CN114096827A - 检测用样品液的调制系统和检测用样品液的调制方法 - Google Patents

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Abstract

检测用样品液的调制系统具有微生物分离装置(3)，由样品原液调制检测用样品液。微生物分离装置(3)具有流体力分离装置(4)和将样品原液向供应流体力分离装置(4)的送液部(5)。流体力分离装置(4)具有存在矩形截面的弯曲流路，利用通过使液体流经弯曲流路而产生的涡流将液体分离为第1组分和第2组分。样品原液所含的粒子被浓缩在第1组分中。能够提供一种能够有效率地进行微生物检测等检测，且可供于微生物培养的检测用样品液。

Description

检测用样品液的调制系统和检测用样品液的调制方法
技术领域
本公开涉及以检测液体所含的微生物等为目的，用于由样品原液获得适于检测的状态的检测用样品液的检测用样品液的调制系统和检测用样品液的调制方法。
背景技术
通常在医药品、食品饮料的制造中，为了管理产品的安全性、质量，会进行微生物检测，以检测有无酵母菌、霉菌等菌类、大肠杆菌、军团菌等细菌类的混入。为了进行充分适当的产品管理，需要检测大量的样品。
以往，微生物检测中使用培养法，使用液体样品利用琼脂培养基进行培养，并测量培养基上的菌落数作为细菌存活数。但是，对于培养需要长时间的培养方法，难以快速测量。对此，近年来以活菌的快速测量为目的，开发了各种测量方法，作为其中一种方法，提出了通过对分散于流体中的粒子进行光学分析来测量活菌数的方法(参照下述非专利文献1)。
另外，对于注射剂等液体状的医药产品，进行了液体所含的异物、微粒的检测，在日本药典中规定了使用遮光粒子测量法或显微镜系数法的检测。在注射剂等这样高价液体的情况下，因检测造成的产品损失是一个问题，因此为了减少这种问题，可以考虑将检测前的样品中可包含的粒子浓缩并回收液体。但是，对于这样的作业，认为有发生因施加于样品的离心力、剪切力导致的粒子破坏、因紊流、起泡导致的成分变质等的可能性(参照下述非专利文献2)。
作为与流体所含的粒子的分离有关的文献，有下述专利文献1，记载了具有弯曲通道的流体力学分离装置。在该装置中，将包含粒子的流体向弯曲通道供应，利用作用于流经弯曲通道的流体的力将粒子分离。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2016-526479号公报
非专利文献
非专利文献1：佐佐木康彦，竹内郁雄，渡边裕介，稻波久雄，“通过流式细胞术法简单·快速测量细菌数”，日本食品工学会刊，Vol.14，131-136，Sep.2013
非专利文献2：山浦和男，“利用溶液的流动和振动使生物体高分子变性”，日本流变学会刊，Vol.11，107-116，(1983)
发明内容
发明要解决的课题
在如非专利文献1所记载的测量方法中，为了高效地进行测量，需要进行以除去成为测定障碍的杂物、将样品中所含的菌体浓缩为目的的前处理。例如，在与食品饮料有关的样品中，在包含源自原料的固体粒子等的情况下，需要将其除去。在这样的前处理中，优选不对菌体造成影响，另外，必须避免前处理中的微生物污染。因此，期望前处理以无菌方式进行。对于异物检测的样品，在发生粒子破坏、成分变质那样的前处理中，不能得到正确的检测结果，液体的回收也变得困难。
如此，在医药品、食品饮料等的制造中，需要解决与供应微生物检测、异物检测的样品相关的成本增加、效率降低的问题，检测用样品的前处理是一个重要因素。关于这点，专利文献1所记载的分离技术涉及固体粒子的分离，但在获得以微生物检测为目的的样品的情况下，需要研究对微生物的影响。
因此，重要的是调制能够有效率地进行检测的样品，为了将分离技术应用于进行产品制造管理的检测，对于是否能获得合适的样品，需要充分反复研究。
本公开的课题在于提供一种能够有效率地实施检测，且能够供应在对微生物的影响方面也没有问题的检测用样品液的检测用样品液的调制系统和检测用样品液的调制方法。
用于解决课题的方法
为了解决上述课题，对于分离在样品原液中以粒子状分散的微生物、固体物时对微生物所造成的影响进行研究，发现：利用流体力分离技术将样品原液所含的微生物或粒子状固体物根据粒子的大小有效率地分离浓缩，从而能够获得合适的检测用样品液。
根据本公开的一个方式，检测用样品液的调制系统具有微生物分离装置，其为由样品原液调制检测用样品液的检测用样品液的调制系统，上述微生物分离装置具有流体力分离装置和送液部，所述流体力分离装置具有存在矩形截面的弯曲流路，利用通过使液体流经上述弯曲流路而产生的涡流将上述液体分离为第1组分和第2组分，所述送液部将上述样品原液向上述流体力分离装置供应，通过上述流体力分离装置使上述样品原液所含的粒子被浓缩在第1组分中。
上述样品原液可以为食品饮料或医疗用药品的制造中的液态原料、液态中间物、或液态最终产品。
上述送液部可以具有：从生产线分支并与上述流体力分离装置连接的供应路径、和对上述样品原液施加用于向上述流体力分离装置供应上述样品原液的流动压力的泵，可以构成为生产线中流通的液态原料、液态中间物、或液态最终产品的一部分作为上述样品原液向上述流体力分离装置供应。上述送液部可以进一步具有使上述第1组分和上述第2组分中的一者向生产线返送的返送路径。或者，上述送液部也可以具有：容纳上述样品原液的容器、将上述容器与上述流体力分离装置连接的供应路径、以及对上述样品原液施加用于向上述流体力分离装置供应上述样品原液的流动压力的泵。并且，上述送液部优选进一步具有将上述第1组分和上述第2组分中的一者返送至上述容器的返送路径。上述送液部还可以进一步具有用于使上述第1组分和上述第2组分中的另一者的一部分向上述供应路径回流的回流路径。
