CN114007591A - 包含经喷雾干燥的维生素b12的固体药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种固体药物剂型，所述固体药物剂型包含至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂和至少一种另外的活性药物成分。所述至少一种另外的活性药物成分优选为二甲双胍或其药学上可接受的盐。当制造本发明的剂型时，含量的均匀性是优异的。

Description

包含经喷雾干燥的维生素B12的固体药物剂型
技术领域
本发明涉及活性药物成分(active pharmaceutical ingredient,API)，该API的摄入导致维生素B12的耗竭。
背景技术
在长期使用某些API期间，血清维生素B12水平降低。此类API的示例有二甲双胍。
维生素B12的吸收低于正常可以通过增加维生素B12的摄入量来补偿。一些食物(例如肝脏和肾脏)包含相对较高量的维生素B12。然而，对于许多患者，尤其是对于素食者来说，增加对可食用内脏的食用不是一个选项。
结晶维生素B12可以
Figure BDA0003413491870000011
Nutritional Products(Switzerland)商购获得，并且可以添加到片剂或胶囊剂中。
维生素B12的推荐的日摄取量(recommended daily allowance,RDA)为约2μg。相比之下，二甲双胍的典型维持剂量为每天2000mg。这对应于重量比为0.002mg:2000mg＝1:1000000。确保每个胶囊剂或片剂中的维生素B12的相同的单独含量是具有挑战性的。
当制造包含非常少量的维生素B12和相比之下非常大量的已知降低患者的血清维生素B12水平的API的固定剂量组合(fixed dose combination,FDC)时，需要改善含量的均匀性(或内容物的均匀性)。具体地，当制造所包含的盐酸二甲双胍按重量计是维生素B12的至少一万倍的固体口服药物剂型时，需要改善维生素B12含量的均匀性。
发明内容
构成本发明的基础的问题是通过一种固体药物剂型得以解决的，该固体药物剂型包含：
a)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)至少一种另外的活性药物成分，例如盐酸二甲双胍，以及
c)至少一种药学上可接受的固体赋形剂，
其中所述至少一种另外的活性药物成分的摄入导致了维生素B12的耗竭，并且/或者
其中维生素B12与所述至少一种另外的活性药物成分之间的重量比优选为1:10000000至1:1000。
当在制造过程期间使用经喷雾干燥的维生素B12制剂代替商购可得的维生素B12晶体时，所获得的固体药物剂型的含量的均匀性显著提高。因此，本发明还涉及经喷雾干燥的维生素B12制剂用于在制造包含重量比为1:10000000至1:1000的维生素B12和至少一种另外的活性药物成分的固体药物剂型时增加含量的均匀性的用途。本发明还涉及包含至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂、至少一种药学上可接受的赋形剂和至少一种另外的活性药物成分的混合物用于制造口服固体药物剂型的用途。
优选的维生素B12是氰钴胺。如果经喷雾干燥的维生素B12制剂中氰钴胺的浓度低，则可以实现特别好的含量均匀性。在本发明的一个优选实施方式中，基于经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，经喷雾干燥的维生素B12制剂包含0.01重量％至1重量％，优选0.05重量％至0.5重量％，最优选0.1重量％的氰钴胺。
本发明还涉及一种制造本文所述的固体药物剂型的方法。所述方法包括以下步骤：
-将包含维生素B12和至少一种赋形剂的水溶液喷雾干燥
在本发明的一个优选实施方式中，至少一种另外的活性药物成分是二甲双胍或其药学上可接受的盐，例如盐酸二甲双胍。二甲双胍和维生素B12的同时摄入减少了由二甲双胍引起的维生素B12的耗竭。因此，本发明还涉及将本文所述的固体药物剂型用于治疗或预防二甲双胍诱发的维生素B12缺乏。
在本发明的一个优选实施方式中，本文所述的固体药物剂型是片剂、胶囊剂或粉末。为了制备这种剂型，建议或甚至有必要加入至少一种药学上可接受的固体赋形剂。该至少一种固体药物赋形剂优选是钙盐，例如磷酸钙或柠檬酸钙。
具体实施方式
维生素B12是一种活性药物成分。本发明涉及一种固体药物剂型，所述固体药物剂型包含(a)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂、(b)至少一种另外的活性药物成分、和(c)至少一种药学上可接受的固体赋形剂。优选的维生素B12是氰钴胺。
定义
术语“包括”或“包含”是开放性术语。因此，本文所述的固体药物剂型可包含多于两种活性药物成分(API)。然而，本发明的固体药物剂型优选仅包含两种活性药物成分：维生素B12和一种另外的活性药物成分。
