CN114081886A - 一种适用于耐药结核病治疗的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗结核病的药物组合物，由吡法齐明(TBI‑166)、贝达喹啉(BDQ)、吡嗪酰胺(PZA)组成。本发明的药物用于耐药结核病治疗，提高耐药结核病的疗效，并减少复发的可能。

Description

一种适用于耐药结核病治疗的药物组合物

技术领域：

本发明涉及一种耐药结核病治疗的新方案，特别涉及含有我国抗耐药结核新药吡法齐明(TBI-166)与贝达喹啉(BDQ)、吡嗪酰胺(PZA)组成的全口服，短疗程的新方案。

背景技术：

结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(MTB)感染引起的一种慢性传染性疾病，至今仍是造成死亡人数最多的单一传染病。实现全球2035年终止结核病流行目标的重大挑战是耐药和耐多药结核病发病率的上升。目前,结核病治疗周期长，耐多药结核病治愈率低，结核病特别是耐药结核病治疗迫切需要具有新作用机制的新药，也迫切需要开发缩短疗程、简化治疗的新化疗方案。吡法齐明(TBI-166)是本课题组与中国医学科学院药物研究所合作，在氯法齐明(clofazimine,CFZ)结构基础上改造获得的新型亚胺吩嗪类抗结核药物，有更强的抗结核活性并降低了皮肤染色不良反应的发生。2016年获得中国食品药品监督管理局(CFDA)的药物临床批件(批件号：2016L10025/2016L09987),目前,吡法齐明正在进行IIa期临床试验(CTR20202345)。

由于结核分枝杆菌对单个药物很快产生耐药性，药物联合是抵抗结核病的关键武器，即结核病必须以组合用药即化疗方案的形式进行治疗。此外，结核分枝杆菌在宿主内面临营养缺乏、低氧压力或者低/高pH值等特殊的环境条件就进入一种非常缓慢或没有生长的休眠状态。大多数传统药物包括异烟肼，利福平，乙胺丁醇，氟喹诺酮类和氨基糖苷类等主要靶向核酸，蛋白质和细胞壁等的生物合成。当结核分枝杆菌处于休眠状态，许多生物合成活动不进行，导致对靶向蛋白、DNA或细胞壁生物合成的药物敏感性降低。清除持留在宿主的休眠状态结核分枝杆菌是决定结核病化疗疗程长短的一个关键因素。结核病治疗如此长疗程是要在这些休眠状态细胞随机重新激活其新陈代谢，再次变得对传统药物敏感时被清除，才能防止复发。综上所述，开发新的有效的联合治疗方案对于缩短结核病治疗疗程至关重要。新型抗结核病联合方案的开发，可以提高疗效和减少治疗时间，将改善患者依从性，减少副作用，降低成本，并提高治愈率。

迄今为止，尚未见有国内外将吡法齐眀与贝达喹啉、吡嗪酰胺组合应用的相关报道。

本发明提供一种新颖、简便、全口服由吡法齐明、贝达喹啉和吡嗪酰胺组成的新方案用于耐药结核病治疗，提高耐药结核病的疗效，并减少复发的可能。

发明内容

本发明提供一种治疗结核病的药物组合物，由吡法齐明(TBI-166)、贝达喹啉(BDQ)、吡嗪酰胺(PZA)组成。通过小鼠结核病模型中方案的比较、分析和评价，意外的发现本发明的药物组合物具有耐药结核病治疗的优势和潜能。

