1241,1180,1142,1110,1031,805,595,514,499cm-1.
实施例2-4：(反式)-2-(4-苯甲酰基苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5f)
Figure BDA0002649056100000253
(反式)-2-(4-苯甲酰基苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl(E)-2-(4-benzoylphenyl)ethene-1-sulfonate)：黄色固体,熔点:79-81℃,收率74％.1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.80-7.76(m,3H),7.68-7.61(m,3H),7.51(t,J＝7.6Hz, 2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(t,J＝70.8Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.4(d, J＝70.3Hz,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.4,145.5,140.4,136.7,134.4,132.9,130.6, 129.9,128.7,128.4,123.1,114.1(t,J＝266.1Hz).高分辨质谱(EI):C16H12F2O4S[M+]计算值:338.0424；实验值:338.0422.红外光谱(KBr):1656,1388,1272,1015,921,871,734, 694,642,537cm-1.
实施例2-5：(反式)-2-(4-氰基苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5h)
Figure BDA0002649056100000261
(反式)-2-(4-氰基苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl(E)-2-(4-cyanophenyl)ethene-1-sulfonate)：浅黄色固体,熔点:142-144℃,收率45％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝15.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝15.2Hz,1H),6.80(t,J＝70.8Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.4(d,J＝70.3Hz,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.3,135.2,133.0,129.2,124.7,117.7,115.5,114.1(t,J＝266.8Hz).高分辨质谱(EI):C10H7F2NO3S[M+]计算值:259.0115；实验值:259.0120.红外光谱(KBr):2227,1505,1395,1030,858,793,620,534,463cm-1.
实施例2-6：(反式)-2-(3-甲酰基苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5i)
Figure BDA0002649056100000262
(反式)-2-(3-甲酰基苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl(E)-2-(3-formylphenyl)ethene-1-sulfonate)：浅黄色固体,熔点:63-65℃,收率67％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝15.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝15.6Hz,1H),6.84(t,J＝70.8Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.4(d,J＝70.7Hz,2F).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ191.1(d,J＝1.5Hz),145.3,137.0,134.2,132.9,132.0,130.1,129.2,122.7,114.0(t, J＝267.1Hz).高分辨质谱(EI):C10H8F2O4S[M+]计算值:262.0111；实验值:262.0117.红外光谱(KBr):3076,2853,1698,1619,1380,1188,1031,868,792,631,535,481,423cm-1.
实施例2-7：(反式)-2-(3-硝基苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5j)
Figure BDA0002649056100000263
(反式)-2-(3-硝基苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl(E)-2-(3-nitrophenyl)ethene-1-sulfonate)：白色固体,熔点:100-102℃,收率90％.1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.43(t,J＝2.0Hz,1H),8.37(ddd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,J3＝0.8Hz,1H),7.88(d, J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝15.6Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝15.6Hz,1H), 6.82(t,J＝70.4Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.4(d,J＝70.3Hz,2F).13C NMR (100MHz,CDCl3)δ148.8,143.9,134.3,132.8,130.6,126.4,124.4,123.3,114.1(t,J＝266.8 Hz).高分辨质谱(EI):C9H7F2NO5S[M+]计算值:279.0013；实验值:279.0023.红外光谱 (KBr):3080,2924,1731,1614,1532,1398,1351,1179,1014,868,730,658,630,601,525 cm-1.
实施例2-8：(反式)-2-(3-苯氧基苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5k)
Figure BDA0002649056100000271
(反式)-2-(3-苯氧基苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl(E)-2-(3-phenoxyphenyl)ethene-1-sulfonate)：浅黄色固体,熔点:70-72℃,收率82％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝15.6Hz,1H),7.41-7.34(m,3H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(tt,J1＝7.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.13-7.10(m,2H),7.03-7.00(m,2H),6.78(d,J＝15.6Hz,1H),6.75(t,J＝70.8Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.4(d,J＝70.7Hz,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.3,156.1,146.4,132.7,130.6,130.0,124.2,123.5,122.2,121.5,119.4,118.1,114.0(t,J＝265.7Hz).高分辨质谱(EI):C15H12F2O4S[M+]计算值:326.0424；实验值:326.0428.红外光谱(KBr):3078,1619,1488,1374,1182,1027,878,777,696,611,530,490,446cm-1.
实施例2-9：(反式)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5l)
Figure BDA0002649056100000272
(反式)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl(E)-2-(3-methoxyphenyl)ethene-1-sulfonate)：浅黄色固体,熔点:51-53℃,收率83％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝15.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.06-7.02(m,2H),6.83(d,J＝15.6Hz,1H),6.78(t,J＝70.8Hz,1H),3.84(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.5(d,J＝70.7Hz,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.1,147.1, 132.3,130.3,121.5,121.0,118.2,114.1(t,J＝265.5Hz),113.7,55.4.高分辨质谱(EI):C10H10F2O4S[M+]计算值:264.0268；实验值:264.0265.红外光谱(KBr):2925,1704,1598,1392,1291,1183,1030,863,682,636,531cm-1.
实施例2-10：(反式)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5m)
Figure BDA0002649056100000273
(反式)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl(E)-2-(2,6-dichlorophenyl)ethene-1-sulfonate)：白色固体,熔点：42-44℃,收率37％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝16.0Hz,1H),7.43-7.41(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.22(d,J＝16.0Hz,1H),6.81(t,J＝70.4Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.4(d,J＝70.3Hz,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.8,135.5,131.7,129.23,129.18,128.3,114.1(t,J＝266.4Hz).高分辨质谱(EI):C9H6Cl2F2O3S[M+]计算值:301.9383；实验值:301.9382.红外光谱(KBr):3087,2047,1958,1874,1619,1555,1339,1267,770,711,501cm-1.
实施例2-11：(反式)-2-均三甲基苯基乙烯-1-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5n)
Figure BDA0002649056100000281
(反式)-2-均三甲基苯基乙烯-1-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl(E)-2-mesitylethene-1- sulfonate)：白色固体,熔点:59-61℃,收率47％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝ 15.6Hz,1H),6.94(s,2H),6.79(t,J＝70.8Hz,1H),6.56(t,J＝16.0Hz,1H),2.36(s,6H),2.31 (s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.6(d,J＝71.1Hz,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3) δ145.2,140.8,137.7,129.8,127.2,125.0,114.2(t,J＝265.2Hz),21.1,21.0.高分辨质谱(EI): C12H14F2O3S[M+]计算值:276.0632；实验值:276.0627.红外光谱(KBr):3101,1726,1613, 1462,1383,1031,980,882,816,718,629,532,488,417cm-1.
实施例2-12：(反式)-2-全氟苯基乙烯-1-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5o)
Figure BDA0002649056100000282
(反式)-2-全氟苯基乙烯-1-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl(E)-2-(perfluorophenyl)ethene- 1-sulfonate)：无色液体,收率89％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝15.6Hz,1H), 7.23(d,J＝16.0Hz,1H),6.80(t,J＝70.4Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.7(d,J＝ 70.7Hz,2F),-137.4--137.5(m,2F),-146.5(tt,J1＝20.7Hz,J2＝4.9Hz,1F),-160.0--160.1(m, 2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.4-136.5(m),130.3(d,J＝1.7Hz),128.9(t,J＝9.5Hz), 114.2(t,J＝267.1Hz),107.1(td,J1＝12.9Hz,J2＝3.9Hz).高分辨质谱(EI):C9H3F7O3S [M+]计算值:323.9691；实验值:323.9686.红外光谱(KBr):3099,2926,2662,2029,1869, 1801,1606,1525,1188,1103,1021,803,664,610,550,457,423,407cm-1.
实施例2-13：(反式)-2-(2-萘基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5p)
Figure BDA0002649056100000283
(反式)-2-(2-萘基)乙烯-1-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl(E)-2-(naphthalen-2-yl)ethene- 1-sulfonate)：浅棕色液体,收率49％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.80(m,5H),7.58- 7.50(m,3H),6.90(d,J＝15.2Hz,1H),6.82(t,J＝70.8Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3) δ-84.3(d,J＝71.1Hz,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.1,134.9,132.9,132.0,129.2, 128.8,128.41,128.40,127.8,127.2,123.0,120.5,114.1(t,J＝265.4Hz).高分辨质谱(EI): C13H10F2O3S[M+]计算值:284.0319；实验值:284.0320.红外光谱(KBr):3067,2926,2850, 2458,2297,2066,1958,1916,1715,1614,1571,1507,1469,1438,1274,1021,964,870,742, 614,503,475cm-1.
