CN114073779A - 一种超声影像纳米探针及其制备方法和应用 - Google Patents

一种超声影像纳米探针及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类用于检测肿瘤酸性微环境的超声影像纳米探针的制备方法，属于纳米生物医学领域。本发明所公开的超声影像纳米探针的制备方法，反应条件温和、合成步骤简单。本发明所公开的超声影像纳米探针，可利用医用超声影像技术，实现荷瘤鼠体内肿瘤酸性微环境的精准诊断，具有抗干扰能力强、信号稳定性好、生物相容性佳等优点。

Description

一种超声影像纳米探针及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于纳米生物医学领域，涉及一类检测肿瘤酸性微环境的超声影像纳米探针的制备方法。
背景技术
肿瘤酸性微环境，作为实体肿瘤常见的一种特征，与肿瘤的侵袭、转移、免疫逃避及多药耐药性有着密切的联系。利用医用影像手段实时精准检测肿瘤酸性微环境，对提高肿瘤精准治疗具有非常重要的意义。目前，已经有包括MR、CT等在内的多种影像技术，用于肿瘤酸性微环境的实时监控。比如，Ni等人利用NaGdF4@PLL纳米探针，通过T1-MRI结构影像与CEST功能影像同机融合的策略，实现了肿瘤结构与酸性微环境的双模MR影像。此外，Meng等人创新性地提出利用纳米CT负造影剂，特异性地响应肿瘤酸性微环境，实现肿瘤精准CT影像诊断。但是，CEST影像通常需要较高的磁场场强(一般大于等于7T)，且耗时较长；CT影像存在着X射线辐射等危险。因此，利用快速、安全的医用影像技术，实现肿瘤酸性微环境的精准监控具有非常重要的意义。
超声影像具有操作简便、安全、软组织分辨率高等优点，已广泛用于心脏、血管等疾病的筛查。借助于临床超声造影剂(微泡)，超声影像可以实现肿瘤组织结构的精准诊断。然而，超声影像对肿瘤酸性微环境的灵敏检测，目前依然无法实现。这主要是因为：1、微泡造影剂的不稳定性。当利用微泡造影剂检测肿瘤酸性微环境时，微泡在受到声压以及外界操作者施加压力的影响下，会出现扩散、融合甚至破裂等现象，从而导致超声信号不稳定，无法实现肿瘤酸性微环境的精准诊断；2、微泡造影剂尺寸的不匹配性。微泡作为常用的临床超声造影剂，其尺寸处于微米级别；然而，肿瘤微血管的尺寸却处于纳米级别，这就导致微泡造影剂无法高效透过肿瘤血管，进而阻碍其精准诊断肿瘤酸性微环境。超声影像纳米探针，具有易制备、尺寸小、多功能化等优点，可以主动或被动靶向到肿瘤区，实现肿瘤超声影像诊断。因此，通过合理的组分调控以及结构设计，有望制备一类智能响应型超声影像纳米探针，实现肿瘤酸性微环境的精准超声影像监控。
发明内容
本发明的目的在于利用医用超声影像技术，实现肿瘤酸性微环境的精准检测，同时弥补临床医用超声造影剂(微泡)无法实现肿瘤酸性微环境精准检测的目的。通过设计合成一种以BiF3纳米颗粒为基质，特异性响应酸性pH的超声影像纳米探针，实现肿瘤酸性微环境的灵敏检测。
本发明提供了一种超声影像纳米探针的制备方法。通过设计合成以BiF3为内核，外层修饰多巴胺和聚乙二醇接枝共聚物的超声影像纳米探针。该纳米探针在中性环境下以单分散的状态存在，其密度、声阻抗值与周围组织无差异，超声影像信号表现为无对比；但随着肿瘤区pH的降低，纳米探针外层的PEG分子会脱落，暴露出BiF3@PDA，导致亲水性下降，此时的纳米探针会自发团聚成尺寸较大的粒子，局部密度增加，肿瘤区与周围组织的声阻抗差异增加，超声影像信号增强。通过记录超声影像信号前后的变化，有望实现肿瘤酸性微环境的灵敏检测。
为实现上述目的，本发明所提供的技术方案是：
本发明提供了一种超声影像纳米探针的制备方法，其包括以下步骤：
(1)在溶剂中，硝酸盐无机化合物和氟化物进行反应，得到BiF3。
(2)将步骤(1)得到的BiF3纳米颗粒分散在溶剂中，然后加入多巴胺和碱液，搅拌反应，得到BiF3@PDA。
(3)将步骤(2)得到的BiF3@PDA分散于溶剂中，然后加入聚乙二醇接枝共聚物和碱液，搅拌反应，得到超声影像纳米探针BiF3@PDA@PEG。
步骤(1)中，所述溶剂选自乙醇、乙二醇、去离子水、甲醇、甲苯、四氢呋喃等中的一种；优选地，为乙二醇。
步骤(1)中，所述氟化物选自氟化铵、氟化钠、氟化钙等中的一种或多种；优选地，为氟化铵。