本发明所述的药物组合物，药物活性成分的用量如下：

吡法齐明 100-300mg

贝达喹啉 100-300mg

吡嗪酰胺 1000-2000mg。

优选的，本发明所述的药物组合物，药物活性成分的用量如下：

吡法齐明 100-200mg

贝达喹啉 100-200mg

吡嗪酰胺 1500-2000mg。

进一步优选的，本发明所述的药物组合物，药物活性成分的用量如下：

吡法齐明 100-200mg

贝达喹啉 200mg

吡嗪酰胺 1500-2000mg。

本发明的另一个目的在于提供本发明药物组合物的制备方法。

本发明将上述3种活性成分按照重量配比组合，根据药剂学的常规方法制备而成。

本发明的药物组合物，可以是任何可服用的药物形式：如：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。

优选的，本发明的药物组合物制备成口服制剂。

本发明的药物制剂组合物，优选的是单位剂量的药物制剂形式，如在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物组合物，其余为药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料以重量计可以是制剂总重量的0.01-99.99％。

本发明的药物制剂组合物在使用时根据本发明推荐的或病人的情况确定用法用量，如一日1-3次。一次1-20片等。

优选的，本发明的药物制剂组合物为口服制剂。所述口服制剂选自胶囊剂、片剂、滴丸、颗粒剂、浓缩丸、口服液中的一种。

本发明的药物制剂组合物，其口服给药的制剂可含有辅料，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

本发明的药物制剂可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

本发明的药物组合物在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂形式的固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制剂。

本发明还提供药物组合物的使用剂量。

基于TBI-166+BDQ+PZA方案在小鼠结核病模型中灌胃给药应用的剂量，分别为TBI-166，20mg/kg；BDQ，25mg/kg；PZA，150mg/kg；推荐用于耐药结核病治疗的剂量分别为TBI-166，100-200mg；BDQ，200mg；PZA，1500-2000mg；均为口服，每日一次给药。

用于耐药结核病治疗最少为6个月的治疗疗程。

本发明的另一个目的在于提供药物组合物在制备治疗结核病的药物中的应用。

特别是，在治疗耐药结核病的药物中的应用。

本发明还提供药物组合物的治疗疗程及相关实验效果。

通过小鼠结核病模型中与Nix(BDQ+PA-824+LZD)方案的比较，拟推荐临床应用的疗程与Nix方案相同，即6个月的治疗疗程。本发明提供吡法齐明、贝达喹啉和吡嗪酰胺组合的近期疗效评价。基于小鼠结核病模型中与标准方案的比较，本发明的药物组合物(TBI-166+BDQ+PZA)6个月疗程的方案不劣于Nix方案的疗效。

本发明还提供吡法齐明、贝达喹啉和吡嗪酰胺组合的治疗的复发评价：基于小鼠结核病模型中与标准方案及Nix方案的比较，TBI-166+BDQ+PZA 6月疗程的方案不劣于或优于Nix方案的远期疗效。

本发明还提供一种药物组合包装，包括吡法齐明片(活性成分用量100-200mg)，贝达喹啉片(活性成分用量200mg)，吡嗪酰胺片(活性成分用量1500-2000mg)。

其中，上述片剂可以替换为其他口服制剂，如胶囊剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂等。

其中，上述口服制剂根据常规方法制备而成。

本发明的主要技术方案包括以下方面：

1)发现TBI-166+BDQ+PZA组合的新方案在C3HeB/FeJ小鼠结核病模型中作用优于TBI-166+BDQ+LZD组合的方案。

2)发现TBI-166+BDQ+PZA组合的新方案在BALB/c小鼠结核病模型中疗效与BDQ+PA-824+LZD组合的NIX方案相当。

3)发现TBI-166+BDQ+PZA组合的新方案在BALB/c小鼠结核病模型中疗效与BDQ+PA-824+LZD组合的NIX方案相当，复发率更低。

本发明相对于现有的药物方案，具有以下优点：

①新颖：国内外尚未见相关报道；

②组合药物少，口服，且方便易获得；

③疗程短：耐药结核病治疗6月；

④疗效好：与NIX方案比较，疗效相当；

⑤复发率低：与NIX方案比较，复发率更低。

附图说明

图1、0.04μg/ml TBI-166、0.015μg/ml BDQ单用及两药组合时对H37Rv的时间杀菌曲线图。

图2、BALB/c小鼠模型中各药单药给药与联合TBI-166给药疗效比较。

注：(A)4周；(B)8周。异烟肼(INH)，利福平(RFP)，吡嗪酰胺(PZA)，贝达喹啉(BDQ)，Pretomanid(PMD)，利奈唑胺(LZD)。*P>0.05,**P＜0.05,and***P＜0.001.TBI-166+,联合TBI-166。