实施例2-14：(反式)-6-(2-((二氟甲氧基)磺酰基)乙烯基)-2-萘甲酸甲酯的制备(化合物5q)
Figure BDA0002649056100000291
(反式)-6-(2-((二氟甲氧基)磺酰基)乙烯基)-2-萘甲酸甲酯(methyl(E)-6-(2-((difluoromethoxy)sulfonyl)vinyl)-2-naphthoate)：白色固体,熔点:117-119℃,收率91％. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.15(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),8.03-8.01(m, 2H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝15.6Hz,1H),7.67(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H), 6.99(d,J＝15.6Hz,1H),6.82(t,J＝70.8Hz,1H),4.01(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -84.5(d,J＝71.1Hz,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,146.4,135.0,134.0,131.4, 130.6,129.6,129.1,126.7,123.9,122.0,114.1(t,J＝266.2Hz),52.5.高分辨质谱(EI): C15H12F2O5S[M+]计算值:342.0374；实验值:342.0378.红外光谱(KBr):2923,2377,2346, 1718,1654,1435,1376,1289,1252,1207,1178,1134,1095,1029,975,879,795,646,628, 601,547,519,475,419cm-1.
实施例2-15：2,2-二苯基乙烯-1-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5r)
Figure BDA0002649056100000292
2,2-二苯基乙烯-1-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl 2,2-diphenylethene-1-sulfonate)：黄色液体,收率30％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.42(m,4H),7.39-7.35(m,2H),7.33- 7.22(m,4H),6.80(s,1H),6.60(t,J＝70.8Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.3(d,J ＝71.1Hz,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.7,138.2,135.2,131.2,129.9,129.3,128.8, 128.7,128.2,120.6,114.0(t,J＝265.0Hz).高分辨质谱(EI):C15H12F2O3S[M+]计算值: 310.0475；实验值:310.0481.红外光谱(KBr):3061,2925,2853,1958,1589,1568,1491, 1446,1393,1190,1020,912,854,753,728,697,648,607,541,457cm-1.
实施例2-16：(反式)-1-苯基丙烯-2-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5t)
Figure BDA0002649056100000301
(反式)-1-苯基丙烯-2-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl(E)-1-phenylprop-1-ene-2- sulfonate)：浅黄色液体,收率92％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.46-7.41(m, 5H),6.76(t,J＝70.4Hz,1H),2.35(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.5(d,J＝70.7Hz, 2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.1,132.8,132.3,130.3,129.8,128.9,114.0(t,J＝264.9 Hz),13.3.高分辨质谱(EI):C10H10F2O3S[M+]计算值:248.0319；实验值:248.0325.红外光谱(KBr):3065,2929,2856,2065,1958,1811,1728,1633,1578,1494,1451,1374,1289, 1199,970,853,732,695,641,604,551cm-1.
实施例2-17：1,1-二甲基-1H-茚-2-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5u)
Figure BDA0002649056100000302
1,1-二甲基-1H-茚-2-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl 1,1-dimethyl-1H-indene-2- sulfonate)：浅黄色液体,收率80％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.55(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.48(td,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(td,J1＝7.2 Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.80(t,J＝70.8Hz,1H),1.56(s,6H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.4 (d,J＝70.3Hz,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.6,146.6,144.0,136.0,130.2,127.7, 124.9,121.8,114.0(t,J＝264.6Hz),51.8,24.1.高分辨质谱(EI):C12H12F2O3S[M+]计算值: 274.0475；实验值:274.0480.红外光谱(KBr):3074,2976,2933,2871,1726,1608,1550, 1463,1380,1274,1188,941,850,754,692,645,566,453cm-1.
实施例2-18：3,4-二氢萘-2-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5v)
Figure BDA0002649056100000303
3,4-二氢萘-2-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl 3,4-dihydronaphthalene-2-sulfonate)：黄色液体,收率87％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.39-7.35(m,1H),7.30-7.26 (m,2H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(t,J＝70.8Hz,1H),3.02(t,J＝8.0Hz,2H),2.74(t,J＝ 8.0Hz,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.4(d,J＝70.7Hz,2F).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ139.0,135.9,132.5,131.5,129.7,129.6,128.0,127.3,114.0(t,J＝264.9Hz),27.1, 21.6.高分辨质谱(EI):C11H10F2O3S[M+]计算值:260.0319；实验值:260.0322.红外光谱 (KBr):3071,2953,2840,1724,1628,1569,1486,1455,1374,1270,1236,1205,1018,963, 853,757,716,649,545,432cm-1.
实施例2-19：6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-8-磺酸二氟甲酯的制备(化合物5w)
Figure BDA0002649056100000311
6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-8-磺酸二氟甲酯(Difluoromethyl 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8-sulfonate)：浅黄色液体,收率53％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.35-7.24(m,3H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(t,J＝70.8Hz,1H),2.91(t,J＝5.2Hz,2H),2.81(t,J＝6.4Hz,2H),2.14-2.08(m,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.4(d,J ＝70.7Hz,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.3,141.6,136.5,134.2,130.8,130.7,129.9,126.7,113.9(t,J＝264.3Hz),35.1,29.6,25.4.高分辨质谱(EI):C12H12F2O3S[M+]计算值:274.0475；实验值:274.0478.红外光谱(KBr):2939,2848,1723,1634,1573,1594,1449,1372,1281,1221,953,922,853,758,649,533,452cm-1.
实施例2-20：(反式)-4-甲基-7-氟磺酰基乙烯基香豆素的制备(化合物5x)
Figure BDA0002649056100000312
(反式)-4-甲基-7-((二氟甲氧基)磺酰基)乙烯基香豆素((E)-4-methyl-7-((difluoromethoxy)sulfonyl)vinyl coumarin)：白色固体,熔点：167-169℃,收率80％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝15.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.41(m,2H), 6.96(d,J＝15.6Hz,1H),6.81(t,J＝70.8Hz,1H),6.39(d,J＝1.2Hz,1H),2.48(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.5(d,J＝70.7Hz,2F).13C NMR(100MHz,d6-acetone)δ160.0, 154.5,152.8,146.4,135.6,126.9,125.5,124.7,123.5,117.9,117.2,115.5(t,J＝264.2Hz),18.4. 高分辨质谱(EI):C13H10F2O5S[M+]计算值:316.0217；实验值:316.0211.红外光谱(KBr): 1728,1384,1191,1154,1098,1016,983,864,804,630,532,448cm-1.
实施例2-21：(S,反式)-2-苯甲酰胺基-3-(4-(2-((二氟甲氧基)磺酰基)乙烯基)苯基)丙酸乙酯的制备(化合物5y)
Figure BDA0002649056100000313
(S,反式)-2-苯甲酰胺基-3-(4-(2-((二氟甲氧基)磺酰基)乙烯基)苯基)丙酸乙酯(Ethyl (S,E)-2-benzamido-3-(4-(2-((difluoromethoxy)sulfonyl)vinyl)phenyl)propanoate)：浅黄色固体,熔点:113-115℃,收率60％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.73(m,2H),7.68(d,J ＝15.2Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.47-7.42(m,4H),7.25(d,J＝7.2Hz,2H),6.81(d,J＝15.6 Hz,1H),6.77(t,J＝70.8Hz,1H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),5.09(q,J＝5.6Hz,1H),4.28-4.20 (m,2H),3.41-3.24(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.5(d,J＝ 70.7Hz,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.3,166.8,146.6,141.1,133.7,132.0,130.5, 130.0,129.1,128.7,126.9,120.1,114.1(t,J＝265.7Hz),61.9,53.4,38.0,14.2.高分辨质谱 (ESI):C21H22F2NO6S[M+H]+计算值:454.1130；实验值:454.1126.红外光谱(KBr):3306, 2927,1738,1660,1580,1526,1488,1393,1186,1026,876,789,714,626,535cm-1.
实施例2-22：(反式)-2-(4-(4-(2-((二氟甲氧基)磺酰基)乙烯基)苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯的制备(化合物5z)
Figure BDA0002649056100000321
(反式)-2-(4-(4-(2-((二氟甲氧基)磺酰基)乙烯基)苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯 (Isopropyl(E)-2-(4-(4-(2-((difluoromethoxy)sulfonyl)vinyl)benzoyl)phenoxy)-2- methylpropanoate)：白色固体,熔点:89-91℃,收率81％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82 (d,J＝8.0Hz,2H),7.78(d,J＝15.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H), 6.96(d,J＝15.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(t,J＝70.8Hz,1H),5.09(m,1H),1.67 (s,6H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.5(d,J＝70.7Hz,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.2,173.0,160.0,145.6,141.2,134.0,132.0,130.4,129.7,128.7, 122.9,117.2,114.1(t,J＝266.5Hz),79.4,69.4,25.3,21.5.高分辨质谱(ESI):C23H25F2O7S [M+H]+计算值:483.1284；实验值:483.1283.红外光谱(KBr):3062,2985,2381,1730, 1655,1597,1503,1466,1395,1281,1179,1030,973,930,872,761,683,634,540cm-1.
