CN114028413A - 人体has-mir-200b-3p在制备急慢性创面药物中的应用 - Google Patents

人体has-mir-200b-3p在制备急慢性创面药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种人体has‑mir‑200b‑3p在制备急慢性创面药物中的应用，属于生物技术领域技术领域。本发明提出人体has‑mir‑200b‑3p在制备急慢性创面药物中的应用或制备急慢性创面药物中的用途。外源性使用has‑mir‑200b‑3p可以降低血管内皮细胞凋亡率，有效减少在高糖环境引起的血管内皮细胞凋亡增加的情况，从而提高血管内皮细胞在该环境下的生存能力。动物实验中证明外源性使用has‑mir‑200b‑3p，可以明显增加创面新生血管数量，从而进一步提高糖尿病创面愈合速率。

Description

人体has-mir-200b-3p在制备急慢性创面药物中的应用
技术领域
本发明属于生物技术领域技术领域，具体涉及人体has-mir-200b-3p在制备急慢性创面药物中的应用或制备急慢性创面药物中的用途。
背景技术
随着现代人民生活水平的提高和科技水平的不断发展，创面的再生与康复的需求与日俱增。
据统计，在我国创面康复的需求每年在1亿人次以上，而其中严重创伤、深度烧伤、白癫风、糖尿病创面等各种难愈合创面给患者造成了巨大的生理痛苦、精神压力及经济负担，因此如何实现难愈合创面患者的完美康复是当前烧伤、美容及整形修复等领域面对的共同难题之一。
糖尿病溃疡作为糖尿病患者常见和严重慢性并发症，是临床上最为常见的难愈性创面。一直以来，糖尿病溃疡具有难愈合、高发病率、致残率、致死率和复发率的特点。随着糖尿病患者数量的逐年增加，并且其中约12％～25％的患者将发展为糖尿病足溃疡，从而导致近数亿的患者生活质量下降，社会负担沉重。临床上常用的慢性创面促进愈合的辅助手段有负压吸引、生长因子、生物膜、高压氧等方法。这些辅助治疗方法都是从外部改善创面条件，尚未通过改善创面微环境中细胞状态、调动机体愈合潜能从而达到愈合。
传统的创面愈合遵从出血凝血期，炎症期，增生期，组织重构期顺序发生，而糖尿病创面由于长期停滞导致下一阶段迟迟无法启动。糖尿病溃疡的发生主要是由于血管神经病变导致的不可逆性炎症、创面血管化障碍、ROS升高、pH变化等导致创面的愈合延迟。究其原因，持续的高血糖，导致组织细胞在未发生溃疡之前皮肤的内稳态已经出现失衡。而血管内皮细胞在长期高糖环境下的细胞行为异常是糖尿病慢性创面发生发展的主要原因。
发明内容
针对目前对于糖尿病溃疡创面的难点，本发明提供一种人体has-mir-200b-3p的体外制备方法和使用外源性has-mir-200b-3p在急慢性创面上的应用，从提高创面愈合速度以及植皮成活率。
本发明提出一种人体has-mir-200b-3p在急慢性创面的应用。
microRNA是一类由内源基因编码的长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子，它们在动植物中参与转录后基因表达调控。has-mir 200b-3p位于人染色体1p36.33，其核苷酸序列为AGUAGUAAUGGUCCGUCAUAAU。如序列表SEQ ID NO:1所示。
具体地，将制备的药物注射在急慢性创面的周围皮肤内。
更具体地，所述急慢性创面为糖尿病溃疡。
另一方面，本发明提出了人体has-mir-200b-3p在制备抑制创伤后疤痕增生药物中的应用。
第三方面，本发明提出人体has-mir-200b-3p在制备抗衰老药物中的应用。
本发明旨在急慢性创面中外源性应用has-mir 200b-3p以达到促进创面愈合、延缓皮肤衰老的目的。
