CN113993987A - 用于通过光谱测定和训练模型控制生物过程的方法以及其控制器 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由控制器(C)所执行的计算机实现方法，所述控制器(C)配置成控制生物反应器(BR)中包括的生物过程，所述方法包括：通过执行生物反应器(BR)中包括的生物处理流体(FL)的光谱测量来得到(410)测量结果；使用测量结果、一个或多个生物处理目标参数和一个或多个训练模型来生成生物处理参数；并且使用所生成生物处理参数来控制生物过程。所述方法其中所述一个或多个训练模型是神经网络，其中所述测量结果包括光谱，其中所述光谱被分为用来计算N个平均值的数量N个部分，其中所述N个平均值和生物处理参数的对应值用作所述神经网络中的特征。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于控制生物过程的方法。本发明进一步涉及控制器和系统。
背景技术
生物技术工业频繁地将生物反应器用于执行诸如细胞的培养之类的生物过程。执行生物过程通常涉及控制一个或多个添加剂（additive）流体和/或一个或多个添加剂气体到诸如细胞培养之类的生物处理流体的流量。添加剂流体的示例可以是葡萄糖。添加剂气体的示例可以是氧气。
在一个示例中，在典型生物处理制造过程期间，通常存在对于监测生物处理流体中的过程性质（property）/生物处理变量的需要。例如，需要被监测的过程性质/变量可包括葡萄糖浓度、乳糖/乳酸盐浓度、活细胞浓度、温度、流体和气体压力、流体pH、流体传导性等。
关于控制生物过程的问题在于，所监测过程性质/生物处理变量的本性（nature）和/或生物过程的本性可阻止例如当生物过程涉及细胞培养时的传感器在生物处理流体中的使用。
在常规设置（setup）中，生物处理流体的样本在生物反应器外部周期地被获取和分析（所谓离线测量/分析），以确定生物处理流体中的过程性质/生物处理变量。这具有作为要求操作员到场以生成样本的复杂和工作密集活动的缺点。
一些常规解决方案确定用于预测过程性质/生物处理变量的模型。
在“In Situ Monitoring of CHO Cell Culture Medium Using Near-InfraredSpectroscopy”(Robert A. Mattes、Denise Root、David Chang、Mike Molony和MahaliaOng，BioProcess International，2007年1月)中示出一个示例。
另外的问题在于，一个或多个添加剂流体和/或一个或多个添加剂气体到生物处理流体的流量需要根据生物处理流体中的过程性质/生物处理变量来控制。
例如如以上示例中所述的一些常规解决方案已将评估模型用于从生物处理条件的大参考集合所收集的光谱数据，其中手动确定的过程性质/生物处理变量与来自从生物处理流体中的传感器所得到的读数的对应光谱数据相互关连。这具有需要能够作为模型的基础的广泛数据集的生成的缺点。另外的缺点在于，所生成模型通常以可接受精度仅可适用于其中生成数据集的正是那个（the very）生物过程规模和生物反应器系统。
因此存在对用于控制生物过程的改进方法的需要。
发明目的
本发明的实施例的目的是要提供一种解决方案，该解决方案缓解或解决上述缺点和问题。
发明内容
上述目的通过本文所述主题来实现。本文中进一步限定本发明的另外有利实现形式。
按照本发明的第一方面，上述及其他目的通过一种由控制器所执行的计算机实现方法来实现，该控制器配置成控制生物反应器中包括的生物过程，该方法包括：通过执行生物反应器(BR)中包括的生物处理流体的光谱测量（spectroscopy）来得到测量结果；使用测量结果、一个或多个生物处理目标参数和一个或多个训练模型来生成生物处理参数；并且使用所生成生物处理参数来控制生物过程。
第一方面的至少一个优点在于，生物过程的输出能够通过下列方式来改进：提供预期结果，而不是执行手动执行离线测量并且迭代调整生物处理系统控制参数的繁琐工作。
按照本发明的第二方面，上述及其他目的通过一种控制器来实现，所述控制器包括处理电路系统和存储器，所述存储器包含由所述处理器可执行的指令，由此所述控制器操作以执行按照第一方面所述的方法步骤的任何方法步骤。