图3、BALB/c小鼠模型中TBI-166+BDQ+PZA组合与其他组合给药疗效比较。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进行详细描述，但所述内容是对本发明的解释而不是限定。

实验例1

应用棋盘法对吡法齐明(TBI-166)与异烟肼(INH),利福平(RFP),贝达喹啉(BDQ)、莫西沙星(MFX)，利奈唑胺(LZD),德拉马尼(DLM)等两药组合的体外相互作用活性进行评估。组合作用由FICI确定的，FICI＝(MIC_A联合/MIC_A单独)+(MIC_B联合/MIC_B单独)，MIC_A单独和MIC_B单独分别表示A药和B药单独作用于结核分枝杆菌时的MIC，MIC_A联合和MIC_B联合分别表示A药和B药联合应用后，达到与药物单用时相同药效所对应的A药和B药的MIC。当FICI≤0.5时，两药为协同作用；当0.5＜FICI＜1时，两药为部分协同作用；当FICI＝1时，两药为相加作用；当1＜FICI＜4时，两药为无关作用，当FICI＞4时，两药为拮抗作用。结果见表1.

表1棋盘法测定TBI-166与抗耐药结核病A组及新型抗结核两药组合的相互作用

棋盘法发现TBI-166与贝达喹啉的体外部分协同作用，用时间杀菌曲线法评估和证实TBI-166与BDQ两药组合的协同抗菌活性。

结果显示0.04μg/ml TBI-166、0.015μg/ml BDQ单用时对结核分枝杆菌无杀伤效果，而0.04μg/ml TBI-166与0.015μg/ml BDQ两药联用与结核分枝杆菌孵育7天后显示协同杀菌活性，与两药组中活性较好的单药相比活菌量降低了2.23log₁₀CFU/ml，并且随着培养时间的延长，药物组合的协同杀菌效果进一步增强。单药及两药组合对结核分枝杆菌标准株H37Rv的时间杀菌曲线图(见图1)

实验例2

以气溶胶感染方式感染6周龄的雌性BALB/c小鼠，感染结核分枝杆菌标准株H37RV的剂量5×10⁵CFU/ml。BALB/c小鼠感染4周后随机分组，每组12只，单药组包括5组，分别给予TBI-166、BDQ、PMD、PZA和LZD单药治疗。两药组合组包括4组，均给予TBI-166并分别联合BDQ、PMD、PZA和LZD四药治疗。三药组合组包括3组，均给予TBI-166并分别联合BDQ、PMD和LZD其中的两药治疗。四药组合组为1组，给予TBI-166联合BDQ、PMD和LZD治疗。阴性对照组和阳性对照组分别给予CMC和INH+RFP+PZA。药物浓度分别为：INH(10mg/kg),RFP(10mg/kg),PZA(150mg/kg),TBI-166(20mg/kg),BDQ(25mg/kg),PMD(100mg/kg),LZD(100mg/kg)。由于前期的小鼠慢性模型研究显示TBI-166的给药剂量与药物活性未显示出明显的剂量效应关系，且20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg给药剂量组均与CFZ 20mg/kg剂量组活性类似，无统计学差异。因此，我们选择了20mg/kg作为TBI-166的给药剂量。小鼠每周给药5天(周一到周五)，每次0.2ml。治疗4或8周后，每组取6只小鼠解剖。脾、肺组织取出后分别浸泡于3.0ml的无菌生理盐水中匀浆，匀浆好的组织悬液稀释10,100and 1000倍，匀浆原液和3个梯度的稀释液均取0.1ml均匀涂布于7H10固体培养板上。为了减少TBI-166移行效应对试验结果的影响，TBI-166治疗小鼠的组织匀浆液均接种于添加0.4％的(重量/体积)活性炭的7H10固体培养板上以消除残留的TBI-166对结果的影响。全部的固体培养板均置于37℃含5％二氧化碳的恒温培养箱中培养至少4周。