我们前期研究发现在体外实验中，通过外源性使用has-mir 200b-3p可以明显的挽回血管内皮细胞因高糖环境引起的凋亡增多现象，并且促进血管内皮细胞的功能。并且动物实验也证实，在糖尿病小鼠创面周围局部应用has-mir 200b-3p后可以明显提高创面新生血管的数量并且促进创面愈合。
同时，我们发现has-mir-200b-3p还具有：促进急慢性创面快速愈合作用、创伤后疤痕增生有抑制作用、抗衰老作用。
本发明的有益效果：
1、外源性使用has-mir-200b-3p可以降低血管内皮细胞凋亡率，有效减少在高糖环境引起的血管内皮细胞凋亡增加的情况，从而提高血管内皮细胞在该环境下的生存能力。
2、动物实验中证明外源性使用has-mir-200b-3p，可以明显增加创面新生血管数量，从而进一步提高糖尿病创面愈合速率。
附图说明
图1A为高糖环境下培养人血管内皮细胞(HUVEC)可见血管内皮细胞成管能力；
图1B为使用流式细胞计数检测高糖环境增加血管内皮细胞凋亡率；
图1C为使用CCK8细胞增殖实验证实高糖环境降低细胞的增殖速率；
图2A1为与沉默has-mir-200b-3p(mir200b-3p down)以及阴性对照(nc)相比结果；
图2A2为与沉默has-mir-200b-3p(mir200b-3p down)以及阴性对照(nc)相比结果；
图2B为与抑制has-mir-200b-3p(mir200b-3pinhibitor)相比过表达has-mir-200b-3p(mir200b-3pmimic)的血管内皮细胞内代表高线粒体膜电位(红光)；
图2C为与抑制has-mir-200b-3p(200in)相比，过表达has-mir-200b-3p(200mi)的血管内皮细胞内活性氧水平；
图3A1为动物实验使用外源性has-mir-200b-3p(200b-3p)后创面愈合速度对照组(NC)的对比；
图3A2为动物实验使用外源性has-mir-200b-3p(200b-3p)后创面愈合速度对照组(NC)的对比；
图3B为创面HE染色可见使用外源性has-mir-200b-3p(200b-3p)后创面组织生长情况；
图3C为免疫荧光可见使用外源性has-mir-200b-3p(200b-3p)后创面血管数量(红光)。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例中：NC购自锐博生物，是指siRNANC，siRNA对照是RNAi完整实验的重要组成部分，验证基因沉默实验流程的准确性，对siRNA诱导的基因沉默效果进行特异性分析，保证RNAi实验的顺利完成。
HUVEC是指人血管内皮细胞。
PBS是指PBS缓冲液。
DAPI是指4',6-二脒基-2-苯基吲哚染色液。
酒精中的％均指体积百分比，其余为水。
实施例1has-mir-200b-3p治疗效果体外实验：
1.细胞培养：
HUVEC使用ECM培养基(正常糖：5mmol/L)培养，实验前使用葡萄糖配置高糖浓度(30mmol/L)的ECM培养基培养48小时。
2.has-mir-200b-3p细胞转染：
(1)HUVEC细胞铺板：将正常糖培养的HUVEC使用胰酶消化离心，ECM重悬，均匀的铺于六孔板中，37℃培养。
(2)观察细胞，待细胞增长至40％-50％融合度后，使用lipo3000转染试剂将has-mir-200b-3p(序列3`-AGUAGUAAUGGUCCGUCAUAAU-5`)转染至HUVEC中(终浓度25nM)，37℃培养48小时。
(3)更换高糖培养基，使HUVEC在高糖环境中培养48小时后，进行后续实验。
3.成管实验：
(1)提前一天将基质胶从-20℃取出，4℃过夜，融化。
(2)待基质胶融化充分后，铺于4℃预冷的48孔板中，每孔150ul。
(3)将铺好基质胶的48孔板放置于37℃等待30min凝固备用。