按照本发明的第三方面，上述及其他目的通过一种生物处理系统来实现，该生物处理系统包括：传感器，其配置成执行生物处理流体的光谱测量，并且提供控制信号中包括的测量结果；第一可控流量单元，其配置成响应于控制信号而控制一个或多个添加剂气体到生物反应器的流量；第二可控流量单元，其配置成响应于控制信号而控制一个或多个添加剂流体到生物反应器的流量；以及按照第二方面所述的控制器，其进一步配置成来往于传感器、第一可控流量单元和第二可控流量单元发送/接收控制信号。
按照本发明的第四方面，上述及其他目的通过一种包括计算机可执行指令的计算机程序来实现，所述计算机可执行指令用于当其在控制器中包括的处理电路系统上被执行时使控制器执行按照第一方面所述的方法步骤的任何方法步骤。
按照本发明的第五方面，上述及其他目的通过一种包括计算机可读存储介质的计算机程序产品来实现，所述计算机可读存储介质具有在其中体现的按照第四方面所述的计算机程序。
本发明的第二、第三、第四和第五方面的优点至少与对于第一方面的优点是相同的。
要注意，本公开的实施例涉及权利要求中所记载的特征的全部可能组合。本发明的范围通过权利要求来限定，通过引用将其结合到这一小节中。通过考虑一个或多个实施例的以下详细描述，将向本领域的技术人员提供本发明的实施例的更全面理解以及它们的附加优点的认识。将参照将首先概述的附图。
附图说明
图1示出按照本公开的一个或多个实施例的生物处理系统。
图2图示按照本公开的一个或多个实施例的控制器的功能模块。
图3示出按照本公开的一个或多个实施例的控制器。
图4示出按照本公开的一个或多个实施例的方法的流程图。
通过考虑一个或多个实施例的以下详细描述，将向本领域的技术人员提供本发明的实施例的更全面理解以及它们的附加优点的认识。应当领会，相似参考数字用来标识附图中的一个或多个所图示的相似元件。
具体实施方式
本描述及对应权利要求中的“或者”将要被理解为涵盖“和”以及“或”的数学OR，而不是被理解为XOR(异OR)。本公开和权利要求书中的不定冠词“一”并不局限于“一个”，而是还能够被理解为“一个或多个”，即，多个。
在本公开中，术语生物处理变量表示从测量可得到的生物过程的性质(例如采取吸收或散射光谱的形式)以及用来控制生物处理系统和/或生物过程的生物处理系统控制参数。指示生物过程的性质的生物处理变量的示例例如可以是葡萄糖浓度、乳酸浓度和活细胞密度的任何的任何选择。指示生物处理系统控制参数的生物处理变量的示例可以是析气（gassing）或添加剂气体流率、添加剂流体流率、生物处理时间、环境空气温度和生物处理流体FL的温度。
图1示出按照本公开的一个或多个实施例的生物处理系统SYS。生物处理系统SYS包括传感器S，该传感器S配置成执行生物处理流体FL的光谱测量，并且提供控制信号中包括的测量结果。传感器S例如可以是探头，该探头被设计用于与生物过程流体直接接触，和/或配置成生成例如近红外NIR波长区域中的吸收光谱。另外地或备选地，探头例如可以是设计成与生物过程流体直接接触和/或配置成生成拉曼光谱的探头，例如从Hellma可购买的光谱测量传感器。
生物处理系统SYS进一步包括控制器C，其相对于图3进一步描述。生物处理系统SYS进一步包括第一可控流量单元V，该第一可控流量单元V配置成响应于所接收控制信号而控制一个或多个添加剂气体AG1-AG2到生物反应器BR的流量。第一可控流量单元V例如可包括一个或多个电控制阀单元，其配置成通过响应于控制信号而至少部分打开/关闭一个或多个阀来控制一个或多个添加剂气体AG1-AG2到生物反应器BR的流量。气体例如可以是氧气O2和/或二氧化碳CO2。生物处理系统SYS进一步包括第二可控流量单元P，该第二可控流量单元P配置成响应于控制信号而控制一个或多个添加剂流体AF1-AF2到生物反应器BR的流量。第二可控流量单元P例如可包括一个或多个泵和/或一个或多个阀单元。一个或多个添加剂流体AF1-AF2例如可包括葡萄糖、乳糖/乳酸盐、氨基酸、碳水化合物、维生素、矿物、生长因子或荷尔蒙的任一个。
控制器C在通信上耦合到传感器S、第一可控流量单元V和第二可控流量单元P。控制器进一步配置成来往于传感器S、第一可控流量单元V和第二可控流量单元P发送/接收控制信号。
生物处理系统SYS进一步可选地可耦合到生物反应器BR，如图1中所示。第一可控流量单元V和第二可控流量单元P可以可耦合到生物反应器BR的一个或多个入口，由此允许一个或多个添加剂气体AG1-AG2和/或一个或多个添加剂流体AF1-AF2混合到生物处理流体FL中。传感器S可配置成被包括在生物反应器BR中，或者配置成被插入到生物反应器BR中，使得传感器S至少部分与生物处理流体FL相接触。
