CN114040928A - Her2双特异性抗体的有效剂量 - Google Patents

Her2双特异性抗体的有效剂量 Download PDF

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CN114040928A CN202180004324.0A CN202180004324A CN114040928A CN 114040928 A CN114040928 A CN 114040928A CN 202180004324 A CN202180004324 A CN 202180004324A CN 114040928 A CN114040928 A CN 114040928A
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Abstract

本申请提供了治疗肿瘤的方法，其包括：施用剂量为15mg/kg至35mg/kg的HER2双特异性抗体，该抗体包含第一轻链和第二轻链、第一重链和第二重链，并且轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1‑6中任一项所示的氨基酸序列。

Description

HER2双特异性抗体的有效剂量
HER2蛋白是I型跨膜生长因子受体酪氨酸激酶。其介导涉及细胞增殖、凋亡调节和诸如血管生成和淋巴管生成等的生物功能的信号传导途径。HER2阳性约占乳腺癌的15-20％。然而，患者不可避免地经历了促使新药开发的进行性疾病。
由于靶接合改变以及临床前肿瘤与临床肿瘤之间的差异，双特异性抗体的临床翻译可能具有挑战性。在建模框架内开发群体药代动力学(PK)-肿瘤生长模型有助于理解药物暴露、药效学、肿瘤反应之间的联系，并为优化临床剂量选择提供工具。
并且探索人中HER2双特异性抗体的最佳剂量是迫切和必要的。
发明概述
本申请提供了治疗有需要的受试者的乳腺癌或抑制乳腺肿瘤生长的方法，所述方法包括向受试者施用剂量为15mg/kg至35mg/kg的双特异性抗体。并且本申请提供了制剂以及用于所述制剂的药物递送装置。
一方面，本申请提供了预防、缓解或治疗受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，其包括：向受试者施用剂量为约15mg/kg至约35mg/kg的HER2双特异性抗体，其中HER2双特异性抗体包含第一轻链、第二轻链、第一重链和第二重链，其中第一轻链和第二轻链能够分别与帕妥珠单抗的重链和曲妥珠单抗的重链组装；其中第一轻链和/或第二轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1-6中任一项所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一轻链和/或第二轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一轻链和第二轻链分别选自帕妥珠单抗的轻链或其突变体、曲妥珠单抗的轻链或其突变体。
在一些实施方案中，第一轻链包含如SEQ ID NO:7-12中任一项所示的氨基酸序列，并且/或者第二轻链包含如SEQ ID NO:7-12中任一项所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，重链可变区分别是帕妥珠单抗的重链可变区和曲妥珠单抗的重链可变区。
在一些实施方案中，第一重链的可变区包含如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；并且第二重链的可变区包含如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一重链和第二重链包含恒定区，并且恒定区源自人IgG恒定区。
在一些实施方案中，第一重链或第二重链的Fc片段序列包含如SEQ ID NO:19-49、51-52中任一项所示的序列。
在一些实施方案中，第一重链或第二重链包含如SEQ ID NO:15-18中任一项所示的序列。
在一些实施方案中，剂量为约20mg/kg至约30mg/kg。
在一些实施方案中，剂量为约20mg/kg。
在一些实施方案中，剂量为约30mg/kg。
在一些实施方案中，将HER2双特异性抗体每两周或每三周施用一次。
在一些实施方案中，剂量为约20mg/kg，并且将HER2双特异性抗体每两周施用一次。
在一些实施方案中，剂量为约30mg/kg，并且将HER2双特异性抗体每三周施用一次。
在一些实施方案中，受试者对HER2相关肿瘤的常规疗法没有反应。
在一些实施方案中，针对HER2相关肿瘤的常规疗法包括施用HER2-ADC、MBC激素、紫杉烷、吡咯替尼、奈拉替尼、图卡替尼(tucatinib)、曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗。
在一些实施方案中，HER2相关肿瘤的常规治疗包括施用多西他赛、卡培他滨和/或拉帕替尼。
在一些实施方案中，肿瘤包括实体瘤。
在一些实施方案中，肿瘤包括转移性肿瘤、早期肿瘤和/或局部晚期肿瘤。
在一些实施方案中，肿瘤包括HER2阳性肿瘤和/或HER2低表达肿瘤。
在一些实施方案中，肿瘤包括乳腺癌和/或胃癌。
在一些实施方案中，乳腺癌包括HER2阳性乳腺癌和/或HER2低表达乳腺癌。
在一些实施方案中，乳腺癌包括早期乳腺癌、局部晚期乳腺癌和/或转移性乳腺癌；并且/或者胃癌包括早期胃癌、局部晚期胃癌和/或转移性胃癌。
在一些实施方案中，HER2双特异性抗体通过静脉内施用来进行施用。
另一方面，本申请提供了用于预防、缓解或治疗有需要的受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的制剂，该制剂包含至少5μg/mL的HER2双特异性抗体，其中HER2双特异性抗体包含第一轻链、第二轻链、第一重链和第二重链，其中第一轻链和第二轻链能够分别与帕妥珠单抗的重链和曲妥珠单抗的重链组装；其中第一轻链和/或第二轻链的可变区包含如SEQ IDNO:1-6中任一项所示的序列。
在一些实施方案中，在制剂中，第一轻链和/或第二轻链的可变区包含如SEQ IDNO:1所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，在制剂中，第一轻链和第二轻链分别选自帕妥珠单抗的轻链或其突变体、曲妥珠单抗的轻链或其突变体。
在一些实施方案中，在制剂中，第一轻链包含如SEQ ID NO:7-12所示的氨基酸序列，并且/或者第二轻链包含如SEQ ID NO:7-12所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，在制剂中，重链可变区分别是帕妥珠单抗的重链可变区和曲妥珠单抗的重链可变区。
在一些实施方案中，在制剂中，第一重链的可变区包含如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；并且第二重链的可变区包含如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，在制剂中，第一重链和第二重链包含恒定区，并且恒定区源自人IgG恒定区。
在一些实施方案中，在制剂中，重链的Fc片段序列包含如SEQ ID NO:19-49、51-52中任一项中所示的序列。
在一些实施方案中，在制剂中，第一重链或第二重链包含如SEQ ID NO:15-18中所示的序列。
在一些实施方案中，制剂包含至少约12μg/mL的双特异性抗体。
在一些实施方案中，制剂包含至少约20μg/mL的双特异性抗体。
在一些实施方案中，制剂被包装在容器中。
在另一方面，本申请提供了用于预防、缓解或治疗有需要的受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的药物递送装置，其包含含有至少5μg/mL的HER2双特异性抗体的制剂，其中HER2双特异性抗体包含第一轻链、第二轻链、第一重链和第二重链，其中第一轻链和第二轻链能够分别与帕妥珠单抗的重链和曲妥珠单抗的重链组装；其中第一轻链和/或第二轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1-6中任一项所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，在药物递送装置中，第一轻链和/或第二轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，在药物递送装置中，第一轻链和第二轻链分别选自帕妥珠单抗的轻链或其突变体、曲妥珠单抗的轻链或其突变体。
在一些实施方案中，在药物递送装置中，第一轻链包含如SEQ ID NO:7-12中任一项所示的氨基酸序列，并且/或者第二轻链包含如SEQ ID NO:7-12中任一项所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，在药物递送装置中，重链可变区分别是帕妥珠单抗的重链可变区和曲妥珠单抗的重链可变区。
在一些实施方案中，在药物递送装置中，第一重链的可变区包含如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；并且第二重链的可变区包含如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，在药物递送装置中，第一重链和第二重链包含恒定区，并且恒定区源自人IgG恒定区。
在一些实施方案中，在药物递送装置中，重链的Fc片段序列包含如SEQ ID NO:19-49、51-52中任一项中所示的序列。
在一些实施方案中，在药物递送装置中，第一重链或第二重链包含如SEQ ID NO:15-18中任一项所示的序列。
在一些实施方案中，制剂包含至少约12μg/mL的双特异性抗体。
在一些实施方案中，其中制剂包含至少约20μg/mL的双特异性抗体。
在一些实施方案中，其中制剂被包装在容器中。
根据下列详细描述，本申请的其它方面和有利方面对于本领域技术人员将变得显而易见，其中仅显示和描述了本申请的说明性实施方案。如将认识到的，本申请能够具有其它和不同的实施方案，并且其几个细节能够在各种明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本公开。因此，附图和描述本质上被认为是说明性的，而不是限制性的。
通过引用并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独出版物、专利和专利申请具体地和单独地表示为如此通过引用并入。
附图简述
在所附权利要求中具体阐述了本发明的新颖特征。通过参考以下详细描述和附图(在本文中也是“图(figure)”和“图(FIG.)”)，将获得对本发明的特征和有利方面的更好理解，所述详细描述阐述了其中采用本发明原理的说明性实施方案，其中：
图1通过本申请中所述HER2双特异性抗体的研究和剂量水平举例说明了异种移植模型中的肿瘤体积动力学。
图2举例说明了NCI-N87和Calu-3异种移植模型的肿瘤抑制模型的拟合优度(GOF)。
图3A-图3D举例说明了通过翻译模型预测的在本申请中在所述HER2双特异性抗体的不同暴露下人中的肿瘤尺寸动态。
图4A举例说明了在给药周期1内本申请中剂量标准化的所述HER2双特异性抗体浓度。
图4B举例说明了群体PK模型的拟合优度图。
图5举例说明了不同给药方案中预测的SLD相对于基线的变化的比较。
图6举例说明了用于在人中以本申请的暴露-SLD关系于构建所述HER2双特异性抗体的结构模型。
图7举例说明了在临时ER分析中使用的SLD数据。
图8举例说明了在本申请中用于建立所述HER2双特异性抗体的临床前PK-PD的肿瘤生长抑制(TGI)研究。
图9举例说明了通过研究获得的通过异种移植模型产生的肿瘤生长相对于基线的变化。
图10举例说明了在本申请中，通过所述HER2双特异性抗体的给药水平产生的肿瘤生长相对于基线的变化。
图11举例说明了在本申请中，通过所述HER2双特异性抗体的给药方案产生的肿瘤生长相对于基线的变化。
图12举例说明了在本申请中所述HER2双特异性抗体依赖于肿瘤体积的在小鼠中的目标浓度。
图13举例说明了候选给药方案间的谷值浓度的比较。
图14举例说明了按剂量水平在Swimmer图中显示的可评估患者中的反应和反应持续时间。
图15A-图15B举例说明了按剂量水平在瀑布图(waterfall plot)和蜘蛛图(spider plot)中显示的所有可评估患者的肿瘤反应。
图16A-图16F举例说明了具有部分反应的复发性乳腺癌患者的治疗前和治疗后扫描。
详细描述
虽然本文已经显示和描述了本发明的各种实施方案，但对于本领域技术人员来说，显然此类实施方案仅仅是作为实例提供的。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员可以想到许多变化、改变和替换。应当理解，可以采用本文描述的本发明的实施方案的各种替代方案。