(4)将预先高糖环境处理的HUVEC消化离心，pbs重悬离心。
(5)使用目的培养基重悬至细胞数30万个/ml，取出48孔板并每孔种100ul混悬液即3万个细胞。
(6)37℃培养预设时间2-4h，观察成管情况。
(7)显微镜拍摄，统计细胞成管实验中形成的分枝数。结果见图1A；高糖环境下血管内皮细胞凋亡率随培养时间延长而增加；使用高浓度葡萄糖(30mmol/L)培养HUVEC可见血管内皮细胞成管能力随培养时间的增加而降低。
4.流式细胞凋亡检测：
(1)将预先高糖环境处理的HUVEC消化离心。
(2)使用BDAnnexinV-PI凋亡检测试剂盒(货号：556547)中的BindingBuffer重悬细胞到100万个/ml。
(3)取100ul细胞悬液，加入5ulAnnexinV以及5ulPI，避光静置5min，加入400ulBindingBuffer。
(4)流式细胞仪上机，检测细胞凋亡率。结果见图1B，使用流式细胞计数检测高糖环境增加血管内皮细胞凋亡率随培养时间的增加而升高。
5.CCK8检测血管内皮细胞的增殖速率。
(1)细胞消化：HUVEC消化离心，培养基重悬细胞至为2万个/ml。
(2)铺板：96孔板中接种细胞悬液(100ul/孔)，细胞接种密度每孔2000个。
(3)37℃培养贴壁12h。
(4)细胞贴壁后去除培养基，更换不同糖浓度的培养基培养0h、24h、48h。
(5)Cck8实验：每孔加入10ulCCK-8溶液，孵育2小时。
(6)酶标仪测定在450nm处的吸光值。结果见图1C，使用CCK8细胞增殖实验证实高糖环境降低细胞的增殖速率。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
6.线粒体膜电位检测
(1)预先高糖环境处理的HUVEC。
(2)JC-1购自MCE(HY-15534)使用PBS稀释至2uM，37℃孵育20min。
(3)吸去上清，PBS冲洗。
(4)荧光显微镜下拍摄红光(JC-1多聚体)及绿光(JC-1单体)。
结果见图2A1-图2C；has-mir-200b-3p可以降低高糖环境引起的血管内皮细胞凋亡增加的现象。图2A1和图2A2表示，与沉默has-mir-200b-3p(mir200b-3pdown)以及阴性对照(nc)相比，过表达has-mir-200b-3p(mir200b-3pup)的血管内皮细胞在高糖环境下细胞凋亡率明显降低。图2B表示，与抑制has-mir-200b-3p(mir200b-3pinhibitor)相比过表达has-mir-200b-3p(mir200b-3pmimic)的血管内皮细胞内代表高线粒体膜电位(红光)的J-aggregate比例明显升高，揭示has-mir-200b-3p可以挽回高糖引起的线粒体膜电位降低现象。图2C表示，与抑制has-mir-200b-3p(200in)相比，过表达has-mir-200b-3p(200mi)的血管内皮细胞内活性氧水平明显降低。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
实施例二：has-mir-200b-3p治疗效果动物实验
1.实验材料：糖尿病遗传背景的db/db小鼠，mir200b-3pmimic以及NC。
2.实验分组：6只/组。实验组：has-mir-200b-3p；对照组A：NC。
3.实验方法：4周龄的db/db小鼠，使用异氟烷吸入麻醉后，在背部左右各建立一个8mm创面，于伤口周围皮内注射(60nmol/kg)各组对应的试剂。于伤后3、7、10、14天观察小鼠背部创面愈合情况并取材，进行免疫组化(HE)免疫荧光染色。
4.石蜡包埋步骤：
(1)取材：新鲜组织固定于4％多聚甲醛24h以上。将组织从固定液取出在通风橱内用手术刀将目的部位组织修平整，将修切好的组织和对应的标签放于脱水盒内。