步骤(1)中，所述硝酸盐无机化合物为密度大于水的硝酸盐无机化合物，选自五水硝酸铋(Bi(NO3)3·5H2O)、硝酸钠、硝酸钡等中的一种；优选地，为五水硝酸铋。
步骤(1)中，硝酸盐无机化合物和氟化物的摩尔比为(0.1-1.5)：(15-30)；优选地，为(0.1-1.5)：(18-30)；进一步优选地，为1：24。
步骤(1)中，所述反应的温度为25-40℃；优选地，为25℃、或30℃、或40℃；进一步优选地，为30℃。
步骤(1)中，所述反应的时间为2-6h；优选地，2.5-6h；进一步优选地，为4h。
步骤(1)后还包括后处理步骤：反应结束后，用乙醇离心洗涤2-3次，将得到的BiF3分散保存于乙醇中。
步骤(2)前还包括预处理步骤：将BiF3乙醇溶液离心弃去上清液，得到BiF3纳米颗粒。
步骤(2)中，所述溶剂选自去离子水、乙醇、环己烷等中的一种或多种；优选地，为去离子水。
步骤(2)中，所述多巴胺选自盐酸多巴胺、香豆素多巴胺、盐酸莱克多巴胺等中的一种或多种；优选地，为盐酸多巴胺。
步骤(2)中，所述碱液选自浓氨水、氯化铵、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种或多种；优选地，为浓氨水。
其中，所述浓氨水的浓度为10-15mol·L-1。
步骤(2)中，BiF3、多巴胺、碱液的摩尔比为(0.1-1)：(1.5*10-3-3*10-3)：(5*10-3-8*10-3)；优选地，为0.5：2*10-3：6.67*10-3。
步骤(2)中，所述反应的温度为20-40℃；优选地，为25℃、或30℃、或40℃；进一步优选地，为30℃。
步骤(2)中，所述反应的时间为10-16h；优选地，为12h。
步骤(2)后还包括后处理步骤：反应结束后，离心并用去离子水洗涤2-3次，得到BiF3@PDA。
步骤(3)中，所述溶剂选自去离子水、乙醇、环己烷等中的一种或多种；优选地，为去离子水。
步骤(3)中，所述聚乙二醇接枝共聚物选自甲氧基聚乙二醇氨基、巯基聚乙二醇羧基、巯基聚乙二醇氨基、甲氧基聚乙二醇磷脂等中的一种或多种；优选地，为甲氧基聚乙二醇氨基。
步骤(3)中，所述碱液选自浓氨水、氯化铵、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种或多种；优选地，为浓氨水。
其中，所述浓氨水的浓度为10-15mol·L-1。
步骤(3)中，BiF3@PDA、聚乙二醇接枝共聚物、碱液的摩尔比为(0.05-0.50)：(5*10-2-10-1)：(2*10-3-5*10-3)；优选地，为0.25：7.5*10-2：3.35*10-3。
步骤(3)中，所述反应的温度为20-40℃；优选地，为25℃、或30℃、或40℃；进一步优选地，为30℃。
步骤(3)中，所述反应的时间为20-30h；优选地，为24h。
步骤(3)后还包括后处理步骤：反应结束后，离心并用去离子水洗涤2-3次。最后，将得到的超声影像纳米探针BiF3@PDA@PEG分散在去离子水中。
本发明所述方法为共沉淀法，制备工艺简单。
在一个具体实施方式中，所述方法的具体步骤为：
(1)将2mmol五水硝酸铋(Bi(NO3)3·5H2O)和48mmol氟化铵(NH4F)分别分散在20mL和40mL乙二醇中，室温下两溶液搅拌至澄清透明后混合在一起反应4h。反应结束后，用乙醇离心洗涤2-3次，将得到的BiF3分散保存于20mL乙醇中。
(2)取10mL上述步骤(1)得到的BiF3乙醇溶液，离心弃去上清液，剩余的BiF3纳米颗粒分散在200mL纯水中。向上述体系中加入400mg盐酸多巴胺(PDA)，室温下搅拌30min后，加入500μL浓氨水(NH3·H2O)，继续搅拌反应12h。反应结束后，离心并用去离子水洗涤2-3次，将得到的BiF3@PDA分散保存在20mL去离子水中。
(3)取10mL步骤(2)中得到的BiF3@PDA水溶液，加入150mg甲氧基聚乙二醇氨基(mPEG-NH2)和250μL浓氨水(NH3·H2O)，室温下搅拌24h。反应结束后，离心并用去离子水洗涤2-3次。最后，将得到的超声影像纳米探针BiF3@PDA@PEG分散在10mL去离子水中。
本发明还提供了由上述方法制备得到的超声影像纳米探针BiF3@PDA@PEG。
本发明还提供了所述超声影像纳米探针在肿瘤酸性微环境检测中的应用。