基于晶体的总重量，维生素B12晶体具有至少98重量％的维生素B12含量，而基于经喷雾干燥的制剂的总重量，经喷雾干燥的维生素B12制剂包含少于90重量％的维生素B12。根据本发明，使用经喷雾干燥的维生素B12制剂代替维生素B12晶体。已知有各种类型的经喷雾干燥的维生素B12制剂。本文所述的固体药物剂型可包含多于一种类型的经喷雾干燥的维生素B12制剂。然而，优选地，本发明的固体药物剂型仅包含一种类型的经喷雾干燥的维生素B12制剂。
本发明的固体药物剂型包含至少一种药学上可接受的固体赋形剂。然而，优选地，本发明的固体药物剂型包含至少两种，更优选至少三种，最优选至少四种药学上可接受的固体赋形剂。
因此，本发明的一个说明性实施方式涉及一种固体药物剂型，所述固体药物剂型包含：
a)一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)另一种活性药物成分，例如盐酸二甲双胍，和
c)至少四种药学上可接受的固体赋形剂，
其中基于经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述经喷雾干燥的维生素B12制剂包含小于90重量％的维生素B12，和/或
其中维生素B12与所述至少一种另外的活性药物成分之间的重量比优选为1:10000000至1:1000。
在本发明的上下文中，术语“固体药物剂型”是指例如片剂、胶囊剂和粉末的剂型。粉末(例如用于制备口服溶液的粉末)通常包装在小袋或棒状包装中。或者，粉末可以填充到两片式胶囊(例如大小为0、00或000的明胶胶囊)中。在本发明的一个优选实施方式中，术语“固体药物剂型”是指选自由片剂、胶囊剂和粉末组成的组的固体口服药物剂型。在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，术语“固体药物剂型”是指压制片剂。
维生素B12是众所周知的水溶性维生素。在本发明的上下文中，术语“维生素B12”是指维生素B12的任何同效维生素，并且包括维生素B12衍生物和/或维生素B12代谢物。然而，优选地，术语“维生素B12”是指氰钴胺。氰钴胺可以通过使用合适的微生物进行发酵来生产。
“结晶维生素B12”包含基于晶体的总重量至少98重量％的维生素B12。优选地，本发明的固体药物剂型不包含任何结晶维生素B12。
本发明的固体药物剂型包含至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂。表述“经喷雾干燥的维生素B12制剂”是指通过将包含维生素B12和至少一种赋形剂的水溶液喷雾干燥能够获得的粉末，其中所述至少一种赋形剂优选选自由以下项组成的组：柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、麦芽糖糊精柠檬酸和改性食物淀粉。在本发明的一个优选实施方式中，表述“经喷雾干燥的维生素B12制剂”是指通过将包含氰钴胺和至少一种赋形剂的水溶液喷雾干燥能够获得的粉末，其中所述至少一种赋形剂优选选自由以下项组成的组：柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、麦芽糖糊精和改性食物淀粉。
由于至少一种赋形剂的存在，基于经喷雾干燥的制剂的总重量，经喷雾干燥的维生素B12制剂包含小于90重量％的维生素B12。经喷雾干燥的维生素B12制剂中的维生素B12的准确浓度取决于经喷雾干燥的制剂中的赋形剂的量。优选地，基于经喷雾干燥的制剂的总重量，本发明的经喷雾干燥的维生素B12制剂包含1重量％或更少的维生素B12，其中排除了不含维生素B12的经喷雾干燥的维生素B12制剂。同样优选地，本发明的经喷雾干燥的维生素B12制剂是水溶性或水分散性粉末，基于所述粉末的总重量，所述粉末包含1重量％或更少的氰钴胺，其中排除了不含维生素B12的粉末。在本发明的最优选实施方式中，表述“经喷雾干燥的维生素B12制剂”是指通过将包含氰钴胺和至少一种赋形剂的水溶液喷雾干燥能够获得的粉末，其中所述赋形剂优选选自由以下项组成的组：柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、麦芽糖糊精和改性食物淀粉，并且其中基于所述粉末的总重量，所述粉末包含1重量％或更少的氰钴胺，并且其中排除了不含维生素B12的粉末。
所述至少一种另外的活性药物成分(API)优选是降低正在用API治疗的患者的血清维生素B12水平的活性药物成分。这种药物的示例有二甲双胍。在大多数情况下，这种降低不是瞬间发生的。往往，当患者已经服用所述API达至少三个月的时段或达至少六个月的时段或达至少十二个月的时段时，观察到所述降低。
在本发明的上下文中，术语“二甲双胍”是指二甲双胍或其药学上可接受的盐。二甲双胍的可能最著名的药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍。因此，在本发明的最优选实施方式中，术语“二甲双胍”是指盐酸二甲双胍。