表2各时间点BALB/c小鼠的肺CFU计数

注：异烟肼(INH)，10mg/kg；利福平(RFP)，10mg/kg；吡嗪酰胺(PZA)，150mg/kg；TBI-166，20mg/kg；贝达喹啉(BDQ)，25mg/kg；Pretomanid(PMD)，100mg/kg；利奈唑胺(LZD)，100mg/kg。D，天；W，周。

单药治疗4周后，TBI-166、BDQ和PZA均表现出较强的抗结核活性，这些单药组小鼠肺组织的平均CFU计数甚至低于INH+RFP+PZA组，虽然并无统计学差异(P>0.05)；其中TBI-166活性最强，与阴性对照组相比，TBI-166组小鼠肺组织菌载量降低了2.02log₁₀CFU。单药治疗8周后，BDQ表现出的疗效最明显，肺组织菌载量减少了3.93log₁₀CFU，该组6只给药小鼠中有2只小鼠肺组织菌培养阴性(表2)。

表3治疗结束时BALB/c小鼠肺组织培养阴性的比例

注：异烟肼(INH)，利福平(RFP)，吡嗪酰胺(PZA)，贝达喹啉(BDQ)，Pretomanid(PMD)，利奈唑胺(LZD)。D，天；W，周。

在8组含TBI-166的联合给药方案中有5组方案治疗的小鼠在给药4周后的肺CFU计数明显低于阳性对照小鼠(P＜0.001),而且在给药8周后组内全部(TBI-166+PZA组1只小鼠肺形成1个菌落除外)小鼠肺组织菌培养阴性(表3)。这5组方案中有4组包含TBI-166和BDQ，另1组为TBI-166和PZA组合。5组方案中TBI-166+BDQ+LZD活性最强。

与TBI-166组合后，BDQ、PZA和LZD的疗效均显著提高。其中BDQ的活性提高尤其明显，TBI-166+BDQ比BDQ单药给药组小鼠的肺CFU计数在给药4周和8周后分别降低了2.30log10CFU和1.15log10CFU(表2)。给药8周后，BDQ组2只小鼠肺组织菌培养阴性，TBI-166+BDQ组全部6只小鼠肺组织培养阴性(表2和表3)。TBI-166也显著增强了PZA的活性，TBI-166+PZA组比PZA单药给药组小鼠的肺CFU计数在4周和8周后分别降低了1.34log10CFU和2.85log10CFU(表2)。给药8周后，全部PZA组小鼠肺部的菌载量均较高，平均肺CFU计数为3.1log₁₀CFU，而TBI-166+PZA组5只小鼠肺组织培养阴性，仅1只小鼠的肺组织匀浆液培养出1个菌落(表2和表3)。同时，TBI-166+BDQ和TBI-166+PZA在4周和8周表现出的活性也均显著优于TBI-166单用(P＜0.001)，提示BDQ和PZA也能提高TBI-166的活性。在与TBI-166组合后PMD的活性并未增加。LZD不能增加TBI-166的给药活性。

实验例3

SPF级雌性C3HeB/FeJ小鼠，6周龄，体重20±2g，饲养在为感染动物模型设计的有空调的房间，每笼5只小鼠，温度在21±2℃，湿度55±15％，保持12小时灯光/12小时黑暗的循环，动物可以方便地获取食物和过滤的水。按照气溶胶感染装置(099C A4224Inhalation Exposure System)的标准操作规程感染小鼠，结核分枝杆菌标准株H37RV，感染剂量5×10⁶CFU/ml。小鼠感染后随机抓取分笼3～5只/笼。