实施例3如式1所示的含氟烷氧基磺酰氯制备如式6所示的烯基磺酰氟的应用，具体操作条件如下：
Figure BDA0002649056100000322
在氮气(N2)保护的条件下，将三氟甲磺酸铜(0.1mmol)、1,4-二氧六环(3.0mL)、如式3所示的烯烃底物(0.5mmol)以及如式1所示的含氟烷氧基磺酰氯(1.0mmol)依次加入到已备好搅拌子的10mL封管中，于80℃～100℃加热10个小时。TLC跟踪至反应完毕，将混合物过滤，滤液浓缩后，残留物用二氯甲烷(3～5mL)溶解，加入DBU (1mmol)，于室温下搅拌1～3个小时。19F NMR跟踪反应完毕后，混合物用硅胶拌样，快速柱层析分离得相应产物(6)。
实施例3-1：(反式)-2-苯基乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6a)
Figure BDA0002649056100000331
(反式)-2-苯基乙烯-1-磺酰氟((E)-2-phenylethene-1-sulfonyl fluoride)：白色固体,收率 92％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝15.6Hz,1H),7.56-7.45(m,5H),6.87(dd,J1＝ 15.6Hz,J2＝2.8Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ62.3(s,1F).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ148.9(d,J＝2.7Hz),132.6,130.9,129.4,129.0,117.8(d,J＝27.8Hz).质谱(EI): C8H7FO2S[M+]计算值:186.0；实验值:186.0.
以化合物3a为原料进行条件筛选(未筛选的条件如上述实施例3中的条件)，条件筛选结果详见表2：
表2反应条件筛选表
Figure BDA0002649056100000332
实施例3-2：(反式)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6b)
Figure BDA0002649056100000333
(反式)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(4-(tert-butyl)phenyl)ethene-1-sulfonyl fluoride)：白色固体,收率74％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(dd,J1＝15.6Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.49(s,4H),6.83(dd,J1＝15.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),1.34(s,9H).19F NMR(376MHz, CDCl3)δ62.6(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.7,148.8(d,J＝2.6Hz),129.0,128.2, 126.4,116.7(d,J＝27.6),35.1,31.0.质谱(EI):C12H15FO2S[M+]计算值:242.1；实验值: 242.1.
实施例3-3：(反式)-2-(4-氟苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6c)
Figure BDA0002649056100000341
(反式)-2-(4-氟苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(4-fluorophenyl)ethene-1-sulfonyl fluoride)：白色固体,收率77％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.60-7.56(m, 2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.82(dd,J1＝15.6Hz,J2＝2.4Hz,1H).19FNMR(376MHz, CDCl3)δ62.3(s,1F),-105.06--105.13(m,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.2(d,J＝ 253.9Hz),147.5(d,J＝2.6Hz),131.3(d,J＝9.0Hz),127.3(dd,J1＝3.4Hz,J2＝0.8Hz),117.6 (dd,J1＝28.1Hz,J2＝2.4Hz),116.7(d,J＝22.2Hz).质谱(EI):C8H6F2O2S[M+]计算值: 204.0；实验值:204.0.
实施例3-4：(反式)-2-(4-氯苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6d)
Figure BDA0002649056100000342
(反式)-2-(4-氯苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(4-chlorophenyl)ethene-1-sulfonyl fluoride)：淡黄色固体,收率87％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝15.6Hz,1H),7.50(d,J＝ 8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(dd,J1＝15.2Hz,J2＝2.4Hz,1H).19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ62.3(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.3(d,J＝2.7Hz),138.8,130.2, 129.7,129.4,118.4(d,J＝28.2Hz).质谱(EI):C8H6FClO2S[M+]计算值:220.0；实验值: 220.0.
实施例3-5：(反式)-2-(4-溴苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6e)
Figure BDA0002649056100000343
(反式)-2-(4-溴苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(4-bromophenyl)ethene-1-sulfonyl fluoride)：白色固体,收率57％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝15.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.8 Hz,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(dd,J1＝15.6Hz,J2＝2.8Hz,1H).19F NMR(376MHz, CDCl3)δ62.3(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.4(d,J＝2.7Hz),132.7,130.3,129.8 (d,J＝0.7Hz),127.3,118.6(d,J＝28.3Hz).质谱(EI):C8H6FBrO2S[M+]计算值:263.9；实验值:263.9.
实施例3-6：(反式)-2-(4-苯甲酰基苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6f)
Figure BDA0002649056100000351
(反式)-2-(4-苯甲酰基苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(4-benzoylphenyl)ethene-1-sulfonyl fluoride)：白色固体,熔点:151-152℃,收率72％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.85 (m,3H),7.81-7.79(m,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.66-7.61(m,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H), 7.02(dd,J1＝15.6Hz,J2＝2.4Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ62.1(s,1F).13C NMR (100MHz,CDCl3)δ195.3,147.3(d,J＝2.7Hz),140.7,136.7,134.2,133.0,130.7,129.9,128.8, 128.5,120.2(d,J＝28.5Hz).高分辨质谱(EI):C15H11FO3S[M+]计算值:290.0413；实验值: 290.0419.红外光谱(KBr):1648,1405,1284,1195,974,927,875,832,808,785,757,696, 640,582,479cm-1.
实施例3-7：(反式)-2-(4-苯甲酰基苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6g)
Figure BDA0002649056100000352
(反式)-4-(2-氟磺酰基乙烯基)苯甲酸甲酯(methyl(E)-4-(2-(fluorosulfonyl)vinyl)benzoate)：白色固体,熔点:155-157℃,收率20％.1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(d,J＝15.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(dd, J1＝15.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),3.96(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ62.0(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.8,147.3(d,J＝2.7Hz),134.8,133.5,130.4,128.9,120.3(d,J ＝28.5Hz),52.5.高分辨质谱(EI):Calculated for C10H9FO4S[M+]计算值:244.0206；实验值:244.0208.红外光谱(KBr):3063,1711,1397,1281,1194,907,875,841,809,764,690, 599,570,474,416cm-1.
实施例3-8：(反式)-2-(4-氰基苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6h)
Figure BDA0002649056100000353
(反式)-2-(4-氰基苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(4-cyanophenyl)ethene-1-sulfonyl fluoride)：白色固体,收率35％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝16.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.4 Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(dd,J1＝15.6Hz,J2＝2.4Hz,1H).19F NMR(376MHz, CDCl3)δ62.0(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.2(d,J＝2.6Hz),135.0,133.1,129.3, 121.8(d,J＝29.2Hz),117.7,115.8.质谱(EI):C9H6FNO2S[M+]计算值:211.0；实验值: 211.0.
实施例3-9：(反式)-2-(3-甲酰基苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6i)
Figure BDA0002649056100000361
(反式)-2-(3-甲酰基苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(3-formylphenyl)ethene-1-sulfonyl fluoride)：白色固体,收率64％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),8.09(s,1H), 8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(d,J＝15.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz, 1H),7.03(dd,J1＝15.6Hz,J2＝2.4Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ62.0(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.9,147.1(d,J＝2.8Hz),137.1,134.3,133.3,131.9,130.2,129.3, 120.0(d,J＝28.5Hz).质谱(EI):C9H7FO3S[M+]计算值:214.0；实验值:214.0.
实施例3-10：(反式)-2-(3-硝基苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6j)
Figure BDA0002649056100000362
(反式)-2-(3-硝基苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(3-nitrophenyl)ethene-1-sulfonyl fluoride)：白色固体,收率89％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(t,J＝1.6Hz,1H),8.41-8.38(m, 1H),7.93-7.88(m,2H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J1＝15.6Hz,J2＝2.4Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ62.0(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.7,145.8(d,J＝2.9 Hz),134.5,132.6,130.6,126.6,123.3,121.4(d,J＝29.2Hz).质谱(EI):C8H6FNO4S[M+]计算值:231.0；实验值:231.0.
实施例3-11：(反式)-2-(3-苯氧基苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6k)
Figure BDA0002649056100000363
(反式)-2-(3-苯氧基苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(3-phenoxyphenyl)ethene-1-sulfonyl fluoride)：黄色液体,收率80％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝15.6Hz,1H),7.42- 7.36(m,3H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.12(m,3H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(dd,J1＝15.2Hz,J2＝2.4Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ62.3(s,1F).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ158.3,156.0,148.1(d,J＝2.7Hz),132.5,130.7,130.0,124.2,123.7,122.4,119.4, 118.6(d,J＝28.0Hz),118.0.高分辨质谱(EI):C14H11FO3S[M+]计算值:278.0413；实验值: 278.0416.红外光谱(KBr):3070,1619,1489,1400,1317,1264,1188,973,862,755,681, 618,570,537,445cm-1.