二甲双胍具有不良的紧密性(compactibility)和流动性。因此，二甲双胍优选在压片之前造粒。在这种造粒过程期间，将二甲双胍转化为易于压缩的自由流动、基本上无尘的颗粒。在本发明的上下文中，术语“颗粒状二甲双胍”是指包含二甲双胍或其药用盐的颗粒。优选地，术语“颗粒状二甲双胍”是指包含基于颗粒的总重量至少50重量％的二甲双胍和至少一种赋形剂的颗粒，其中所述赋形剂优选为含有或不含润滑剂的粘合剂。合适的粘合剂列举在例如Arndt等人，“Roll Compaction and Tableting of High LoadedMetformin Formulations Using Efficient Binders”,AAPS PharmSciTech,2018年7月，第19卷，第5期，第2068-2076页中。在本发明的上下文中，术语“颗粒状二甲双胍”包括二甲双胍的颗粒状药学上可接受的盐，例如颗粒状盐酸二甲双胍。因此，术语“颗粒状二甲双胍”可以指包含至少一种赋形剂和基于颗粒的总重量至少50重量％的盐酸二甲双胍的颗粒，其中所述赋形剂优选为含有或不含润滑剂的粘合剂。颗粒状二甲双胍是商购可得的。可在Vistin Pharma(Oslo,Norway)获得的DC级92.6％二甲双胍颗粒包含硬脂酸镁作为润滑剂。因此，在本发明的最优选实施方式中，术语“颗粒状二甲双胍”是指基于颗粒的总重量，包含硬脂酸镁和至少90重量％的盐酸二甲双胍的颗粒。
在本发明的上下文中，术语“药学上可接受的固体赋形剂”是指在25℃和标准大气压(压力＝1.01325巴)下为固体的任何药学上可接受的赋形剂。因此，该术语包括酸度调节剂、固化剂(firming agent)、脱模剂、填料、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、崩解剂和悬浮剂，前提条件是它们在25℃和标准大气压下是固体。考虑到维生素B12是pH敏感的，所以本发明的固体药物剂型优选包含至少一种酸度调节剂。根据本发明，至少一种药学上可接受的固体赋形剂优选为钙盐、或钙盐的混合物。根据所选择的钙盐，钙盐可以是例如润滑剂和/或酸度调节剂。
在本发明的上下文中，术语“钙盐”是指任何药学上可接受的钙盐。因此，该术语包括磷酸钙、碳酸钙和柠檬酸钙。术语“柠檬酸钙”包括柠檬酸一钙、柠檬酸二钙和柠檬酸三钙。已知的柠檬酸三钙盐包括无水柠檬酸钙(即，Ca3(C6H5O7)2)和二柠檬酸三钙四水合物(即[Ca3(C6H5O7)2(H2O)2]·2H2O)。术语“磷酸钙”包括无水磷酸钙和含水磷酸钙。已知的无水磷酸钙是例如无水磷酸一钙(Ca(H2PO4)2)、无水磷酸二钙(CaHPO4)和无水磷酸三钙(Ca3(PO4)2)。碳酸钙是具有式CaCO3的化合物。
微晶纤维素(MCC)是一种通过纤维素的酸水解制备的众所周知的赋形剂。在工业规模上，MCC是通过使用稀无机酸水解木材和/或棉花纤维素获得的。然后将经处理的浆状物进行冲洗，并在有或没有附加加工步骤(例如研磨)的情况下进行喷雾干燥。市场上有多种类型的微晶纤维素(MCC)是可得的。在本发明的上下文中，术语“微晶纤维素”包括由部分解聚的纤维素组成的任何类型的微晶纤维素，例如在T.Vehovec等人：“Influence ofdifferent types of commercially available microcrystalline cellulose ondegradation of perindopril erbumine and enalapril maleate in binarymixtures”,Acta Pharm.62(2012)，第518页的表1中列出的赋形剂。还包括硅化微晶纤维素，例如
Figure BDA0003413491870000071
SMCC。在本发明的上下文中，术语“硅化微晶纤维素”是指包含微晶纤维素(MCC)和二氧化硅例如胶体二氧化硅(colloidal silicon dioxide,CSD)的赋形剂。
“含量的均匀性”确保在一批次的每个单独剂型中(例如在每个胶囊中、在每个片剂中、或在每个小袋中)维持一致剂量的活性药物成分。当控制例如胶囊剂或片剂的品质时，确定含量的均匀性。为此，随机选择多个胶囊剂或片剂，并应用合适的分析方法来测定每个胶囊剂或片剂中的活性药物成分的单独含量。根据欧洲药典和美国药典，应从获得的测定分析计算相对标准偏差(relative standard deviation,RSD)和允收值(acceptancevalue,AV)。RSD越低，则含量的均匀性越好。所计算的允收值应低于15。在本发明的上下文中，RSD和AV优选按照“美国药典”，第37次修订版，物理试验，<905>剂量单位的均匀性，2014年5月1日(“The United States pharmacopeia”,37th revision,physical tests,<905>Uniformity of Dosage Units,May 1,2014)中所述进行计算。当随机选择多种固体药物剂型并且应用合适的分析方法来测定每种固体药物剂型中维生素B12的单独含量时，使用术语“维生素B12含量的均匀性”。