在本申请中，如本文中所用，术语“HER2”通常指属于表皮生长因子受体家族的I型跨膜蛋白质，也称为c-erbB2、ErbB2或Neu。在本申请的上下文中，术语“HER2”还涵盖HER2的同源物、变体和同种型，包括剪接同种型。术语“HER2”还涵盖具有HER2同源物、变体和同种型中的一种或多种的序列以及该序列的片段的蛋白质，条件是变体蛋白质(包括同种型)、同源蛋白质和/或片段被一种或多种HER2特异性抗体(诸如提供帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和Margetuximab)识别。HER2可以是人HER2。人HER2基因定位于染色体位置17q12，HER2基因的基因组序列可在GenBank NG_007503.1中找到。在人中，有五种HER2亚型：A、B、C、D和E；术语“HER2”在本文中用来统称所有HER2亚型。
在本申请中，如本文中所用，术语“抗体”通常指免疫球蛋白或其片段或衍生物，并且涵盖包含抗原结合位点的任何多肽，无论其是在体外还是体内产生的。该术语包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、单特异性抗体、多特异性抗体、非特异性抗体、人源化抗体、单链抗体、嵌合抗体、合成抗体、重组抗体、杂交抗体、突变抗体和嫁接抗体。除非术语“完整的”另有修饰，否则如在“完整抗体”中，为了本公开的目的，术语“抗体”还包括抗体片段，诸如Fab、F(ab’)2、Fv、scFv、Fd、dAb和其它保留抗原结合功能，即特异性结合例如HER2的能力的抗体片段。典型地，此类片段将包含抗原结合域。
在本申请中，术语“双特异性抗体”是指能够分别与两种不同抗原或其抗原表位结合的抗体。例如，双特异性抗体可以包含至少一种类型的轻链或其片段，以及至少一种类型的重链或其片段。例如，双特异性抗体可以包含一条轻链或其片段，所述轻链或其片段可与第一抗原或其抗原表位和第二抗原或其抗原表位两者特异性结合。例如，双特异性抗体可以包含两条重链或其片段，所述两条重链或其片段分别与第一抗原或其抗原表位和第二抗原或其抗原表位结合。例如，第一抗原或其抗原表位和第二抗原或其抗原表位可以是两种不同的HER2抗原。
在本申请中，如本文中所用，术语“HER2阳性”或“HER2阳性”通常指包含在其细胞表面存在HER2蛋白的细胞的肿瘤。HER2蛋白可以例如通过基因扩增过表达。过表达HER2的实体瘤可以根据每个细胞表达的HER2分子的拷贝数通过免疫组织化学评分来分级，并且可以通过生物化学来测定(参考Hudziak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:7159-7163[1987])。例如，HER2阳性实体瘤可以包括HER-2阳性乳腺癌。HER-2阳性乳腺癌的雌激素受体测试可以呈阳性，并且可以是HER2非扩增性浸润性乳腺癌。HER2阳性的乳腺癌可以是晚期的。HER2阳性的乳腺癌可以是转移性的。
在本申请中，术语“HER2低表达”是指包含表达极低水平HER2的细胞的肿瘤。HER2低表达可以是指测试IHC 1+或2+和FISH-的HER2阴性肿瘤。HER2的表达水平可通过免疫组织化学或FISH来测量。例如，HER2水平低的组可能更可能是更高等级的EGFR阳性和ER/HER3/HER4阴性。
在本申请中，术语“实体瘤”是指通常不包含液体区域的异常组织块。实体瘤可能是恶性的，也可能属于癌症。不同类型的实体瘤以形成它们的细胞类型命名。例如，实体瘤可包括乳腺癌。
在本申请中，术语“转移性”是指从其起源部位扩散到身体另一部分的肿瘤。对于多种类型的肿瘤，其也可称为IV(4)期肿瘤。当肿瘤细胞脱离主体肿瘤并进入血流或淋巴系统时，转移性肿瘤可以发展。例如，扩散到肺部的乳腺癌可能被称为转移性乳腺癌。
在本申请中，术语“早期肿瘤”是指尚未深入生长至附近组织中的肿瘤。早期肿瘤可被称为早期癌症，并且/或者可被称为I(1)期肿瘤。早期肿瘤可能尚未扩散到远处。
在本申请中，术语“局部晚期肿瘤”是指已经在其开始生长的身体部位外生长但尚未扩散到身体其它部位的肿瘤。例如，局部晚期乳腺癌可以是以不存在远处转移的最晚期乳腺肿瘤为特征的乳腺癌的亚组。
在本申请中，如本文中所用，术语“治疗”通常是指试图改变被治疗个体的自然病程的临床干预，并且可以出于预防而进行或者在临床病理过程中进行。治疗的理想效果还可包括预防疾病的发生或复发、减轻症状、减轻疾病的任何直接或间接病理后果、预防转移、降低疾病进展速度、改善或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。例如，HER2双特异性抗体可用于延缓疾病的发展或减缓疾病的进展。
在本申请中，如本文中所用，术语“预防”通常指延迟疾病或病症的此类损伤、作用或症状的发作、阻碍其进展、阻碍其出现、防止、抑制或消除其出现或降低其发生率。
在本申请中，如本文中所用，术语“缓解”通常指籍以使病症的体征或症状的严重性降低的过程。缓解可包括缓解但不消除疾病或病症的体征或症状。
在本申请中，如本文中所用，术语“受试者”通常指动物，例如人。例如，受试者可以包括“非人动物”，其可包括哺乳动物，诸如大鼠、小鼠、兔子、绵羊、猫、狗、牛、猪和非人灵长类动物。
在本申请中，如本文中所用，术语“HER2相关肿瘤的常规疗法”通常指施用任何阻断HER2相关肿瘤生长的物质或药物。HER2相关肿瘤的常规治疗可以干扰负责HER2相关(例如H，ER2阳性和/或HER2低表达)肿瘤细胞增殖和存活的特定分子的功能。HER2相关肿瘤的常规疗法可包括任何被批准的专用于治疗HER2相关肿瘤(例如，HER2相关肿瘤可以是实体肿瘤，例如，HER2相关肿瘤可以处于任何阶段)的药物。HER2相关肿瘤的常规疗法可以包括一线和/或二线批准的用于治疗HER2相关肿瘤的药物(例如，可以已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌)。HER2相关肿瘤的常规疗法可包括任何批准的适用于治疗HER2相关肿瘤的药物，包括用于通用肿瘤治疗例如化学疗法的药物。
在本申请中，如本文中所用，术语“曲妥珠单抗”通常指用于治疗乳腺癌和胃癌的完整的人HER2单克隆抗体。其品牌名称可以是赫赛汀、Herzuma或Ogivri。曲妥珠单抗可专门用于呈HER2受体阳性的癌症。
在本申请中，如本文中所用，术语“MBC激素”通常指用于治疗乳腺癌的激素疗法。在一些实施方案中，所述激素疗法可以阻止激素(例如雌激素或孕酮)附着至乳腺癌细胞中的受体。例如，所述激素疗法可包括施用他莫昔芬和/或托瑞米芬。
在本申请中，如本文中所用，术语“紫杉烷”通常指一类二萜类。紫杉烷也可用于治疗转移性乳腺癌。紫杉烷的CAS编号可以是1605-68-1。紫杉烷可以具有下式：
Figure BDA0003444823120000081
在本申请中，如本文中所用，术语“HER2-ADC”通常指HER2靶向抗体药物缀合物，并且能够与肿瘤细胞表面上的HER2结合。例如，HER2-ADC可包含曲妥珠单抗恩坦辛(T-DM1)，其可适用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。例如，HER2-ADC可包含曲妥珠单抗deruxtecan(Ds-8201a)，其可适用于治疗患有不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者。例如，HER2-ADC可以包含SYD985，其中曲妥珠单抗通过可裂解的接头与多卡米星前药seco-多卡米星-羟基苯甲酰胺-氮杂吲哚或seco-DUBA连接。
在本申请中，如本文中所用，术语“吡咯替尼”通常指不可逆的双泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。吡咯替尼可以针对EGFR、HER2和HER4。吡咯替尼可用于治疗HER2阳性晚期实体瘤。吡咯替尼外消旋物是吡咯替尼的外消旋物，吡咯替尼外消旋物是具有下式的化合物：
Figure BDA0003444823120000082
在本申请中，如本文中所用，术语“奈拉替尼”通常指酪氨酸激酶抑制剂。奈拉替尼可用于患有早期激素受体阳性HER2过表达/扩增性乳腺癌的成年人的扩展辅助治疗。奈拉替尼是具有下式的化合物：
Figure BDA0003444823120000083
在本申请中，如本文中所用，术语“图卡替尼”通常指HER2的小分子抑制剂。图卡替尼可用于晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌。图卡替尼是具有下式的化合物：
Figure BDA0003444823120000091
在本申请中，如本文中所用，术语“帕妥珠单抗”通常指用于治疗HER2阳性乳腺癌的单克隆抗体。帕妥珠单抗
Figure BDA0003444823120000092
的可变轻链和可变重链的氨基酸序列可参考WO2006033700A2。
在本申请中，如本文中所用，术语“曲妥珠单抗”通常是指干扰HER2/neu受体的单克隆抗体(商品名：Herclon，赫塞汀)(Hudis,2007,N.Engl.J.Med.3577(1):39-51)。
在本申请中，如本文中所用，术语“多西他赛”通常是指
Figure BDA0003444823120000093
的活性成分或其
Figure BDA0003444823120000094
本身。多西他赛是具有下式的化合物：
Figure BDA0003444823120000095
在本申请中，如本文中所用，术语“卡培他滨”通常指化学治疗剂，其是在组织中转化为5-FU的前药。卡培他滨的化学名称是[l-(3,4-二羟基-5-甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟-2-氧代-1H-嘧啶-4-基]氨基甲酸戊酯。
在本申请中，如本文中所用，术语“拉帕替尼”通常指用于乳腺癌和其它实体瘤的口服活性药物。其是双重酪氨酸激酶抑制剂，其可阻断HER2/neu和表皮生长因子受体(EGFR)途径。其作为这两种受体的双重可逆TKI起作用，从而阻断下游MAPK/Erk1/2和PI3K/AKT途径。拉帕替尼是具有下式的化合物：
Figure BDA0003444823120000096
在本申请中，如本文中所用，术语“制剂”通常指包含本申请的HER2双特异性抗体的组合物。例如，所述制剂还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。例如，所述药学上可接受的赋形剂可以包括Royal Pharmaceutical Society of Great Britain,Science&Practice Publishers第四版或Remingtons:The Science and Practice of Pharmacy(第19版，Mack Publishing Company)中记录的赋形剂。
在本申请中，如本文中所用，术语“药物输送装置”通常指包含本申请中的制剂的装置。在本申请中，药物递送装置可将HER2双特异性抗体递送至受试者的肿瘤部位和/或需要的部位。
在本申请中，如本文中所用，术语“一个/种(a)”通常不意味着限制为单数。在某些实施方案中，术语“一个/种(a)”可以指复数形式。如贯穿本公开所使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“该(the)”包括复数指代物。
在本申请中，如本文中所用，术语“约”通常指在本领域正常公差范围内的变化，通常指在所述值的10％以内，诸如在9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％以内。除非上下文另有说明，否则本文提供的所有数值都用术语“约”修饰。
在一个方面，本申请提供了预防、缓解或治疗受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，包括：向受试者施用约15mg/kg至约35mg/kg的HER2双特异性抗体，其中HER2双特异性抗体包含第一轻链、第二轻链、第一重链和第二重链，其中第一轻链和第二轻链能够分别与帕妥珠单抗的重链和曲妥珠单抗的重链组装；其中第一轻链和/或第二轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1-6中任一项所示的氨基酸序列。
例如，HER2双特异性抗体可以是双特异性抗体或其抗原结合部分，并且双特异性抗体或其抗原结合部分可具有第一轻链和第二轻链，并且第一轻链和第二轻链可以包含相同的氨基酸序列。例如，由于第一轻链和第二轻链包含相同的氨基酸序列，因此双特异性抗体或其抗原结合部分可具有共同的轻链。
例如，共同的轻链可通过工程从两种不同的原始单克隆抗体获得，所述两种单克隆抗体可以能够分别与人HER2的不同表位结合。在一些情况下，共同的轻链可以来源于两种原始单克隆抗体中任一种的轻链。在一些情况下，共同的轻链可以基于两种原始单克隆抗体中任一种的轻链进行修饰。
例如，修饰可包括两种原始单克隆抗体中任一种的轻链氨基酸序列的至少一个氨基酸位置处的插入、缺失和/或取代。在一些情况下，修饰的目的是保持双特异性抗体或其抗原结合部分与相应表位之间的亲和力。
在本申请中，双特异性抗体或其抗原结合部分的轻链恒定区可以是κ型或λ型；κ型轻链恒定区可包含各种同种异型，诸如Km1、Km2和Km3；λ型轻链恒定区可包括各种同种异型，诸如CL1、CL2、CL3、CL6和CL7。
在本申请中，HER2双特异性抗体可以是双特异性抗体或其抗原结合部分，并且双特异性抗体或其抗原结合部分可具有第一重链和第二重链。
