CN114099691A - 一种人造细胞及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种人造细胞及其制备方法，用以实现人造细胞的结构更接近真实细胞。本申请实施例提供的一种人造细胞，人造细胞包括：库伦汤凝聚物基质，以及包覆库伦汤凝聚物基质的磷脂囊泡。
Description
技术领域
本申请涉及生物医学技术及生物医药材料领域，尤其涉及一种人造细胞及其制备方法。
背景技术
人造细胞是人工构建的简化细胞模型，能够有效克服传统细胞研究中所面临的诸多问题，有利于研究细胞内以及细胞间的分子作用机制，有助于建立生命体系以及非生命体系的联系，从而对于探索生命的奥秘、疾病的产生机理以及疾病治疗和诊断等具有十分重要的意义。此外，人造细胞也能替代活细胞而成为药物载体、生化反应微工厂以及伤口修复材料等。
现有技术中，人造细胞内部的细胞质为电中性水溶液，然而真实细胞的细胞质基质为高度带电的基质，即现有技术的人造细胞无法模拟真实细胞质环境。
发明内容
本申请实施例提供了一种人造细胞及其制备方法，用以实现人造细胞的细胞质环境更接近真实细胞的细胞质环境。
本申请实施例提供的一种人造细胞，人造细胞包括：库伦汤凝聚物基质，以及包覆库伦汤凝聚物基质的磷脂囊泡。
在一些实施例中，库伦汤凝聚物基质包括：第一阳离子修饰化合物和第一阴离子修饰化合物的凝聚物。
在一些实施例中，第一阳离子修饰化合物和第一阴离子修饰化合物的凝聚物的电荷比大于等于0.25且小于等于4。
在一些实施例中，第一阳离子修饰化合物包括下列之一：聚阳离子多糖、聚阳离子多肽、阳离子蛋白、氨基糖苷类分子；
第一阴离子修饰化合物包括下列之一：聚阴离子多糖、单链寡核苷酸、聚阴离子多肽。
在一些实施例中，库伦汤凝聚物基质还包括：第二阳离子修饰化合物和第一阴离子修饰化合物的凝聚物。
本公开实施例提供的一种人造细胞的制备方法，包括：
采用复合凝聚工艺制备库伦汤凝聚物基质；
制备磷脂干态膜；
将库伦汤凝聚物基质加入磷脂干态膜，获得磷脂囊泡包覆库伦汤凝聚物基质的人造细胞。
在一些实施例中，采用复合凝聚工艺制备库伦汤凝聚物基质，具体包括：
分别制备第一阳离子修饰化合物以及第一阴离子修饰化合物；
将第一阳离子修饰化合物溶于缓冲液获得第一阳离子修饰化合物溶液，以及将第一阴离子修饰化合物溶于缓冲液获得第一阴离子修饰化合物溶液；
在第一阳离子修饰化合物溶液中加入磁子搅拌，并在第一预设温度下加入第一阴离子修饰化合物溶液，复合第一预设时长，获得库伦汤凝聚物微滴。
在一些实施例中，制备磷脂干态膜，具体包括：
将1,2-二油酰基卵磷脂(DOPC)溶于三氯甲烷，获得磷脂溶液；
将磷脂溶液加入园底烧瓶中，并在园底烧瓶中加入聚四氟乙烯珠，在第二预设温度下利用真空旋蒸仪蒸发三氯甲烷，获得均匀涂层在园底烧瓶底部的磷脂膜；
将磷脂膜在真空烘箱中干燥第二预设时长，获得磷脂干态膜。
在一些实施例中，将库伦汤凝聚物基质加入磷脂干态膜，获得磷脂囊泡包覆库伦汤凝聚物基质的人造细胞，具体包括：
在第三预设温度下，将库伦汤凝聚物微滴加入磷脂干态膜并震荡；
静置第三预设时长获得磷脂囊泡包覆库伦汤凝聚物基质的人造细胞。
在一些实施例中，在第一预设温度下加入第一阴离子修饰化合物的溶液的同时，还包括：
加入第二阳离子修饰化合物溶液。