上述检测用样品液的调制系统进一步具有追加流体力分离装置，上述送液部可以构成为进一步具有用于将通过上述流体力分离装置分离的上述第1组分和上述第2组分中的另一者的剩余部分向上述追加流体力分离装置供应的流路。另外，上述检测用样品液的调制系统可以构成为进一步具有检测装置、将上述流体力分离装置与上述检测装置连接的流路、和将上述检测装置与生产线连接的流路，也可以将上述第1组分和上述第2组分中的另一者经过上述检测装置向生产线返送。
另外，根据本公开的一个方式，检测用样品液的调制方法为包含微生物分离处理，由样品原液调制检测用样品液的检测用样品液的调制方法，上述微生物分离处理具有如下工序：流体力分离工序，利用通过使液体流经具有矩形截面的弯曲流路而产生的涡流将上述液体分离为第1组分和第2组分；和送液工序，将上述样品原液向上述流体力分离工序供应，通过上述流体力分离工序，使上述样品原液所含的粒子被浓缩在第1组分中。
上述粒子可以为病毒、真细菌、古细菌、菌类、粘菌类、藻类和原生动物中的至少一种微生物，可以上述第1组分作为检测用样品液供应，通过返送路径将上述第2组分从上述流体力分离装置返送。另外，上述粒子也可以为比微生物大的粒子状固体物，也可以上述第2组分作为检测用样品液提供。此时，可以使上述第1组分通过返送路径被返送、或排出到系统外。
发明效果
根据本公开，能够有效率地分离以粒子状分散在液体中的微生物或粒子状固体物，并且能够将分离后的液体用作检测用样品液，有效率地进行样品原液中可能含有的微生物等的检测。另外，由于能够连续且无菌地进行分离操作，因此可防止检测用样品液的调制时的污染。因此，可提供能够有效率地实施检测用样品液的调制的检测用样品液的调制系统和检测用样品液的调制方法，能够有效率地实施产品的安全性、质量的管理。
附图说明
图1是表示检测用样品液的调制系统的第1实施方式的概略构成图。
图2是表示检测用样品液的调制系统的第2实施方式的概略构成图。
图3是表示检测用样品液的调制系统的第3实施方式的概略构成图。
图4是表示检测用样品液的调制系统的第4实施方式的概略构成图。
图5是表示检测用样品液的调制系统的第5实施方式的概略构成图。
图6是表示检测用样品液的调制系统的第6实施方式的概略构成图。
图7是表示检测用样品液的调制系统的第7实施方式的概略构成图。
图8是表示通过流体力分离装置进行细胞分离时的De数与分离效率的关系的图表。
图9是表示细胞分离中使用的泵与细胞存活率的关系的图表。
具体实施方式
对于本公开的实施方式，以下参照附图进行详细说明。需要说明的是，实施方式中所示的尺寸、材料、其他具体的数值等是为了容易理解内容而进行的记载，除了特别说明的情况以外，并不限定本公开。另外，在本申请说明书和附图中，对于具有实质相同的功能和构成的要素，赋予相同的符号而省略重复说明，本公开中没有直接关系的要素省略其图示。
在食品饮料或医疗用药品的制造中，为了管理产品的安全性、质量，可实施微生物检测、异物检测等。在微生物检测中，通过测量样品液所含的微生物数来确认有无微生物污染。微生物数的测量可以通过对分散在流体中的粒子进行光学分析来快速测量活菌数。为了有效率地进行这样的测量，调制浓缩有样品原液中可含有的微生物的样品液是有效的。另外，在样品原液中包含比微生物大的粒子状固体物的情况下，如果调制将这样的物质作为杂物除去后的检测用样品液，则在进行准确的测量方面是有效的。进一步，在异物检测中，如果进行浓缩有液体中可含有的粒子那样的样品液的调制，则剩余部分的样品原液能够回收，因此在异物检测没有异常的情况下，能够再利用。因此，液体中所含的粒子的浓缩、和根据大小的分离在检测用样品液的调制中很重要。
分离液体中所含粒子的分离技术之一，有利用流体中产生的迪恩涡的作用的技术(参照前述专利文献1。以下将该技术称为流体力分离)。这是利用下述操作的分离技术：通过在流经与流动方向垂直的截面为矩形且向一侧弯曲的弯曲流路的液体中产生迪恩涡，使液体中的粒子分布发生偏差。流经弯曲流路的粒子在流路中的分布会根据其大小而发生不同的变化(参照前述专利文献1)。具体地，形成在流路的截面中圆周运动那样的粒子分布，粒子以螺旋状在流路中流过，此时，相对较大的粒子位于圆的外侧，相对较小的粒子位于内侧。进一步，通过设定为预定的分离条件，粒子的分布形态进一步变化，超过一定大小的粒子聚集在流路的外周侧。
本公开中，液体所含的粒子也就是粒子状的微生物或固体物的分离适用上述流体力分离，利用预定大小以上的微生物粒子或固体物粒子向弯曲流路的外周侧聚集的分离形态。由此，以产品制造中的液态原料、液态中间物、或液态最终产品作为样品原液，调制检测用样品液。本公开的检测用样品液的调制系统中，以较高的流速将液体向弯曲流路供应。在所供应的液体流经弯曲流路期间，相对较小的粒子，如上所述，以在流路的截面中圆周运动的方式分布，而相对较大的粒子以遍及弯曲流路的外侧(外周侧)的方式聚集。也就是说，可以将浓缩有相对较大粒子的液体作为第1组分分离提取。因此，在样品原液中包含微生物或固体物的粒子时，通过将粒子集中的第1组分与剩余部分的第2组分进行分离，从而能够将第1组分作为微生物检测、异物检测的样品液利用。只要检测中没有确认到异常，就可以将剩余部分的第2组分回收再利用。因此，对于注射液等高价的医疗用药品的制造中的样品原液，能够削减因检测造成的损失。在流体力分离中，微生物根据作为粒子的大小进行分离。也就是说，微生物作为粒子状的微生物分离，可以为微生物的单一细胞、和多个细胞凝聚而成的粒子中的任一者。固体物粒子可以为有机物粒子和无机物粒子中的任一者，可以适合地分离塑料、弹性体、纤维、陶瓷、金属等固体物粒子。
食品饮料制造中的样品原液有时包含比作为检测对象的微生物大的粒子状固体物。也就是说，样品原液中所含的粒子可以包含相对较大的粒子状固体物和相对较小的微生物粒子。例如，在使用酱油等调味液作为液态原料的情况下，可以包含源自原料的微细粒子、成分的凝聚物。对于制造过程中的液态中间物也同样。作为液态最终产品的茶饮料、水果饮料等中包含茶叶粒子、水果粒子等粒子状固体物。在这种情况下，在流体力分离中，作为相对较大粒子的粒子状固体物被浓缩在第1组分，剩余部分的第2组分包含大部分相对较小的粒子。因此，将除去粒子状固体物后的第2组分作为检测用样品液而用于微生物检测，能够检测出作为相对较小粒子的微生物粒子。只要检测中未发现异常，则第1组分也可以回收和再利用。这种情况的第2组分在样品原液中包含微生物时，可以包含死细胞片(碎片)等。为了从检测用样品液中除去碎片等，可以调节分离状态并进一步重复流体力分离。由此，能够区别出作为相对较大粒子的微生物与作为相对较小粒子的碎片。通过设定向流体力分离供应的液体的流速(流量)、和弯曲流路的截面大小，能够调节浓缩的粒子大小。