在一个示例中，控制器C包括一个或多个训练模型，所述一个或多个训练模型用来生成和/或预测生物处理参数，例如生物处理变量和/或生物处理系统控制参数。控制器C从传感器S得到/接收控制信号中的测量结果，例如一个或多个NIR光谱。由传感器S通过执行生物反应器BR中包括的生物处理流体FL的光谱测量来得到测量结果。控制器C然后将测量结果连同一个或多个生物处理目标参数一起输入至一个或多个训练模型中，以生成/预测生物处理参数。
所生成生物处理参数可指示生物处理变量，所述生物处理变量描述生物过程和/或生物处理流体FL的性质。在一个示例中，所生成生物处理变量指示葡萄糖浓度、乳糖浓度、谷氨酰胺浓度、谷氨酸浓度、渗透压、预期产物浓度(例如免疫球蛋白或IgG)和活细胞密度的任何的选择。
所生成生物处理参数可进一步指示生物处理系统控制参数，所述生物处理系统控制参数例如可定义一个或多个添加剂气体AG1-AG2的流量或者一个或多个添加剂流体AF1-AF2的流量应当响应于测量结果/光谱而适配多少。控制器C可进一步配置成使用所生成生物处理参数来控制生物过程。
在一个示例中，所生成生物处理系统控制参数包括比例积分微分PID控制器参数，其配置成控制控制器C中包括或者单独被布置到控制器C的PID调节器的操作。PID调节器可进一步在通信上耦合到控制器C、第一可控流量单元V和第二可控流量单元P的任何的选择，以控制一个或多个添加剂气体AG1-AG2或者一个或多个添加剂流体AF1-AF2到生物反应器BR的流量。能够设想任何其他类型的适当控制器和控制器参数，而没有背离本公开。
在另外的示例中，一个或多个训练模型通过训练神经网络来生成。可通过手动确定特定大小的特定生物反应器中的特定规模的特定生物过程的过程性质/生物处理变量和/或生物处理系统控制参数来得到参考数据集。可进一步扩大参考数据集。例如可通过增加或减少生物处理流体FL中的各种成分的浓度或浓度（例如通过掺入（spike）生物处理流体FL或者稀释生物处理流体FL）并且得到光反射或吸收的测量结果来执行扩大参考数据集。这样，则能够生成在上游培养中使用的正常生物范围之外的范围跨度内的光谱测量数据。
可选地可通过按照系统方式系统地改变无用生物处理变量，例如通过应用经验方式的设计(其中系统地改变诸如流体和气体浓度、pH或温度之类的变量并且得到用于不同变化的光谱数据)，进一步执行扩大参考数据集。
可通过对具有不同体积的生物反应器重复进行上述步骤，进一步执行扩大参考数据集。可使用正交偏最小二乘O-PLS分析过滤掉因生物反应器反应器规模/体积引起的影响，进一步分析产生于使用上述方法中的任何方法来扩大起始数据集的参考数据集。
换言之，可生成一个或多个训练模型，所述一个或多个训练模型接收输入变量和/或测量结果，并且生成/预测生物处理参数。通过提供作为输入变量的参考数据并且然后适配模型以使得输出基本上匹配参考数据集的参考生物处理参数/参考输出来训练/生成模型。
在一个示例中，一个或多个训练模型通过当前生物处理系统控制参数来预测葡萄糖浓度正减少并且未保持在恒定水平。然后可通过确定下列来生成生物处理系统控制参数的更新的集合：由模型所预测的减少葡萄糖浓度指示由生物过程已经进入LOG时期，并且例如比例积分微分PID控制器的增加比例项需要对生物处理系统控制参数的更新的集合被生成。
图2图示按照本公开的一个或多个实施例的控制器C的功能模块。领会的是，控制器C的功能性可根据应用分布于更少或另外的功能模块，并且功能模块的概念的目的用于说明的目的。换言之，控制器的功能性可集中到单个功能模块或者分布于多个功能模块，而没有背离本公开的范围。
在一个实施例中，控制器C包括测量结果获取器模块210。测量结果获取器模块210主要配置成通过执行生物处理流体FL的光谱测量来得到测量结果。通常通过从传感器S接收控制信号来得到测量结果。控制信号通常包括产生于执行生物处理流体FL的光谱测量的测量结果的指示，例如，指示根据由传感器S的发射光的波长的生物处理流体FL的反射或透射性质的定量测量。
在一个示例中，测量结果包括生物过程流体的所生成光谱，该光谱表明光(例如近红外NIR)的光谱的特定反射/吸收值。换言之，根据发射光的波长的反射/吸收值。在特定波长的反射/吸收值能够与生物过程流体中存在的分子结构相关，并且相应地指示流体的化学组成。产生于全NIR扫描的光谱可包括波长范围0.75-1.4μm。如果生物处理变量中的一个包括葡萄糖浓度，则产生于NIR扫描的光谱优选地可包括5450-4497 cm-1之间和/或7501-5630 cm-1之间的波长范围。如果生物处理变量中的一个包括乳酸浓度，则产生于NIR扫描的光谱优选地可包括8921-7146 cm-1之间的波长范围。