实施例3-12：(反式)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6l)
Figure BDA0002649056100000371
(反式)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(3-methoxyphenyl)ethene-1-sulfonyl fluoride)：淡黄色固体,收率81％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝15.6Hz,1H), 7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.07-7.03(m,2H),6.85(dd,J1＝15.6Hz,J2＝2.8Hz,1H),3.84(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ62.3(s,1F).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ160.1,148.8(d,J＝2.7Hz),132.1,130.4,121.6,118.4,118.0(d,J＝27.8Hz),113.8, 55.4.质谱(EI):C9H9FO3S[M+]计算值:216.0；实验值:216.0.
实施例3-13：(反式)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6m)
Figure BDA0002649056100000372
(反式)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(2,6-dichlorophenyl)ethene-1-sulfonyl fluoride)：白色固体,熔点:30-32℃,收率32％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝ 16.0Hz,1H),7.45-7.43(m,2H),7.35-7.27(m,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ61.3(s,1F). 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.5(d,J＝3.2Hz),135.8,132.0,129.3,128.1,126.4(d,J＝ 28.0Hz).高分辨质谱(EI):C8H5FCl2O2S[M+]计算值:253.9371；实验值:253.9375.红外光谱(KBr):3089,2929,2380,1623,1556,1412,1338,1266,1199,1095,970,880,833,776, 709,648,563,537,489,410cm-1.
实施例3-14：(反式)-2-均三甲基苯基乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6n)
Figure BDA0002649056100000373
(反式)-2-均三甲基苯基乙烯-1-磺酰氟((E)-2-mesitylethene-1-sulfonylfluoride)：白色固体,收率43％,熔点：126-128℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝16.0Hz,1H), 6.94(s,2H),6.58(dd,J1＝16.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),2.38(s,6H),2.31(s,3H).19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ62.0(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.7(d,J＝2.5Hz),141.2,138.0, 129.9,126.9,121.6(d,J＝26.0Hz),21.2,21.2.高分辨质谱(EI):C11H13FO2S[M+]计算值: 228.0620；实验值:228.0627.红外光谱(KBr):2970,1609,1404,1205,1188,979,909,854, 797,740,650,599,562,496,467cm-1.
实施例3-15：(反式)-2-全氟苯基乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6o)
Figure BDA0002649056100000381
(反式)-2-全氟苯基乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(perfluorophenyl)ethene-1-sulfonyl fluoride)：淡黄色液体,收率88％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝16.0Hz,1H),7.27(dd,J1＝16.0Hz,J2＝2.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ61.0(d,J＝1.9Hz,1F),-137.1-- 137.2(m,2F),-145.7(tt,J1＝20.7Hz,J2＝5.3Hz,1F),-159.6--159.8(m,2F).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ147.5-136.6(m),132.25-132.18(m),125.8(dtd,J1＝30.3Hz,J2＝9.7Hz,J3＝ 2.9Hz),107.0-106.7(m).高分辨质谱(EI):C8H2F6O2S[M+]计算值:275.9680；实验值: 275.9685.红外光谱(KBr):3101,1604,1492,1407,1226,1195,1008,961,862,613,584, 551,510,485,461cm-1.
实施例3-16：(反式)-2-(2-氟磺酰基乙烯基)萘的制备(化合物6p)
Figure BDA0002649056100000382
(反式)-2-(2-氟磺酰基乙烯基)萘((E)-2-(2-(fluorosulfonyl)vinyl)naphthalene)：白色固体,收率44％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.85(m,5H),7.62-7.54(m,3H),6.94(dd, J1＝15.6Hz,J2＝2.4Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ62.7(s,1F).13CNMR(100MHz, CDCl3)δ148.9(d,J＝2.6Hz),135.1,132.9,132.3,129.4,128.9,128.6,128.3,127.9,127.3, 122.9,117.7(d,J＝27.7Hz).质谱(EI):C12H9FO2S[M+]计算值:236.0；实验值:236.0.
实施例3-17：(反式)-2-(2-氟磺酰基乙烯基)萘的制备(化合物6q)
Figure BDA0002649056100000383
(反式)-6-(2-氟磺酰基乙烯基)-2-萘甲酸甲酯(methyl(E)-6-(2-(fluorosulfonyl)vinyl)-2- naphthoate)：白色固体,熔点:200-202℃,收率89％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s, 1H),8.16(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),8.05-7.95(m,4H),7.68(dd,J1＝8.8Hz,J2＝1.6 Hz,1H),7.02(dd,J1＝15.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),4.01(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ 62.4(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,148.2(d,J＝2.6Hz),135.1,134.2,131.7, 130.8,130.7,130.5,129.8,129.2,126.8,123.9,119.2(d,J＝28.3Hz),52.5.高分辨质谱(EI): C14H11FO4S[M+]计算值:294.0362；实验值:294.0366.红外光谱(KBr):3068,1720,1612, 1433,1400,1252,1284,1187,982,794,871,768,737,616,542,512,476cm-1.
实施例3-18：2,2-二苯基乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6r)
Figure BDA0002649056100000391
2,2-二苯基乙烯-1-磺酰氟(2,2-diphenylethene-1-sulfonyl fluoride)：无色透明液体,收率23％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.43(m,4H),7.41-7.37(m,2H),7.33-7.29(m,4H), 6.83(s,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ68.1(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.2 (d,J＝3.8Hz),138.0(d,J＝2.0Hz),135.1,131.4,130.1,129.3(d,J＝0.9Hz),128.9,128.8, 128.3,117.6(d,J＝27.9Hz).质谱(EI):C14H11FO2S[M+]计算值:262.0；实验值:262.0.
实施例3-19：(反式)-2-苯基-2-叔丁基乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物6s)
Figure BDA0002649056100000392
(反式)-2-苯基-2-叔丁基乙烯-1-磺酰氟((E)-2-phenyl-2-tertbutylethene-1-sulfonyl fluoride)：白色固体,熔点:59-61℃,收率57％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.38(m, 3H),7.11-7.09(m,2H),6.57(s,1H),1.17(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ66.7(s,1F). 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.4(d,J＝3.1Hz),134.0,128.5,127.8,127.6,119.5(d,J＝ 25.7Hz),38.8(d,J＝1.9Hz),28.4.高分辨质谱(EI):C12H15FO2S[M+]计算值:242.0777；实验值:242.0784.红外光谱(KBr):2973,1592,1482,1406,1204,866,792,747,715,700, 596,580,518cm-1.
实施例3-20：(反式)-1-苯基丙烯-2-磺酰氟的制备(化合物6t)
Figure BDA0002649056100000393
(反式)-1-苯基丙烯-2-磺酰氟((E)-1-phenylprop-1-ene-2-sulfonylfluoride)：浅黄色液体, 收率92％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝0.4Hz,1H),7.49-7.41(m,5H),2.38(d, J＝1.2Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ50.6(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 142.1(d,J＝2.3Hz),132.2,130.6(d,J＝22.6Hz),130.4,129.8,128.9,13.5.高分辨质谱(EI): C9H9FO2S[M+]计算值:200.0307；实验值:200.0304.红外光谱(KBr):3060,1632,1492, 1450,1401,1204,1103,974,934,783,694,628,550,493cm-1.
实施例3-21：1,1-二甲基-1H-2-磺酰氟的制备(化合物6u)
Figure BDA0002649056100000401
1,1-二甲基-1H-2-磺酰氟(1,1-dimethyl-1H-indene-2-sulfonyl fluoride)：无色透明液体, 收率77％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.50 (td,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(td,J1＝7.2Hz,J2＝1.2Hz, 1H),1.56(s,6H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ66.1(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.5(d,J＝2.8Hz),145.2(d,J＝3.2Hz),144.3(d,J＝23.0Hz),136.0,130.4,127.8,125.1, 121.9,51.7,23.8.高分辨质谱(EI):C11H11FO2S[M+]计算值:226.0464；实验值:226.0459. 红外光谱(KBr):2975,1609,1552,1454,1405,1276,1195,1089,1024,913,777,745,690, 638,566,450cm-1.
实施例3-22：3,4-二氢萘-2-磺酰氟的制备(化合物6v)
Figure BDA0002649056100000402
3,4-二氢萘-2-磺酰氟(3,4-dihydronaphthalene-2-sulfonyl fluoride)：淡黄色液体,收率 82％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.39-7.34(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.22- 7.20(m,1H),3.02(t,J＝8.0Hz,2H),2.76(t,J＝8.0Hz,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ 54.2(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.1(d,J＝2.9Hz),135.9,131.7,130.2(d,J＝ 24.9Hz),129.7,129.5,128.1,127.4,27.1,21.9.质谱(EI):C10H9FO2S[M+]计算值:212.0；实验值:212.0.