微生物在活性高的状态下大量繁殖，但如果活性降低，则会以较小的状态死亡并分解。微生物中相对较小粒子的大部分为微生物的死尸或死尸片，DNA合成途中的活性细胞所含的比例少。通过流体力分离而分离出的粒子大小可以通过变更分离条件(液体的供应流量)来调节，因此可以在不同的分离条件下重复进行流体力分离来将活性的微生物与碎片等分离。如果进行一边变更分离条件一边重复进行流体力分离的多阶段流体力分离，则能够在各阶段分离提取不同大小的粒子。或者，通过在一定的分离条件下重复进行流体力分离，能够提高浓缩度和分离精度。
关于流体力分离，流路内的流动为层流，较难发生液体中所含的粒子的破坏。因此，在异物检测用的样品液的调制中是非常有效的。但是，为了持续进行高效的微生物检测，另外如果考虑对需要进行培养时的应对等，则在样品液的调制中对微生物有无损害是应该要研究的点。对于这点进行了研究，结果为：酵母、菌等微生物即使在较高压下也具有耐性，例如即使在1MPa程度的加压供应下也能够维持存活率。进一步，微生物对于压力变动也具有相当高的耐久性。在培养动物细胞的情况下，容易受分离中对细胞施加的压力变动(压力下降)的影响，细胞存活率容易降低，但微生物即使在流体力分离中承受相当的压力变动，也能够维持存活率。因此，在微生物粒子的流体力分离中，压力环境的控制可以不特别进行。因此，也允许变更用于向流体力分离装置供应液体的泵等的驱动力来使流动压力变动，因而可以基于流动压力来任意调节液体的流量。也就是说，可以通过泵的驱动控制来容易地进行分离条件的设定变更，因此系统构成容易简化。另外，流体力分离还具有如下优点，即：容易进行液体的无菌保持，无论操作者的熟练度如何，都能够进行再现性高的分离。
在担心压力环境对作为检测对象的微生物产生影响的情况下，可以限制流体力分离时对微生物施加的压力变动。在这种情况下，作为分离条件，控制向弯曲流路供应液体的压力环境以使得在分离中对细胞施加的压力变动(压力降低)不超过一定水平。也就是说，控制液体的供应，以使得在分离中对微生物施加的压力变动(入口压力与出口压力的差)为预定值以下。具体地说，进行适当控制以使得压力变动(压力差)小于0.60MPa，可以优选设定为0.45MPa以下，更优选设定为0.40MPa以下。在如上所述压力变动得以抑制的分离条件下，微生物的损害少，微生物的存活率能够维持在98％程度以上。因此，可以使浓缩分离的较大微生物粒子分离，并在维持了增殖能力等的状态下供于粒径分布的测定、微生物的培养和检测等。
以下对于检测用样品液的调制系统的构成，参照附图所示的实施方式进行说明。图1的检测用样品液的调制系统1具有微生物分离装置3，使用该调制系统，由样品原液L调制检测用样品液。微生物分离装置3具有流体力分离装置4和将样品原液L向流体力分离装置4供应的送液部5。流体力分离装置4具有存在矩形截面的弯曲流路，利用通过使液体流经弯曲流路而产生的涡流将液体分离为第1组分和第2组分。通过流体力分离装置4使样品原液所含的粒子被浓缩在第1组分中。
在图1的实施方式中，样品原液L从生产线PL分离提取。也就是说，送液部5具有从生产线PL分支并与流体力分离装置4连接的由配管构成的供应路径6、和泵10。泵10将用于向流体力分离装置4供应样品原液L的流动压力施加于样品原液L。在生产线PL中流通的液态原料、液态中间物、或液态最终产品的一部分作为样品原液L向流体力分离装置4供应。
流体力分离装置4在其内部具有存在与流动方向垂直的固定矩形截面的弯曲流路。在弯曲流路的一端具有引入样品原液L的单个导入口41，在弯曲流路的另一端具有分离排出样品原液的至少两个导出口42、43。流体力分离装置4利用通过使液体流经弯曲流路而在一个方向上发生涡旋的液体中产生的涡流，从样品原液L所含的粒子使相对较大的粒子遍布在流路的外侧(外周侧)。因此，将从弯曲流路排出的液体分割成外侧的组分和内侧的组分，由此作为外侧的组分，能够分离出浓缩有相对较大粒子的液体。从一个导出口42将浓缩包含相对较大粒子的液体La(第1组分)通过与导出口42连接的流路7排出。从与另一个导出口43连接的流路8将包含相对较小的微生物粒子的剩余部分的液体Lb(第2组分)排出。
因此，如果样品原液L不含比检测对象的微生物大的粒子，则可以将微生物粒子浓缩在第1组分中，作为液体La从导出口42获得。可以将其作为检测用样品液，用于微生物检测来检测微生物的有无。可以根据需要实施微生物粒子的个数测量、粒径分布、粒子形状的测量等。
弯曲流路的弯曲形状可列举大致圆周状、大致圆弧(部分圆周)状、螺旋状等，可以为这些形状中的任一个。流体力分离装置4可以将具有一个弯曲流路的流路单元作为构成单位来设计。具体地说，作为流路单元，由塑料等形成在内部形成有一个弯曲流路的平层状的成形体，此时，构成为弯曲流路的两末端在成形体的端面开口且具有一个导入口和至少两个导出口。可以将这样的成形体用作流路单元，由一个流路单元、或多个流路单元的组合来构成流体力分离装置。通过将多个流路单元层叠来构成并列状的流路，能够提高样品原液L的处理流量。
流体力分离装置4中的粒子分离效率根据向弯曲流路供应的液体的De数和压力而发生变化，存在能够适宜分离的De数和压力的适当范围。迪恩数由式：De＝Re(D/2Rc)1/2表示(Re：雷诺数(-)、D：代表长度(m)、Rc：流路的旋转半径(m))。De数与液体的流速成比例，因此可通过适当地控制向流体力分离装置供应的液体的流速，来实施适宜的粒子分离。一般来说，De数优选为30以上且100以下，进一步优选为50～80程度。因此，设定液体的流速(流量)以使得De数为该范围。可以根据分离粒子的大小，调节向流体力分离装置4供应的液体的流量。