在一个实施例中，控制器C进一步包括生物过程控制器模块220。生物过程控制器模块220通常配置成控制一个或多个添加剂流体AF1-AF2到生物反应器BR和/或生物反应器BR的生物处理流体FL的流量和/或控制一个或多个添加剂气体AG1-AG2到生物反应器BR和/或生物反应器BR的生物处理流体FL的流量。通常响应于由一个或多个训练模型所生成或预测的生物处理变量的值而控制流量。
在一个示例中，控制器C通过向第一可控流量单元V发送控制信号来控制一个或多个添加剂气体AG1-AG2到生物反应器BR的流量。第一可控流量单元V通常包括阀单元，以及控制信号激活或控制阀单元的一个或多个阀。例如，氧气到生物处理流体FL中的流量被控制到每时间单位某个体积。
在一个示例中，控制器C通过向第二可控流量单元P发送控制信号来控制一个或多个添加剂流体AF1-AF2到生物反应器BR的流量。第二可控流量单元P通常包括泵，以及泵的流量通过控制信号来控制。例如，葡萄糖到生物处理流体FL中的流量被控制到每时间单位某个体积。
在一个示例中，控制器C通过向一个或多个PID控制器发送例如采取比例积分微分控制器参数的形式的生物处理系统控制参数来控制一个或多个添加剂气体AG1-AG2和/或一个或多个添加剂流体AF1-AF2到生物反应器BR的流量。
在一个实施例中，控制器C包括生物处理参数生成器模块230。生物处理参数生成器模块230通常配置成基于传感器S的测量结果和/或一个或多个生物处理目标参数和/或一个模型的所生成/预测生物处理变量来生成生物处理参数。生物处理系统控制参数通常反映生物过程控制器模块220和/或控制器C的外部控制一个或多个添加剂气体AG1-AG2和/或一个或多个添加剂流体AF1-AF2到生物反应器BR的流量的一个或多个控制器对测量结果值和/或所生成/预测生物处理变量(例如生物处理流体FL中的葡萄糖的减少浓度或者生物处理流体FL中的活细胞的密度)的变化的响应性（responsiveness）。
在一个示例中，通过测量结果所指示的生物处理流体FL的反射或透射性质的变化可指示生物过程当生物处理流体FL中的葡萄糖的浓度可快速下降时处于生物过程的特定阶段，例如LOG阶段。参数生成器模块230然后可生成生物处理系统控制参数，从而提供对葡萄糖的浓度的更高响应性。例如，指示PID控制器的增加比例项的参数。
在一个示例中，通过测量结果所指示的生物处理流体FL的反射或透射性质的变化可指示生物过程当生物处理流体FL中的葡萄糖的浓度例如因残差而恒定偏移时处于生物过程的特定阶段。参数生成器模块230然后可生成控制参数，从而提供对残差的更高响应性。例如，指示PID控制器的增加积分项的控制参数。
在一个示例中，通过测量结果所指示的生物处理流体FL的反射和/或透射性质的变化可指示生物过程当生物处理流体FL中的葡萄糖的浓度例如因残差而恒定偏移时处于生物过程的特定阶段。参数生成器模块230然后可生成生物处理系统控制参数，从而提供对差错变化率的更高响应性。例如，指示PID控制器的增加微分项的参数。
在一个实施例中，控制器C进一步包括可选模型生成器模块240。模型生成器模块240可如相对于图1进一步描述的那样通过使用参考数据集训练一个或多个标称模型来生成一个或多个训练模型。通过提供作为输入变量的参考数据并且然后适配模型以使得输出基本上匹配参考数据集的参考生物处理参数/参考输出来训练/生成一个或多个训练模型。
参考数据集可通过被验证的方法来生成，以便在生物过程的各种时间点确定各种生物处理变量/参数的参考值。被验证的方法可涉及通过测量生物处理流体FL的反射和/或透射性质来确定作为参考测量结果的测量结果，并且同时通常经由手动“离线”测量来确定生物处理变量的值和/或记录所使用的生物处理系统控制参数(例如响应性等)。
在一个示例中，这涉及通过确定生物处理流体FL的葡萄糖浓度连同当前使用的生物处理系统控制参数来确定参考数据。执行多变量数据分析MVDA、将无监督主成分分析PCA和偏最小二乘回归方法PLS用于生物过程监测期间的多个培养变量的预测的常规方法的示例能够见于“Chemometrics and in-line near infrared spectroscopic monitoring ofa biopharmaceutical Chinese hamster ovary cell culture: prediction ofmultiple cultivation variables”(Clavaud M、Roggo Y、Von Daeniken R、Liebler A、Schwabe JO，Talanta，2013年3月26日，111:28-38)。