在本申请中，第一重链和第二重链能够在生理条件下或在体外蛋白质表达期间分别与轻链正确组装。
例如，第一轻链和第二轻链可以能够分别能够与帕妥珠单抗的重链和曲妥珠单抗的重链组装。
例如，第一轻链和/或第二轻链的可变区可包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
例如，第一轻链和第二轻链可以分别选自帕妥珠单抗的轻链或其突变体、曲妥珠单抗的轻链或其突变体。
例如，第一轻链的可变区和第二轻链的可变区可以是曲妥珠单抗的轻链可变区。例如，第一轻链和第二轻链可以是曲妥珠单抗的轻链。
例如，第一轻链和第二轻链可包含如SEQ ID NO:7-12中任一项所示的氨基酸序列。例如，第一轻链和第二轻链可包含如SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列。
例如，第一重链的可变区可以是帕妥珠单抗的重链可变区，第二重链的可变区可以是曲妥珠单抗的重链可变区。例如，第一重链的可变区可包含如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；并且第二重链的可变区可包含如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。
在本申请中，第一重链和/或第二重链可包含恒定区。例如，恒定区可来源于人IgG恒定区。例如，第一重链的重链恒定区和第二重链的重链恒定区可以彼此相同或不同。在一些情况下，第一重链和第二重链的可变区和CH1结构域的氨基酸序列与原始单克隆抗体的相同。
在本申请中，双特异性抗体或其抗原结合部分可以阻断依赖于配体和不依赖于配体的HER2信号传导途径。例如，双特异性抗体的IgG1 Fc片段或其抗原结合部分可与FcRγIIIa结合，并可介导强效的ADCC作用。例如，双特异性抗体或其抗原结合部分可以增强HER2内化并且/或者在临床前模型中显示出比单独使用原始单克隆抗体(例如，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)更好的抗肿瘤活性。
在一些情况下，双特异性抗体或其抗原结合部分的轻链恒定区和/或重链恒定区可以包含修饰，以获得更好的ADCC、CDC、内吞、稳定性、免疫原性和/或半衰期；此外，所述修饰还可促进抗体表达过程中异二聚体蛋白的形成。在本申请中，用于修饰重链的Fc片段的技术是本领域已知的。
例如，第一重链的Fc片段可包含如SEQ ID NO:19-49,51-52中任一项所示的氨基酸序列；并且第二重链的Fc片段可包含如SEQ ID NO:19-49、51-52中任一项所示的氨基酸序列。
例如，第一重链的Fc片段可包含如SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；并且第二重链的Fc片段可包含如SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列。
例如，第一重链的Fc片段可包含如SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列；并且第二重链的Fc片段可包含如SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列。
例如，第一重链可包含如SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列；并且第二重链可以包含如SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列。
例如，第一重链可包含如SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列；并且第二重链可以包含如SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列。
在本申请中，HER2双特异性抗体可包含第一轻链、第二轻链、第一重链和第二重链，第一轻链和/或第二轻链的可变区可包含如SEQ ID NO:1中所示的序列；第一重链的可变区可包含如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；并且第二重链的可变区可包含如SEQ IDNO:14所示的氨基酸序列。第一重链可包含如SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列；并且第二重链可以包含如SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列。
本申请中的氨基酸序列还可包含与序列列表中的SEQ ID NO:1-52中任一项所示的氨基酸序列具有至少80％(例如，至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少100％)同一性的氨基酸序列。例如，本申请中的氨基酸序列可包含在序列列表中的SEQ ID NO:1-52中任一项所示的氨基酸序列中具有一个或多个(例如，1-2个、1-3个、1-4个、1-5个、1-6个、1-7个、1-8个、1-9个、1-10个或更多个)氨基酸缺失、插入和/或取代的氨基酸序列。
在本申请中，剂量可以是约20mg/kg至约30mg/kg(例如，至少约20mg/kg的剂量、至少约20.5mg/kg的剂量、至少约21mg/kg的剂量、至少约21.5mg/kg的剂量、至少约22mg/kg的剂量、至少约22.5mg/kg的剂量、至少约23mg/kg的剂量、至少约23.5mg/kg的剂量、至少约24mg/kg的剂量、至少约24.5mg/kg的剂量、至少约25mg/kg的剂量、至少约25.5mg/kg的剂量、至少约26mg/kg的剂量、至少约26.5mg/kg的剂量、至少约27mg/kg的剂量、至少约27.5mg/kg的剂量、至少约28mg/kg的剂量、至少约28.5mg/kg的剂量、至少约29mg/kg的剂量、至少约29.5mg/kg和至少约30mg/kg的剂量)。例如，剂量可以是约20mg/kg。例如，剂量可以是约30mg/kg。
在本申请中，可将HER2双特异性抗体每两周或每三周施用一次。例如，剂量可以是约20mg/kg，并且可将HER2双特异性抗体每两周施用一次。例如，剂量可以是30mg/kg，并且可将HER2双特异性抗体每三周施用一次。
例如，受试者可能对HER2相关肿瘤的常规疗法没有反应。例如，针对HER2相关肿瘤的常规疗法可包括施用特异性靶向HER2的药物。例如，可以包含HER2抗原结合蛋白(例如，抗HER2抗体)、其缀合物和/或HER2特异性抑制剂。例如，针对HER2相关肿瘤的常规疗法可包括施用HER2-ADC、MBC激素、紫杉烷、派洛替尼、奈拉替尼、图卡替尼、曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗。例如，HER2相关肿瘤的常规疗法可以包括施用对治疗肿瘤通用的药物。例如，可以包含任何可用的化疗药物。例如，HER2相关肿瘤的常规疗法可包括施用多西他赛、卡培他滨和/或拉帕替尼。
在本申请中，无反应可以指在对HER2相关肿瘤施用常规疗法后，受试者的肿瘤综合征没有明显缓解。例如，综合征可包括肿瘤体积的减小。例如，综合征可包括OS、ORR和/或PFS的扩展。
在本申请中，有需要的受试者可能在针对HER2相关肿瘤的常规疗法中未能获得成功的治疗，并且针对HER2相关肿瘤的常规疗法可包括施用曲妥珠单抗、MBC激素和/或紫杉烷。
例如，有需要的受试者可能在HER2相关肿瘤的常规疗法中未能获得成功的治疗。例如，HER2相关肿瘤的常规疗法可包括施用曲妥珠单抗、HER2 TKI和HER2 ADC。例如，在有需要的受试者中，既往常规HER2靶向疗法的中值可以是2(范围：1-12)。
例如，有需要的受试者可能患有HER2阳性转移性乳腺癌，其疾病在用曲妥珠单抗和/或紫杉烷治疗后已经进展。
例如，有需要的受试者可能已经接受过先前的激素治疗。例如，激素治疗可包括施用阻断雌激素受体的药物。例如，激素治疗可包括用他莫昔芬和/或托瑞米芬治疗。例如，紫杉烷可包含紫杉醇(泰素(Taxol))和多西他赛(泰索帝(Taxotere))。
例如，有需要的受试者可能已经首先用激素治疗进行治疗，然后用曲妥珠单抗和/或紫杉烷进行治疗。另一个实例是，有需要的受试者可能已经首先用曲妥珠单抗和/或紫杉烷治疗，然后用激素治疗进行治疗。
在本申请中，肿瘤可包括实体瘤。例如，肿瘤可包括转移性肿瘤、早期肿瘤和/或局部晚期肿瘤。例如，肿瘤可包括HER2阳性肿瘤和/或HER2低表达肿瘤。
例如，肿瘤可包括乳腺癌和/或胃癌。例如，乳腺癌可包括HER2阳性乳腺癌和/或HER2低表达乳腺癌。例如，乳腺癌可包括早期乳腺癌、局部晚期乳腺癌和/或转移性乳腺癌。例如，胃癌可包括早期胃癌、局部晚期胃癌和/或转移性胃癌。例如，在诊断局部晚期不可切除或转移性疾病时，有需要的受试者可能已被组织学或细胞学证实诊断为HER2阳性乳腺腺癌。
例如，乳腺癌可以是HR阴性(HR-)或HR阳性(HR+)乳腺癌。例如，癌症可能是HR-HER2阳性的阳性乳腺癌。又如，癌症可能是HR+HER2阳性的阳性乳腺癌。
在本申请中，有需要的受试者可在预定的方案下用HER2双特异性抗体治疗，直至疾病进展、不可接受的毒性或知情同意的撤销，不论这三者哪一者先发生。
在本申请中，治疗可导致疾病反应。例如，疾病反应可包括肿瘤体积的减少。例如，根据RECIST 1.1标准的肿瘤评估在基线时进行，在12个月内每8周(对于QW和Q2W方案)和每6周(对于Q3W方案)进行一次，之后每12周进行一次。
本申请的HER2双特异性抗体可通过相同的施用途径或不同的施用途径进行施用。例如，HER2双特异性抗体可通过静脉内注射施用。
例如，HER2双特异性抗体可作为初始剂量的90分钟静脉内输注施用。例如，对于后续剂量，可将HER2双特异性抗体的施用缩短成60分钟的静脉内输注。
在本申请中，周期可被定义为28天(对于Q2W(两周一次))给药和21天(对于Q3W(三周一次))给药。
在本申请中，制剂可包含至少约5μg/mL(例如，至少约5μg/mL、至少约5.5μg/mL、至少约6μg/mL、至少约6.5μg/mL、至少约7μg/mL、至少约7.5μg/mL、至少约8μg/mL、至少约8.5μg/mL、至少约9μg/mL、至少约9.5μg/mL、至少约10μg/mL、至少约10.5μg/mL、至少约11μg/mL、至少约11.5μg/mL、至少约12μg/mL、至少约12.5μg/mL、至少约13μg/mL、至少约13.5μg/mL、至少约14μg/mL、至少约14.5μg/mL、至少约15μg/mL、至少约15.5μg/mL、至少约16μg/mL、至少约17μg/mL、至少约16.5μg/mL、至少约17μg/mL、至少约17.5μg/mL、至少约18μg/mL、至少约18.5μg/mL、至少约19μg/mL、至少约19.5μg/mL、至少约20μg/mL、至少约27μg/mL、至少约78μg/mL或更多)的HER2双特异性抗体。例如，制剂可包含至少约5μg/mL的双特异性抗体。例如，制剂可包含至少约20μg/mL的双特异性抗体。
例如，制剂可被包装在容器中。例如，装置可以是容器。在本申请中，容器可以是“容器”、钢笔或注射器。例如，容器可以是预填充的容器、预填充的钢笔或预填充的注射器。例如，静脉内施用来自盐水容器。例如，可将容器连接至包括管和/或针的通道。
在本申请中，制剂可以是液体制剂。例如，制剂可在含水载体中制备。例如，可以以不大于可导致不希望的或不适合静脉内施用的粘度的量的量添加稳定剂。例如，液体制剂还可包含缓冲剂、表面活性剂和防腐剂中的一种或多种。
例如，所述制剂可通过静脉内施用进行施用。
实施例
阐述以下实施例以便向本领域普通技术人员提供如何制造和使用本发明的完整公开内容和描述，并且不旨在限制发明人认为是他们的发明的范围，也不旨在表示下面的实验是所执行的所有或唯一实验。已努力确保所用数字(例如数量、温度等)的准确性，但应该考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。可使用标准缩写，例如s或sec，秒；min，分钟；h或hr，小时；i.m.,肌内(地)；i.p.，腹膜内(地)；s.c.，皮下(地)；等等。
材料
HER2双特异性抗体：HER2双特异性抗体具有共同的轻链以及第一重链和第二重链，其中共同的轻链包含如SEQ ID No:7所示的氨基酸序列；第一重链包含如SEQ ID No:15所示的氨基酸序列，第二重链包含如SEQ ID No:16所示的氨基酸序列。
人癌细胞系：Calu-3(人肺癌细胞系)和NCI-N87(人胃癌细胞系)购自CellResource Center of Shanghai Institutes for Biological Sciences,ChineseAcademy of Sciences(Shanghai,China)。细胞系由供应商表征；没有进行进一步的细胞系鉴定。
临床前异种移植模型:使用NCI-N87和Calu-3异种移植模型评估HER2双特异性抗体的抗肿瘤活性。在这些实验中，BALB/c小鼠在右侧肋腹皮下注射4～6x106个NCI-N87或Calu-3肿瘤细胞。HER2双特异性抗体的治疗在肿瘤细胞植入后8天开始，初始肿瘤范围为100-150mm3。BALB/c小鼠(n＝5-6只/组)每周或每两周接受一次PBS、HER2双特异性抗体的腹膜内(i.p.)注射，持续4～5周。肿瘤尺寸用测径器每周测定两次，肿瘤体积用以下公式计算：肿瘤体积(mm3)＝(宽度2x长度)x0.5。