实施例3-23：6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-8-磺酰氟的制备(化合物6w)
Figure BDA0002649056100000403
6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-8-磺酰氟(6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8-sulfonyl fluoride)：淡黄色液体,收率49％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.36-7.32(m, 2H),7.29-7.25(m,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),2.95-2.93(m,2H),2.85(t,J＝6.4Hz,2H), 2.16-2.10(m,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ52.5(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 143.4,142.6(d,J＝1.9Hz),134.4,134.2(d,J＝20.5Hz),131.0,130.6(d,J＝1.3Hz),129.9, 126.7,35.2,30.2,25.3.质谱(EI):C11H11FO2S[M+]计算值:226.0；实验值:226.0.
实施例3-24：(反式)-4-甲基-7-氟磺酰基乙烯基香豆素的制备(化合物6x)
Figure BDA0002649056100000411
(反式)-4-甲基-7-氟磺酰基乙烯基香豆素((E)-4-Methyl-7-(fluorosulfonyl)vinyl coumarin)：白色固体,熔点:167-169℃,收率78％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝15.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(dd,J1＝15.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.41(s,1H),2.49(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ62.1(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.7,153.6,151.3,146.6(d,J＝2.8Hz),133.9,125.7,124.2,123.0,120.7(d,J＝28.7Hz),117.12,117.05,18.6.高分辨质谱(EI):C12H9FO4S[M+]计算值:268.0206；实验值:268.0210.红外光谱(KBr):1743,1612,1389,1260,1189,1019,984,858,803,753,619,596,577,508,446cm-1.
实施例3-25：(S,反式)-2-苯甲酰胺基-3-(4-(2-氟磺酰基乙烯基)苯基)丙酸乙酯的制备 (化合物6y)
Figure BDA0002649056100000412
(S,反式)-2-苯甲酰胺基-3-(4-(2-氟磺酰基乙烯基)苯基)丙酸乙酯(Ethyl(S,E)-2- benzamido-3-(4-(2-(fluorosulfonyl)vinyl)phenyl)propanoate)：白色固体,收率54％yield.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.73(m,3H),7.53-7.41(m,5H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),6.84 (dd,J1＝15.6Hz,J2＝1.6Hz,1H),6.77(d,J＝7.2Hz,1H),5.08(m,1H),4.23(q,J＝7.2Hz, 2H),3.40-3.23(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ62.4(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.2,166.8,148.3(d,J＝2.4Hz),141.4,133.6,131.9,130.4,129.7, 129.1,128.6,126.9,117.6(d,J＝27.7Hz),61.9,53.3,37.9,14.1.高分辨质谱(ESI): C20H21FNO5S+[M+H]+:406.1119；实验值:406.1113.红外光谱(KBr):3303,1736,1656, 1608,1529,1402,1191,1026,875,839,792,759,600,568,491cm-1.
实施例3-26：(反式)-2-(4-(4-(2-氟磺酰基乙烯基)苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯的制备(化合物6z)
Figure BDA0002649056100000413
(反式)-2-(4-(4-(2-氟磺酰基乙烯基)苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯(Isopropyl (E)-2-(4-(4-(2-(fluorosulfonyl)vinyl)benzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate)：白色固体,熔点: 103-105℃,收率81％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝15.6Hz,1H),7.82(d,J＝ 8.0Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(dd,J1＝15.6Hz,J2＝2.0 Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),5.10(m,J＝6.0Hz,1H),1.68(s,6H),1.22(d,J＝6.0Hz, 6H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ62.1(s,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.9,172.8, 159.9,147.3(d,J＝2.5Hz),141.3,133.7,131.9,130.2,129.6,128.7,119.8(d,J＝28.3Hz), 117.2,79.3,69.2,25.2,21.3.高分辨质谱(ESI):C22H24FO6S+[M+H]+:435.1272；实验值: 435.1268.红外光谱(KBr):2985,1730,1656,1598,1408,1282,1206,1102,975,930,873, 764,628,557cm-1.
实施例4
以β-苯基乙烯基磺酸二氟甲酯(5a)作为底物，对其转化生成如式18F-6a所示化合物的反应条件进行优化。18F-为回旋加速器产生的H18F水溶液(放射性强度为1～2mCi)，对四正丁基三氟甲磺酸铵(TBAOTf)的用量、溶剂、反应温度、反应时间等反应条件筛选如表2所示；放射性HPLC确认产物；RCC为放射性化学转化率(所示数据为三次实验的平均值)，由放射性TLC测定。
Figure BDA0002649056100000421
表3 18F标记的反应条件筛选
Figure BDA0002649056100000422
Figure BDA0002649056100000431
Figure BDA0002649056100000441
注：
[a]化合物5a的量为8.5μmol；
[b]化合物5a的量为4.3μmol；
[c]化合物5a的量为2.1μmol。
实施例5如式1所示的含氟烷氧基磺酰氯制备如式18F-6所示的18F标记的烯基磺酰氟的应用，具体操作条件如下：
Figure BDA0002649056100000442
将回旋加速器产生的H18F水溶液(放射性强度为1～2mCi)用四正丁基三氟甲磺酸铵(TBAOTf)甲醇溶液洗脱在反应管中，除水得到干燥的18F标记的四正丁基氟化铵(TBA18F)；随后依次向反应管中加入如式5所示的烯基磺酸二氟甲酯(0.0085mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和叔丁醇(0.3mL)。反应体系在100℃下反应15min后，反应结束；取反应管的反应液，放射性HPLC确认产物，放射性TLC测定产物转化率(三次实验取平均值)；利用放射性HPLC分离得到目标产物及放射性化学产率(两次实验取平均值)。
实施例5-1 18F标记的(反式)-2-苯基乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物18F-6a)
Figure BDA0002649056100000451
18F标记的(反式)-2-苯基乙烯-1-磺酰氟((E)-2-phenylethene-1-sulfonylfluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为91±2％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Gemini NX- C18 Column(3×150mm,5μm)；MeCN/H2O(50/50,0.1％Et3N),1mL/min,tR＝4.1min。 (使用内标法进行测试，化合物18F-6a与化合物6a出峰位置相同，下述化合物18F-6也与其对应化合物6的出峰位置相同)
实施例5-2 18F标记的(反式)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物18F-6b)
Figure BDA0002649056100000452
18F标记的(反式)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(4-(tert-butyl)phenyl)ethene- 1-sulfonyl fluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为78±7％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；MeCN/H2O(70/30, 0.1％Et3N),0.7mL/min,tR＝5.5min。
实施例5-3 18F标记的(反式)-2-(4-氟苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物18F-6c)
Figure BDA0002649056100000453
18F标记的(反式)-2-(4-氟苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(4-fluorophenyl)ethene-1-sulfonyl fluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为84±3％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱： Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；MeCN/H2O(50/50,0.1％Et3N),0.8 mL/min,tR＝5.4min。
实施例5-4 18F标记的(反式)-2-(4-苯甲酰基苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物18F- 6f)
Figure BDA0002649056100000454
18F标记的(反式)-2-(4-苯甲酰基苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(4-benzoylphenyl)ethene-1- sulfonyl fluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为74±2％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；MeCN/H2O(50/50,0.1％ Et3N),0.7mL/min,tR＝5.2min。
实施例5-5 18F标记的(反式)-2-(4-氰基苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物18F-6h)
Figure BDA0002649056100000461
18F标记的(反式)-2-(4-氰基苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(4-cyanophenyl)ethene-1- sulfonyl fluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为78±2％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；MeCN/H2O(50/50,0.1％ Et3N),0.7mL/min,tR＝4.6min。