参考数据集然后能够借助于分析作为波长的函数的吸收率和对应的所确定生物处理参数值(例如指示过程时间点)并且将这个吸收率与由被验证的方法所确定的参数值相关来变换为一个或多个训练计算机模型。
图3示出按照本公开的一个或多个实施例的控制器C。控制器C可采取例如电子控制单元、服务器、板载控制单元、固定计算装置、膝上型控制单元、平板控制单元、手持控制单元、手腕佩戴控制单元、智能手表、智能电话或智能TV的形式。控制器C可包括处理电路系统312，所述处理电路系统312在通信上耦合到配置用于有线或无线通信的通信接口(例如收发器304)。控制器C可进一步包括至少一个可选天线(图中未示出)。天线可被耦合到收发器304，并且配置成在通信网络(例如WiFi、蓝牙、3G、4G和5G等)中传送和/或发射和/或接收有线或无线信号。在一个示例中，处理电路系统312可以是处理器和/或中央处理单元和/或处理器模块和/或配置成相互协作的多个处理器的选择的任何。此外，控制器C可进一步包括存储器315，所述存储器315在通信上耦合到处理电路系统312。存储器315例如可包括硬RAM、磁盘驱动器、软盘驱动器、flash驱动器或者其他可移除或固定介质驱动器或者本领域已知的任何其他适当存储器的选择。存储器315可包含指令，所述指令由处理电路系统可执行，以执行本文所述步骤或方法的任何步骤或方法。处理电路系统312可在通信上耦合到收发器304和存储器315的任何的选择。控制器C可配置成直接来往于上述单元的任何或者对外部节点发送/接收控制信号，或者经由有线和/或无线通信网络发送/接收控制信号。
有线/无线收发器304和/或有线/无线通信接口可配置成来往于处理电路系统312来往于其他外部节点发送/接收作为信号的数据值或参数。
在实施例中，收发器304直接地或者经由无线通信网络与外部节点/单元通信。在一个示例中，控制参数被发送给外部PID控制器。
在一个或多个实施例中，控制器C可进一步包括输入装置317，该输入装置317配置成接收来自用户的输入或指示，并且向处理电路系统312发送指示用户输入或指示的用户输入信号。
在一个或多个实施例中，控制器C可进一步包括显示器318，该显示器318配置成从处理电路系统312接收指示渲染对象(例如文本或图形用户输入对象)的显示信号，并且将所接收信号显示为对象(例如文本或图形用户输入对象)。
在一个实施例中，显示器318与用户输入装置317相集成，以及配置成从处理电路系统312接收指示渲染对象(例如文本或图形用户输入对象)的显示信号，并且将所接收信号显示为对象(例如文本或图形用户输入对象)，和/或配置成接收来自用户的输入或指示，并且向处理电路系统312发送指示用户输入或指示的用户输入信号。
在另外的实施例中，控制器C可进一步包括和/或被耦合到一个或多个附加传感器(图中未示出)，所述一个或多个附加传感器配置成接收和/或得到和/或测量与生物处理系统SYS有关的物理性质，并且向处理电路系统312发送指示物理性质的一个或多个传感器信号。这种附加传感器的示例可以是环境空气压力传感器，所述环境空气压力传感器配置成测量生物处理系统SYS所在的环境空气压力。这种附加传感器的另外示例可以是环境空气温度传感器，所述环境空气压力传感器配置成测量生物处理系统SYS所在的环境空气压力。
在一个或多个实施例中，处理电路系统312进一步在通信上耦合到存储器315、收发器304、输入装置317和/或显示器318和/或附加传感器和/或传感器S。
在实施例中，通信网络使用有线或无线通信技术进行通信，所述通信技术可包括局域网(LAN)、城域网(MAN)、全球移动通信系统(GSM)、增强数据GSM环境(EDGE)、通用移动电信系统、长期演进、高速下行链路分组接入(HSDPA)、宽带码分多址(W-CDMA)、码分多址(CDMA)、时分多址(TDMA)、Bluetooth®、Zigbee®、Wi-Fi、基于因特网协议的语音(VoIP)、LTE高级、IEEE802.16m、WirelessMAN-Advanced、演进高速分组接入(HSPA+)、3GPP长期演进(LTE)、移动WiMAX (IEEE 802.16e)、超移动宽带(UMB) (以前为演进数据优化(EV-DO)Rev. C)、采用无缝切换正交频分复用的快速低等待时间接入(Flash-OFDM)、高容量空分多址(iBurst®)和移动宽带无线接入(MBWA) (IEEE 802.20)系统、高性能无线电城域网(HIPERMAN)、波分多址(BDMA)、全球微波接入互通(Wi-MAX)和超声通信等中的至少一个，但是并不局限于此。