在第28～35天或当肿瘤尺寸达到2000mm3时，对小鼠实施安乐死。在安乐死之前，从每个动物受试者抽取一个时间点的血液，用于测量血浆HER2双特异性抗体浓度。总共40只来自安慰剂组的动物受试者和50只来自HER2双特异性抗体治疗组的动物受试者被纳入分析，包括780次肿瘤体积观察(来自安慰剂组的246次观察和来自HER2双特异性抗体组的534次观察)。
小鼠异种移植研究由苏州康宁杰瑞进行，实验方案设计符合动物福利3Rs规则。
软件:使用
Figure BDA0003444823120000151
(9.3版)执行数据集组装。使用R(3.5.1版)执行图形数据探索、基于模型的模拟和附加数据处理。非线性混合效果建模使用NONMEM(7.4版，ICONDevelopment Solutions,Ellicott City,MD,USA)进行。所有模型都是使用一阶条件估计方法，利用η-ε交互作用(FOCE-1)估计的。
临床试验
研究设计和患者选择
该I期、多中心、开放标签、3+3、剂量递增研究旨在评估HER2双特异性抗体在HER2阳性MBC患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和初步抗肿瘤活性，并确定HER2双特异性抗体的推荐的II期剂量(RP2D)。该研究方案在招募患者之前由机构审查委员会批准，并根据国际协调会议E6良好临床实践指南进行。每个患者在研究登记前都提供了签署的知情同意书。
符合条件的患者年龄在18至75岁之间，并且组织学证实为HER2阳性转移性乳腺癌。HER2阳性状态根据ASCO/CAP 2018指南确定。患者在转移性背景中至少接受过1次既往抗HER2疗法，至少1种可测量疾病符合RECIST 1.1，且基线左心室射血分数(LVEF)≥55％。如果患者有不稳定的脑转移、恶性脑膜炎、有症状性间质性肺病史、多柔比星累积剂量超过300mg/m2或同等或医学上有意义的心脏疾病史，则被排除在外。如果在签署知情同意书之前，患者从血液或档案肿瘤样本中获得了下一代测序结果，将会收集这些信息。
在3+3剂量递增阶段，患者接受HER2双特异性抗体治疗，其中给药由5mg/kg QW、10mg/kg QW、20mg/kg Q2W和30mg/kg Q3W组成。符合条件的患者在21天或28天周期内静脉内注射HER2双特异性抗体，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回知情同意。三名患者最初被分配到5mg/kg的起始剂量水平。剂量限制毒性(DLT)被定义为施用后与研究治疗相关的毒性反应，所述毒性反应由于严重程度和/或不可逆性而不可接受，并限制了进一步的剂量增加。QW和Q2W的给药频率的DLT评估期为28天，Q3W为21天。一旦在某一剂量水平上观察到客观反应(部分反应或完全反应)，剂量水平将扩大，以纳入另外23至25名患者，以探索HER2双特异性抗体的功效、安全性和耐受性。六名患者中不超过一人有DLT的最高剂量水平被认为是最大耐受剂量(MTD)。如果不能确定MTD，则使用群体药代动力学和药效学方法来确定RP2D。
安全性评估
在每个周期进行安全性评估，包括所有不良事件(AE)、DLT(对于剂量递增阶段)、临床实验室参数、心电图(ECG)、ECOG性能状态、生命体征和体检。AE根据NCI CTCAE 4.03版进行评估，并进行监测直至最后一次剂量后90天。
临床活性
根据实体瘤反应评估标准(RECIST)指南1.1版，按照研究者审查，肿瘤成像评估在前12个月期间每6周进行一次，此后每12周进行一次，直至疾病进展、开始新的抗肿瘤疗法或撤回知情同意。至少相隔4周确认达到客观反应的患者。收集了本研究知情同意之前已获得基线组织和外周血ctDNA第二代测序(NGS)信息的22名患者的所述信息，并分析了NGS与功效之间的相关性。
PK分析
在给药前的周期1和2的第1天、输注后30分钟、输注结束时(EOI)、EOI后2小时、6小时、24小时、72小时和168小时，以及给药前的周期3、4、5和6的第1和15天以及EOI(对于Q2W给药，1个周期＝28天，对于Q3W给药1个周期＝21天)收集HER2双特异性抗体血清浓度的样品。将样品在干冰上冷冻运输，并在-80℃下储存直至分析。人血清中HER2双特异性抗体的浓度通过定量夹心电化学发光(ECL)测定法来进行测量。将MSD Quickplex120用于数据收集，Watson LIMS用于数据处理。使用
Figure BDA0003444823120000171
(9.3版)进行数据集组装。使用R(3.5.1版)执行图形数据探索、基于模型的模拟和附加数据处理。非隔室分析使用Phoenix WinNonlin(Pharsight,Mountain View,CA)8.0版进行。非线性混合效果建模使用NONMEM(7.4版，ICONDevelopment Solutions,Ellicott City,MD,USA)进行。
样本量的确定和统计分析
剂量递增队列的规模基于3+3I期试验设计。扩大队列的样本量是使用单侧精确试验方法计算的，假设剂量扩大阶段的每个队列将招募大约60名受试者。假设先前抗HER2治疗失败的HER2阳性MBC患者的ORR为8-10％，60名患者的规模可提供80％的功效来检测30％水平的ORR增加(α＝0.05)。安全性分析基于安全性分析集，功效分析基于功效的完整分析集(FAS)。
使用描述性统计对人口统计学、基线特征、AE、实验室毒性和DLT进行概述。ORR、DCR和CBR被报告为点估计值，并使用Clopper Pearson法得到95％的精确二项式CI。包括PFS和OS在内的生存结果通过卡普兰-迈耶法进行评估。对所有PK终点进行描述性统计和图形显示。Tmax用中值、25和75个百分位数、最小值和最大值来描述。用SAS 9.4进行统计计算。
免疫原性评估
临床免疫原性策略遵循符合生物治疗剂行业惯例的分层方法(FDA,Guidance forIndustry:Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products(SilverSpring,MD,August2014))。首先，在有效的溶液中桥接ELISA中筛选样品，以检测针对双特异性抗体中的不同结构域的潜在阳性反应。其次，在与双特异性抗体的竞争性结合步骤之后，在同一ELISA中确认具有阳性信号的样品。然后，通过与双特异性抗体组分的竞争性结合，分析确认的阳性样品的ADA结构域特异性。最后，ADA的相对水平由滴度决定。
统计分析
安全性分析基于安全性分析集，功效分析基于功效的完整分析集(FAS)。安全性分析集包括已至少接受过一个剂量的研究治疗的患者。FAS包括至少完成一个剂量的研究治疗并接受肿瘤反应评估的患者。药代动力学分析群体包括具有可评估的药代动力学数据的患者。取决于数据的可用性，不同PK参数的分析可包括不同数量的患者。
剂量递增阶段的主要终点是第一个治疗周期中的DLT。剂量扩张阶段的主要终点是研究者根据RECIST 1.1评估的客观反应率(ORR)，定义为已确认完全或部分反应的患者比例。次要终点是反应持续时间(DOR)，被定义为从首次记录的CR或PR至任何原因导致疾病进展或死亡的时间，无进展生存期(PFS)，被定义为从首次试验治疗至任何原因导致疾病进展或死亡的时间，临床受益率(CBR)被定义为CR、PR和SD≥24周的患者百分比。安全性评估包括治疗相关不良事件(TRAE)的类型、发生率和严重程度；异常实验室测试；PK参数包括但不限于浓度-时间曲线下的总面积(AUC0-t)、血浆峰值浓度(C最大)、消除半衰期(T1/2)。
实施例1临床研究
临床研究设计:首次人体(FIH)临床试验(NCT03619681，所有参与临床站点的伦理委员会批准的方案)是一项正在进行的HER2双特异性抗体在表达HER2的乳腺癌、胃/胃食管结合部癌和其它局部晚期/转移性实体瘤中的1期研究。所有患者在进入研究之前都提供了书面知情同意书。所有受试者均为HER2阳性乳腺癌患者，所述患者未能通过可用的HER2靶向疗法，包括至少曲妥珠单抗。患者中既往HER2靶向疗法的中值为2(范围：1-12)。剂量递增的患者接受范围为5mg/kg QW至30mg/kg Q3W的剂量治疗。剂量扩大的患者接受20mg/kgQ2W和30mg/kg Q3W的治疗。对于初始剂量，以90分钟的静脉内输注施用HER2双特异性抗体，并且对于后续剂量将HER2双特异性抗体的施用缩短成60分钟的静脉内输注。在给药前的第1和第2周期的第1天、输注后30分钟、输注结束(EOI)、EOI后2小时、6小时、24小时、72小时和168小时，以及给药前第3、第4、第5和第6周期的第1天和第5天以及EOI(对于Q2W给药，1个周期＝28天，对于Q3W给药，1个周期＝21天)收集HER2双特异性抗体血清浓度的样品。将样品在干冰上冷冻运输，并在-80℃下储存直至分析。受试者在计划的方案中接受HER2双特异性抗体治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性或知情同意撤销(不论这三者哪一者先发生)。根据RECIST 1.1标准的肿瘤评估在基线时进行，在12个月内对于QW和Q2W方案每8周进行一次，对于Q3W方案每6周进行一次，此后每12周进行一次。由RECIST 1.1标准确定的目标病变的纵向直径的总和被用于建立人中的肿瘤生长模型。
实施例2抑制肿瘤生长
转化肿瘤生长抑制建模：将包括来自NCI-N87和Calu-3异种移植模型中87只小鼠的780个观察结果的纵向肿瘤体积数据，用于描述HER2双特异性抗体谷浓度与肿瘤体积动力学之间的关系。开发了肿瘤生长抑制模型，该模型考虑了异种移植模型中的自然肿瘤生长和HER2双特异性抗体的肿瘤杀伤率。进行标准模型评估以验证小鼠肿瘤生长抑制模型。
为了进一步将HER2双特异性抗体的抗肿瘤作用与人暴露联系起来，接下来从开发的小鼠肿瘤生长抑制模型中推断出转化肿瘤模型。接下来进行模拟，以探索在不同HER2双特异性抗体浓度下人中的初始肿瘤体积和肿瘤倍增时间的不同方案。
肿瘤生长抑制数据和建模
来自小鼠异种移植模型的肿瘤体积数据显示了似是而非的HER2双特异性抗体剂量-反应关系(图1)。从已建立的临床前肿瘤模型所采用的基础结构模型出发，测试了不同形式的肿瘤生长组分。发现类似的可饱和肿瘤生长组分最好地描述了异种移植数据，发现E最大药物效应模型比线性关系更好地描述了HER2双特异性抗体的抗肿瘤效应。描述小鼠异种移植数据的最终肿瘤生长抑制模型如下：
Figure BDA0003444823120000191
其中KG是最大的自然肿瘤生长速率，KD是与最大的HER2双特异性抗体效应相关的最大肿瘤杀伤速率。TV(t)是时间t时的肿瘤体积，Conc是HER2双特异性抗体的谷浓度。TG50是肿瘤生长速率降低至最大速率的50％时的肿瘤体积，KC50是肿瘤杀伤速率降低至HER2双特异性抗体最大肿瘤杀伤效应的50％时的HER2双特异性抗体谷浓度水平。
表1中提供了估计的肿瘤生长模型参数。拟合优度图证明了模型的充分拟合和最小偏差(图2)。
表1小鼠肿瘤生长抑制模型的参数估计
Figure BDA0003444823120000192
Figure BDA0003444823120000201
最终模型表明，肿瘤体积越大，小鼠体内的肿瘤生长速度越慢，当肿瘤体积越小时，需要更高的浓度才能达到相同的肿瘤生长抑制目标。具体而言，当小鼠异种移植模型中的肿瘤体积为200mm3时，需要78.1μg/mL的HER2双特异性抗体谷浓度来实现95％的肿瘤生长抑制(表2)。
表2在异种移植模型中，在不同肿瘤体积下实现肿瘤停滞或95％肿瘤生长抑制的HER2双特异性抗体谷浓度
Figure BDA0003444823120000202
HER2双特异性抗体人预测的转化肿瘤模型
在已开发的小鼠肿瘤生长抑制模型中，使用与乳腺癌患者中观察到的肿瘤生长动力学更相关的文献记载的肿瘤生长方程来代替肿瘤生长组分。HER2双特异性抗体人预测的转化肿瘤模型如下：
Figure BDA0003444823120000203
乳腺癌患者中肿瘤生长的关键参数由文献记载的值决定。特别地，λ0代表肿瘤指数生长期的生长参数，并且是根据25天的指数生长期期间的肿瘤倍增时间计算的(CV％＝200％)。λ1代表来自肿瘤线性生长期的生长参数，并是根据与线性生长期相关的621天的肿瘤倍增时间计算的(CV％＝85％)。基于5cm的最大可达到的肿瘤半径，最大可达到的肿瘤体积V最大被设置为523.8cm3。ψ被固定为20，以反映指数生长与线性生长之间的经验形状参数切换。最后，根据19mm(范围为7-70mm)的初始肿瘤损伤长度和17mm(范围为7-80mm)的初始损伤宽度计算初始肿瘤体积TV(0)＝2745.5cm3。
另一方面，肿瘤杀伤组分和肿瘤杀伤中HER2双特异性抗体效应固有的模型参数，即KD和KC50，在不同物种间被假定为恒定的，并保持与从小鼠肿瘤生长抑制模型中估计的相同：KD＝0.106/天和KC50＝2.57μg/mL。
接下来进行模拟，以预测在不同的HER2双特异性抗体谷浓度水平下或在无治疗的情况下，人体内的肿瘤尺寸动态，以便预测人体内有效的HER2双特异性抗体暴露水平(图3A-图3D)。在图3中，A代表无治疗，指数肿瘤倍增时间为25天；B代表谷值HER2双特异性抗体浓度5μg/mL，指数肿瘤倍增时间为25天；C代表谷值HER2双特异性抗体浓度5μg/mL，指数肿瘤倍增时间为250天，D代表谷值HER2双特异性抗体浓度20μg/mL，指数肿瘤倍增时间为25天。