所述肿瘤包括胶质瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等常见恶性肿瘤。
本发明还提供了所述超声影像纳米探针在荷瘤鼠中检测肿瘤酸性微环境中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明提供的一种检测肿瘤酸性微环境的超声影像纳米探针的制备方法，具有如下特征：1、原料价廉易得，反应条件温和，合成步骤少，产物处理简单；2、超声影像纳米探针可以实现对肿瘤酸性微环境的精准检测，检测信号灵敏、稳定，不受外界因素干扰，具有抗干扰能力强、信号稳定性好、生物相容性佳等优点。
附图说明
图1是本发明实施例1中超声影像纳米探针的扫描电镜(SEM)图。
图2是本发明实施例1中超声影像纳米探针在pH＝7.0时的水合粒径，以及在pH＝5.0的酸性环境下，水合粒径随时间变化的情况，其中，图a为纳米探针在pH＝7.0的水溶液中的水合粒径，图b为纳米探针在pH＝5.0的水溶液中30min时的水合粒径，图c为纳米探针在pH＝5.0的水溶液中60min时的水合粒径，图d为纳米探针在pH＝5.0的水溶液中120min时的水合粒径，图e为纳米探针在pH＝5.0的水溶液中180min时的水合粒径，图f为纳米探针在pH＝5.0的水溶液中240min时的水合粒径。
图3是本发明实施例2中利用声场和空化变形耦合的模拟计算方法，模拟超声影像纳米探针和气泡在外界压力干扰下，检测酸性环境的结果。
图4是本发明实施例3中超声影像纳米探针，检测水溶液酸性环境的超声图像。
图5是本发明实施例4中超声影像纳米探针，检测荷瘤鼠肿瘤酸性微环境的超声图像。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解，下面结合附图和实施例来详细说明。这些说明仅起说明性作用，并不局限于本发明的应用范围。
实施例1：超声影像纳米探针BiF3@PDA@PEG的制备及其表征
(1)将2mmol五水硝酸铋(Bi(NO3)3·5H2O)和48mmol氟化铵(NH4F)分别分散在20mL和40mL乙二醇中，30℃下两溶液搅拌至澄清透明后混合在一起反应4h，反应结束后用乙醇离心洗涤2-3次，将得到的BiF3分散保存于20mL乙醇中。
(2)取10mL上述步骤(1)得到的BiF3乙醇溶液，离心弃去上清液，剩余的BiF3纳米颗粒分散在200mL去离子水中，向上述体系中加入400mg盐酸多巴胺(PDA)，搅拌30min后，加入500μL浓氨水(NH3·H2O)，继续搅拌反应12h。反应结束后，离心并用去离子水洗涤2-3次，将得到的BiF3@PDA分散保存在20mL去离子水中。
(3)取10mL步骤(2)中得到的BiF3@PDA水溶液，加入150mg甲氧基聚乙二醇氨基(mPEG-NH2)和250μL浓氨水(NH3·H2O)，常温下搅拌24h。反应结束后，离心并用去离子水洗涤2-3次，最后，将得到的超声影像纳米BiF3@PDA@PEG分散在10mL去离子水中。
实施例中(1)、(2)、(3)步骤中所用到的试剂全部直接购自试剂公司。所有试剂除特殊说明外都未进行任何纯化。
对于上述步骤得到的超声影像纳米探针及其在不同pH值下团聚后进行SEM表征测试；同样地，利用动态光散射(DLS)表征超声影像纳米探针在pH＝7.4下的水合动力学直径，及在pH＝5.0时的水合动力学直径随时间的变化。
具体结果分别见附图1、附图2，从图中可以看出，本发明实施例得到的BiF3@PDA@PEG纳米探针在中性情况下呈单分散状态，分散性良好，水合动力学直径约为285nm；当在pH为5.0时，BiF3@PDA@PEG纳米探针会脱掉表面的PEG分子，导致亲水性下降，进而自团聚形成较大尺寸(2μm)的粒子。
实施例2：利用声场和空化变形耦合的模拟计算方法，模拟本发明实施例1制备的超声影像纳米探针和气泡在外界压力干扰下，检测酸性环境的结果。
最终结果如附图3所示，由计算结果得知，超声影像纳米探针在酸性环境下自团聚成尺寸较大的粒子，同时增大了局部密度，导致与附近区域的声阻抗差值显著提高，进而会在一个方向上影响声场传播；同时，在外部施加压力的情况下，探针对于声场影响的作用几乎不变，表明探针影响声场传播仅受酸性环境影响；然而，当气泡检测酸性环境时，在外部施加压力的情况下，其会发生扩散、破裂、融合等现象，导致其对声场的影响杂乱无序，表明气泡无法用于精准、灵敏地检测酸性环境。因此，该结果在理论层面上表明，本发明实施例1制备的超声影像纳米探针具有精准检测肿瘤酸性微环境的应用潜力。