此外，由技术人员认识到，控制单元CU可包括采取例如功能、部件、单元、元件等形式的必要通信能力，其用于执行本解决方案。其他这类部件、单元、元件和功能的示例是：处理器、存储器、缓冲器、控制逻辑、编码器、解码器、映射单元、乘法器、判定单元、选择单元、交换机、调制器、解调器、输入、输出、天线、放大器、接收器单元、发射器单元、DSP、功率供应单元、功率馈送器、通信接口、通信协议等，它们适当地布置在一起，以用于执行本解决方案。
特别是，本公开的处理电路系统可包括处理器、处理器模块和配置成相互协作的多个处理器、中央处理单元(CPU)、处理单元、处理电路、处理器、专用集成电路(ASIC)、微处理器、现场可编程门阵列(FPGA)或者可解释和执行指令的其他处理逻辑的一个或多个实例。因此，表达“处理电路系统”和/或“处理部件”可表示包括多个处理电路的处理电路系统，例如比如上述处理电路系统的任何、一些或全部。处理部件可进一步执行数据处理功能，以用于数据的输入、输出和处理，包括数据缓冲和装置控制功能，例如调用处理控制、用户接口控制等。
图4示出按照本公开的一个或多个实施例的方法400的流程图。计算机实现方法400由控制器C来提供和执行，该控制器C配置成控制例如包括在生物反应器BR中的生物过程。该方法包括：
步骤410：通过执行生物处理流体FL的光谱测量来得到测量结果。通常通过从传感器S接收控制信号来得到测量结果。控制信号指示测量结果，例如根据波长的生物处理流体FL的反射或透射性质，如相对于图2进一步描述。
在一个示例中，生物过程是细胞培养过程，以及测量结果指示根据波长的生物处理流体FL的透射性质，例如根据波长的近红外光NIR的强度。NIR光的波长通常可被包括在780 nm至2500 nm或者0.75-1.4μm的范围中。
步骤420：使用测量结果、一个或多个生物处理目标参数和一个或多个训练模型来生成生物处理参数。
另外地或备选地，所生成生物处理参数包括指示下列中的任何的选择的生物处理变量和/或生物处理系统控制参数：葡萄糖浓度、乳糖浓度、氨浓度、谷氨酰胺浓度、谷氨酸浓度、生物处理流体FL的产物浓度和活细胞密度；一个或多个添加剂气体AG1-AG2的一个或多个目标流量；一个或多个添加剂流体AF1-AF2的一个或多个目标流量；以及生物处理系统控制参数。
生物处理系统控制参数通常反映生物过程控制器模块220和/或控制器C的外部控制一个或多个添加剂气体AG1-AG2和/或一个或多个添加剂流体AF1-AF2到生物反应器BR的流量的一个或多个控制器的对测量结果值的变化的响应性。例如对生物处理流体FL中的葡萄糖的减少浓度或者生物处理流体FL中的活细胞的密度的响应性。相对于图2进一步描述生成控制参数的另外细节和示例。
另外地或备选地，所生成生物处理系统控制参数包括控制器参数。例如比例积分微分PID控制器的比例、积分和微分项的任何的选择。
另外地或备选地，生物处理目标参数包括预期产物浓度和活细胞密度的任何的选择的目标值。
另外地或备选地，通过使用训练数据集训练用于生物处理目标参数的每个的机器学习模型来生成一个或多个训练模型，其中训练数据集包括通过执行与生物处理参数的对应值关联的生物处理流体(FL)的NIR光谱测量所得到的测量结果。
另外地或备选地，一个或多个训练模型对使用较小规模(例如实验室规模)生物反应器所得到的数据来训练，并且以所保持质量(例如R平方)被应用于较大规模(例如生产规模)的生物反应器上。在一个示例中，较小规模反应器与生产规模反应器之间的比例为大约2至12倍。例如使用采用具有0.55升的体积的实验室规模生物反应器所得到的数据来训练模型，并且使用训练模型来生成七(7)升的生产规模生物反应器的生物处理参数。
另外地或备选地，一个或多个训练模型是神经网络，其中测量结果包括光谱，其中光谱被分为用来计算N个平均值的数量N个部分，其中N个平均值和生物处理参数的对应值用作神经网络中的特征。