转化肿瘤生长抑制模型的模拟结果表明，在低于20μg/mL的HER2双特异性抗体谷浓度下可以实现肿瘤停滞，并且在给定浓度下，更具侵袭性的肿瘤(即25天的指数倍增时间与倍增时间为250天的不太具有侵袭性的生长相比)将花费更长的时间来实现肿瘤停滞。虽然20μg/mL的谷值浓度比5μg/mL的谷值浓度更能显著缩短建立停滞模型的时间，但当HER2双特异性抗体谷值浓度高于20μg/mL时，功效的提高似乎非常有限。
实施例3 PK测量
群体PK建模:在群体PK分析中使用了HER2双特异性抗体浓度数据和非线性混合效应建模方法，所述数据包括来自FIH研究中20名患者的324个PK观察结果。建立了具有线性消除的二室模型(two-compartment model)来描述HER2双特异性抗体PK谱。在相关PK参数上评估潜在的协变量效应。如下所示，考虑了所有PK参数的个体间差异，包括中心和外周体积、清除率和室间清除率：
Pi＝Ppop×exp(ηi)，其中Pi是个体i的个体参数估计值，Ppop是典型的群体参数估计值，并且其中假设ηi为正态分布，其中平均值为0，方差为
Figure BDA0003444823120000211
剩余可变性由比例和加性组分(addictive component)两部分描述：
Cobs,ij＝Cpred,ij×(1+εp,ij)+εa,ij，其中Cobs,ij代表个体i和观察j的观察浓度，Cpred,ij代表个体预测浓度，εp,ij代表比例误差以及εa,ij代表加性误差(addictive error)，服从具有不同σ2的正态分布N～(0,2)。进行标准模型评估以验证HER2双特异性抗体的群体PK模型。
为了进一步确定HER2双特异性抗体在不同候选给药方案下的暴露水平，对7种给药方案(无负荷：5mg/kg QW、10mg/kg QW、20mg/kg Q2W、20mg/kg Q3W；在第一个周期具有负荷：在第1天和第8天20mg/kg Q2W和20mg/kg QW负荷，在第1天和第8天30mg/kg Q3W和20mg/kg Qw负荷，以及在第1天和第8天30mg/kg Q2W和30mg/kg Qw负荷)进行了模拟，对于1000名模拟个体患者各给药方案进行30周的给药时间。对于每个模拟患者，个体PK参数从通过群体PK分析估计的分布中取样。个体体重(群体PK模型中唯一的协变量)从对数-正态分布中取样，其中平均值和标准偏差从PK分析数据集中计算而来。随后概括了针对每一个给药方案的HER2双特异性抗体谷值浓度、最大浓度和平均浓度的中值和90％预测区间，并将其在所有方案间进行了比较。
乳腺癌患者群体PK分析
对于群体PK分析，来自20名患者的324份给药后HER2双特异性抗体血清浓度观察结果是可用的并纳入分析。表3中概括了这些患者的基线人口统计和特征。总体来说，浓度数据显示了两室配置的明显特征，并且暴露与测试剂量范围内的剂量成比例(图4A)。
表3群体分析数据集中患者人口统计和基线特征汇总
Figure BDA0003444823120000221
Figure BDA0003444823120000231
与中央室有线性间隙的两室模型很好地描述了数据(图4B)。发现体重是中心体积和清除率两者的显著协变量。最终模型的参数据估计具有合理的范围和良好的精度(表4)。
表4群体PK模型的参数估计
参数 估计 RSE
清除率：CL；L/d 0.322 9.7％
中心体积：V1；L 2.98 3.3％
室间清除率：Q；L/d 0.271 14.4％
外围体积：V2；L 3.27 34.6％
比例残差的SD 0.108 13.7％
附加残差的SD 12600 27.5％
体重对中心体积的影响：指数 0.474 41.4％
体重对清除率的影响：指数 1.49 30.1％
IIV针对CL的方差 0.051 57.1％
IIV针对V1的方差 0.0181 41.2％
IIV针对Q的方差 0.0412 46.8％
IIV针对V2的方差 0.402 33.6％
基于HER2双特异性抗体的最终群体PK模型的模拟，以预测不同给药方案下的稳态谷值浓度。如前所述，对于每个候选给药方案，从针对PK参数的受试者间变化性的估计分布中对1000名模拟受试者进行了参数采样。模拟受试者的体重是从来源于群体PK分析数据集中的患者的对数-正态分布中取样的，其中线性标度的平均值为58.7kg，对数标度的标准偏差为0.148。表5提供了针对每个模拟给药方案的稳态谷值浓度高于20μg/mL的阈值和稳态峰值浓度高于300μg/mL的阈值的受试者百分比。
表5 C最小,ss和C最大,ss高于给定阈值的受试者的预测百分比
Figure BDA0003444823120000232
Figure BDA0003444823120000241
结果表明，98％以上的模拟受试者在稳态下可达到高于20μg/mL的谷值浓度。另一方面，大约80％的模拟受试者可以在20mg/kg Q2W方案下达到高于400μg/mL的最大浓度，超过95％的模拟受试者可以在30mg/kg Q3W方案下达到高于400μg/mL的最大浓度，但在5mg/kg Qw方案下没有模拟受试者，在10mg/kg Qw方案下只有约20％的受试者可达到该阈值。
实施例4
HER2双特异性抗体对患者疗效的初步ER分析：当第一批SLD数据可用时，对HER2双特异性抗体暴露与肿瘤尺寸(由靶病变的纵向直径之和表示)或SLD的反应之间的关系进行了初步中期分析，所述数据包括来自24名至少有一次给药后SLD观察的患者的66个观察结果。在这24名患者中，有20名被纳入之前描述的群体PK分析，对他们来说，个体事后PK参数被用来推导他们对HER2双特异性抗体的暴露。对于其余4名患者，将来自群体PK分析的PK参数的点估计值及其个体体重用于推导其暴露。由于数据可用性的限制，通过假设8周内SLD增长20％，肿瘤生长速率常数被固定为每周0.0228的经验值，即如果保持不治疗，则研究群体将在6至8周内发展为RECIST 1.1标准确定的进行性疾病。HER2双特异性抗体诱导的肿瘤杀伤速率常数通过个体间的变异性进行估计。在ER分析中测试了不同的暴露指标(exposure metrics)(稳态下的C最小、C最大和C平均)。在用于SLD的ER模型被开发和合格之后，在不同的候选给药方案下进行SLD时间过程的模拟。对于每种给药方案，从已建立的群体PK和中期ER模型中对100名受试者的PK和ER参数进行参数采样，并通过自举对SLD数据集中的24名受试者的协变量进行替换重新采样。假设每个受试者用HER2双特异性抗体治疗总共30周，每6周计算一次SLD值。在模拟后，概括了SLD相对于基线的百分比变化、非进展(SLD相对于基线的变化≤)率和肿瘤缩小率相对于基线≥30％的时间过程，并将所述时间过程在给药方案之间进行了比较。
人体疗效数据的中期ER分析
在正在进行的FIH研究中，使用来自24名乳腺癌患者的66个给药后SLD观察结果进行了初步ER分析(图6)。在24名患者中，除了基线观察之外，14名患者仅有一个给药后SLD观察结果，其余患者均有不止一个给药后SLD观察结果(图7)。目前，ER数据集中的单个患者最多有5个给药后SLD观察结果。
由于中间数据的稀疏性，不能可靠地估计肿瘤生长速率常数。另一方面，对于至少一次既往基于曲妥珠单抗的疗法失败的HER2阳性乳腺癌患者，如果仍未通过有效疗法进行治疗，则通常在6至8周后观察到RECIST 1.1定义的进行性疾病。其表明在大约8周的时候，与基线相比增加了20％。因此，当前模型中的肿瘤生长速率常数被固定为每周0.0228，这是根据8周内20％的经验增长得出的。稳态C最小、C最大和C平均在ER分析中被测试为肿瘤反应的暴露预测因子，并发现稳态C最大基于当前数据集产生最佳预测能力。使用C最大作为暴露度量来驱动对SLD的疗效，肿瘤杀伤速率常数估计为每周0.0943mL/mg，具有可接受的精度(RSE＝22.6％)。针对肿瘤杀伤率常数的个体间变化性的方差估计超过100％，表明24名患者中HER2双特异性抗体效果的变化性很大。基于SLD的中期ER模型的模拟表明，超过半数的模拟个体需要20或30mg/kg的HER2双特异性抗体剂量才能实现30％的肿瘤缩小(图5)。此外，更频繁的负载剂量将具有最大化初始肿瘤杀伤的有利方面。
剂量选择
转化肿瘤生长抑制模型表明，高达20μg/mL的预测的HER2双特异性抗体谷值浓度可以显著缩短至肿瘤停滞的时间，然而当HER2双特异性抗体谷值浓度高于20μg/mL时，进一步的肿瘤生长抑制的增益似乎非常有限。另一方面，公认的是，目前的转化肿瘤生长抑制模型没有考虑任何参数的可变性或不确定性。因此，20μg/mL的谷值浓度可能仅提供了HER2双特异性抗体的抗肿瘤活性的粗略参考，而不是精确阈值。基于这一分析，首次在人体研究中选择的临床方案达到20μg/mL的C谷，同时给出足够的范围来探索HER2双特异性抗体的抗肿瘤活性是否依赖于维持最小目标浓度(C最小,ss驱动的)、峰值水平(C最大,ss驱动的)或平均浓度(C平均,ss或AUC驱动)。使用FIH研究数据的HER2双特异性抗体群体PK模型的模拟结果(表4)表明，所有测试的HER2双特异性抗体剂量(范围从5mg/kg QW至30mg/kg Q3W)在几乎所有受试者(在每个给药方案中>98％的模拟受试者)中在稳态下可达到>20μg/ml的谷值浓度。在5mg/kg Qw的最低剂量水平下在患者中观察到高疾病控制率(66.7％)和长期临床益处，这符合临床前研究的预测。与此同时，FIH研究的初步疗效数据似乎表明，当剂量从5或10mg/kg Qw增加至20mg/kg Q2W或30mg/kg Q3W时，SLD反应仍有增加。这可能意味着在人中抑制肿瘤生长需要比在异种移植模型中更高的暴露水平。
此外，由于10mg/kg Qw方案具有与20mg/kg Q2W和30mg/kg Q3W方案基本相同的平均暴露，因此较高剂量水平但较低频率的疗效增加似乎表明SLD反应更多地由峰值浓度而不是谷值或平均浓度驱动。事实上，即使总剂量量的水平相同，20或30mg/kg剂量组中的稳态峰值浓度也远高于10mg/kg剂量组中的稳态峰值浓度(表4)。然而，由于临床前研究中仅收集了谷值浓度，因此无法从临床前或甚至转化肿瘤生长抑制模型中直接推断出与HER2双特异性抗体的峰值或平均浓度相关的KC50和KD。临床暴露-反应分析进一步优化了对针对HER2双特异性抗体的有效剂量选择的理解，并与临床前分析互补，形成完整的转化PKPD评估过程。
诚然，针对SLD的目前的群体PK和暴露-反应分析是基于小的临时数据集，其中每个给药组只有少数患者的数据可用。特别是，对于5mg/kg QW、10mg/kg QW和30mg/kg Q3W的每个组，仅有3名患者的SLD数据可用。因此，SLD暴露-反应分析中的当前参数据估计具有相对较高的可变性和不确定性。这反映在模拟结果中(图6)，其中注意到每个模拟给药方案的SLD反应范围很广。随着更多的数据可用于PK和疗效终点，预计将更新和精修这两个模型，并进一步评估当前的假设和结果。
总之，转化PKPD方法很好地指导了HER2双特异性抗体的剂量选择策略。选择20mg/kg Q2W和30mg/kg Q3W作为用于未来研究的RP2D。人体中的初步暴露-疗效分析表明潜在的C最大-驱动的抗肿瘤活性。这一观察结果将得到即将到来的临床疗效数据的验证。结果表明，建模和模拟方法以及转化PK-PD方法的应用是支持药物开发和改进新型双特异性抗体的剂量选择策略的有力工具。
实施例5临床试验的结果
5.1患者特征和治疗
表6列出了每个时间表的患者基线特征。从2018年9月至2019年12月纳入总共63名女性患者(中位年龄，54岁；范围，31至69岁)。大多数患者都进行了重度预治疗，在转移性情形中施用了既往治疗线3(范围为1至12)和抗HER2治疗线2(范围为1至10)的中位数量。其中，57.1％的患者(36/63)接受过≥3次姑息治疗。曲妥珠单抗以前几乎用于所有患者(61/63，96.8％)，HER2 TKI和HER2 ADC治疗也分别用于50.8％(32/63)和23.8％(15/63)的患者。需要注意的是，直至2018年12月和2020年2月，帕妥珠单抗和T-DM1才在中国分别获批。因此，未接受帕妥珠单抗或T-DM1预治疗的患者被允许纳入本研究。基线时有60名患者(95.2％)患有内脏疾病。常见的转移部位包括肺(35例，55.6％)和肝(18例，28.6％)。截至本报告的数据截止日期2020年5月22日，27名患者仍在接受研究治疗，36名患者因疾病进展(n＝35)和治疗相关不良事件(TRAE)(n＝1)而停止治疗(图14)。在图14中，T代表曲妥珠单抗；P代表帕妥珠单抗；A代表抗HER2 ADC；S代表小分子抗HER2 TKI。总群体的中位治疗持续时间为5.6个月(范围为1.0至18.5个月)。
表6基线人口统计和临床特征
Figure BDA0003444823120000271
缩写：ECOG，东方肿瘤合作小组表现(Eastern Cooperative Oncology Groupperformance)；ER，雌激素或受体；PR，孕激素受体
5.2安全性