固体药物剂型
本发明涉及一种包含维生素B12的固体药物剂型。优选地，所述固体药物剂型是包含氰钴胺的片剂、胶囊剂或粉末。
本发明的固体药物剂型优选包含1μg至10μg的氰钴胺，更优选2μg至9μg的氰钴胺，最优选3μg至4μg的氰钴胺。在固体药物剂型是片剂的情况下，本发明的片剂优选包含每片片剂1μg至10μg的氰钴胺，更优选每片片剂2μg至9μg的氰钴胺，最优选每片片剂3μg至4μg的氰钴胺。至于安全性，当证据充分时，设定维生素和矿物质的可耐受摄入量上限(称为UL)。在维生素B12的情况下，没有UL，因为没有关于高剂量导致副作用的人类数据。
本发明的固体药物剂型包含至少一种另外的活性药物成分。优选地，所述至少一种另外的活性药物成分是二甲双胍或其药学上可接受的盐。二甲双胍的优选的药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍。通常，本发明的固体药物剂型的质量小于5g，优选小于4g，更优选小于3g，最优选小于2g。
通常，本发明的固体药物剂型每天服用两次。在本发明的一个优选实施方式中，固体药物剂型包含维生素B12和1000mg的盐酸二甲双胍、500mg的盐酸二甲双胍或850mg的盐酸二甲双胍，其中维生素B12和盐酸二甲双胍之间的重量比为1:10000000至1:1000，优选1:5000000至1:2000，最优选1:1000000至1:4000。在本发明的另一个优选实施方式中，固体药物剂型是片剂或胶囊剂，所述片剂或胶囊剂包含1000mg的盐酸二甲双胍或500mg的盐酸二甲双胍和1μg至10μg的氰钴胺。在最优选的实施方式中，固体药物剂型是包含1000mg盐酸二甲双胍和1μg至4μg氰钴胺的片剂。通常，每天服用两片这种片剂以达到2000mg盐酸二甲双胍的日剂量。
确保每个胶囊剂中、每个片剂中、或粉末的每个部分中维生素B12含量的均匀性是极其困难的。当使用商购可得的维生素B12晶体时，维生素B12含量的均匀性非常差。在一些试验中，测量到了大于90％的相对标准偏差(RSD)值。
当使用经喷雾干燥的维生素B12制剂而不是使用商购可得的维生素B12晶体时，可以极大地提高维生素B12含量的均匀性。经喷雾干燥的制剂中维生素B12的浓度越低，则维生素B12含量的均匀性越高。当使用基于经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量含有1重量％的氰钴胺的经喷雾干燥的维生素B12制剂时，可以实现小于4％的相对标准偏差(RSD)。当在相同的过程中使用基于经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量仅含有0.1重量％的氰钴胺的更稀释的经喷雾干燥的维生素B12制剂时，RSD可以进一步降低到2％。
因此，本发明优选涉及一种固体药物剂型，所述固体药物剂型包含：
a)经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)至少一种另外的活性药物成分，和
c)至少一种药学上可接受的固体赋形剂，
其中基于所述经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述经喷雾干燥的维生素B12制剂优选包含0.01重量％至1重量％，更优选0.05重量％至0.5重量％，最优选0.1重量％的氰钴胺。
本领域技术人员知道如何制造这种经喷雾干燥的维生素B12制剂。在一个实施方式中，本文所述的经喷雾干燥的维生素B12制剂是如US 5,397,576的实施例1中所公开的那样生产的。
至少一种另外的活性药物成分优选是二甲双胍或其药学上可接受的盐。因此，本发明的固体药物剂型优选包含：
a)经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)二甲双胍或其药学上可接受的盐，和
c)至少一种药学上可接受的固体赋形剂，
其中基于所述经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述经喷雾干燥的维生素B12制剂优选包含0.01重量％至1重量％，更优选0.05重量％至0.5重量％，最优选0.1重量％的氰钴胺。
在一个甚至更优选的实施方式中，本发明的固体药物剂型包含：
a)经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)盐酸二甲双胍，和
c)至少一种药学上可接受的固体赋形剂，
其中基于所述经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述经喷雾干燥的维生素B12制剂包含0.01重量％至1重量％，更优选0.05重量％至0.5重量％，最优选0.1重量％的氰钴胺，和/或