在一个示例中，提供训练模型，以用于生成/预测下列生物处理变量的每个：葡萄糖浓度、乳糖浓度、谷氨酰胺浓度、谷氨酸浓度、渗透压、预期产物浓度(例如免疫球蛋白或IgG)和活细胞密度。得到光谱的测量结果。可使用光谱的特定部分。可使用标准正态变量技术SNV来归一化光谱。光谱然后被分为或者分割为例如相等光谱宽度的27个部分。每个部分然后可被求平均，以生成27个平均值。这27个值的每个然后可作为特征被馈入例如具有15个节点的高斯归一化1隐藏层多层感知器MLP神经网络中。在使用参考数据的大约200次迭代之后，模型被训练，并且能够生成/预测下列生物处理变量：葡萄糖浓度、乳糖浓度、谷氨酰胺浓度、谷氨酸浓度、渗透压、预期产物浓度(例如免疫球蛋白或IgG)和活细胞密度。
另外地或备选地，还使用生物处理系统的报警信息生成生物处理参数。
在一个示例中，报警指示一个或多个添加剂气体AG1-AG2中的一个的软管已被断开。然后可使用训练模型的不同集合，所述训练模型的不同集合已被训练以优化生物处理流体FL中的细胞的存活时间。换言之，报警信号触发对训练模型的不同集合的变化，其针对优化细胞存活时间，而不是预期产物浓度和活细胞密度。
步骤430：使用所生成生物处理参数来控制生物过程。控制生物过程通常可包括控制一个或多个添加剂气体AG1-AG2和/或一个或多个添加剂流体AF1-AF2到生物反应器BR的流量。相对于图2进一步描述控制生物过程。
能够相对于图1找到上述方法的执行的示例。如所述，能够相对于详述控制器C的功能性的图2找到方法的另外细节和示例。
另外地或备选地，还使用生物处理系统特性控制生物过程。例如查看用来运行生物反应器的总能量，并且然后使用那个能量的波动来预测参数。可使用能够用来预测过程结果和过程阶段的另外生物处理系统特性(例如搅拌、气体流、泵流、能量消耗等)进一步控制生物过程。
在一个示例中，生物反应器BR的体积可用作输入，以进一步生成改进生物处理参数。
另外地或备选地，生物过程包括细胞培养。
另外地或备选地，一个或多个生物处理目标参数指示预期产物浓度和/或预期活细胞密度，以及所生成生物处理参数包括生物处理系统控制参数，以在控制生物过程时得到预期产物浓度和/或活细胞密度。
另外地或备选地，控制生物过程包括控制一个或多个添加剂流体AF1-AF2的流量。控制流量可包括控制向生物反应器BR提供添加剂流体的泵的流量，如相对于图2进一步描述。
另外地或备选地，控制生物过程包括控制一个或多个添加剂气体AG1-AG2的流量。控制流量可包括控制向生物反应器BR提供添加剂流体的泵的流量，如相对于图2进一步描述。
在一个实施例中，提供一种控制器C。控制器包括：处理电路系统312；以及存储器315，所述存储器包含由所述处理器312可执行的指令，由此所述控制器操作以执行本文所述方法步骤的任何方法步骤。
在一个实施例中，提供一种生物处理系统SYS。生物处理系统SYS包括：传感器S，其配置成执行生物处理流体FL的光谱测量，并且提供控制信号中包括的测量结果；第一可控流量单元V，其配置成响应于控制信号而控制一个或多个添加剂气体AG1-AG2到生物反应器BR的流量；第二可控流量单元P，其配置成响应于控制信号而控制一个或多个添加剂流体AF1-AF2的流量。控制器C可进一步配置成来往于传感器S、来往于第一可控流量单元以及来往于第二可控流量单元(P)发送/接收控制信号。
在一个实施例中，一种计算机程序被提供，并且包括计算机可执行指令，其用于当计算机可执行指令在控制器C中包括的处理电路系统312上被执行时使控制器C执行本文所述的方法步骤的任何方法步骤。
在一个实施例中，一种计算机程序产品被提供，并且包括计算机可读存储介质。计算机可读存储介质具有在其中体现的上述计算机程序。
最后应当理解，本发明并不局限于上述实施例，而是还涉及并且结合所附独立权利要求的范围内的全部实施例。
Claims (17)
1.一种由控制器(C)所执行的计算机实现方法，所述控制器(C)配置成控制生物反应器(BR)中包括的生物过程，所述方法包括：
通过执行所述生物反应器(BR)中包括的生物处理流体(FL)的光谱测量来得到(410)测量结果，
使用所述测量结果、一个或多个生物处理目标参数和一个或多个训练模型来生成生物处理参数，以及
使用所生成生物处理参数来控制所述生物过程。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所生成生物处理参数包括指示下列中的任何的选择的生物处理变量和/或生物处理系统控制参数：葡萄糖浓度、乳糖浓度、氨浓度、谷氨酰胺浓度、谷氨酸浓度、所述生物处理流体(FL)的产物浓度和活细胞密度；一个或多个添加剂气体(AG1-AG2)的一个或多个目标流量；一个或多个添加剂流体(AF1-AF2)的一个或多个目标流量；以及控制器参数。