对所有患者进行了安全性评估(表7)。在所有四个剂量水平上都没有观察到DLT。在整个队列的54名患者(85.7％)中观察到任何级别的HER2双特异性抗体TRAE。最常见的(≥10％)TRAE为发热(23.8％)、腹泻(22.2％)、天冬氨酸转氨酶升高(22.2％)、丙氨酸转氨酶升高(22.2％)、白细胞计数下降(15.9％)、低钾血症(12.7％)、输液相关反应(12.7％)和中性粒细胞计数减少(12.7％)。根据研究者的评估，所有发热事件都被视为与输注相关的AE。并且所有TRAE<3级的患者在对症治疗后恢复良好。总共有4名患者(6.3％)(2名患者在20mg/kg Q2W队列中以及2名患者在30mg/kg Q3W队列)报告了3级TRAE，包括输注相关反应、转氨酶升高、室性心律失常和心脏粘液瘤。未报告4级或5级AE。20mg/kg Q2W队列中有一名患者(1.5％)出现导致治疗中断的TRAE。患者进入试验时具有异常的ECG，具有使用蒽环类和紫杉烷类药物的既往药物治疗史。在接受两剂HER2双特异性抗体治疗后，ECG显示室性早搏(四倍节律)。该患者住院并停用HER2双特异性抗体。在安全随访的第30天，患者康复。没有剂量延迟或剂量减少的报告。
表7发生在10％或更多的患者中的最常见治疗相关不良事件(任何等级和3/4级)(安全性分析集)
Figure BDA0003444823120000281
Figure BDA0003444823120000291
5.3 PK和免疫原性评估
根据在一周、两周或三周的完整给药间隔内获得的强化浓度数据，通过标准非室分析，对12名在人研究中接受第一个HER2双特异性抗体-CHN-001剂量递增队列治疗的中国受试者进行了静脉输注后的单剂量和多剂量药代动力学和HER2双特异性抗体的剂量比例表征。第一次给药后，HER2双特异性抗体在最大浓度(C最大)和浓度时间曲线下面积(AUC0-inf)方面的暴露参数通常在5mg/kg至30mg/kg的剂量范围内以近似剂量比例的方式增加。在20mg/kg和30mg/kg时，总的全身清除率分别为19.3(±5.7)和14.6(±4.7)mL/h。终末半衰期随剂量增加而增加。对于20mg/kg和30mg/kg剂量，平均值分别为140(±23)小时和242(±66)小时。表8显示了第一剂和多剂HER2双特异性抗体后评估的主要PK参数。
在63名对于给药后HER2双特异性抗体是可评估的受试患者中，有2名(3.2％)被确认对抗药物抗体呈阳性。对于所述两名患者，在PK特征谱、安全性特征或疗效结果方面未未观察到差异(数据未显示)。
表8第一剂和多剂本申请的HER2双特异性抗体后受试者的主要PK参数
Figure BDA0003444823120000301
5.4临床活性
对所有患者进行反应评估。中位随访时间为8.2个月(范围为4.9至19.8个月)，在至少进行了一次基线后扫描的63名具有可测量的病变的患者中的46名(73.0％)中观察到肿瘤缩小(图15A至图15B)。图15A显示了至少接受一次治疗后放射线照相评估的患者的根据RECIST v1.1的肿瘤尺寸相对于基线的最大变化。条块的长度代表一个或多个目标病变的最大减少或最小增加；图15B显示了根据RECIST v1.1评估的个体肿瘤负荷随时间推移相对于基线的变化。治疗前评估肿瘤反应，前12个月中每6周评估一次，之后每12周评估一次，直至疾病进展，开始新的抗肿瘤疗示或撤回知情同意。
在包括57名患者的推荐的2期剂量水平(20mg/kg Q2W和30mg/kg Q3W)的队列中，共有17名(29.8％)患者获得了最佳的缓解，25名(43.9％)患者疾病稳定(SD)，14名(24.6％)患者患有进行性疾病(PD)。ORR为29.8％(95％CI,18.4至43.4)并且DCR为73.7％(95％CI,60.3至84.5)。中位DOR为7.2个月(95％CI,5.5,NE)。中位PFS为5.6个月(95％CI,4.2至8.2)，6个月PFS为44.6％(95％CI,29.0至59.0)。未达到12个月的PFS和OS。在总共63名可评估患者的队列中，共有17名(27.0％)患者获得了PR的最佳反应，28名(44.4％)患者出现了SD，17名(27.0％)患者出现了PD。ORR为27.0％(95％CI,16.6至39.7)，DCR为71.4％(95％CI,58.7至82.1)。中位PFS为5.5个月(95％CI,4.1至7.0)，6个月PFS为42.0％(95％CI,27.8至55.6)(图14和表9)。有趣的是，之前接受帕妥珠单抗治疗的两名患者在接受HER2双特异性抗体治疗后均获得了PR。例如，其中一名复发乳腺癌的应答者先前接受了辅助化学疗法和放射疗法(DFI＝20个月)、一线多西他赛/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗(PFS＝10个月)和二线卡培他滨/拉帕替尼(PFS＝7个月)。PR患者的三线HER2双特异性抗体(30mg/kg Q3W)的PFS为6.77个月(图16A至图16F)。在图16中，患者之前接受过辅助化学疗法和放射疗法、一线多西他赛/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗和二线卡培他滨/拉帕替尼治疗。在本申请的三线HER2双特异性抗体(30mg/kg q3w)的第4周期中，肿瘤尺寸显著减小。目标病变中包括左肺(图16A，图16B)、前纵隔淋巴结(图16C，图16D)和右腋窝淋巴结(图16E，图16F)。左侧胸膜积液(图16C，图16D)为非目标病变。患者的PFS为6.77个月。
表10概括了推荐的2期剂量水平队列中按针对曲妥珠单抗的耐药性类型6、激素受体状态以及是否施用帕妥珠单抗、抗HER2 TKI或抗HER2 ADC分类的疗效。具体而言，曲妥珠单抗原发性耐药性被定义为在转移性背景中在进行或不进行化学疗法的情况下施用曲妥珠单抗后8至12周或3个月内首次放射线照相再评估时的进展，或者在辅助曲妥珠单抗施用后12个月期间或其内诊断的新复发。曲妥珠单抗继发性耐药性被定义为在首次放射线照相评估时最初达到疾病反应或稳定化的含曲妥珠单抗方案后的疾病进展。在63名可评估患者的总队列中，表11概括了分类疗效。
表9总队列和推荐2期剂量水平队列中的最佳ORR(20mg/kg Q2W和30mg/kg Q3W)
Figure BDA0003444823120000311
缩写：CBR，临床受益率(CR+PR+SD≥24周)；CR，完全反应；DCR，疾病控制率(CR+PR+SD)；ORR，客观反率(CR+PR)；PD，进行性疾病；PFS，无进展生存期；PR，部分反应；SD，病情稳定。
表10推荐的2期剂量水平队列中按不同特征分类的疗效
Figure BDA0003444823120000321
缩写：ER，雌激素或受体；PR，孕酮受体；CBR，临床受益率(CR+PR+SD≥2424周)；CR，完全反应；DCR，疾病控制率(CR+PR+SD)；ORR，客观反应率(CR+PR)；PD，进行性疾病；PFS，无进展生存期；PR，部分反应；SD，病情稳定。
表11在63名可评估患者的总队列中，按不同特征分类的疗效
Figure BDA0003444823120000322
Figure BDA0003444823120000331
缩写：ER，雌激素或受体；PR，孕酮受体；CBR，临床受益率(CR+PR+SD≥2424周)；CR，完全反应；DCR，疾病控制率(CR+PR+SD)；ORR，客观应答率(CR+PR)；PD，进行性疾病；PFS，无进展生存期；PR，部分反应；SD，病情稳定。
根据实施例5的结果，基于安全性、临床反应和药代动力学参数，本申请的HER2双特异性抗体的推荐的2期剂量可为20mg/kg Q2W和30mg/kg Q3W。本申请的HER2双特异性抗体的安全性可与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗既相似又不同。并且本申请的HER2双特异性抗体可以与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗具有相当的抗肿瘤效果；并且可能会有有希望的结果，并且之前使用帕妥珠单抗治疗的所有患者都实现了PR。本申请的HER2双特异性抗体可被很好地耐受，并且在抗HER2疗法失败的HER2阳性乳腺癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
虽然本文中已显示和描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员来说，显然此类实施方案仅仅是作为实例提供的。本发明不旨在受说明书中提供的具体实例的限制。虽然已经参考前述说明书描述了本发明，但本文中对实施方案的描述和图示并不意味着被解释为限制性的。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将会想到许多变化、改变和替换。此外，应当理解，本发明的所有方面不限于本文阐述的取决于各种条件和变量的具体描述、配置或相对比例。应当理解，在实践本发明时，可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。因此，预期本发明也将覆盖任何此类替代、修改、变化或等同物。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构由此被覆盖。
序列表
<110> 江苏康宁杰瑞生物制药有限公司
<120> HER2双特异性抗体的有效剂量
<130> 0096-PA-019CN
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<210> 1
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VL1
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Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VL3
<400> 3
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VL4
<400> 4
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 5
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VL5
<400> 5
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VL6
<400> 6
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LC1
<400> 7
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 8
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LC2
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 9
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LC3
<400> 9
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LC4
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 11
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LC5
<400> 11
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 12
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LC6
<400> 12
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 13
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VH1
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VH2
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 15
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HC1
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Ala Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 16
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HC2
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 17
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HC3
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 18