本申请实施例提供的人造细胞及其制备方法，磷脂囊泡作为人造细胞的细胞膜，被磷脂囊泡包覆的库伦汤凝聚物基质作为人造细胞的细胞质，由于库伦汤凝聚物基质具有电荷，因此本申请实施例提供的人造细胞可以模拟真实细胞的细胞质环境，更有利于利用人造细胞进行研究。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简要介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域的普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例提供的一种人造细胞的示意图；
图2为本申请实施例提供的一种人造细胞的制备方法的示意图；
图3为本申请实施例提供的另一种人造细胞的制备方法的示意图；
图4为本申请实施例提供的一种人造细胞的显微镜图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例的附图，对本申请实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。并且在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。基于所描述的本申请的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
除非另外定义，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本申请所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本申请中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现该词前面的元件或者物件涵盖出现在该词后面列举的元件或者物件及其等同，而不排除其他元件或者物件。“连接”或者“相连”等类似的词语并非限定于物理的或者机械的连接，而是可以包括电性的连接，不管是直接的还是间接的。
需要注意的是，附图中各图形的尺寸和形状不反映真实比例，目的只是示意说明本申请内容。并且自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。
本申请实施例提供了一种人造细胞，如图1所示，人造细胞包括：库伦汤凝聚物基质1，以及包覆库伦汤凝聚物基质1的磷脂囊泡2。
本申请实施例提供的人造细胞，磷脂囊泡为磷脂双分子层作为人造细胞的细胞膜，被磷脂囊泡包覆的库伦汤凝聚物基质作为人造细胞的细胞质，由于库伦汤凝聚物基质具有电荷，因此本申请实施例提供的人造细胞可以模拟真实细胞的细胞质环境，更有利于利用人造细胞进行研究。
在一些实施例中，库伦汤凝聚物基质包括：第一阳离子修饰化合物和第一阴离子修饰化合物的凝聚物。
在一些实施例中，第一阳离子修饰化合物以及第一阴离子修饰化合物中的化合物均为大分子化合物。需要说明的是，本申请实施例中的大分子化合物是指分子的相对分子质量超过10000的化合物。
在具体实施时，第一阳离子修饰化合物以及第一阴离子修饰化合物可以通过生物大分子的复合凝聚得到第一阳离子修饰化合物和第一阴离子修饰化合物的凝聚物。生物大分子的复合凝聚是一种在静电作用诱导的液-液相分离现象，通过抗衡离子的释放和水分子的重组而得到熵增加的驱动力。相分离产物为一个致密的、成分丰富的凝聚物相和与之处于热力学平衡的清液相。凝聚物内部含有大量高分子的带电残基，因此复合凝聚得到物质既有80％～90％的水，又有高浓度的电荷。从而本申请实施例提供的人造细胞，库伦汤凝聚物基质包括第一阳离子修饰化合物和第一阴离子修饰化合物的凝聚物，能够完美地模拟细胞质基质环境。
在一些实施例中，第一阳离子修饰化合物和第一阴离子修饰化合物的凝聚物的电荷比大于等于0.25且小于等于4。