感染6周后开始治疗，治疗药物及剂量：异烟肼(INH)：10mg/kg,利福平(RFP)：10mg/kg,PZA：150mg/kg,TBI-166：20mg/kg,BDQ：25mg/kg,利奈唑胺(LZD)：(100mg/kg)。药物组合治疗分组：TBI-166+BDQ+LZD；TBI-166+BDQ+PZA；INH+RFP+PZA。药物均用0.5％CMC制成混悬液，每周给药5次的药量一次性配制，4℃保存，给药前药物经温水浴，均口服灌胃给药，给药体积0.2ml-0.3ml，每周给药5次。

给药后4周、8周，均在停药3天后(防止药物的残留效应影响)，分别处死各组小鼠。无菌操作下解剖，含TBI-166和BDQ的组，活菌计数应用含0.4％活性炭的7H11培养基。进行肺、脾组织CFU计数。

TBI-166+BDQ+LZD治疗组和TBI-166+BDQ+PZA治疗组分别在治疗8周后，停药观察4个月，观察复发情况。

小鼠治疗1个月与2个月CFU计数结果见表1。

表1小鼠治疗1个月与2个月CFU计数结果

小鼠感染6w(D0天)时，CFU计数，肺、脾log₁₀CFU值分别为5.63±0.36和4.61±0.20。

可见，TBI-166+BDQ+PZA组和TBI-166+BDQ+LZD组均具有较INH+RFP+PZA更好的杀菌活性；即此2组药物组合较标准治疗方案更好的近期疗效，临床上痰菌阴转率更高。

治疗2月，停药后3月，TBI-166+BDQ+LZD组5只小鼠有3只小鼠肺组织活菌计数呈阳性，TBI-166+BDQ+PZA组5只小鼠均呈培养阴性。即TBI-166+BDQ+PZA组合具有更好的灭菌活性，更低的复发率。

实验例4

进一步在BALB/c小鼠模型上评价TBI-166+BDQ+PZA新方案：建立气溶胶感染BALB/c小鼠慢性结核病模型，BALB/c小鼠感染4周后开始给予TBI-166联合BDQ、PZA治疗。阴性对照组和阳性对照组分别给予CMC和BDQ+PA-824+LZD。在1月和2月脾肺活菌计数方面TBI-166+BDQ+PZA与BDQ+PA-824+LZD无差别，在停药后观察复发方面，TBI-166+BDQ+PZA，在治疗1月停药3月的防止复发上有明显优势，具体结果见表4。安全性均良好。

表4.治疗结束后3月BALB/c小鼠肺组织培养阳性的比例

实验例5

6周龄的雌性BALB/c小鼠按每笼6只分笼，实验前在恒温恒湿的负压感染动物室中饲养1周以适应环境。以气溶胶感染装置分两批雾化感染小鼠，感染剂量5×10⁵CFU/ml。在感染后的10天和第4周，从两组批次感染小鼠中各取3只处死，以确定感染初始和治疗开始时小鼠肺部结核菌的基线数量。在给药治疗4或8周后，每组取6只小鼠处死，以评价各方案的杀菌活性。

全部药物均以单药或多药的形式溶解或悬浮于含0.5％羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethyl cellulose,CMC)的水溶液中，药物浓度分别为：PZA(150mg/kg),TBI-166(20mg/kg),BDQ(25mg/kg),PMD(100mg/kg),LZD(100mg/kg)。小鼠每周给药5天(周一到周五)，每次0.2ml。阴性对照组和阳性对照组分别给予0.2ml的CMC和BDQ+PA-824+LZD。