检测用样品液的调制系统1的送液部5具有对样品原液L施加用于向流体力分离装置4供应样品原液L的流动压力的施力装置，具体地说为泵10。通过泵10所赋予的流动压力来改变样品原液L向流体力分离装置4供应的流量和流压。在进行微生物的检测方面，微生物的存活率为重要要素。关于这点，微生物对通过流体力分离装置4的分离具有耐久性，能够维持存活率。但是，在期望排除因压力变动所产生的影响的情况下，例如可以通过泵10的驱动控制而调节为合适的压力环境。为了抑制分离中的微生物的存活率降低、损害，可以控制压力环境使得压力差小于0.60MPa，优选控制为0.45MPa以下，更优选控制为0.40MPa以下。如果设置压力控制阀和流量调节阀，则能够任意地调节样品原液的供应压力和供应流量，也可以使用压力计和流量计来监测压力和流量。
在图1的检测用样品液的调制系统1中，不使用流量调节阀而是通过泵10的驱动控制来适当调节向流体力分离装置4供应的液体流量。液体的供应流量和压力可以通过基于流体力分离装置4的处理能力(流路截面的大小和流路数)适当设计供应路径6和流路7、8的尺寸而限制为一定程度。因此，即使为图1的检测用样品液的调制系统1那样的简单构成，也能够通过与微生物检测相对应的粒子分离来有效率地且连续地调制检测用样品。
在检测用样品液的调制中，在尽可能消除对微生物的影响的情况下，可以使用对微生物不施加剪切力的方式的泵。具体地说，适合使用容积式泵，其利用由往复运动或旋转运动引起的容积变化来推出一定容积的液体。作为容积式泵，例如可列举活塞泵、柱塞泵、隔膜泵、翅片泵等往复泵、齿轮泵、叶轮泵、螺旋泵等旋转泵。作为一个实施方式，可列举利用配备有压缩机的加压罐，通过用压缩机对容纳在加压罐中的液体进行加压，从而能够将液体从加压罐向流体力分离装置压送。
检测用样品液的调制系统的送液部可以进一步具有使第1组分和上述第2组分中的一者向生产线返送的返送路径。图1的检测用样品液的调制系统1构成为：具有从流路8分支并与生产线连接的返送路径8a，能够使从导出口43作为第2组分排出的剩余部分的液体Lb向生产线返送。在返送路径8a的分支点设有切换阀9，对于第2组分，可以选择排出到系统外或向生产线返送中的任一者。因此，通过利用其进行回收，能够削减因检测造成的损失。在第1组分含有微生物的情况下，通过流体力分离而分离提取出的第2组分有可能包含相对较小的微细物细胞、碎片等，在检测中被认为异常时的第2组分可以废弃。在样品原液包含高价的成分、稀有物质的情况下，可以通过过滤器除去碎片、凝聚物，并通过进行精制处理来回收期望的成分。过滤器只要根据除去对象来选择适当孔径的过滤器即可，例如可列举微滤膜、超滤膜等。
在检测用样品液的调制系统1中，实施由样品原液调制检测用样品液的检测用样品液的调制方法，该调节方法包含微生物分离处理。微生物分离处理具有流体力分离工序和将样品原液向上述流体力分离工序供应的送液工序。流体力分离工序中，利用通过使液体流经具有矩形截面的弯曲流路而产生的涡流将液体分离为第1组分和第2组分。由此，样品原液所含的粒子被浓缩在第1组分中。作为样品原液，通过使用不含比检测对象的微生物大的粒子的液体，从而作为第1组分，能够得到浓缩有微生物的液体。可以将其作为检测用样品液并用于微生物检测，能够确认微生物的有无。可以根据需要同时实施微生物粒子的个数测量、粒径分布、粒子形状的测量等。
也就是说，上述流体力分离中成为分离对象的粒子为微生物粒子，第1组分作为检测用样品液供应，第2组分从流体力分离装置排出到系统外、或者通过返送路径被返送至生产线PL。能够适合分离0.1μm程度～几mm程度的微生物粒子，根据分离条件，超过该范围的粒子也能够分离。可以将病毒、真细菌、古细菌、菌类、粘菌类、藻类和原生动物中的至少一种微生物设为检测对象。
在流体力分离工序中，样品原液从单个导入口向具有矩形截面的弯曲流路导入，并以均匀的状态向弯曲流路供应。流体力分离装置的弯曲流路是与流动方向垂直的截面(径向截面)为矩形的流路。均匀的液体流过弯曲流路期间，搭载于迪恩涡，以在矩形截面上圆周运动的方式使分布发生变化，另一方面，粒子因滞留于流路的外周侧的提升力的作用，会集中分布在外周侧。弯曲流路的末端出口被一分为二成位于外周侧的导出口42和内周侧的导出口43。从外周侧的导出口42排出浓缩含有粒子的液体，从内周侧的导出口43排出剩余部分的液体。流体力分离工序中的分离条件也可以根据送液工序中的流量调节而发生变更，可以根据分离对象的粒子大小来设定适当的流量。
图2的检测用样品液的调制系统1A为使图1的检测用样品液的调制系统变形以便将通过流体力分离得到的第2组分作为检测用样品液供应的一例。因此，将液体返送至生产线PL的返送路径7a构成为从排出第1组分的流路7分支并与生产线PL连接。在返送路径7a的分支点同样地设有切换阀9，可以选择排出到系统外和向生产线PL返送中的任一者。
图1中，样品原液中可以包含的粒子为微生物粒子。与此相对，在图2的检测用样品液的调制系统1A中实施的检测用样品液的调制方法中，作为样品原液，使用含有比微生物大的粒子状固体物的液体。也就是说，在流体力分离中成为分离对象的粒子为比微生物大的粒子状固体物，并分离为第1组分。第1组分通过返送路径7a被返送、或排出到系统外。例如，在粒子状固体物为成为检测障碍的杂物、灰尘等的情况下，包含粒子状固体物的液体La从流路7排出。只要粒子状固体物为食品饮料的原料粒子等作为产品可允许的成分，就可以返送至生产线PL。在样品原液含有微生物时，作为相对较小粒子的微生物的大部分包含在第2组分中。因此，如果将除去了粒子状固体物的第2组分用作检测用样品液，则可检测出微生物。