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HC4
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser
355 360 365
Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 19
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC1
<400> 19
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 20
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC2
<400> 20
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys
275 280 285
Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 21
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC3
<400> 21
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Pro Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Lys Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Ala Phe Phe Asn Ala Tyr Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
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Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr
180 185 190
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Asn Glu Trp Phe Arg Thr Ser Gly Gln Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys Arg Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asn Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 22
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC4
<400> 22
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Cys Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 23
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC5
<400> 23
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Cys Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 24
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC6
<400> 24
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Pro Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Lys Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Ala Phe Phe Asn Ala Tyr Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr
180 185 190
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Asn Glu Trp Phe Arg Thr Ser Gly Gln Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys Arg Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asn Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 25
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC7
<400> 25
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Pro Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Lys Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Ala Phe Phe Asn Ala Tyr Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr
180 185 190
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Asn Glu Trp Phe Arg Thr Ser Gly Gln Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys Arg Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asn Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Glu Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 26
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC8
<400> 26
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Pro Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Lys Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Ala Phe Phe Asn Ala Tyr Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr
180 185 190
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Asn Glu Trp Phe Arg Thr Ser Gly Gln Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys Arg Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asn Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Ala Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 27
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC9
<400> 27
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Pro Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Lys Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Ala Phe Phe Asn Ala Tyr Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr
180 185 190
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Asn Glu Trp Phe Arg Thr Ser Gly Gln Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys Arg Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asn Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Glu Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Glu
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 28
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC10
<400> 28
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
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Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
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Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
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Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
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Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
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Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
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Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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35 40 45
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<211> 227
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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
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Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
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275 280 285
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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
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<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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Leu Ser Cys Gly Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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225
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC29
<400> 47
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Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