在一些实施例中，第一阳离子修饰化合物包括下列之一：聚阳离子多糖、聚阳离子多肽、阳离子蛋白、氨基糖苷类分子；
第一阴离子修饰化合物包括下列之一：聚阴离子多糖、单链寡核苷酸、聚阴离子多肽。
在具体实施时，多糖例如可以是葡聚糖、直连淀粉、菊糖等。聚阳离子多糖例如可以是季铵盐化修饰葡聚糖等。聚阴离子多糖例如可以是羧基化修饰葡聚糖、透明质酸、果胶等。
在具体实施时，多糖分子的分子量小于500000摩尔质量(Da)。
在具体实施时，聚阳离子多肽例如可以是寡聚赖氨酸。聚阴离子多肽例如可以是聚谷氨酸(Poly-L-Glutamic Acid，PGA)。
在具体实施时，阳离子蛋白例如可以是鱼精蛋白。
在具体实施时，单链寡核苷酸的序列随机，长度范围为18核苷酸(nucleotide，nt)-63nt。
在一些实施例中，库伦汤凝聚物基质还包括：第二阳离子修饰化合物和第一阴离子修饰化合物的凝聚物。
本申请实施例提供的人造细胞，第二阳离子修饰化合物和第一阴离子修饰化合物的凝聚物与第一阳离子修饰化合物和第一阴离子修饰化合物的凝聚物不互容，即库伦汤凝聚物基质中包括双液相微滴。第二阳离子修饰化合物和第一阴离子修饰化合物的凝聚物作为人造细胞的细胞器，从而本申请实施例提供的人造细胞为含细胞器的类真核细胞。
在具体实施时，第一阳离子修饰化合物为季铵盐化修饰葡聚糖，第一阴离子修饰化合物为羧基化修饰葡聚糖，第二阳离子修饰化合物为鱼精蛋白。
在一些实施例中，磷脂囊泡包括1,2-二油酰基卵磷脂(DOPC)。
基于同一发明构思，本公开实施例还提供了一种人造细胞的制备方法，如图2所示，包括：
S101、采用复合凝聚工艺制备库伦汤凝聚物基质；
S102、制备磷脂干态膜；
S103、将库伦汤凝聚物基质加入磷脂干态膜，获得磷脂囊泡包覆库伦汤凝聚物基质的人造细胞。
本申请实施例提供的人造细胞的制备方法，采用复合凝聚工艺制备库伦汤凝聚物基质，复合凝聚的相分离产物为凝聚物相和清液相，凝聚物相内部含有大量高分子的带电残基，因此复合凝聚得到物质具有高浓度的电荷，能够完美地模拟细胞质基质环境，以使后续获得的磷脂囊泡包覆库伦汤凝聚物基质的人造细胞更接近真实细胞，更有利于利用人造细胞进行研究。
需要说明的是，本申请实施例提供的人造细胞的制备方法，采用复合凝聚工艺制备库伦汤凝聚物基质以及制备磷脂干态膜的步骤并无先后顺序要求。
在一些实施例中，步骤S101采用复合凝聚工艺制备库伦汤凝聚物基质，具体包括：
S1011、分别制备第一阳离子修饰化合物以及第一阴离子修饰化合物；
S1012、将第一阳离子修饰化合物溶于缓冲液获得第一阳离子修饰化合物溶液，以及将第一阴离子修饰化合物溶于缓冲液获得第一阴离子修饰化合物溶液；
S1013、在第一阳离子修饰化合物溶液中加入磁子搅拌，并在第一预设温度下加入第一阴离子修饰化合物溶液，复合第一预设时长，获得库伦汤凝聚物微滴。
接下来以第一阳离子修饰化合物为季铵盐化修饰葡聚糖，第一阴离子修饰化合物为羧基化修饰葡聚糖为例，对采用复合凝聚工艺制备库伦汤凝聚物基质进行举例说明，其中，葡聚糖的分子量为10000Da。
在一些实施例中，步骤S1011制备第一阳离子修饰化合物包括：
将1.5克(g)葡聚糖溶于14.5毫升(mL)、浓度为4.5体积摩尔浓度(M)的氢氧化钠(NaOH)溶液中，获得葡聚糖溶液；
在温度为35摄氏度(℃)的条件下对葡聚糖溶液缓慢搅拌并逐滴加入10.5mL、浓度为65质量百分比浓度(wt％)的3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵的水溶液；
反应过夜后加入乙酸中和，获得反应混合物；