其中氰钴胺与盐酸二甲双胍之间的重量比为1:10000000至1:1000，优选1:5000000至1:2000，最优选1:1000000至1:4000。
本发明的至少一种药学上可接受的固体赋形剂优选为酸度调节剂、固化剂、脱模剂、填料、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、崩解剂和/或悬浮剂。维生素B12对pH变化敏感。
因此，本发明的固体药物剂型优选包含：
a)经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)盐酸二甲双胍，和
c)至少一种酸度调节剂，
其中基于所述经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述经喷雾干燥的维生素B12制剂优选包含0.01重量％至1重量％，更优选0.05重量％至0.5重量％，最优选0.1重量％的氰钴胺，并且
其中所述至少一种酸度调节剂优选为钙盐，并且其中所述钙盐优选选自由以下项组成的组：磷酸钙、碳酸钙和柠檬酸钙。
在本发明的上下文中，磷酸钙是优选的酸度调节剂。因此，本发明的另一个优选实施方式涉及本发明的固体药物剂型，所述固体药物剂型包含：
a)经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)盐酸二甲双胍，和
c)至少一种钙盐，
其中基于所述经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述经喷雾干燥的维生素B12制剂优选包含0.01重量％至1重量％，更优选0.05重量％至0.5重量％，最优选0.1重量％的氰钴胺，并且
其中所述至少一种钙盐优选为无水磷酸钙或含水磷酸钙，并且
其中所述无水磷酸钙优选为无水磷酸一钙(Ca(H2PO4)2)、无水磷酸二钙(CaHPO4)或无水磷酸三钙(Ca3(PO4)2)，并且
其中维生素B12和盐酸二甲双胍之间的重量比为1:10000000至1:1000，优选1:5000000至1:2000，最优选1:1000000至1:4000。
在本发明的一个优选实施方式中，固体药物剂型是片剂。为了压制片剂，可能需要或至少推荐使用填料。因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种片剂，所述片剂包含：
a)经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)盐酸二甲双胍，
c)至少一种钙盐，和
d)至少一种填料
其中基于所述经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述经喷雾干燥的维生素B12制剂包含0.01重量％至1重量％，更优选0.05重量％至0.5重量％，最优选0.1重量％的氰钴胺，并且
其中氰钴胺与盐酸二甲双胍之间的重量比为1:10000000至1:1000，优选1:5000000至1:2000，最优选1:1000000至1:4000，并且
其中所述至少一种填料优选为微晶纤维素或硅化微晶纤维素。
当使用颗粒状二甲双胍时，更容易压制片剂。或者，包含二甲双胍的混合物可以在将该混合物压制成片剂之前造粒。在任一种情况下，都使用粘合剂进行造粒。因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种片剂，所述片剂包含：
a)经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)盐酸二甲双胍，
c)至少一种钙盐，
d)至少一种填料，和
e)至少一种粘合剂，
其中基于所述经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述经喷雾干燥的维生素B12制剂包含0.01重量％至1重量％，更优选0.05重量％至0.5重量％，最优选0.1重量％的氰钴胺，并且
其中所述至少一种填料优选为微晶纤维素或硅化微晶纤维素。
本发明的最优选实施方式涉及一种片剂，所述片剂包含：
a)经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)盐酸二甲双胍，和
c)至少一种钙盐，
d)至少一种填料，和
e)至少一种粘合剂，
其中基于经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述经喷雾干燥的维生素B12制剂包含小于1重量％的氰钴胺，并且
其中氰钴胺与盐酸二甲双胍之间的重量比为1:10000000至1:1000，优选1:5000000至1:2000，最优选1:1000000至1:4000，并且
其中所述至少一种填料优选为微晶纤维素或硅化微晶纤维素。
本发明的一个替代实施方式涉及一种片剂，所述片剂包含：
a)经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)颗粒状盐酸二甲双胍，
c)至少一种钙盐，和
d)至少一种填料