我们根据肺脏和脾脏的CFU活菌计数结果来评估方案的治疗效果。治疗2周、4周和8周后，每组取6只小鼠解剖。脾、肺组织取出后分别浸泡于3.0ml的无菌生理盐水中匀浆，匀浆好的组织悬液稀释10,100and 1000倍，匀浆原液和3个梯度的稀释液均取0.1ml均匀涂布于7H10固体培养板上。为了减少TBI-166及BDQ移行效应对试验结果的影响，含TBI-166或BDQ治疗小鼠的组织匀浆液均接种于添加0.4％的(重量/体积)活性炭的7H10固体培养板上以消除残留的TBI-166对结果的影响。全部的固体培养板均置于37℃含5％二氧化碳的恒温培养箱中培养至少4周。

BDQ+PA-824+LZD治疗组和TBI-166+BDQ+PZA治疗组分别在治疗4周和8周后，各15只小鼠给予停药后3个月，解剖观察复发情况。

治疗2周、4周和8周，小鼠肺、脾组织CFU计数结果(图3)显示，TBI-166+BDQ+PZA杀菌活性相当于或强于BDQ+PA-824+LZD。

治疗4周后停药3月的复发率在BDQ+PA-824+LZD组86.67％(13/15)，TBI-166+BDQ+PZA组73.33％(11/15)；治疗8周后停药3月的复发率在BDQ+PA-824+LZD组6.67％(1/15)，TBI-166+BDQ+PZA组13.33％(2/15)；两组在预防复发上效果相当。

实施例1、本发明药物组合物

吡法齐明 100mg

贝达喹啉 100mg

吡嗪酰胺 1000mg。

实施例2、本发明药物组合物

吡法齐明 300mg

贝达喹啉 300mg

吡嗪酰胺 2000mg。

实施例3、本发明药物组合物

吡法齐明 100mg

贝达喹啉 100mg

吡嗪酰胺 1500mg。

实施例4、本发明药物组合物

吡法齐明 200mg

贝达喹啉 200mg

吡嗪酰胺 2000mg。

实施例5、本发明药物组合物

吡法齐明 100mg

贝达喹啉 100mg

吡嗪酰胺 1500mg。

实施例6、本发明药物组合物

吡法齐明 100mg

贝达喹啉 200mg

吡嗪酰胺 1500mg。

实施例7、本发明药物组合物

吡法齐明 200mg

贝达喹啉 200mg

吡嗪酰胺 2000mg。

实施例8、本发明药物组合物

吡法齐明 100mg

贝达喹啉 200mg

吡嗪酰胺 2000mg。

实施例9、本发明药物组合物

吡法齐明 200mg

贝达喹啉 200mg

吡嗪酰胺 1500mg。

Claims (10)

1.一种治疗耐药结核病的药物组合物，其特征在于，由吡法齐明(TBI-166)、贝达喹啉(BDQ)、吡嗪酰胺(PZA)组成。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，药物活性成分的用量如下：

吡法齐明 100-300mg

贝达喹啉 100-300mg

吡嗪酰胺 1000-2000mg。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，药物活性成分的用量如下：

吡法齐明 100-200mg

贝达喹啉 100-200mg

吡嗪酰胺 1500-2000mg。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，药物活性成分的用量如下：

吡法齐明 100-200mg

贝达喹啉 200mg

吡嗪酰胺 1500-2000mg。

5.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，是任何可服用的药物形式：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。

6.含有权利要求1所述的药物组合物的药物制剂，其特征在于，还包括药学上可接受的辅料，药学上可接受的辅料以重量计可以是制剂总重量的0.01-99.99％。

7.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗结核病的药物中的应用。

8.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗耐药结核病的药物中的应用。

9.一种药物组合包装，其特征在于，由以下成分组成：

活性成分用量100-200mg的吡法齐明片，活性成分用量200mg的贝达喹啉片，活性成分用量1500-2000mg的吡嗪酰胺片。

10.根据权利要求9所述的药物组合包装，其特征在于，片剂可以替换为其他口服制剂，例如胶囊剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂等。

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