再将反应混合物倒入到150mL冰乙醇中析出沉淀物；
用去离子水重新溶解沉淀物，并用充分透析之后直接冻干，获得季铵盐化修饰葡聚糖(Q-Dex)。
需要说明的是，通过氢核磁共振谱可计算得到季铵盐的取代度为0.7，其中，季铵盐的取代度为每个糖单元上季铵盐的平均数目。
在一些实施例中，步骤S1011制备第一阴离子修饰化合物包括：
将1.5g葡聚糖溶于14.5mL，浓度为4.5M的NaOH溶液中，获得葡聚糖溶液；
在70℃条件下缓慢搅拌葡聚糖溶液并逐滴加入2.7g氯乙酸；
反应2小时后加入乙酸中和，获得反应混合物；
再将反应混合物倒入到150mL冰乙醇中析出沉淀物；
用去离子水重新溶解沉淀物，并用充分透析之后直接冻干，获得羧基化修饰葡聚糖(C-Dex)。
需要说明的是，通过氢核磁共振谱可计算得到羧基的取代度为1.0，其中，羧基的取代度为每个糖单元上羧基的平均数目。
在一些实施例中，步骤S1012将第一阳离子修饰化合物溶于缓冲液获得第一阳离子修饰化合物溶液，以及将第一阴离子修饰化合物溶于缓冲液获得第一阴离子修饰化合物溶液，具体包括：
S1012-1、将制备得到的Q-Dex和C-Dex分别溶于5mM、pH为7.4的4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲液中，获得浓度为8.1mg/mL的Q-Dex母液以及浓度为12.6mg/mL的C-Dex母液。
需要说明的是，可以将Q-Dex母液以及C-Dex母液冷藏保存，例如保存于4℃冰箱中，使用之前取出恢复到室温，再用相同缓冲液稀释到所需浓度。
在一些实施例中，步骤S1013在第一阳离子修饰化合物溶液中加入磁子搅拌，并在第一预设温度下加入第一阴离子修饰化合物溶液，复合第一预设时长，获得库伦汤凝聚物微滴，具体包括：
取浓度为2.7mg/mL的Q-Dex溶液100微升(μL)，置于小玻璃瓶中，加入适当大小的磁子搅拌，在30℃条件下缓慢向其中加入100μL浓度为4.2mg/mL的C-Dex溶液，复合10分钟，获得葡聚糖凝聚物微滴。
需要说明的是，第一预设温度为30℃，第一预设时长为10分钟。复合10分钟后，玻璃中的微滴基本不再增大，采用上述方法制备的库伦汤凝聚物微滴的尺寸为10微米(μm)-25μm，库伦汤凝聚物微滴的正负电荷之比为1.0。
在具体实施时，Q-Dex和C-Dex的浓度配比可修改为1.35mg/mL：2.1mg/mL，得到的库伦汤凝聚物微滴的尺寸为5μm-15μm。也可以将Q-Dex和C-Dex的浓度配比修改为5.4mg/mL：8.4mg/mL，得到的库伦汤凝聚物微滴的尺寸为20-35μm。本申请实施例提供的人造细胞的制备方法，通过改变Q-Dex和C-Dex的浓度比便可以改变库伦汤凝聚物微滴的尺寸，相应的可以改变磷脂囊泡包覆库伦汤凝聚物基质的人造细胞的尺寸，即采用本申请实施例提供的人造细胞的制备方法获得的人造细胞尺寸可控。
在具体实施时，可通过改变Q-Dex和C-Dex的单体浓度比来控制最终获得的库伦汤凝聚物微滴的正负电荷比。在一些实施例中，库伦汤凝聚物微滴的正负电荷比的范围为0.25-4.0，从而制备得到的库伦汤凝聚物微滴可控且不发生明显沉降。
在一些实施例中，无论采用何种大分子化合物制备库伦汤凝聚物微滴，聚阳离子化合物或聚阴离子化合物的浓度范围为1.0mg/mL-10.0mg/mL。
在一些实施例中，在第一预设温度下加入第一阴离子修饰化合物的溶液的同时，还包括：
加入第二阳离子修饰化合物溶液。