其中基于所述经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述经喷雾干燥的维生素B12制剂包含0.01重量％至1重量％，更优选0.05重量％至0.5重量％，最优选0.1重量％的氰钴胺，并且
其中氰钴胺与盐酸二甲双胍之间的重量比为1:10000000至1:1000，优选1:5000000至1:2000，最优选1:1000000至1:4000，并且
其中所述至少一种填料优选为微晶纤维素或硅化微晶纤维素。
制造本发明的固体药物剂型的方法
在本发明的一个实施方式中，药物剂型是粉末。这种粉末可以通过混合粉末的各组分来制备。任选地，粉末可随后填充到胶囊壳或小袋中，或者可以被压制成片剂。因此，如果使用经喷雾干燥的维生素B12制剂，则含量均匀性会得到改善。
合适的经喷雾干燥的维生素B12制剂可以从
Figure BDA0003413491870000131
Nutritional Products(Switzerland)作为“维生素B12 1％SD”或“维生素B12 0.1％WS”商购获得。“维生素B121％SD”包含基于相应产品总重量为1重量％的氰钴胺，而“维生素B12 0.1％WS”包含基于相应产品的总重量为0.1重量％的氰钴胺。根据本发明，“维生素B12 0.1％WS”是优选的经喷雾干燥的维生素B12制剂。
本发明涉及经喷雾干燥的维生素B12制剂用于在制造包含重量比为1:10000.000至1:1000，优选1:5000000至1:2000，最优选1:1000000至1:4000的维生素B12和至少一种另外的活性药物成分的固体药物剂型时提高含量的均匀性的用途。在本发明的一个优选实施方式中，基于经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，包含0.01重量％至1重量％，优选0.05重量％至0.5重量％，最优选0.1重量％的氰钴胺的经喷雾干燥的维生素B12制剂用于在制造包含维生素B12和二甲双胍或其药学上可接受的盐的固体药物剂型时增加含量的均匀性。最优选地，本发明涉及包含基于经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量为0.1重量％的氰钴胺的经喷雾干燥的制剂用于制造包含500mg、850mg、或1000mg盐酸二甲双胍的固体口服药物剂型的用途。
本发明还涉及一种制造如本文所述的固体药物剂型的方法，所述方法包括以下步骤：
-将包含维生素B12和至少一种辅助化合物的水溶液喷雾干燥，其中所述至少一种辅助化合物优选选自由以下项组成的组：柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、麦芽糖糊精柠檬酸和改性食物淀粉。
制造如本文所述的固体药物剂型的优选方法包括以下步骤：
-通过混合至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂、至少一种另外的活性药物成分和至少一种药学上可接受的固体赋形剂来提供粉末，其中维生素B12与所述至少一种另外的活性药物成分之间的重量比为为1:10000000至1:1000，优选1:5000000至1:2000，最优选1:1000000至1:4000。
制造如本文所述的固体药物剂型的一个甚至更优选方法包括以下步骤：
-提供包含至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂、至少一种另外的活性药物成分和至少一种钙盐、至少一种填料和至少一种粘合剂的混合物，其中维生素B12与所述至少一种另外的活性药物成分之间的重量比为1:10000000至1:1000，优选1:5000000至1:2000，最优选1:1000000至1:4000
-将所提供的混合物造粒
-任选地将获得的颗粒压制成至少一个片剂。
制造如本文所述的固体药物剂型的另一种优选方法包括以下步骤：
-提供包含至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂、盐酸二甲双胍和至少一种钙盐、至少一种填料和至少一种粘合剂的混合物，其中维生素B12与盐酸二甲双胍之间的重量比为1:10000000至1:1000，优选1:5000000至1:2000，最优选1:1000000至1:4000
-将所提供的混合物造粒
-任选地将获得的颗粒压制成至少一个片剂。
制造如本文所述的固体药物剂型的一个替代方法包括以下步骤：
-提供包含至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂、颗粒状盐酸二甲双胍和至少一种钙盐、至少一种填料和至少一种粘合剂的混合物，其中维生素B12与盐酸二甲双胍之间的重量比为1:10000000至1:1000，优选1:5000000至1:2000，最优选1:1000000至1:4000
-任选地将所获得的混合物压制成至少一个片剂。
制造如本文所述的固体药物剂型的最优选方法包括以下步骤：