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385 390 395 400
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Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
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<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 49
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FC31
<400> 49
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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Glu Ile Lys Arg Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asn Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Asp Thr Leu Pro Pro Asp Arg Asp Glu Leu Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 50
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 51
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Fc 1-1
<400> 51
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Ala Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 52
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Fc 2-1
<400> 52
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225

Claims (49)

1.一种预防、缓解或治疗受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括：向所述受试者施用剂量为约15mg/kg至约35mg/kg的HER2双特异性抗体，
其中所述HER2双特异性抗体包含第一轻链、第二轻链、第一重链和第二重链，其中所述第一轻链和所述第二轻链能够分别与帕妥珠单抗的重链和曲妥珠单抗的重链组装；
其中所述第一轻链和/或所述第二轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1-6中任一项所示的序列。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一轻链和/或所述第二轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述第一轻链和所述第二轻链分别选自帕妥珠单抗的轻链或其突变体、曲妥珠单抗的轻链或其突变体。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述第一轻链包含如SEQ ID NO:7-12中任一项所示的氨基酸序列，并且/或者所述第二轻链包含如SEQ ID NO:7-12中任一项所示的氨基酸序列。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中重链可变区分别是帕妥珠单抗的重链可变区和曲妥珠单抗的重链可变区。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述第一重链的可变区包含如SEQ IDNO:13所示的氨基酸序列；并且所述第二重链的可变区包含如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述第一重链和所述第二重链包含恒定区，并且所述恒定区源自人IgG恒定区。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述重链的Fc片段序列包含如SEQ IDNO:19-49、51-52中任一项所示的序列。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述第一重链或所述第二重链包含如SEQ ID No:15-18中任一项所示的序列。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述剂量为约20mg/kg至约30mg/kg。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述剂量为约20mg/kg。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述剂量为约30mg/kg。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中将所述HER2双特异性抗体每两周或每三周施用一次。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述剂量为约20mg/kg，并且将所述HER2双特异性抗体每两周施用一次。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述剂量为约30mg/kg，并且将所述HER2双特异性抗体每三周施用一次。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述受试者对针对HER2相关肿瘤的常规疗法没有反应。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述针对HER2相关肿瘤的常规疗法包括施用HER2-ADC、MBC激素、紫杉烷、派洛替尼、奈拉替尼、图卡替尼、曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗。
18.根据权利要求16-17中任一项所述的方法，其中所述针对HER2相关肿瘤的常规疗法包括施用多西他赛、卡培他滨和/或拉帕替尼。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括实体瘤。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括转移性肿瘤、早期肿瘤和/或局部晚期肿瘤。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括HER2阳性肿瘤和/或HER2低表达肿瘤。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括乳腺癌和/或胃癌。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述乳腺癌包括HER2阳性乳腺癌和/或HER2低表达乳腺癌。
24.根据权利要求22-23中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌包括早期乳腺癌、局部晚期乳腺癌和/或转移性乳腺癌；并且/或者所述胃癌包括早期胃癌、局部晚期胃癌和/或转移性胃癌。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述HER2双特异性抗体通过静脉内施用来进行施用。
26.一种用于预防、缓解或治疗肿瘤或抑制有需要的受试者的肿瘤生长的制剂，所述制剂包含至少5μg/mL的HER2双特异性抗体，
其中所述HER2双特异性抗体包含第一轻链、第二轻链、第一重链和第二重链，其中所述第一轻链和所述第二轻链能够分别与帕妥珠单抗的重链和曲妥珠单抗的重链组装；
其中所述第一轻链和/或所述第二轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1-6中任一项所示的氨基酸序列。
27.根据权利要求26所述的制剂，其中所述第一轻链和/或所述第二轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
28.根据权利要求26-27中任一项所述的制剂，其中所述第一轻链和所述第二轻链分别选自帕妥珠单抗的轻链或其突变体、曲妥珠单抗的轻链或其突变体。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的制剂，其中所述第一轻链包含如SEQ ID NO:7-12中任一项所示的氨基酸序列，并且/或者所述第二轻链包含如SEQ ID NO:7-12中任一项所示的氨基酸序列。
30.根据权利要求26-29中任一项所述的制剂，其中重链可变区分别是帕妥珠单抗的重链可变区和曲妥珠单抗的重链可变区。
31.根据权利要求26-30中任一项所述的制剂，其中所述第一重链的可变区包含如SEQID NO:13所示的氨基酸序列；并且所述第二重链的可变区包含如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。
32.根据权利要求26-31中任一项所述的制剂，其中所述第一重链和所述第二重链包含恒定区，并且所述恒定区源自人IgG恒定区。
33.根据权利要求26-32中任一项所述的制剂，其中所述重链的Fc片段序列包含如SEQID NO:19-49、51-52中任一项所示的序列。
34.根据权利要求26-33中任一项所述的制剂，其中所述第一重链或所述第二重链包含如SEQ ID NO:15-18中任一项所示的序列。
35.根据权利要求26-34中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含至少约12μg/mL的所述双特异性抗体。
36.根据权利要求26-35中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含至少约20μg/mL的所述双特异性抗体。
37.根据权利要求26-36中任一项所述的制剂，其中所述制剂被包装在容器中。
38.一种用于预防、缓解或治疗有需要的受试者的肿瘤或抑制肿瘤生长的药物递送装置，所述递送装置包含含有至少5μg/mL的HER2双特异性抗体的制剂，
其中所述HER2双特异性抗体包含第一轻链、第二轻链、第一重链和第二重链，其中所述第一轻链和所述第二轻链能够分别与帕妥珠单抗的重链和曲妥珠单抗的重链组装；
其中所述第一轻链和/或所述第二轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1-6中任一项所示的序列。
39.根据权利要求38所述的药物递送装置，其中所述第一轻链和/或所述第二轻链的可变区包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
40.根据权利要求38-39中任一项所述的药物递送装置，其中所述第一轻链和所述第二轻链分别选自帕妥珠单抗的轻链或其突变体、曲妥珠单抗的轻链或其突变体。
41.根据权利要求38-40中任一项所述的药物递送装置，其中所述第一轻链包含如SEQID NO:7-12中任一项所示的氨基酸序列，并且/或者所述第二轻链包含如SEQ ID NO:7-12中任一项所示的氨基酸序列。
42.根据权利要求38-41中任一项所述的药物递送装置，其中重链可变区分别是帕妥珠单抗的重链可变区和曲妥珠单抗的重链可变区。
43.根据权利要求38-42中任一项所述的药物递送装置，其中所述第一重链的可变区包含如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列；并且所述第二重链的可变区包含如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。
44.根据权利要求38-43中任一项所述的药物递送装置，其中所述第一重链和所述第二重链包含恒定区，并且所述恒定区源自人IgG恒定区。
45.根据权利要求38-44中任一项所述的药物递送装置，其中所述重链的Fc片段序列包括如SEQ ID NO:19-49、51-52中任一项所示的序列。
46.根据权利要求38-45中任一项所述的药物递送装置，其中所述第一重链或所述第二重链包含如SEQ ID NO:15-18中任一项所示的序列。
47.根据权利要求38-46中任一项所述的药物递送装置，其中所述制剂包含至少约12μg/mL的所述双特异性抗体。
48.根据权利要求38-47中任一项所述的药物递送装置，其中所述制剂包含至少约20μg/mL的所述双特异性抗体。
49.根据权利要求38-48中任一项所述的药物递送装置，其中所述制剂被包装在容器中。
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