实施例5-6 18F标记的(反式)-2-(3-甲酰基苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物18F-6i)
Figure BDA0002649056100000462
18F标记的(反式)-2-(3-甲酰基苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(3-formylphenyl)ethene-1- sulfonyl fluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为79±2％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；MeCN/H2O(40/60,0.1％ Et3N),1.0mL/min,tR＝5.4min。
实施例5-7 18F标记的(反式)-2-(3-硝基苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物18F-6j)
Figure BDA0002649056100000463
18F标记的(反式)-2-(3-硝基苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(3-nitrophenyl)ethene-1-sulfonyl fluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为76±5％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱： Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；MeCN/H2O(40/60,0.1％Et3N),1.5 mL/min,tR＝5.5min。
实施例5-8 18F标记的(反式)-2-(3-苯氧基苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物18F-6k)
Figure BDA0002649056100000464
18F标记的(反式)-2-(3-苯氧基苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(3-phenoxyphenyl)ethene-1- sulfonyl fluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为81±1％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；MeCN/H2O(60/40,0.1％Et3N),1.0mL/min,tR＝5.1min。
实施例5-9 18F标记的(反式)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物18F-6l)
Figure BDA0002649056100000471
18F标记的(反式)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(3-methoxyphenyl)ethene-1- sulfonyl fluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为86±1％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；MeCN/H2O(50/50,0.1％ Et3N),1.0mL/min,tR＝4.8min。
实施例5-10 18F标记的(反式)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物18F-6m)
Figure BDA0002649056100000472
18F标记的(反式)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(2,6-dichlorophenyl)ethene-1- sulfonyl fluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为72±3％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；MeCN/H2O(50/50,0.1％ Et3N),1.5mL/min,tR＝5.2min。
实施例5-11 18F标记的(反式)-2-均三甲基苯基乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物18F-6n)
Figure BDA0002649056100000473
18F标记的(反式)-2-均三甲基苯基乙烯-1-磺酰氟((E)-2-mesitylethene-1-sulfonyl fluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为79±2％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；MeCN/H2O(70/30,0.1％Et3N),0.7 mL/min,tR＝4.8min。
实施例5-12 18F标记的(反式)-2-全氟苯基乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物18F-6o)
Figure BDA0002649056100000474
18F标记的(反式)-2-全氟苯基乙烯-1-磺酰氟((E)-2-(perfluorophenyl)ethene-1-sulfonyl fluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为76±4％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；MeCN/H2O(50/50,0.1％Et3N),1.1 mL/min,tR＝5.3min。
实施例5-13 18F标记的(反式)-2-(2-氟磺酰基乙烯基)萘的制备(化合物18F-6p)
Figure BDA0002649056100000481
18F标记的(反式)-2-(2-氟磺酰基乙烯基)萘((E)-2-(2-(fluorosulfonyl)vinyl)naphthalene- 18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为73±4％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；60％CH3CN,40％H2O,0.1％Et3N,0.8 mL/min,tR＝5.2min。
实施例5-14 18F标记的(反式)-6-(2-氟磺酰基乙烯基)-2-萘甲酸甲酯的制备(化合物18F-6q)
Figure BDA0002649056100000482
18F标记的(反式)-6-(2-氟磺酰基乙烯基)-2-萘甲酸甲酯(methyl(E)-6-(2-(fluorosulfonyl)vinyl)-2-naphthoate-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为88±1％ (n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Gemini NX-C18 Column(3×150mm,5μm)；MeCN/H2O (60/40,0.1％Et3N),1mL/min,tR＝4.3min。
实施例5-15 18F标记的2,2-二苯基乙烯-1-磺酰氟的制备(化合物18F-6r)
Figure BDA0002649056100000483
18F标记的2,2-二苯基乙烯-1-磺酰氟(2,2-diphenylethene-1-sulfonylfluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为90±1％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；MeCN/H2O(60/40,0.1％Et3N),0.8mL/min,tR＝5.1 min。
实施例5-16 18F标记的(反式)-1-苯基丙烯-2-磺酰氟的制备(化合物18F-6t)
Figure BDA0002649056100000484
18F标记的(反式)-1-苯基丙烯-2-磺酰氟((E)-1-phenylprop-1-ene-2-sulfonylfluoride- 18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为85±2％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；MeCN/H2O(50/50,0.1％Et3N),1.0mL/min, tR＝5.6min。
实施例5-17 18F标记的1,1-二甲基-1H-2-磺酰氟的制备(化合物18F-6u)
Figure BDA0002649056100000491
18F标记的1,1-二甲基-1H-2-磺酰氟(1,1-dimethyl-1H-indene-2-sulfonylfluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为81±2％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；60％CH3CN,40％H2O,0.1％Et3N,1.0mL/min,tR＝5.4min。
实施例5-18 18F标记的3,4-二氢萘-2-磺酰氟的制备(化合物18F-6v)
Figure BDA0002649056100000492
18F标记的3,4-二氢萘-2-磺酰氟(3,4-dihydronaphthalene-2-sulfonylfluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为92±1％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；MeCN/H2O(50/50,0.1％Et3N),1.1mL/min,tR＝5.5 min。
实施例5-19 18F标记的6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-8-磺酰氟的制备(化合物18F-6w)
Figure BDA0002649056100000493
18F标记的6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-8-磺酰氟(6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8- sulfonyl fluoride-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为74±4％(n＝3)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)；MeCN/H2O(60/40,0.1％ Et3N),0.8mL/min,tR＝5.3min。
实施例5-20 18F标记的(反式)-4-甲基-7-氟磺酰基乙烯基香豆素的制备(化合物18F- 6x)
Figure BDA0002649056100000494
18F标记的(反式)-4-甲基-7-氟磺酰基乙烯基香豆素((E)-4-methyl-7-(fluorosulfonyl)vinyl coumarin-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为58±7％(n＝3)。 HPLC条件：色谱柱：Gemini NX-C18 Column(3×150mm,5μm)；MeCN/H2O(45/55,0.1％Et3N),1mL/min,tR＝4.4min。
实施例5-21 18F标记的(S,反式)-2-苯甲酰胺基-3-(4-(2-氟磺酰基乙烯基)苯基)丙酸乙酯的制备(化合物18F-6y)
Figure BDA0002649056100000501
18F标记的(S,反式)-2-苯甲酰胺基-3-(4-(2-氟磺酰基乙烯基)苯基)丙酸乙酯(ethyl(S,E)- 2-benzamido-3-(4-(2-(fluorosulfonyl)vinyl)phenyl)propanoate-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为87±2％(n＝3)；放射性HPLC分离得到目标产物，放射性化学产率为65±1％ (n＝2)。HPLC条件：色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18 Column(4.6×100mm,5μm)； MeCN/H2O(50/50,0.1％Et3N),1.0mL/min,tR＝5.1min。
实施例5-22 18F标记的(反式)-2-(4-(4-(2-氟磺酰基乙烯基)苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯的制备(化合物18F-6z)
Figure BDA0002649056100000502