-提供包含至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂、至少一种另外的活性药物成分和至少一种钙盐、微晶纤维素和至少一种粘合剂的混合物，其中维生素B12与所述至少一种另外的活性药物成分之间的重量比为1:10000000至1:1000，优选1:5000000至1:2000，最优选1:1000000至1:4000
-将所提供的混合物造粒
-任选地将获得的颗粒压制成至少一个片剂。
医疗用途和治疗方法
本发明还涉及将本文所述的固体药物剂型用作药物。在固体药物剂型包含二甲双胍的情况下，本发明还涉及将本文所述的固体药物剂型用于治疗需要二甲双胍的患者。因此，本发明的一个实施方式涉及一种固体药物剂型，所述固体药物剂型包含：
a)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)二甲双胍或其药学上可接受的盐，和
c)至少一种药学上可接受的固体赋形剂，
所述固体药物剂型用于治疗需要二甲双胍的患者。
患有糖尿病的患者可能需要二甲双胍。因此，本发明还涉及本文所述的包含二甲双胍的固体药物剂型，所述固体药物剂型用于治疗糖尿病。因此，本发明的一个实施方式涉及一种固体药物剂型，所述固体药物剂型包含：
a)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)二甲双胍或其药学上可接受的盐，和
c)至少一种药学上可接受的固体赋形剂，
所述固体药物剂型用于治疗糖尿病，优选用于治疗患有糖尿病的严格素食者或素食者患者。严格素食和素食患者尤其容易低于的正常的血清维生素B12水平。
本发明还涉及一种用于治疗糖尿病的方法，所述方法包括施用本文所述的固体药物剂型的步骤。本发明的一个优选实施方式涉及一种用于治疗糖尿病的方法，所述方法包括施用固体药物剂型的步骤，其中所述固体药物剂型包含：
a)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)二甲双胍或其药用盐，和
c)至少一种药学上可接受的固体赋形剂。
当应用这种治疗时，二甲双胍诱导的维生素B12缺乏被预防、缓解或治疗。
实施例
实施例1
在实施例1中，制备了三种不同类型的片剂。每片片剂含有549.9mg的磷酸钙(无水，可以
Figure BDA0003413491870000161
获得)和0.0078mg的维生素B12。除了维生素B12的来源外，不同类型的片剂是相同的。
为了研究对含量均匀性的影响，测试了以下三种不同类型的维生素B12：
—维生素B12晶体(结晶维生素B12，可在
Figure BDA0003413491870000162
Nutritional Products获得)
—维生素B12 1％SD(经喷雾干燥的维生素B12制剂，可在
Figure BDA0003413491870000163
NutritionalProducts获得)
—维生素B12 0.1％WS(经喷雾干燥的维生素B12制剂，可在
Figure BDA0003413491870000164
NutritionalProducts获得)
使用22×9m的椭圆形冲压机和20kN的压缩力，用Korsch XL100旋转压片机(Korsch AG,Berlin,Germany)对片剂进行压制。
随后通过从10次单独的分析测定(通过
Figure BDA0003413491870000165
Germany执行的HPLC分析)计算出的标准偏差RSD(％)和允收值(AV)评估维生素B12含量均匀性。
如下表1所示，关于两种经喷雾干燥的维生素B12制剂的相对标准偏差(RSD)值低于5％，表明了可接受的含量均匀性，并且因此维生素B12在片剂中均匀分布。相比之下，与维生素B12晶体相关的含量均匀性非常差。
Figure BDA0003413491870000171
表1
RSD和AV是如“美国药典，第37次修订版，2014年5月1日，物理试验，<905>剂量单位一致性(The United States pharmacopeia,37th revision,May 1,2014,physicaltests,<905>Uniformity of Dosage Units)”中所述计算的。
实施例2
在实施例2中，制备了包含(a)经喷雾干燥的维生素B12制剂，(b)二甲双胍、和(c)几种药学上可接受的固体赋形剂的片剂。使用了在Vistin Pharma(Oslo,Norway)可得的DC为92.6％的颗粒状二甲双胍。使用了两种不同类型的钙盐作为药学上可接受的固体赋形剂。所获得的片剂非常硬，崩解时间短，并且在压片过程期间没有观察到顶裂(capping)。
下表2显示了本发明的片剂的组成。
片剂1 片剂2
DC为92.6％的二甲双胍 863.9mg 863.9mg
维生素B12(经喷雾干燥的) 1.56mg 1.56mg
二柠檬酸三钙四水合物 434.78mg -
无水柠檬酸钙 - 423.73mg