图3的检测用样品液的调制系统1B为将图1的检测用样品液的调制系统变形以便使用容纳在容器中的样品原液来调制检测用样品液的一例。也就是说，检测用样品液的调制系统1B的送液部5具有容纳样品原液L的容器2、将容器2与流体力分离装置4连接的供应路径6、和对样品原液施加用于向流体力分离装置4供应样品原液L的流动压力的泵10。如果样品原液L不含比检测对象的微生物大的粒子，则微生物粒子被浓缩在第1组分中，作为液体La通过导出口42和流路7得到。因此，通过将液体La作为检测用样品液并用于微生物检测，可以确认微生物的有无。可以根据需要实施微生物粒子的个数测量、粒径分布、粒子形状的测量等。
检测用样品液的调制系统1B的送液部5也可以进一步具有使第1组分和第2组分中的一者返送至容器2的返送路径。在图3的实施方式中，使从流路8分支的返送路径8a与容器2连接。也就是说，构成为能够使从导出口43作为第2组分排出的剩余部分的液体Lb返送至容器2。在返送路径8a的分支点设有切换阀9，对于第2组分，可以选择排出到系统外或返送至容器2中的任一者。因此，能够实现第2组分的回收和再利用，利用这点能够削减因检测造成的损失。
容器2为能够防止微生物污染的容器，根据需要也可以使用加热器或冷却器、和装备有温度调节功能的容器。内部的液体维持在适于样品原液保管的温度。容器2还可以具备用于将液体均匀化的搅拌装置，能够以不损伤微生物的适当速度进行搅拌。另外，根据需要，为了调节成适于微生物的环境，还可以利用具备调节氧气/二氧化碳/空气的量、pH、导电率、光量等的功能的装置。
图3的检测用样品液的调制系统1B中能够实施的检测用样品液的调制方法除了使第2组分返送至容器2而不是生产线PL这点以外，与图1的检测用样品液的调制系统1同样。也就是说，作为样品原液，使用不含比检测对象的微生物大的粒子的液体，在微生物存在时，被浓缩在第1组分中。因此，可以将第1组分作为检测用样品液并用于微生物检测，能够确认微生物的有无。可以根据需要，实施微生物粒子的个数测量、粒径分布、粒子形状的测量等。可以将病毒、真细菌、古细菌、菌类、粘菌类、藻类和原生动物中的至少一种微生物作为检测对象。第2组分从流体力分离装置排出到系统外、或者通过返送路径而返送至容器2。在检测对象为病毒等非常小的粒子的情况下，可以向容器2中的样品原液中添加絮凝剂，使其凝聚成容易实施流体力分离的大小。在这种情况下，可以将消除了所得到的第1组分中的凝聚的液体作为检测用样品液供应。
从容器2供应样品原液L的构成适于对从生产线直接提取的样品进行了稀释或过滤分离等后使用的情况。另外，也可以调制在使用经培养的微生物作为对照试验等进行检测时所使用的样品液。
图4的检测用样品液的调制系统1C为使图3的检测用样品液的调制系统变形以使通过流体力分离获得的第2组分作为检测用样品液供应的一例。因此，使液体返送至容器2的返送路径7a构成为从排出第1组分的流路7分支并与容器2连接。在返送路径7a的分支点同样地设有切换阀9，可以选择排出到系统外和返送至生产线PL中的任一者。
图4的检测用样品液的调制系统1C中实施的检测用样品液的调制方法与图2的检测用样品液的调制系统1B同样。作为样品原液，使用含有比检测对象的微生物大的粒子状固体物的液体。因此，在流体力分离中成为分离对象的粒子为相对较大的粒子，也就是说是比微生物大的粒子状固体物，并分离为第1组分。第1组分从导出口42通过返送路径7a被返送、或排出到系统外。例如，在粒子状固体物为成为检测障碍的杂物、灰尘等的情况下，包含粒子状固体物的液体La从流路7排出。在这种情况下，也可以向容器2中的样品原液添加絮凝剂，使粒子状固体物凝聚，由此，能够容易进行流体力分离。或者，如果粒子固体物为食品饮料的原料粒子等作为产品可允许的成分，则可以返送至容器2中进行利用。由于作为相对较小粒子的微生物的大部分包含在第2组分中，因此从流体力分离装置4的导出口43通过流路8排出的第2组分作为检测用样品液提供。
在图1的检测用样品液的调制系统1中，第1组分和上述第2组分中的一者(也就是说，第2组分)能够返送至生产线PL，另一者直接作为检测用样品液回收。与此相对，图5的检测用样品液的调制系统1D是构成为进一步具有用于使第1组分和上述第2组分中的另一者(也就是说，第1组分)回流到供应路径6的回流路径11的一例。回流路径11从流路7分支并与供应路径6中的泵10的上游侧连接。因此，第1组分的一部分被返送至供应路径6，反复进行流体力分离，因此从流路7排出的第1组分中的粒子浓缩逐渐增加。也就是说，能够提高粒子的浓缩度。因此，在样品原液所含的粒子极少，在检测中难以与测量误差区别开时，可以提高浓缩度而容易进行测量。也就是说，有助于提高检测中的检测灵敏度。图5的检测用样品液的调制系统1D的构成也可以适用于图3的检测用样品液的调制系统1B，可以使由容纳在容器中的样品原液得到的第1组分部分回流来提高浓缩度。
图6的检测用样品液的调制系统1E是按照图5的检测用样品液的调制系统1D进一步具有追加流体力分离装置4a的方式变形的一例。也就是说，构成为能够实施二阶段的流体力分离。图5中，使第1组分和上述第2组分中的另一者(也就是说，第1组分)的一部分向供应路径6回流，其剩余部分直接作为检测用样品液供应。与此相对，图6中，流路7与追加流体力分离装置4a连接，将第1组分的剩余部分向追加流体力分离装置供应。也就是说，使用追加流体力分离装置4a进行第二阶段的流体力分离，因此对于提高第1组分中的粒子浓缩度和分离精度是有效的。从流体力分离装置4a的导出口42a作为第1组分得到的液体Lc通过流路12作为检测用样品液供应。
在检测用样品液的调制系统1E中，与流体力分离装置4a的导出口43a连接的流路13排出液体Ld作为第2组分。进一步，构成为设有从流路13分支并与生产线PL连接的返送路径13a，以便能够使第2组分的液体Ld返送至生产线PL。在返送路径13a的分支点设有切换阀9a，同样地可以选择排出到系统外和返送至生产线PL中的任一者。图6的检测用样品液的调制系统1E的构成适用于图3的检测用样品液的调制系统1B，对于由容纳在容器中的样品原液得到的第1组分也可以进行多阶段的流体力分离。