在具体实施时，第二阳离子修饰化合物溶液为鱼精蛋白溶液。库伦汤凝聚物基质包括鱼精蛋白和C-Dex凝聚物微滴以及Q-Dex和C-Dex凝聚物微滴。即采用本申请实施例提供的人造细胞的制备方法，可以得到双液相微滴，从而构建得到含无膜细胞器的类真核细胞。在一些实施例中，C-Dex、Q-Dex以及鱼精蛋白混合后三者的电荷比例为0.5：1.0：0.5。
在一些实施例中，步骤S102制备磷脂干态膜，具体包括：
S1021、将1,2-二油酰基卵磷脂(DOPC)溶于三氯甲烷，获得磷脂溶液；
S1022、将磷脂溶液加入园底烧瓶中，并在园底烧瓶中加入聚四氟乙烯珠，在第二预设温度下利用真空旋蒸仪蒸发三氯甲烷，获得均匀涂层在园底烧瓶底部的磷脂膜；
S1023、将磷脂膜在真空烘箱中干燥第二预设时长，获得磷脂干态膜。
需要说明的是，在具体实施时，步骤S1021将1,2-二油酰基卵磷脂(DOPC)溶于三氯甲烷，获得磷脂溶液后，可以冷藏保存，例如封存于-20℃冰箱中。使用之前取出自然恢复到室温。
在一些实施例中，步骤S1022将磷脂溶液加入园底烧瓶中，并在园底烧瓶中加入聚四氟乙烯珠，在第二预设温度下利用真空旋蒸仪蒸发三氯甲烷，获得均匀涂层在园底烧瓶底部的磷脂膜，具体包括：
将100μL、浓度为5mg/mL～10mg/mL的磷脂溶液置于25mL圆底烧瓶中，加入聚四氟乙烯珠，获得磷脂混合液；
在50℃下利用真空旋蒸仪缓慢蒸发三氯甲烷，使磷脂膜均匀涂层在圆底烧瓶底部。
即第二预设温度为50℃。
在一些实施例中，步骤S1023将磷脂膜在真空烘箱中干燥第二预设时长，获得磷脂干态膜，具体包括：
将磷脂膜在真空烘箱中干燥过夜，获得磷脂干态膜。
在一些实施例中，第二预设时长例如大于12小时。
在一些实施例中，获得磷脂混合液之后，还包括：在磷脂混合液中掺入0.1％DOPE-罗丹明染料。
这样后续可以在荧光共聚焦显微镜下观察磷脂位置。
在一些实施例中，将库伦汤凝聚物基质加入磷脂干态膜，获得磷脂囊泡包覆库伦汤凝聚物基质的人造细胞，具体包括：
在第三预设温度下，将库伦汤凝聚物微滴加入磷脂干态膜并震荡；
静置第三预设时长获得磷脂囊泡包覆库伦汤凝聚物微滴的人造细胞。
本申请实施例提供的人造细胞的制备方法，采用模板法获得人造细胞。即如图3所示，以凝聚物微滴模版，使磷脂干态膜在凝聚物微滴界面上通过静电作用而自发组装获得含库伦汤类细胞质的人造细胞，包覆库伦汤凝聚物微滴的磷脂囊泡为磷脂双分子层。该人造细胞能以逆浓度梯度的方式包载外源物质，并不需要后续提纯操作。
在一些实施例中，第三预设温度为50℃，第三预设时长为48小时。
在一些实施例中，在第三预设温度下，将库伦汤凝聚物微滴加入磷脂干态膜并震荡，具体包括：
在50℃下，将葡聚糖凝聚物微滴缓慢加入到磷脂干膜中，轻轻震荡。
在一些实施例中，静置第三预设时长获得磷脂囊泡包覆库伦汤凝聚物基质的人造细胞，具体包括：
静置48小时，获得磷脂囊泡包覆葡聚糖凝聚物微滴的人造细胞。
需要说明的是，葡聚糖凝聚物微滴即为库仑汤凝聚物基质，获得的磷脂囊泡包覆葡聚糖凝聚物微滴的人造细胞即为含库仑汤类细胞质巨囊泡。静置48小时后，可将产物转移至荧光共聚焦显微镜下观察，显微镜图片如图4所示，可以观察到含库仑汤类细胞质巨囊泡。图4中右半部份为荧光场图片，左半部份为明场图片。
综上所述，本申请实施例提供的人造细胞及其制备方法，磷脂囊泡作为人造细胞的细胞膜，被磷脂囊泡包覆的库伦汤凝聚物基质作为人造细胞的细胞质，由于库伦汤凝聚物基质具有电荷，因此本申请实施例提供的人造细胞可以模拟真实细胞的细胞质环境，更有利于利用人造细胞进行研究。