实施例3：超声影像纳米探针BiF3@PDA@PEG体外超声信号研究
(1)将本发明实施例1中步骤(2)、(3)中制备的BiF3@PDA(用于模拟体内生理环境、进行纳米探针检测酸环境的预实验)和BiF3@PDA@PEG用纯水配制成7000ppm溶液。
(2)配制pH＝5.0、6.0、6.5的Na2HPO4·2H2O-KH2PO4缓冲溶液，用不同pH值的缓冲溶液分别配制成7000ppm的BiF3@PDA@PEG水溶液，静置1h后超声成像，结果见附图4，从结果可以看出，BiF3@PDA@PEG纳米探针未遇到酸时，在水中呈单分散状态，局部密度较小，与周围环境形成的声阻抗差异不大，其产生的超声信号与纯水几乎无差别；当BiF3@PDA@PEG纳米探针遇到酸以后，表面的PEG分子脱落导致探针自发团聚，使得局部密度变大，与周围环境形成的声阻抗差异增加，超声信号明显增强。该结果表明，本发明实施例1制备的超声影像纳米探针在水溶液中，具有灵敏、精准检测酸性环境的能力。
实施例4：超声影像纳米探针BiF3@PDA@PEG检测肿瘤酸性微环境
(1)将C6细胞在DEME培养液(9％胎牛血清，1％双抗)中培养48h后，用胰酶消化，离心弃去上清液之后均匀分散在上述培养液中，然后注射器吸取200μL(约为100万个细胞)注射在裸鼠的右后肢前侧。
(2)约7-10d后，肿瘤体积大于100mm3时，进行活体超声成像实验：
a、信号稳定性：对荷瘤鼠直接瘤内注入150μL的本发明实施例1制备的BiF3@PDA@PEG(20000ppm)，分别在注射前后进行超声成像；接着对肿瘤施加合适大小的压力，观测在压力干扰下超声信号的变化。
b、瘤内注射：对荷瘤鼠直接瘤内注射150μL的本发明实施例1制备的BiF3@PDA@PEG(20000ppm)，分别在注射前，注射后0h及注射后0.5h进行超声成像，观察无纳米探针、纳米探针单分散状态及纳米探针团聚状态时肿瘤区域的超声信号情况，以此来评估纳米探针对肿瘤酸性微环境的检测能力。
c、尾静脉注射：由小鼠尾静脉注入150μL的本发明实施例1制备的BiF3@PDA@PEG(20000ppm)，分别记录注射前、注射后0.5h、1h、2h、3h、4h等时间点的超声影像信号。
具体结果见附图5。
图5(A)是超声影像纳米探针在荷瘤鼠中，检测肿瘤酸性微环境的超声图像。从图像上可以得知，在BiF3@PDA@PEG刚注射到瘤内时，纳米探针分子是以单分散的状态存在于肿瘤内，瘤内的密度大小与周围组织几乎相同，声阻抗差值不存在明显差异，在超声图像上表现为无明显对比；在瘤内注射0.5h后，纳米探针分子响应酸性环境自发团聚成大尺寸的粒子，肿瘤区域的密度显著增加，与周围组织的声阻抗差值显著提高，其超声信号与周围组织形成鲜明对比。该结果表明，本发明实施例1制备的超声影像纳米探针具有灵敏精准检测活体肿瘤酸性微环境的应用潜能。
图5(B)是超声影像纳米探针经瘤内注射后在荷瘤鼠中超声成像信号的稳定性检测。从图中可以看出，团聚状态的纳米探针BiF3@PDA可以提高瘤区与周围组织的密度差异，从而增加声阻抗差值，在图像上表现为鲜明的信号对比，并且这种信号对比在压力干扰下稳定存在。该结果说明，本发明实施例1制备的超声影像纳米探针分子在活体检测中的超声信号在外界压力干扰下可稳定存在，可用于进一步的活体肿瘤酸性微环境的检测
如图5(C)所示，同样地，尾静脉注射超声影像纳米探针BiF3@PDA@PEG之前，肿瘤部位与周围组织的密度相近，声阻抗差值不大，超声信号无明显差别；纳米探针经尾静脉注射之后，会响应肿瘤区酸性微环境在肿瘤部位富集团聚，使得肿瘤组织的密度增大，与周围组织的声阻抗差异提高，显著提高信号对比度。这种对比增强在尾静脉注射后30min开始出现，在注射后2h达到最佳，可保持到注射后4h。该结果进一步说明，本发明实施例1制备的超声影像纳米探针具备在活体中灵敏精准检测肿瘤酸性微环境的能力。