在图6的检测用样品液的调制系统1E中，通过进行2阶段的分离，从而将液体所含的成分分割成3部分。第2阶段的流体力分离装置4a中的分离条件可以通过控制经由流路7供应的液体La的供应流量来调节，也可以在流路7设置泵来调节分离条件。通过适当设定2个流体力分离装置4、4a中的分离条件，能够改善粒子的分离精度和提高浓缩度。需要说明的是，根据第1阶段的流体力分离装置中的2个组分的分割比率，适当设定第2阶段的流体力分离装置的处理能力。
需要说明的是，在图6的检测用样品液的调制系统1E中实施的多阶段流体力分离也可以使用图5的检测用样品液的调制系统1D来实施。在这种情况下，构成为在回流路径11的分支点和回流点设置切换阀，使得对于第1组分的总量可切换为排出到系统外或回流的任一者。此时，也可以在回流路径11设置临时容纳用的容器。可以将从流体力分离装置4排出的第1组分容纳在容器中并变更流体力分离的分离条件，通过将第1组分再次向流体力分离装置4供应，从而进行第2阶段的流体力分离。分离条件的变更例如可以通过调节泵的驱动力来进行。如此，可以一边阶段性地变更分离条件一边重复分离操作，从而进行多阶段分离。
图7的检测用样品液的调制系统1F为使图5的检测用样品液的调制系统1E与检测装置连接的例子。也就是说，能够将检测用样品液直接向检测装置供应。对于通过流体力分离装置分离出的第1组分和上述第2组分，可以将一者返送至生产线PL，将另一者作为检测用样品液供应，但在图7中，向检测装置供应第1组分。进一步，构成为经过检测装置返送至生产线。
具体地说，检测用样品液的调制系统1F具有检测装置14、和将流体力分离装置4与检测装置14连接的流路7。流路7将流体力分离装置4的导出口42与检测装置14连接，作为第1组分排出的液体作为检测用样品液向检测装置14供应。检测用样品液的调制系统1F进一步具有将检测装置14与生产线PL连接的流路。也就是说，从检测装置排出检测后的样品液的流路15分支并设有返送路径15a，在其分支点设有切换阀16。因此，对于检测后的样品液，可以选择排出到系统外和返送至生产线PL的任一者，可以通过切换阀16进行变更。
如图7所示，通过用配管将流体力分离装置与检测装置直接连接，能够防止从由样品原液调制检测用样品液到供于检测的污染。因此，图1～图6的检测用样品液的调制系统也同样地可以通过将流体力分离装置与检测装置连接，从而无菌地进行检测用样品液的调制和检测。
使用图7的系统，可以连续地进行从生产线提取和检测样品原液。在检测中未发现异常时，可以使源自样品原液的液体返送至生产线。在发现异常时，可以控制切换阀9、16以使源自样品原液的液体全部排出到系统外。另外，也可以构成为在从生产线PL分支的供应路径6设置开关阀从而能够任意地进行样品原液的提取，这适合于通过间歇提取来实施定期检测的情况。
如上述式子所示，De数根据弯曲流路的旋转半径Rc和流路的截面尺寸而发生变化(上述式中的代表长度D可以视作弯曲流路的宽度)。因此，可以基于弯曲流路的设计来调节De数为适当的值，由此，流体力分离装置能够以良好的分离效率实施粒子的浓缩分离。另外，流体的流量可以通过设定弯曲流路的截面宽度(径向)和高度的任一个来调节，因此可以基于弯曲流路的设计来构成流体力分离装置，以便能够以期望的流量实施粒子的分离。因此，弯曲流路的设计可以根据分离对象的条件(微生物的尺寸分布、液体的粘度等)进行适当变更，以便能够进行适当的分离。从微生物粒子的分离效率的观点出发，弯曲流路优选为具有纵横比(宽度/高度)为10以上的长方形截面的流路。通过在这样的弯曲流路中以100～500mL/分钟程度的流量供应液体，从而能够良好地进行分离，以50亿～250亿细胞/分钟程度的效率进行微生物粒子的浓缩分离。在这种情况下，可以将粒径为10μm程度以上的微生物粒子作为外周侧的组分进行浓缩分离提取。5μm程度以下的相对较小的微生物粒子以轮状分布，其大部分作为内周侧的组分来分离提取。通过弯曲流路的末端出口的设计(导出口的分割位置)，能够调节外周侧的组分所含粒子的大小和分离精度，因此也可以将浓缩在外周侧的组分中的微生物粒子的大小的下限设为小于10μm。如图5～图7所示，可以根据需要重复流体力分离工序从而提高粒子的浓缩度和分离精度。
流体力分离装置中的粒子分离状态(浓缩粒子的大小、分离提取比率)根据出口处的导出口的分割位置而不同。通常，设计流路出口的截面积比使得外周侧组分/内周侧组分的分割比率(容积比)为10/90～70/30程度时，对于如上所述的粒子浓缩分离是合适的。在图1～图7的检测用样品液的调制系统中，流体力分离装置作为弯曲流路的出口具有2个导出口，但也可以分割为3个以上的导出口。在将末端出口分割为3个以上的导出口的情况下，也可以构成为根据情况能够变更分离提取组分的量。
可以使用如上所述的检测用样品液的调制系统，由各种样品原液调制检测用样品液。作为能够用作样品原液的液体，具体地说，可列举医药医疗品、化学产品制造中的液态原料、液态中间物、和液态最终产品、微生物或细胞的培养液、饮料水、制造用水、包含从食品获得的食品样品的液体等。制造用水包含医疗医药用品制造用水、食品饮料制造用水、工业产品的制造中使用的洗涤水等。液态最终产品例如可列举清凉饮料水、乳酸菌饮料、乳汁、啤酒、清酒、蒸馏酒等酒类，作为工业产品的洗涤水，有在电子基板、半导体、精密设备、医疗设备等的制造工序中使用的洗涤水。
本公开的检测用样品液的调制系统中，由于在流体力分离中对液体所含的成分的影响较小，因此也能够适用于容易变质的物质的检测。例如在进行了细胞培养的液体中所含的抗体等那样的糖蛋白为脆弱的长链高分子物质，但可以利用流体力分离来调制检测用样品液。具体地说，可以通过流体力分离将培养液所含的细胞浓缩在第1组分中并分离除去，对第2组分进行检测、测定。因此，例如可以使用图4的检测用样品液的调制系统适宜地调制检测用样品液。
关于微生物，有原核生物(真细菌和古细菌)、真核生物(藻类、原生生物、菌类、粘菌类)和病毒。具体地说，作为原核生物，可列举大肠杆菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌等细菌、放线菌、蓝藻、产甲烷菌等枯草杆菌。作为真核生物，可列举水棉、裙带菜等藻类、草履虫等原生生物、霉菌、酵母、蘑菇的真菌类等。另外，作为原生生物，还有阿米巴变形虫等，轮虫等轮形动物、布朗葡萄藻(Botryococcus braunii)等微细藻类也包含在微生物中。