18F标记的(反式)-2-(4-(4-(2-氟磺酰基乙烯基)苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯 (isopropyl(E)-2-(4-(4-(2-(fluorosulfonyl)vinyl)benzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate-18F)：放射性TCL测定放射性化学转化率为64±2％(n＝3)；放射性HPLC分离得到目标产物，放射性化学产率为59±1％(n＝2)。HPLC条件：色谱柱：Gemini NX-C18Column(3×150 mm,5μm)；MeCN/H2O(70/30,0.1％Et3N),0.8mL/min,tR＝4.7min。
实施例6
如式5所示的烯基磺酸二氟甲酯制备如式6所示的烯基磺酰氟的具体操作条件如下：
Figure BDA0002649056100000503
将如式5所示的烯烃底物(0.5mmol)，二氯甲烷(3mL)以及DBU(0.5mmol)依次加入到已备好搅拌子的25mL蛋形瓶中，于室温下搅拌1个小时。TLC或19F NMR跟踪至反应完毕，直接用硅胶拌样，快速柱层析分离得相应产物(6)。化合物6的鉴定数据同实施例3。
实施例7药效筛选
人肝癌细胞株HepG2，肺癌细胞株A549购自中南大学细胞中心；RPMI-1640培养基，胰蛋白酶，胎牛血清购自美国Gibco公司。小分子化合物采用二甲基亚砜溶解，使用培养液进行稀释。
1细胞培养
将装有人肝癌细胞株HepG2和肺癌细胞株A549冻存管取出，37℃水浴，不断摇动使其快速融化；待细胞融化后，从水浴中取出，1000rpm离心5min；表面消毒后放入超净工作台内，弃去上清，加入1mL含10％胎牛血清的RMPI-1640新鲜培养基重悬，转移至培养瓶内静止培养，细胞培养箱的温度为37℃，CO2浓度为5％，湿度为100％，隔天更换新鲜培养基。
2CCK-8法测定化合物非诺贝特(Fenofibrate)、5z及6z对肝癌细胞和肺癌细胞生长的影响
Figure BDA0002649056100000511
2.1细胞铺板
选择处于对数生长期的癌细胞，倒去培养液，PBS洗两次，加胰蛋白酶消化1～3分钟，加入适量1640培养基中和，终止消化，显微镜下运用细胞计数仪计算细胞浓度，加入相应量培养基，制成6×104/mL的细胞悬液。然后使用移液器加细胞悬液至96孔板中，100μL/孔，移入培养箱中培养24小时。
2.2细胞给药
在96孔板中分别加入不同浓度的化合物Fenofibrate，5z及6z(50、20、10、5、 4.5、4、3.5、2.5、1μM)，每个浓度设3个复孔，以不加药组为空白对照；以二甲基亚砜10μM为阴性对照样品，加药完毕后移入培养箱中培养。化合物以二甲基亚砜溶解，二甲基亚砜的终浓度小于0.3％。
2.3吸光度检测
给药培养48小时后，弃去孔内液体，加RPMI-1640培养基100μL/孔和CCK-8(依赖于WST-8(2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)10μL/孔。 37℃5％CO2培养箱中温孵4小时后，用酶标仪在450nm波长下测定各孔光密度值(OD)。计算化合物抑制率：细胞生长抑制率＝(OD对照组-OD实验组)/(OD对照组-OD空白组)×100％，以药物抑制率对浓度作图计算半数最大抑制浓度IC50。
结果如表3所示，Fenofibrate对人肝癌细胞HepG2未表现出明显抗癌活性(IC50>50μM)；而新化合物5z对人肝癌细胞HepG2具有明显抑制作用，其半数最大抑制浓度IC50为4.182μM；此外，化合物6z不仅对人肝癌细胞HepG2有抑制作用，对人肺癌细胞A549的抑制作用也较为明显，其半数最大抑制浓度IC50分别为4.657μM和8.183μM，表明新化合物 6z的抗肝癌细胞和抗肺癌细胞药效显著。
表3 Fenofibrate及其衍生物的抗肿瘤活性。
Figure BDA0002649056100000521
对比例1
其它条件与实施例2相同，仅将原料化合物3进行替换，结果如下：
以
Figure BDA0002649056100000522
为原料，得复杂的混合物；
以
Figure BDA0002649056100000523
为原料，其它条件与实施例3相同也得到复杂的混合物。

Claims (18)

1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0002649056090000011
其中：
Ar为
Figure FDA0002649056090000012
R1为氢、C2-C4烷基或苯基；
R2为氢或C1-C4烷基；
R3和R7分别独立地为氢、被一个
Figure FDA0002649056090000013
取代的或未取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C6～C10芳基、卤素、氰基、硝基、醛基、被一个
Figure FDA0002649056090000014
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR9；
R4和R6分别独立地为氢、被一个
Figure FDA0002649056090000015
取代的或未取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C6～C10芳基、卤素、氰基、硝基、醛基、被一个
Figure FDA0002649056090000016
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR10；
R5为氢、被一个
Figure FDA0002649056090000017
取代的或未取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C6～C10芳基、卤素、氰基、硝基、醛基、被一个
Figure FDA0002649056090000018
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR11；
R8为氢、被一个
Figure FDA0002649056090000021
取代的或未取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C6～C10芳基、卤素、氰基、硝基、醛基、被一个
Figure FDA0002649056090000022
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR12；
R9、R10、R11和R12分别独立地为C1～C4烷基；
或，R2与R3或R2与R7与它们所连接的原子一起形成“被一个或多个C1～C4烷基取代的5-7元环二烯基”或“6-7元环二烯基”；
或，R4与R5或R5与R6与它们所连接的原子一起形成被一个或多个R13取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立地为N、O或S”的5-7元杂环烯基，R13独立地为
Figure FDA0002649056090000023
或C1～C4烷基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为C2-C4烷基时，所述的C2-C4烷基为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，例如叔丁基；
和/或，当R2为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R3和R7分别独立地为被一个
Figure FDA0002649056090000024
取代的或未取代的C1～C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R3和R7分别独立地为C1～C4烷氧基时，所述的C1～C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
和/或，当R3和R7分别独立地为C6～C10芳基时，所述的C6～C10芳基为苯基或萘基，例如萘基；
和/或，当R3和R7分别独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟、氯或溴；
和/或，当R3和R7分别独立地为-COOR9时，所述的R9为C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R4和R6分别独立地为被一个
Figure FDA0002649056090000031
取代的或未取代的C1～C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R4和R6分别独立地为C1～C4烷氧基时，所述的C1～C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
和/或，当R4和R6分别独立地为C6～C10芳基时，所述的C6～C10芳基为苯基或萘基，例如萘基；
和/或，当R4和R6分别独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟、氯或溴；
和/或，当R4和R6分别独立地为-COOR10时，所述的R10为C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R5为被一个
Figure FDA0002649056090000032
取代的或未取代的C1～C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R5为C1～C4烷氧基时，所述的C1～C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
和/或，当R5为C6～C10芳基时，所述的C6～C10芳基为苯基或萘基，例如萘基；
和/或，当R5为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，再例如氟、氯或溴；
和/或，当R5为-COOR11时，所述的R11为C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R8为被一个
Figure FDA0002649056090000033
取代的或未取代的C1～C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R8为C1～C4烷氧基时，所述的C1～C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
和/或，当R8为C6～C10芳基时，所述的C6～C10芳基为苯基或萘基，例如萘基；
和/或，当R8为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟、氯或溴；
和/或，当R8为-COOR12时，所述的R12为C1～C4烷基，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当Ar为
Figure FDA0002649056090000041
R2与R3或R2与R7与它们所连接的原子一起形成被一个或多个C1～C4烷基取代的5-7元环二烯基时，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当Ar为
Figure FDA0002649056090000042
R2与R3或R2与R7与它们所连接的原子一起形成被一个或多个C1～C4烷基取代的5-7元环二烯基时，所述的5-7元环二烯基为环戊二烯基、1,3-环己二烯基或1,3-环庚二烯基；
和/或，当Ar为
Figure FDA0002649056090000043
R2与R3或R2与R7与它们所连接的原子一起形成被多个C1～C4烷基取代的5-7元环二烯基时，所述的多个为两个或三个；优选地，当Ar为
Figure FDA0002649056090000044
R2与R3或R2与R7与它们所连接的原子一起形成被多个C1～C4烷基取代的5-7元环二烯基时，所述的被多个C1～C4烷基取代的5-7元环二烯基例如
Figure FDA0002649056090000045
和/或，当Ar为
Figure FDA0002649056090000046
R2与R3或R2与R7与它们所连接的原子一起形成6-7元环二烯基时，所述的6-7元环二烯基为1,3-环己二烯基或1,3-环庚二烯基；
Figure FDA0002649056090000047
Figure FDA0002649056090000051
3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢或苯基；
和/或，R3和R7分别独立地为氢或卤素；
和/或，R4和R6分别独立地选自氢、卤素、醛基、硝基、苯氧基或C1～C4烷氧基；
和/或，R5为氢、卤素、被一个
Figure FDA0002649056090000052
取代的或未取代的C1～C4烷基、被一个
Figure FDA0002649056090000053
取代的或未取代的苯甲酰基或-COOR16；
和/或，R8为COOR17。
4.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0002649056090000054
Figure FDA0002649056090000061
5.一种如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0002649056090000062
其中，R1和R2的定义如权利要求1或2所述，Ar的定义如权利要求1～3中任一项所述；