3.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，所述生物处理目标参数包括产物浓度和活细胞密度的任何的选择的目标值。
4.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，通过使用训练数据集训练用于所述生物处理目标参数的每个的机器学习模型来生成所述一个或多个训练模型，其中所述训练数据集包括通过执行与生物处理参数的对应值关联的所述生物处理流体(FL)的NIR光谱测量所得到的测量结果。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述一个或多个训练模型是神经网络，其中所述测量结果包括光谱，其中所述光谱被分为用来计算N个平均值的数量N个部分，其中所述N个平均值和所述生物处理参数的对应值用作所述神经网络中的特征。
6.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，还使用生物处理系统的报警信息生成所述生物处理参数。
7.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，还使用生物处理系统特性控制所述生物过程。
8.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，所述生物过程包括细胞培养。
9.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中：
所述一个或多个生物处理目标参数指示预期产物浓度和/或预期活细胞密度，以及所生成生物处理参数包括生物处理系统控制参数，其用来在控制所述生物过程时得到所述预期产物浓度和/或活细胞密度。
10.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，控制所述生物过程包括控制一个或多个添加剂流体(AF1-AF2)的流量。
11.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，控制所述生物过程包括控制一个或多个添加剂气体(AG1-AG2)的流量。
12.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，所述一个或多个训练模型对使用较小规模的生物反应器所得到的数据来训练，并且被应用于较大规模的生物反应器上。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述较大规模生物反应器具有所述较小规模生物反应器的体积的2至12倍的所述体积。
14.一种控制器(C)，所述控制器包括：
处理电路系统(312)；以及
存储器(315)，所述存储器包含由所述处理器(312)可执行的指令，由此所述控制器操作以执行如权利要求1-13所述的方法步骤的任何方法步骤。
15.一种生物处理系统(SYS)，包括：
传感器(S)，其配置成执行生物处理流体(FL)的近场红外NIR光谱测量，并且提供控制信号中包括的测量结果，
第一可控流量单元(V)，其配置成响应于控制信号而控制一个或多个添加剂气体(AG1-AG2)到生物反应器(BR)的流量，
第二可控流量单元(P)，其配置成响应于控制信号而控制一个或多个添加剂流体(AF1-AF2)到生物反应器(BR)的流量，
如权利要求14所述的控制器(C)进一步配置成来往于所述传感器(S)、所述第一可控流量单元和所述第二可控流量单元(P)发送/接收控制信号。
16.一种计算机程序，所述计算机程序包括计算机可执行指令，所述计算机可执行指令用于当所述计算机可执行指令在控制器(C)中包括的处理电路系统(312)上被执行时使所述控制器(C)执行如权利要求1-13所述的方法步骤的任何方法步骤。
17.一种计算机程序产品，所述计算机程序产品包括计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质具有在其中体现的如权利要求16所述的计算机程序。
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