(2)脱水：将脱水盒放进吊篮里于脱水机内依次梯度酒精进行脱水。75％酒精4h-85％酒精2h-90％酒精2h-95％酒精1h-无水乙醇I 30min-无水乙醇II30min-醇苯5min-二甲苯I 5min-二甲苯II 10min-蜡I1h-蜡II 1h-蜡III 1h。
(3)包埋：将浸好蜡的组织于包埋机内进行包埋。先将融化的蜡放入包埋框，待蜡凝固之前将组织从脱水盒内取出按照包埋面的要求放入包埋框并贴上对应的标签。于-20℃冻台冷却，蜡凝固后将蜡块从包埋框中取出并修整蜡块。
(4)切片：将修整好的蜡块置于石蜡切片机上切片，片厚4μm。切片漂浮于摊片机40℃温水上将组织展平，用载玻片将组织捞起，并放进60℃烘箱内烤片。待水烤干蜡烤化后取出常温保存备用。
5.HE染色：
(1)将已入蒸馏水后的切片放入苏木精水溶液中染色数分钟。
(2)酸水及氨水中分色，各数秒钟。
(3)流水冲洗1小时后入蒸馏水片刻。
(4)入70％和90％酒精中脱水各10分钟。
(5)入酒精伊红染色液染色3分钟。
(6)纯酒精脱水，二甲苯使切片透明。
(7)滴加拿大树胶，盖上盖玻片封固。
6.免疫荧光：
(1)包埋好的标本用切片机切石蜡切片(5微米)，并将蜡片贴附于多聚赖氨酸处理过的载玻片上。
(2)经60℃烘片2-8小时。
(3)二甲苯I脱蜡30分钟，二甲苯II脱蜡10分钟。
(4)梯度酒精复水：100％酒精3分钟，100％酒精3分钟，95％酒精3分钟，85％酒精3分钟,75％酒精3分钟，50％酒精3分钟，蒸馏水3分钟，蒸馏水3分钟，PBS5分钟。
(5)进行抗原修复：将切片置于0.1mol/L且ph＝6.0的枸橼酸液修复液中，用微波炉100火力三分钟至微微沸腾，再用50火力维持7分钟，停止加热后自然冷却20-30分钟。
(6)用PBS 3分钟，用滤纸擦去标本外的PBS，滴加封闭血清在湿盒中37℃封闭30分钟。
(7)用滤纸擦去封闭液，勿洗。滴加适宜浓度的一抗置湿盒中4℃孵育过夜，再用PBS3分钟×5次洗去一抗，用滤纸擦去标本外的PBS。
(8)滴加荧光二抗室温置湿盒中避光孵育1小时，用PBS3分钟×3次洗去二抗，用滤纸擦去标本外的PBS。
(9)滴加DAPI避光孵育2分钟，可对标本进行显核，蓝色荧光，效果极佳。用PBS1分钟×3次洗去DAPI，用滤纸擦去标本外的PBS。甘油封片，并在荧光显微镜下立即观察。
实验结果见图3A1-图3C；可见has-mir-200b-3p可以促进糖尿病小鼠创面愈合。图3A1和图3A2可见，动物实验可见使用外源性has-mir-200b-3p(200b-3p)后创面愈合速度明显高于对照组(NC)。图3B可见，创面HE染色可见使用外源性has-mir-200b-3p(200b-3p)后创面组织生长情况。图3C可见，免疫荧光可见使用外源性has-mir-200b-3p(200b-3p)后创面血管数量(红光)明显增多。

Claims (5)

1.人体has-mir-200b-3p在制备急慢性创面药物中的应用或制备急慢性创面药物中的用途，所述人体has-mir-200b-3p的核苷酸如序列表SEQ ID NO:1所示。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，将制备的药物注射在急慢性创面的周围皮肤内。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述急慢性创面为糖尿病溃疡。
4.人体has-mir-200b-3p在制备抑制创伤后疤痕增生药物中的应用。
5.人体has-mir-200b-3p在制备抗衰老药物中的应用。
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