所述的如式II所示的化合物优选为如下任一结构：
Figure FDA0002649056090000063
Figure FDA0002649056090000071
6.一种如权利要求5所述的如式II所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在18F-氟化试剂存在下，如式I所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式II所示的化合物即可；
Figure FDA0002649056090000072
7.如权利要求6所述的如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的18F-氟化试剂选自18F标记的四正丁基氟化铵、K18F和18F标记的四乙基氟化铵中的一种或多种；
和/或，在所述的取代反应中，所述的取代反应的溶剂为醇类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，例如酰胺类溶剂、酰胺类溶剂和醇类溶剂、腈类溶剂和醇类溶剂、或、亚砜类溶剂和醇类溶剂；所述的酰胺类溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺；所述的醇类溶剂例如乙醇、叔丁醇或特戊醇；所述的腈类溶剂例如乙腈；所述的亚砜类溶剂例如二甲基亚砜；
和/或，在所述的取代反应中，当所述的溶剂为酰胺类溶剂和醇类溶剂时，所述的酰胺类溶剂和所述的醇类溶剂的体积比为1:0.33～1:3；
和/或，在所述的取代反应中，当所述的溶剂为腈类溶剂和酰胺类溶剂时，所述的腈类溶剂和所述的酰胺类溶剂的体积比为1:0.33～1:3；
和/或，在所述的取代反应中，当所述的溶剂为亚砜类溶剂和酰胺类溶剂时，所述的亚砜类溶剂和所述的酰胺类溶剂的体积比为1:0.33～1:3；
和/或，在所述的取代反应中，所述的18F氟化试剂与所述的如式I所示的化合物的摩尔比为200:1～3000:1，例如300:1、600:1、640:1、700:1、850:1、1200:1、1250:1或2500:1；
和/或，在所述的取代反应中，所述的如式I所示的化合物在所述的溶剂中的浓度为0.005mol/L～0.1mol/L，例如0.021mol/L或0.011mol/L；
和/或，在所述的取代反应中，所述的反应温度为50℃～120℃，例如60℃、80℃、100℃或120℃；
和/或，在所述的取代反应中，所述的反应时间为5分钟～20分钟；
和/或，在所述的取代反应中，所述的18F氟化试剂的制备方法包含如下步骤：在水中，H18F和碱生成18F氟化试剂即可，所述的碱为三乙基溴化铵、四正丁基甲磺酸铵、四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵、三氟甲磺酸钾、四正丁基三氟甲磺酸铵和三氟甲磺酸钾中的一种或多种；所述的碱优选四正丁基三氟甲磺酸铵，所述的H18F在水中的放射性强度可为1～2mCi。
8.一种如权利要求1～4中任一项所述的如式I所述的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
步骤(1)：在溶剂中，在铜盐存在下，所述的如式IV所示的化合物和所述的如式V所示的化合物进行反应得化合物C；
步骤(2)：在溶剂中，在碱存在下，所述的化合物C进行反应得如式I所示的化合物即可；
Figure FDA0002649056090000081
其中，R1和R2的定义如权利要求1或2所述，Ar的定义如权利要求1～3中任一项所述；所述的碱为三乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺和N-甲基吗啉中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的如式I所述的化合物的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的溶剂为醚类溶剂，优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚和1,4-二氧六环中的一种或多种；
和/或，在所述的步骤(1)中，所述的铜盐为CuCl、CuCl2、Cu(acac)2、Cu(OAc)2和Cu(OTf)2中的一种或多种；
和/或，在所述的步骤(1)中，所述的如式IV所示的化合物与所述的如式V所示的化合物的摩尔比为0.2:1～1.0:1，优选0.5:1～0.7:1；
和/或，在所述的步骤(1)中，所述的如式IV所示的化合物与所述的铜盐的摩尔比为0.2:1～1.0:1；
和/或，在所述的步骤(1)中，所述的如式V所述的化合物在所述的溶剂中的浓度为0.1mol/L～10mol/L，更优选0.33mol/L或1mol/L；
和/或，在所述的步骤(1)中，所述的反应温度为50℃～150℃，优选80℃～100℃；
和/或，在所述的步骤(1)中，所述的反应时间为5小时～24小时，优选8小时～20小时；
和/或，在所述的步骤(1)中，所述的反应在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体优选氮气、氦气、氩气、氖气、氙气和氡气中的一种或多种；
和/或，所述的步骤(1)结束后，包含后处理，所述的后处理包含如下步骤：浓缩、过滤后，加入所述的步骤(2)中的溶剂，直接进行所述的步骤(2)即可；
和/或，所述的步骤(1)中的溶剂与所述的步骤(2)中的溶剂相同或不同；
和/或，在所述的步骤(2)中，所述的溶剂为醚类溶剂，优选乙醚；
和/或，在所述的步骤(2)中，所述的碱在所述的溶剂中的浓度为0.1mol/L～10mol/L，例如0.2mol/L或0.33mol/L；
和/或，在所述的步骤(2)中，所述的反应温度为0℃～80℃，优选20℃～60℃；
和/或，在所述的步骤(2)中，所述的反应时间为5分钟～30分钟；
和/或，在所述的如式II所示的化合物的制备方法中，所述的步骤(1)中的如式IV所述的化合物与所述的步骤(2)中的碱的摩尔比为0.5:1～1:1。
10.一种如式III所述的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0002649056090000091
其中：
Ar’为
Figure FDA0002649056090000101
R1’为氢或C2-C4烷基；
R2’为氢或C1-C4烷基；
当R1’为C2-C4烷基和/或R2’为C1-C4烷基时，Ar’为苯基或萘基；
当R1’和R2’为氢时，
R3’和R7’分别独立地为氢、被一个
Figure FDA0002649056090000102
取代的C1～C4烷基、被一个
Figure FDA0002649056090000103
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR14’，
R4’和R6’分别独立地选自氢、被一个
Figure FDA0002649056090000104
取代的C1～C4烷基、被一个
Figure FDA0002649056090000105
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR15’，
R5’为氢、被一个
Figure FDA0002649056090000106
取代的C1～C4烷基、被一个
Figure FDA0002649056090000107
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR16’，
R8’为被一个
Figure FDA0002649056090000108
取代的C1～C4烷基、被一个
Figure FDA0002649056090000109
取代的或未取代的苯甲酰基、苯氧基或-COOR17’，
R3’、R4’、R5’、R6’和R7’不同时为氢，
R14’、R15’、R16’和R17’分别独立地为C1～C4烷基，
或，当Ar’为
Figure FDA00026490560900001010
时，R3’、R4’、R5’、R6’和R7’为卤素，
或，当Ar’为
Figure FDA0002649056090000111
时，R2’与R3’或R2’与R7’与它们所连接的原子一起形成被一个或多个C1～C4烷基取代的5元环二烯基，
或，R4’与R5’或R5’与R6’与它们所连接的原子一起形成
Figure FDA0002649056090000112
优选地，所述的如式III所述的化合物为如下任一结构：
Figure FDA0002649056090000113
11.一种如式VI所述的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
步骤A：在溶剂中，在铜盐存在下，所述的如式IV所示的化合物和所述的如式V所示的化合物进行反应得化合物D；
步骤B：在溶剂中，在碱存在下，所述的化合物D进行反应得如式VI所示的化合物即可；
Figure FDA0002649056090000114
其中，R1和R2的定义如权利要求1或2所述，Ar的定义如权利要求1～3中任一项所述；所述的碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
其它条件和操作可如权利要求9所述。
12.一种如式V所示的化合物：
Figure FDA0002649056090000121
13.一种如V所示的化合物在制备如式I所示的化合物的应用，所述的制备方法如权利要求8或9所述；或，如V所示的化合物在制备如式VI所示的化合物的应用；所述的制备方法如权利要求11所述；
Figure FDA0002649056090000122
14.一种如式V所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：氯磺酸和三氟甲基三甲基硅烷发生如下所示的插入反应，得如式V所示的化合物即可；
Figure FDA0002649056090000123
优选地，在所述的插入反应中，所述的三氟甲基三甲基硅烷和所述的氯磺酸的摩尔比为0.1：1～0.9:1，优选0.4:1～0.6:1；
和/或，在所述的插入反应中，所述的反应温度可为0℃～80℃，优选20℃～60℃；
和/或，在所述的插入反应中，所述的反应时间优选1小时～2小时；
和/或，在所述的插入反应中，所述的反应可在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体例如氮气、氦气、氩气、氖气、氙气和氡气中的一种或多种；
和/或，所述的插入反应结束后还可包含后处理，所述的后处理包含如下步骤：所述的插入反应结束后，蒸馏得所述的如式V所示的化合物即可。
15.一种如式VI所述的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯存在下，如式I所示的化合物进行如下所示的氟代反应得如式VI所示的化合物即可；
Figure FDA0002649056090000124
其中，R1和R2的定义如权利要求1或2所述，Ar的定义如权利要求1～3中任一项所述；
优选地，在所述的氟代反应中，所述的溶剂为卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷；
和/或，在所述的氟代反应中，所述的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯与所述的如式I所示的化合物的摩尔比可为1:1～2:1；
和/或，在所述的氟代反应中，所述的如式I所示的化合物在所述的溶剂中的浓度可为0.1mol/L～1.0mol/L；
和/或，在所述的氟代反应中所述的反应时间例如1～5小时；
和/或，所述的氟代反应结束后，还可包含后处理，所述的后处理包含如下步骤：所述的氟代反应结束后，硅胶拌样，柱层析得所述的如式VI所示的化合物即可。
16.一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料、物质Y和药用辅料、或、物质Z和药用辅料；所述的物质X为如权利要求1～4中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；所述的物质Y为如权利要求5所述的如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐；所述的物质Z为如权利要求10所述的如式III所示的化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种物质X、物质Y、或、物质Z在制备细胞增殖抑制剂、或、制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用；所述的细胞为肝癌细胞和/或肺癌细胞；所述癌症为肝癌或肺癌；所述的物质X为如权利要求1～4中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；所述的物质Y为如权利要求5所述的如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐；所述的物质Z为如权利要求10所述的如式III所示的化合物或其药学上可接受的盐；所述的细胞优选人肝癌细胞株HepG2和肺癌细胞株A549。
18.一种如权利要求5所述的如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐作为诊断试剂的应用。
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