显然，本领域的技术人员可以对本申请进行各种改动和变型而不脱离本申请的精神和范围。这样，倘若本申请的这些修改和变型属于本申请权利要求及其等同技术的范围之内，则本申请也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (10)
1.一种人造细胞，其特征在于，所述人造细胞包括：库伦汤凝聚物基质，以及包覆所述库伦汤凝聚物基质的磷脂囊泡。
2.根据权利要求1所述的人造细胞，其特征在于，所述库伦汤凝聚物基质包括：第一阳离子修饰化合物和第一阴离子修饰化合物的凝聚物。
3.根据权利要求2所述的人造细胞，其特征在于，所述第一阳离子修饰化合物和所述第一阴离子修饰化合物的凝聚物的电荷比大于等于0.25且小于等于4。
4.根据权利要求2或3所述的人造细胞，其特征在于，所述第一阳离子修饰化合物包括下列之一：聚阳离子多糖、聚阳离子多肽、阳离子蛋白、氨基糖苷类分子；
所述第一阴离子修饰化合物包括下列之一：聚阴离子多糖、单链寡核苷酸、聚阴离子多肽。
5.根据权利要求2所述的人造细胞，其特征在于，所述库伦汤凝聚物基质还包括：第二阳离子修饰化合物和所述第一阴离子修饰化合物的凝聚物。
6.一种人造细胞的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
采用复合凝聚工艺制备库伦汤凝聚物基质；
制备磷脂干态膜；
将所述库伦汤凝聚物基质加入磷脂干态膜，获得磷脂囊泡包覆所述库伦汤凝聚物基质的人造细胞。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述采用复合凝聚工艺制备库伦汤凝聚物基质，具体包括：
分别制备第一阳离子修饰化合物以及第一阴离子修饰化合物；
将所述第一阳离子修饰化合物溶于缓冲液获得第一阳离子修饰化合物溶液，以及将所述第一阴离子修饰化合物溶于缓冲液获得第一阴离子修饰化合物溶液；
在所述第一阳离子修饰化合物溶液中加入磁子搅拌，并在第一预设温度下加入所述第一阴离子修饰化合物溶液，复合第一预设时长，获得库伦汤凝聚物微滴。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述制备磷脂干态膜，具体包括：
将1,2-二油酰基卵磷脂(DOPC)溶于三氯甲烷，获得磷脂溶液；
将所述磷脂溶液加入园底烧瓶中，并在所述园底烧瓶中加入聚四氟乙烯珠，在第二预设温度下利用真空旋蒸仪蒸发所述三氯甲烷，获得均匀涂层在所述园底烧瓶底部的磷脂膜；
将所述磷脂膜在真空烘箱中干燥第二预设时长，获得磷脂干态膜。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，将所述库伦汤凝聚物基质加入磷脂干态膜，获得磷脂囊泡包覆所述库伦汤凝聚物基质的人造细胞，具体包括：
在第三预设温度下，将所述库伦汤凝聚物微滴加入所述磷脂干态膜并震荡；
静置第三预设时长获得磷脂囊泡包覆所述库伦汤凝聚物基质的人造细胞。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在第一预设温度下加入所述第一阴离子修饰化合物的溶液的同时，还包括：
加入第二阳离子修饰化合物溶液。
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- 2021-11-22 CN CN202111383339.0A patent/CN114099691A/zh active Pending
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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