气溶胶200 4.28mg 4.28mg
硬脂酸镁 2.5mg 2.5mg
Prosolv SMCC90 192.95mg 204mg
片剂的总重量 1500mg 1500mg
表2
两种片剂都含有863.9mg*92.6％＝800mg的二甲双胍。两种片剂都含有1.56mg*1％＝0.0156mg的氰钴胺。因此，片剂中氰钴胺:二甲双胍的重量比为1:51282。
这两种片剂都适用于治疗患有可用二甲双胍治疗的医学适应症的患者。因此，这两种片剂都用于糖尿病治疗中。

Claims (15)

1.一种固体药物剂型，所述固体药物剂型包含：
a)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)至少一种另外的活性药物成分，和
c)至少一种药学上可接受的固体赋形剂，
其中维生素B12与所述至少一种另外的活性药物成分之间的重量比为1:10000000至1:1000。
2.根据权利要求1所述的固体药物剂型，其中所述至少一种固体药物赋形剂是酸度调节剂、固化剂、脱模剂、填料、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、崩解剂或悬浮剂，并且其中所述至少一种药物赋形剂优选是酸度调节剂。
3.根据权利要求1或2所述的固体药物剂型，其中所述至少一种固体活性药物赋形剂是钙盐，并且其中所述钙盐优选为磷酸钙，并且
其中所述磷酸钙优选为无水磷酸钙或含水磷酸钙，并且
其中所述无水磷酸钙优选为无水磷酸一钙(Ca(H2PO4)2)、无水磷酸二钙(CaHPO4)或无水磷酸三钙(Ca3(PO4)2)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物剂型，其中所述至少一种另外的活性药物成分是二甲双胍或其药学上可接受的盐，并且其中所述至少一种另外的活性药物成分优选是盐酸二甲双胍。
5.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物剂型，其中所述经喷雾干燥的维生素B12制剂是通过将包含维生素B12和至少一种辅助化合物的水溶液喷雾干燥能够获得的，并且
其中所述至少一种辅助化合物优选选自由柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、麦芽糖糊精柠檬酸和改性食物淀粉组成的组。
6.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物剂型，其中基于所述经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述经喷雾干燥的维生素B12制剂包含0.01重量％至1重量％，更优选0.05重量％至0.5重量％，最优选0.1重量％的氰钴胺。
7.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物剂型，其中所述经喷雾干燥的维生素B12制剂是水可分散的或水溶性的，并且其中所述经喷雾干燥的维生素B12制剂优选是水溶性的。
8.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物剂型，其中所述固体药物剂型是口服固体药物剂型，并且
其中所述口服固体药物剂型优选为片剂或胶囊剂，并且其中所述片剂优选为压制片剂。
9.一种制造包含维生素B12和至少一种另外的活性药物成分的固体药物剂型的方法，所述方法包括以下步骤：
-将包含维生素B12和至少一种赋形剂的水溶液喷雾干燥。
10.根据权利要求9所述的方法，其中制备根据权利要求1-8中任一项所述的固体药物剂型。
11.经喷雾干燥的维生素B12制剂用于在制造包含重量比为1:10000000至1:1000的维生素B12和至少一种另外的活性药物成分的固体药物剂型时增加含量的均匀性的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述固体药物剂型是根据权利要求1至8中任一项所述的固体药物剂型。
13.一种固体药物剂型，所述固体药物剂型包含：
a)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)二甲双胍或其药学上可接受的盐，和
c)至少一种药学上可接受的固体赋形剂，
所述固体药物剂型用于治疗需要二甲双胍的患者。
14.一种固体药物剂型，所述固体药物剂型包含：
a)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，
b)二甲双胍或其药学上可接受的盐，和
c)至少一种药学上可接受的固体赋形剂，
所述固体药物剂型用于治疗糖尿病。
15.根据权利要求13或14所述的用于使用的固体药物剂型，其中所述固体药物剂型是根据权利要求1-8中任一项所述的固体药物剂型。
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