流体力分离可以适用于培养微生物的液体培养基。液体培养基可以是合成培养基、半合成培养基、天然培养基的任一种液体培养基，也可以包含营养素、以检测为目的的鉴别剂(pH指示剂、酶底物、糖类等)、抑制目标外微生物生长的选择剂等。为了有效率地进行流体力分离，优选使用粘性不怎么高的液体培养基。另外，对于病毒等粒径小的微生物粒子，为了形成容易进行流体分离的大小的粒子，也可以添加絮凝剂。作为絮凝剂，例如可列举高分子絮凝剂、和聚氯化铝、硫酸铝、聚硅铁等无机絮凝剂。
在检测装置14为微生物的检测装置的情况下，可以具有测定微生物粒子的粒子个数、粒径分布和微生物的存活率中的至少一种的手段，在利用光学分析的检测装置中，能够有效率地进行连续的检测。另外，检测装置14中的测量也可以包含培养、利用显微镜的观察、使用试剂的染色、发光、荧光的检测、电泳、使用红外等电磁波的吸收光谱的测量等操作。另外，也可以为利用通过与特定成分、结构、遗传基因等选择性反应的标记物进行标记的操作。微生物的测量也可以通过流式细胞术等光学分析等操作来进行。作为能够实施这样操作的装置，例如可列举Thermo Fisher Scientific公司制的流式细胞仪(产品名：Attune NxT)、Beckmann Coulter公司制的细胞分析仪(产品名：Vi-Cell)、Perkin Elmer公司制的酶标仪(Plate reader)(产品名：ViewLux)等。
也可以使用检测用样品液进行液体所含的微生物的培养。微生物的培养可以基于针对该微生物已判明的培养条件通过常规方法进行培养。也可以适当选择使用适于所培养的微生物的方法。通常，优选使用为了使特定菌种增殖而配制的选择性增殖培养基、选择性分离培养基。也可以从市售的培养基适当选择使用，或者也可以按照已知的处方来使用营养素和精制水等进行调制，还可以根据需要添加以检测为目的的鉴别剂(pH指示剂、酶底物、糖类等)、抑制目标外微生物生长的选择剂等。
图8是表示流体力分离装置中的分离效率与De数的关系的调查结果的图表。详细地说，使用流路尺寸不同的5种流体力分离装置(装置A1～A5)的任一个与聚合物粒子(苯乙烯-二乙烯基苯共聚物)或CHO细胞(中国仓鼠卵巢细胞)中的任一分离对象，通过流体力分离装置进行分离。任一分离对象的平均粒径都在14～18μm的范围内。分离效率是以[1-(x/X)]×100(％)计算得到的值，计算式中的X表示分离前的液体所含的分离对象的浓度，x表示分离后的内周侧的组分所含的分离对象的浓度。由于任一分离对象的粒径分布都较窄，因此是将粒子或细胞全部浓缩在外周侧的组分中的状态的分离效率视为100％来进行的评价。从图表可以理解，聚合物粒子和动物细胞的任一个在De数为70前后时分离效率最高，通常在De数处于50～80范围内的条件下能够达到高分离效率。因此，可理解为不管粒子的组成如何，都能够通过流体力分离来进行粒子的浓缩分离。
图9表示将液体培养基送至流体力分离装置的泵的种类对于动物细胞的存活率的影响的调查结果。使用泵将培养了细胞的液体培养基以0.3MPa的排出压力向流体力分离装置供应，对从分离装置排出的液体培养基的两个组分进行集中收集，取少量作为样品。是通过细胞测量装置(贝克曼库尔特公司制，产品名：Vi-Cell)测量样品的细胞存活率(％，所有细胞中的活细胞比例)的结果。图表中的“气体压送”是压缩机从所连接的加压罐将液体培养基用压缩空气进行压送的形态，可以归类为容积式泵。从图9可以判断，离心泵中对于细胞的损伤大，归类为容积式泵的其他泵能够防止存活率的降低。由于微生物粒子与动物细胞相比更具有耐久性，因此未观察到因泵的种类不同导致的如图9那样显著的影响，但在浓缩粒子的耐久性不确定的情况下，也可以适当选择使用泵。
如此，能够利用流体力分离技术，将样品原液所含的粒子浓缩分离而调制检测用样品液，调制时能够防止固体物粒子的破坏、对微生物的影响。流体力分离与离心分离相比能够极其有效率地进行粒子成分的浓缩分离，与过滤器分离等相比能够不损伤微生物而以高存活率进行浓缩分离。另外，能够回收高价的成分、稀有物质。在流体力分离中，由于将液体以较高的速度向弯曲流路供应，因此本公开的检测用样品液的调制系统进行粒子浓缩分离的处理能力高，能够有效率地进行检测用样品液的调制。另外，能够充分适用于产品制造中的质量管理和安全性管理。
实施例1
参照上述专利文献1中记载的粒子分离器，制作在内部形成有圆弧状的弯曲流路(旋转直径：约115mm、流路的径向截面：长方形、流路宽度：约3mm)的平板状的树脂制成形体。将该成形体用作流路单元来构成流体力分离装置。作为用于供应液体的泵10，使用注射泵(反复推拉柱塞来压送流体)，使用上述流体力分离装置，构成图3的检测用样品液的调制系统1。但是，不设置返送路径8a，分别回收第1组分和第2组分。
作为样品原液，将酵母加入水中并使其分散，准备含有酵母粒子的酵母水性液，并容纳在容器2中。使用注射泵，以110mL/min的恒定流量将容器2的酵母水性液压送至流体力分离装置的弯曲流路。将从流体力分离装置的导出口42、43排出的外周侧的第1组分和内周侧的第2组分分别回收在回收容器中。对于每个样品原液和第1组分，使用图像式粒子测量装置(贝克曼库尔特株式会社制，产品名：Vi-Cell)测量液体所含的酵母的数量和存活率(所有酵母中的活酵母的比例)。将该操作和测量进行6次。将各次的结果示于表1中。需要说明的是，表1中的浓缩率记为将液体的每单位容积的酵母粒子数设为酵母浓度，以样品原液的酵母浓度为基准的第1组分的酵母浓度的百分率(％)。
[表1]
Figure BDA0003456094250000201