如上所述仅为本发明的几个具体实施例，并不用于限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内，采用与其相同或相似方法所制得的以纳米粒子为基质，提高声阻抗差异的策略，用于检测肿瘤酸性环境的超声影像纳米探针的制备方法，均在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种超声影像纳米探针的制备方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：
(1)在溶剂中，硝酸盐无机化合物和氟化物进行反应，得到BiF3；
(2)将步骤(1)得到的BiF3纳米颗粒分散在溶剂中，然后加入多巴胺和碱液，搅拌反应，得到BiF3@PDA；
(3)将步骤(2)得到的BiF3@PDA分散于溶剂中，然后加入聚乙二醇接枝共聚物和碱液，搅拌反应，得到超声影像纳米探针BiF3@PDA@PEG。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂选自乙醇、乙二醇、去离子水、甲醇、甲苯、四氢呋喃中的一种；和/或，所述硝酸盐无机化合物为密度大于水的硝酸盐无机化合物，选自五水硝酸铋Bi(NO3)3·5H2O、硝酸钠、硝酸钡中的一种；和/或，所述氟化物选自氟化铵、氟化钠、氟化钙中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述硝酸盐无机化合物和氟化物的摩尔比为(0.1-1.5)：(15-30)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的温度为25℃-40℃；和/或，所述反应的时间为2-6h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂选自去离子水、乙醇、环己烷中的一种或多种；和/或，所述多巴胺选自盐酸多巴胺、香豆素多巴胺、盐酸莱克多巴胺中的一种或多种；和/或，所述碱液选自浓氨水、氯化铵、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述BiF3、多巴胺、碱液的摩尔比为(0.10-1)：(1.50*10-3-3*10-3)：(5*10-3-8*10-3)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应的温度为20-40℃；和/或，所述反应的时间为10-16h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶剂选自去离子水、乙醇、环己烷中的一种或多种；和/或，所述碱液选自浓氨水、氯化铵、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或，所述聚乙二醇接枝共聚物选自甲氧基聚乙二醇氨基、巯基聚乙二醇羧基、巯基聚乙二醇氨基、甲氧基聚乙二醇磷脂中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述BiF3@PDA、聚乙二醇接枝共聚物、碱液的摩尔比为(0.05-0.50)：(5*10-2-10-1)：(2*10-3-5*10-3)。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应的温度为20-40℃；和/或，所述反应的时间为20-30h。
11.根据权利要求1-10之任一项所述方法制备得到的超声影像纳米探针。
12.根据权利要求11所述的超声影像纳米探针在肿瘤酸性微环境检测中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN109453398A (zh) * 2018-09-05 2019-03-12 中山大学 一种介孔聚多巴胺包载液态氟碳类超声造影剂及其制备方法

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109453398A (zh) * 2018-09-05 2019-03-12 中山大学 一种介孔聚多巴胺包载液态氟碳类超声造影剂及其制备方法

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Title
孟宪福: "新型纳米影像探针用于肿瘤精准影像研究" *

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