由表1可知，在6次操作的任一次中，酵母都浓缩在第1组分中。由于在流体力分离前后未发现酵母存活率的明显降低，因此可以说分离操作对酵母几乎没有损害。另外，与分离前的酵母水性液相比，第1组分中的酵母存活率明显增加。这可以认为是由于第1组分所含的相对较小粒子的比例减少，使得死菌体、碎片和杂质的比例减少了，因此存活率增加了。由此可知，通过流体力分离不会降低酵母的存活率，能够回收浓缩有酵母的第1组分，能够作为检测用样品液提供。
实施例2
在1.5L的液体培养基(GE Healthcare公司制，产品名：SH30934.01 HyCell CHOMedium)中适量添加氨基酸(L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)和抗生素(青霉素、链霉素、两性霉素B)。在将温度维持在36.5～37.0℃的液体培养基中培养CHO细胞株(ATCC CRL-12445Cricetulus griseus/CHO DP-12clone#1932)。培养中，对液体培养基的pH进行管理使得pH不会小于6.70。得到的培养液中包含细胞分泌的IgG抗体，测定其浓度。
与实施例1同样地构成检测用样品液的调制系统，将上述得到的细胞培养液作为样品原液，并容纳在容器2中。使用注射泵，将容器2的细胞培养液以恒定流量压送至流体力分离装置的弯曲流路。将从流体力分离装置的导出口42、43排出的外周侧的第1组分和内周侧的第2组分分别回收在回收容器中。对于第2组分，使用图像式粒子测量装置(贝克曼库尔特株式会社制，产品名：Vi-Cell)测量液体所含的细胞数。另外，测定第2组分所含的IgG抗体的浓度。
将上述操作和测定进行3次。将各次的结果示于表2中。需说明的是，表2中的细胞分离效率为作为[1-(x/X)]×100(％)计算得到的值，计算式中的X表示样品原液的细胞浓度，x表示分离后的第2组分(内周侧的组分)的细胞浓度。
[表2]
Figure BDA0003456094250000211
由表2可知，3次操作中的任一次的分离效率均为90％以上，细胞浓缩在第1组分中。另外，由于在流体力分离前后未发现抗体浓度有明显变化，因此即使为抗体蛋白质那样脆弱的长链蛋白质，也不会发生组成变化，能够供于检测。也就是说，能够在使液体中成分不发生变化的情况下进行微生物检测等、液体中的成分分析，能够确认液体的质量。因此，通过利用流体力分离来调制检测用样品液，能够防止起因于固体成分混入的分析质量降低，进行高精度的检测。
工业上的可利用性
能够在对液体所含的成分不造成影响的情况下，将液体中所含的粒子进行浓缩并分离提取，从而有效率地调制检测用样品液。能够用于医疗医药产品、食品饮料的制造中的各种检测，有效率地实施所制造产品的质量管理和安全管理，因此有助于经济性、质量的提高。

Claims (12)

1.一种检测用样品液的调制系统，其为具有微生物分离装置，由样品原液调制检测用样品液的检测用样品液的调制系统，所述微生物分离装置具有流体力分离装置和送液部，
所述流体力分离装置具有存在矩形截面的弯曲流路，利用通过使液体流经所述弯曲流路而产生的涡流将所述液体分离为第1组分和第2组分，
所述送液部将所述样品原液向所述流体力分离装置供应，
通过所述流体力分离装置，使所述样品原液所含的粒子被浓缩在第1组分中。
2.根据权利要求1所述的检测用样品液的调制系统，所述样品原液为食品饮料或医疗用药品的制造中的液态原料、液态中间物、或液态最终产品。
3.根据权利要求1或2所述的检测用样品液的调制系统，所述送液部具有：从生产线分支并与所述流体力分离装置连接的供应路径、和对所述样品原液施加用于向所述流体力分离装置供应所述样品原液的流动压力的泵，生产线中流通的液态原料、液态中间物、或液态最终产品的一部分作为所述样品原液被供应至所述流体力分离装置。
4.根据权利要求3所述的检测用样品液的调制系统，所述送液部进一步具有将所述第1组分和所述第2组分中的一者向生产线返送的返送路径。
5.根据权利要求1或2所述的检测用样品液的调制系统，所述送液部具有：容纳所述样品原液的容器、将所述容器与所述流体力分离装置连接的供应路径、以及对所述样品原液施加用于向所述流体力分离装置供应所述样品原液的流动压力的泵。
6.根据权利要求5所述的检测用样品液的调制系统，所述送液部进一步具有将所述第1组分和所述第2组分中的一者向所述容器返送的返送路径。
7.根据权利要求4所述的检测用样品液的调制系统，所述送液部进一步具有用于使所述第1组分和所述第2组分中的另一者的一部分向所述供应路径回流的回流路径。
8.根据权利要求7所述的检测用样品液的调制系统，其进一步具有追加流体力分离装置，所述送液部进一步具有用于将通过所述流体力分离装置分离出的所述第1组分和所述第2组分中的另一者的剩余部分向所述追加流体力分离装置供应的流路。
9.根据权利要求4所述的检测用样品液的调制系统，其进一步具有检测装置、将所述流体力分离装置与所述检测装置连接的流路、以及将所述检测装置与生产线连接的流路，所述第1组分和所述第2组分中的另一者经过所述检测装置而返送至生产线。
10.根据权利要求4或6所述的检测用样品液的调制系统，所述粒子为病毒、真细菌、古细菌、菌类、粘菌类、藻类和原生动物中的至少一种微生物，所述第1组分作为检测用样品液供应，所述返送路径将所述第2组分从所述流体力分离装置返送。
11.根据权利要求4或6所述的检测用样品液的调制系统，所述粒子为比微生物大的粒子状固体物，所述第2组分作为检测用样品液提供，所述第1组分通过所述返送路径被返送、或排出到系统外。
12.一种检测用样品液的调制方法，其为包含微生物分离处理、由样品原液调制检测用样品液的检测用样品液的调制方法，所述微生物分离处理具有如下工序：
流体力分离工序，利用通过使液体流经存在矩形截面的弯曲流路而产生的涡流，将所述液体分离为第1组分和第2组分；以及
送液工序，将所述样品原液向所述流体力分离工序供应，
通过所述流体力分离工序，从而使所述样品原液所含的粒子被浓缩在第1组分中。
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